JP2018172403A - 経口用固体製剤および結晶形態のアポトーシスタンパク質インヒビター - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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-
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Description
本出願は、2009年8月12日に出願された米国特許仮出願第61/274,051
号の優先権利益を主張するものであり、これを明白に参照によって本明細書に完全に引用
したものとする。
−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イ
ル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、その塩および水和
物に関する。本開示は、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2
−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イ
ル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、薬学的に許容され
るその塩、溶媒和物(水和物を含む)の経口用固体製剤、ならびにそれを用いた治療方法
にも関する。
フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキ
ソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドは、式(I):
質インヒビター(IAP)である。
097791およびWO08/016893に開示されており、これら両方の全体を参照
によって本明細書に引用したものとする。
4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−
オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、その(1つまたは複数の)塩
および/または(1つまたは複数の)溶媒和物を含む経口用製剤を対象とする。本開示の
好適な実施形態は、薬物含有量が高く、即時放出特性を有する(S)−N−((S)−1
−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾー
ル−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−
プロピオンアミドの錠剤の製剤を対象とする。化合物(S)−N−((S)−1−シクロ
ヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−
イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオ
ンアミドは、式(I)によって示される。
含む結晶形態の(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−
(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2
−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドも提供する。第1の実施形態
において、本開示は、結晶形態HAに関し、これは、半水和物遊離形態(hemihydrate fr
ee form)の式(I)の化合物である。第2、第3、第4および/または第5の実施形態
において、本開示は、それぞれ結晶形態A、B、Cおよび/またはDに関し、これは、そ
れぞれ無水物遊離形態(anhydrous free form)の式(I)の化合物である。
−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチ
ル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(式(I)で表わされる構造)および(1つ
または複数の)その水和物は、さまざまな形態で存在する。本開示は、少なくとも部分的
に、式(I)の化合物についてHA、A、B、CおよびD結晶形態を提供する。
粉末X線回折(PXRD)、シミュレーションによる粉末X線パターン(Yin. S.; Scari
nge, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M.およびGougoutas, J. Z.、American Pharmaceuti
cal Review、2003年、6、2、80)、示差走査熱量測定(DSC)実験、固体C−13NM
R測定法、(W. L. EarlおよびD. L. VanderHart、J. Magn. Reson.、1982年、第48巻、
35〜54ページ)、ラマン分光法、赤外分光法、水分収着等温線(VTI−可変温度等温線
(variable temperature isotherms))および加熱ステージ技術(hot stage technique
)などのいくつかの方法によって特徴づけることができる。
晶X線回折を使用して特徴づけおよび識別がされてもよい。単位胞の詳細な説明について
は、Stout & Jensen、X-Ray Structure Determination: A Practical Guide、Macmillan
Co.、New York(1968年)、第3章で提供されており、これを参照によって本明細書に引
用したものとする。あるいは、結晶格子内の空間関係における原子の固有の配置は、観察
される分率原子座標(fractional atomic coordinates)に従って特徴づけられてもよい
。結晶構造を特徴づけるための別の手段は、粉末X線回折分析によるものであり、この場
合の回折プロファイルは、純粋な粉末材料を表わすシミュレーションされたプロファイル
(共に同じ分析温度において行われる)および一連の2θ値として特徴づけられる対象の
形態についての測定値と比較される。
もあることを当業者は理解するだろう。特に、X線回折パターンの強度は、利用される測
定条件により変動することもあることが一般に知られている。相対強度は、実験条件によ
っても変動することがあり、したがって、強度の程度が正確なものとしては、考慮される
べきでないことをさらに理解されるべきである。さらに、従来のX線回折パターンについ
ての回折角度の測定誤差は、一般に約5%以下であり、そのような程度の測定誤差が上記
の回折角度に付随するものとして考慮されるべきである。したがって、本発明の結晶形は
、本明細書において開示される添付の図面に示されるX線回折パターンと完全に一致する
X線回折パターンをもたらす結晶形に限定されるものではないことを理解されよう。添付
の図面において開示されるものと実質的に一致するX線回折パターンをもたらすあらゆる
結晶形態が本発明の範囲内にある。X線回折パターンの実質的な一致を見極める能力は、
当業者の範囲内である。
SC)、熱重量分析(TGA)および/または水分収着等温線パターンをもたらすあらゆ
る結晶形態が本発明の範囲内にあることを理解されよう。こうしたパターンの実質的な一
致を見極める能力は、当業者の範囲内である。
形態HAは、スキームAに従って合成できる。出発物質B1およびB3は市販されてい
る。
ある。その含水量は、10%相対湿度(RH)から70%RHの間において約1.7%に
留まり、70%RHから95%RHにおいて約0.4%の追加の水分を吸収する。100
℃超に加熱すると、形態HAは、水分を失い、形態Bに変わる。
2、9.5±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、18.5±0.2、および
18.9±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パター
ンによって特徴づけることができる。
2、9.5±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、18.5±0.2、および
18.9±0.2からなる群から選択される4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パター
ンによって特徴づけることができる。
2、9.5±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、18.5±0.2、および
18.9±0.2からなる群から選択される5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パター
ンによって特徴づけることができる。
に示される粉末X線回折パターンと一致する粉末X線回折パターンによって特徴づけるこ
とができる。
モグラムによって特徴づけることができる。
特徴づけることができる。
形態Aは、さまざまな有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなど
の中で半水和物形態HAを平衡化することによって得ることができる。
における最大水分吸収率は約0.8%である。示差走査熱量測定(DSC)によって形態
Aの融解が始まるのは約149℃であり、約155℃にまでさらに加熱すると、続いて再
結晶化が起こり形態Bになる。形態Aが小さな針状物の凝集体からなることを顕微鏡写真
が示している。
、6.7±0.2、9.1±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.0±
0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、
18.9±0.2、20.2±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、23.0
±0.2、23.5±0.2、24.6±0.2、および27.6±0.2からなる群か
ら選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることがで
きる。
、6.7±0.2、9.1±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.0±
0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、
18.9±0.2、20.2±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、23.0
±0.2、23.5±0.2、24.6±0.2、および27.6±0.2からなる群か
ら選択される4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることがで
きる。
、6.7±0.2、9.1±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.0±
0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、
18.9±0.2、20.2±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、23.0
±0.2、23.5±0.2、24.6±0.2、および27.6±0.2からなる群か
ら選択される5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることがで
きる。
、6.7±0.2、9.1±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.0±
0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、
18.9±0.2、20.2±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、23.0
±0.2、23.5±0.2、24.6±0.2、および27.6±0.2からなる群か
ら選択される6つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることがで
きる。
示されるものと一致する粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
グラムによって特徴づけることができる。
徴づけることができる。
形態Bは、水分を完全に除去する期間にわたって半水和物形態HAを100℃超で加熱
することによって、50℃においてヘプタン中で半水和物形態HAを平衡化することによ
って、またはメチルイソブチルケトンから冷却結晶化させることによって得ることができ
る。
における最大水分吸収率は約0.5%である。DSCによって形態Bの融解が始まるのは
約153℃である。形態Bは、長い棒状物からなる。
、7.7±0.2、13.8±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、17.6
±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2
、20.7±0.2、20.9±0.2、および22.8±0.2からなる群から選択さ
れる3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
、7.7±0.2、13.8±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、17.6
±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2
、20.7±0.2、20.9±0.2、および22.8±0.2からなる群から選択さ
れる4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
、7.7±0.2、13.8±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、17.6
±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2
、20.7±0.2、20.9±0.2、および22.8±0.2からなる群から選択さ
れる5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
、7.7±0.2、13.8±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、17.6
±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2
、20.7±0.2、20.9±0.2、および22.8±0.2からなる群から選択さ
れる6つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
示されるものと一致する粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
グラムによって特徴づけることができる。
徴づけることができる。
形態Cは、アセトニトリルから冷却結晶化させ、次に、ろ過した後に溶媒を乾燥させる
ことによって得ることができる。
おける最大水分吸収率は、0.2%未満である。DSCによって形態Cの融解が始まるの
は約150℃であり、約155℃にまでさらに加熱すると、続いて再結晶化が起こり形態
Bになる。形態Cは、長い棒状物からなる。
、7.7±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、14.3±0.2、15.5±
0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、
および24.3±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折
パターンによって特徴づけることができる。
、7.7±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、14.3±0.2、15.5±
0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、
および24.3±0.2からなる群から選択される4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折
パターンによって特徴づけることができる。
、7.7±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、14.3±0.2、15.5±
0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、
および24.3±0.2からなる群から選択される5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折
パターンによって特徴づけることができる。
、7.7±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、14.3±0.2、15.5±
0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、
および24.3±0.2からなる群から選択される6つ以上の2θ値を含む粉末X線回折
パターンによって特徴づけることができる。
示されるものと一致する粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
グラムによって特徴づけることができる。
徴づけることができる。
形態Dは、アセトンから冷却結晶化させ、次に、ろ過した後に溶媒を乾燥させることに
よって得ることができる。
における最大水分吸収率は、0.5%未満である。DSCによって形態Dの融解が始まる
のは約144℃であり、約155℃にまでさらに加熱すると、続いて再結晶化が起こり形
態Bになる。形態Dは、細い棒状物の束からなる。
、8.6±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、13.1±0.2、14.2
±0.2、15.1±0.2、17.4±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2
、20.4±0.2、21.7±0.2、25.6±0.2、および31.7±0.2か
らなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけ
ることができる。
、8.6±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、13.1±0.2、14.2
±0.2、15.1±0.2、17.4±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2
、20.4±0.2、21.7±0.2、25.6±0.2、および31.7±0.2か
らなる群から選択される4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけ
ることができる。
、8.6±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、13.1±0.2、14.2
±0.2、15.1±0.2、17.4±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2
、20.4±0.2、21.7±0.2、25.6±0.2、および31.7±0.2か
らなる群から選択される5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけ
ることができる。
、8.6±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、13.1±0.2、14.2
±0.2、15.1±0.2、17.4±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2
、20.4±0.2、21.7±0.2、25.6±0.2、および31.7±0.2か
らなる群から選択される6つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンによって特徴づけ
ることができる。
示されるものと一致する粉末X線回折パターンによって特徴づけることができる。
グラムによって特徴づけることができる。
徴づけることができる。
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドは、かさ密度が低く、流動能力が乏しい。
経口用製剤、特に、高有効成分含量、すなわち、原薬(S)−N−((S)−1−シクロ
ヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−
イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオ
ンアミド(化合物(I))の重量が100mgを上回る経口用製剤を開発するのは困難で
ある。一般に、高有効成分含量の原薬の量は、約100mg、125mg、200mg、
250mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgである。
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、その(1つまたは複数の)塩および溶媒
和物(水和物を含む)の量は、各経口用剤形において5〜600mgで変動する。一実施
形態において、これは10〜100mgである。別の実施形態において、これは100か
ら600mgである。さらに別の実施形態において、これは200〜600mgである。
さらに別の実施形態において、これは250〜500mgである。具体的に、その量は、
10、20、50、100、125、150、200、250、300、400、500
および600mgであってもよい。
薬を計量することからなる。これに続いて、原薬を微結晶性セルロース、マンニトール、
リン酸二カルシウム、噴霧乾燥されたラクトース、ポリビニルピロリドン(pyroll
idone)XL、デンプン、コロイド状の二酸化シリコーンおよびステアリン酸マグネ
シウムなどの賦形剤、好ましくは、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン(pyrollidone)XLおよびコロイド状の二酸化シリコーンと混
合して前混合物(pre-blended)を得る。前混合物は、ステアリン酸マグネシウムにより
滑らかにされ、圧縮されてフィルムコーティングされたコアを得る。薬物含有量は、7%
から最大36%に変動した。ただし、およそ10%からおよそ18%が好適である。
さらに多くの原薬を含有する錠剤についての製造プロセスは、賦形剤および原薬を計量す
ることから開始する。すべての賦形剤および原薬が計量されると、原薬が微結晶性セルロ
ース、特にAvicel PH101と高剪断混合機中で乾式混合される。混合される材
料は、好ましくは水溶液中のPVP−K30により湿らされる。この湿塊が練られて粒状
体を得る。この粒状体は、好ましくは流動床乾燥機内で乾燥され、続いて選別される。ス
クリーン粒状体は、滑らかにされて最終混合物を得る。この最終混合物は、圧縮されてフ
ィルムコーティングされたコアを得る。
S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン
−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドは、結晶質
または非晶質の形態、および水和物形態またはそれらの混合物として存在することができ
る。塩の形態の(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−
(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2
−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドとしては、HCl、トス酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸
、マレイン酸およびH2SO4の塩が挙げられる。
−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベン
ゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−
2−メチルアミノ−プロピオンアミドの、毒性のない酸またはアルカリ土類金属の塩を指
す。こうした塩は、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}
−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドの最後の単離および精製
の過程においてその場で(in situ)、または塩基または酸官能基をそれぞれ適切な有機
もしくは無機酸または塩基と別々に反応させることによって調製することができる。代表
的な塩としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない:酢酸塩
、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、胆汁酸塩(bile salt)、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩
、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−
ナプタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸
塩、3−フェニルプロイオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク
酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン
酸塩。また、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物
などのアルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩な
どのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化
物ならびにヨウ化物などの長鎖のハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物など
のアラルキルハロゲン化物ならびにその他のものなどの薬剤と塩基性窒素含有基が四級化
されてもよい。これにより、水もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸
およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基性付加塩は、(S)−N−((S)−1
−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾー
ル−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−
プロピオンアミドの最後の単離および精製の過程においてその場で、あるいは別々にカル
ボン酸部分を薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など
の適切な塩基と、またはアンモニアまたは一級、二級もしくは三級有機アミンと反応させ
ることによって調製することができる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、リ
チウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩および同種のものなど
のアルカリ金属およびアルカリ土類金属ベースのカチオンならびに;以下に限定されるも
のではないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンおよ
び同種のものなど、毒性のないアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオン
が挙げられるが、それらに限定されるものではない。塩基付加塩を形成するのに有用な他
の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアアミン、エチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよび同種のものが挙げられる。
許容される賦形剤を含有してもよい。
、これは、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4
−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オ
キソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドまたはその塩を、任意で1つまた
は複数の追加の賦形剤とともに含む。追加の賦形剤の例としては、崩壊剤もしくはスーパ
ー崩壊剤、フィラー、流動促進剤または滑沢剤が挙げられる。(S)−N−((S)−1
−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾー
ル−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−
プロピオンアミドは、小粒子の形態であってもよい。
ては、ビタミンE TPGS、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ラウリル硫酸
ナトリウム、アルキル硫酸型のアニオン性界面活性剤、例えば、n−ドデシル硫酸、n−
テトラデシル硫酸、n−ヘキサデシル硫酸もしくはn−オクタデシル硫酸のナトリウム、
カリウムもしくはマグネシウム、アルキルエーテル硫酸型のアニオン性界面活性剤、例え
ば、n−ドデシルオキシエチル硫酸、n−テトラデシルオキシエチル硫酸、n−ヘキサデ
シルオキシエチル硫酸もしくはn−オクタデシルオキシエチル硫酸のナトリウム、カリウ
ムもしくはマグネシウム、またはアルカンスルホン酸型のアニオン性界面活性剤、例えば
、n−ドデカンスルホン酸、n−テトラデカンスルホン酸、n−ヘキサデカンスルホン酸
もしくはn−オクタデカンスルホン酸のナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム、あ
るいはポリヒドロキシアルコール脂肪酸エステル型の非イオン性の界面活性剤、例えば、
モノラウリン酸、モノオレイン酸、モノステアリン酸もしくはモノパルミチン酸ソルビタ
ン、トリステアリン酸もしくはトリオレイン酸ソルビタン、ポリヒドロキシアルコール脂
肪酸エステルのポリオキシエチレン付加物、例えば、モノラウリン酸、モノオレイン酸、
モノステアリン酸、モノパルミチン酸、トリステアリン酸もしくはトリオレイン酸ポリオ
キシエチレンソルビタン、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ステアリン
酸ポリオキシエチル、ステアリン酸ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエ
チレングリコール2000、特にPLURONICS(BWC)またはSYNPERON
IC(ICI)型のエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックポリマーが挙げられ
る。
酸エステル)は普通は、室温においてろう状の物質であり、処理するのが難しいが、凍結
し、その後、粉砕することによって微粒子の形態にすることができ、これによりビタミン
E TPGSを直接混合することができる。直接混合する処理は、ビタミンE TPGS
などの賦形剤および活性成分、この場合は(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−
2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピ
ロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドの
乾式処理を含むものである。乾式処理とは、賦形剤が乾燥状態で処理され、融解しておら
ず、さらに、固溶体または固体分散体を形成しないことを意味する。ビタミンE TPG
Sは、凍結および粉砕することによって直接混合することができ、処理がより容易に行え
、組成物中に最大で約20%、約25%、または約35%、または約40%、または50
%未満(w/w)の量で存在することができる。乾式処理されたビタミンE TPGSは
、本開示では動力付き(powered)または微粒子の形態で存在する。
約85%および約5%から約75%(w/w)として存在することができる。さらに、界
面活性剤を約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%およ
び約45%含む組成物が想定される。
ク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フタル酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナプタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、乳酸、酪酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、ソルビン酸、グリコ
ール酸、グルコロニック酸、フマル酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、シュウ酸、フェ
ニル酢酸、サリシクリック酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸
、吉草酸またはアスコルビン酸などの有機酸、およびメタクリル酸コポリマー、EUDR
AGIT E PO、EUDRAGIT L100−55、EUDRAGIT L−30
D−55、EUDRAGIT FS 30 D、EUDRAGIT NE 30 D、
EUDRAGIT L100、EUDRAGIT S100などのポリマー酸、ポリアミ
ノ酸(例えば、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸およびそれらの組合せ)、ポリ核
酸、ポリアクリル酸、ポリガラクツロン酸、およびポリ硫酸ビニルまたはポリマーのポリ
グルタミン酸もしくはポリアスパラギン酸などのアニオン性アミノ酸を含めて、任意の薬
学的に許容される酸が挙げられる。本開示を説明する目的のために、有機酸はポリマー酸
を含むと理解される。酸は、塩酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ボロン酸、臭化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸またはスルホン酸などの無機酸も含むことができる
。酸は、バッファーとして存在してもよい。
び約5%から約40%(w/w)として存在することができる。さらに、酸を約10%、
約20%、約25%、約35%、約40%および約45%含む組成物が想定される。
、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸二ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリ
ウム、アスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオカルバミド、チオ硫
酸ナトリウム、チオ酢酸、システイン、メチオニン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT
)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン
、没食子酸プロピル、ノルジヒログアイアレチン酸、ビタミンE(アルファ−トコフェロ
ール)およびレシチンが挙げられる。好適な酸化防止剤は、微粉化没食子酸プロピル、微
粉化BHA、微粉化BHT、ビタミンE、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウムおよびシ
ステインである。酸化防止剤の濃度は、1〜3%(w/w)である。
脂などの従来の崩壊剤を挙げることができ、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナト
リウム、クロスカルメロースナトリウムおよび大豆多糖類などのスーパー崩壊剤も含まれ
る。「スーパー崩壊剤」という用語は、当該分野において周知の用語であり、デンプンと
比較してより低濃度、一般に2から4%w/wで有効な崩壊剤を意味する。
リカ)およびタルクなどの二酸化ケイ素が挙げられる。
囲で化合物(I)および賦形剤を含む。
範囲で化合物(I)および賦形剤を含む。
範囲で化合物(I)および賦形剤を含む。
elous(登録商標);ラクトース、マンニトール、デキストロース、デンプンなどの
糖類;またはリン酸水素二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウムなどの他の
無機フィラーを使用することができる。
(例えば、エチルアルコール、イソプロパノール)またはそれらの混合物、特に、水と(
1つまたは複数の)アルコールの混合物が挙げられる。
囲で化合物(I)および賦形剤を含む。
範囲で化合物(I)および賦形剤を含む。
範囲で化合物(I)および賦形剤を含む。
ous(登録商標);ラクトース、マンニトール、デキストロース、デンプンなどの糖類
;またはリン酸水素二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウムなどの他の無機
フィラーを使用できる。
CおよびD、もしくはそれらの混合物を含む任意の結晶形態の化合物(I)、その塩また
は溶媒和物(水和物を含む)が使用できる。化合物(I)は、製剤製造プロセス中におい
て形態が変化しても、しなくてもよい。
ン酸ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化植物油、グリセリルベヘネト、フマル酸ステ
アリルナトリウム、PEG 4000/6000、ラウリル硫酸ナトリウム、イソロイシ
ン、安息香酸ナトリウムまたはヒュームドシリカである。
、AVICELタイプ(FMC Corp.)、このタイプの例として、Avicel
PH101、102、105、RC581もしくはRC591、EMCOCELタイプ(
Mendell Corp.)またはELCEMAタイプ(Degussa)、ケイ化M
CC(Prosolv−JRS pharma)などの共沈MCC、ラクトースとKol
lidon 30およびKollidon CLからなるLudipress(BASF
)などの同時処理されたもの;糖類、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体など
の炭水化物、例えば、スクロース、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコ
ース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシ
デンプン、米デンプン、小麦デンプンもしくはアミロペクチン、リン酸三カルシウム、リ
ン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、酸化マグネシウムあ
るいは三ケイ酸マグネシウム。
寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、セルロースエーテル、例えば
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースポリエチレングリコールま
たはエチレンオキシドホモポリマー、特におよそ2.0×103から1.0×105の重
合度および約1.0×105から5.0×106の概算分子量を有し、例えば、名称PO
LYOX(Union Carbide)として知られている賦形剤、特におよそ100
0の平均分子量およびおよそ500から2500の重合度を有するポリビニルピロリドン
またはポビドン、ならびにさらに寒天またはゼラチンも挙げられる。
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートエチルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール系のもの、ポリ酢酸ビニル系のものまたはアクリル
酸系のもの、例えば、Eudragit EPO、Eudragit RLおよびRS3
0、Eudragit L30D(Evonik)が可能である。
式造粒、流動層造粒、(加熱)溶融造粒、乾式造粒、ローラー圧縮、スラッグ打錠(slug
ging)、凍結乾燥打錠(freeze dried tabletting)、湿式または乾式粒状化(wet or dr
y aggregation)、ならびに押出球形化(extrusion and spheronization)などの一般的
な処理を用いて製造することができる。
などのカプセル剤として製剤化される。あるいは、本開示は、錠剤または丸剤の形態であ
る。こうした経口用固体製剤では、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{
(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジ
ン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドの量は、
1〜900mg、2.5〜600mg、2.5〜300mgまたは2.5〜100mgの
範囲で存在してもよく、10mg、50mg、100mg、200mg、250mg、3
00mg、400mg、500mgおよび600mgなどの好適な例が含まれる。
ために投与できる。アポトーシスタンパク質は、癌細胞のアポトーシス性の細胞死を防ぐ
。
2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−
イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドの正確な投与レジ
メンは、患者の状態および要件を考慮して当業者が決定することができる。例えば、本開
示は、毎日、1日おき、または週1回の投与が考えられる。
例示するものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−
イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す
。
ースなどの直接圧縮可能な賦形剤を、(ポリビニルピロリドン(pyrollidone
)XL、デンプンなどの)崩壊剤、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)および流動促進
剤(コロイド状の二酸化シリコーン)と組み合わせて使用した10mg錠剤の製造に直接
圧縮法が利用される。薬物含有量は、7%から最大36%まで変化する。
をリン酸二カルシウムまたはラクトースに代えること、および薬物含有量を減らすことに
よって解決される。場合によって、通常潤滑が不十分で流動が悪いことに関連する付着お
よび圧縮力の大きな変化が認められる。これは、薬物含有量を減らすことによって解決で
きる。
2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−
イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す
。
ースなどの直接圧縮可能な賦形剤を、(ポリビニルピロリドン(pyrollidone
)XL、デンプンなどの)崩壊剤、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)および流動促進
剤(コロイド状の二酸化シリコーン)と組み合わせて使用した50mg錠剤の製造に直接
圧縮法が利用される。薬物含有量は、7%から最大36%まで変化する。
をリン酸二カルシウムまたはラクトースに代えること、および薬物含有量を減らすことに
よって解決される。場合によって、通常潤滑が不十分で流動が悪いことに関連する付着お
よび圧縮力の大きな変化が認められる。これは、薬物含有量を減らすことによって解決で
きる。
−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イ
ル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示す。
えば、250mg)を開発するために、ローラー圧縮プロセスをシミュレートすることに
よって単一の打錠機でいくつかの圧縮シミュレーション試験を行う。加工可能性を評価す
るために、フィラーとして微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウ
ムおよびマンニトールならびに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、Kolli
don VA64などの賦形剤を組み合わせて使用していくつかの試験を行う。薬物含有
量が約30%でも、流動が悪い、付着、圧縮が不十分というようないくつかの問題が認め
られる。こうした問題は、賦形剤の質的または量的な変動によっては解決できなかった。
より大きな表面積(よって、より大きな接着領域)を有する粉砕された原薬は、粉砕する
と加工可能な粒子を示すより堅固な圧縮体/粒状体をもたらすことになるであろうが、大
幅な改善は見られない。こうした圧縮シミュレーション結果は予想外である。錠剤のサイ
ズが大幅に増加されることになり、特に、臨床試験において複数の錠剤の摂取が計画され
る場合に被験者にとって不都合であろうことから、薬物含有量を30%未満に低下させる
試みはなされなかった。
使用することによって、さらに高薬物含有量(40%w/w超、50%w/w超、60%
w/w超、70%w/w超または80%w/w超)が得られる。湿式造粒法では、従来の
賦形剤および造粒溶媒を特に選択および調節することにより高薬物含有量(例えば、50
%w/w)で高有効成分含量が可能である。
−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1
−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示
す。錠剤は、フィルムコーティングされてもよいだろう。
−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1
−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示
す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームBに示
される湿式造粒によって作製される。
−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1
−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示
す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームBに示
される湿式造粒によって作製される。
−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1
−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示
す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームBに示
される湿式造粒によって作製される。
−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1
−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示
す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームCに示
される乾式造粒によって作製される。
−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1
−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を示
す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームCに示
される乾式造粒によって作製される。
)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−
1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドを含む錠剤を
示す。錠剤は、任意にフィルムコーティングされてもよいだろう。錠剤は、スキームCに
示される乾式造粒によって作製される。
下に詳述するとおりである。さまざまな化合物の表記は、スキームAにおいて見い出せる
。
27gの2−(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル)−
チアゾール−4−カルボン酸(B1)、9.7gのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩および157gのN,N−ジメチルホルムアミドを1−LのArgonaut反応
器に入れる。懸濁液を24±3℃において20分間加温して均質の溶液を得る。内容物を
15分かけて20±3℃に冷やし、その後、35gのトリエチルアミンを20±3℃にお
いて15分かけて容器に加えて淡褐色の懸濁液を得る。69gの1−プロピルリン酸環式
無水物/酢酸エチル溶液(50重量%)を20±3℃において30分かけて容器に加える
。スラリーを20±3℃で30分間撹拌する。工程内管理(Process Steering Control)
#1に合格したら、200gの水を20±3℃において20分かけて容器にゆっくりと加
えて均質の溶液を得る。360gのトルエンを容器に加え、この混合物を20±3℃にお
いて15分間撹拌する。下部水層およびくず層を捨てる。1g重炭酸ナトリウムの100
g水の溶液で上部有機層を洗浄する。下部水層を捨てる。総量200gの水で上部有機層
を2回洗浄する。60±3℃(10mbar)においてトルエン抽出物を濃縮して粘性の
ある油(約36g)にする。60±3℃(10mbar)において総量66gのトルエン
で残留物を2回洗い流して、黄褐色の粘性のある油として33.5gの(S)−2−[4
−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カ
ルボン酸のtert−ブチルエステル(B2)を得る。90gのトルエンを容器に加える
。60±5℃(10mbar)においてその内容物からトルエン(約11.5g)を蒸留
して112gのB2/トルエン溶液(約25重量%)を得る。PSC#2および含水量(
KF、H2O<0.1%)が合格したら、その後のB4調製のためにB2/トルエン溶液
(約25重量%)を集める。
酢酸溶液の調製:
窒素により不活性化された500mLの丸底のものに156.9gの水および39.2
gの氷酢酸を入れる。この溶液を5分間撹拌し、必要とされるまで保管する。
窒素パージ、冷浴、上部撹拌および内部温度プローブを備えた0.5Lの4口フラスコ
に予め生成された109.8gのB2の329.3gトルエンの溶液を入れる。この溶液
を−10℃±5℃に冷やす。386gのB3溶液(1.0M THF溶液)を2.0時間
かけて加えて−10±5℃に維持する。フラスコの内容物を−10℃±5℃において1.
0時間撹拌する。1 19.6gの20重量%酢酸水溶液を0.5時間かけて入れる。次
に、176gの20重量%酢酸水溶液を1.5時間かけて入れて−10±5℃に維持する
。200gの水を0.5時間かけて入れて−10±5℃の間の温度に維持する。この相を
1時間撹拌する。このバッチを0.5時間かけて25±3℃に加温する。撹拌を止め、相
を分離させる。下部水層を除去する。200gの水を入れる。この相を5分間撹拌する。
撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。200gの水を入れる。この相を5
分間撹拌する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。全体積が500mL
になるように有機層を濃縮する。435gの酢酸イソプロピルを加える。全体積が500
mLになるように有機層を濃縮する。435gの酢酸イソプロピルを加える。全体積が5
00mLになるように有機層を濃縮する。得られた溶液を直接に以下の段階に使用する。
窒素により不活性化され、撹拌子および氷浴を備えた0.5Lの丸底フラスコに192
.0gのイソプロパノールを入れる。このバッチを10℃±3℃に冷やし、減圧によって
48.4gのHClガス(シリンダー重量の差によって計量される)を入れる。10℃±
3℃においてこの溶液を15分間撹拌し、このバッチを20℃±3℃に加温する。陰圧の
場合は窒素により、大気圧より大きい場合は捕集管に溶液を出す。
窒素パージ、冷浴、上部撹拌および内部温度プローブを備えた別の0.5Lの4口フラ
スコに予め生成された55.0gのB4の231.0gトルエンおよび酢酸イソプロピル
の溶液を入れ、内部温度を27℃±3℃にまで上げる。予め生成された168gの5.5
M HClイソプロパノール溶液を10分間かけて加えて27℃±3℃に維持する。フラ
スコの内容物を27℃±3℃において5.5時間撹拌する。反応混合物を20℃±5℃に
冷やし、100〜120mbar(ジャケット温度35〜45℃)において全体積が25
0mLになるように混合物を濃縮する。217.0gの酢酸イソプロピルを加える。全体
積が250mLになるように有機層を濃縮する(100〜120mbar、ジャケット温
度35〜45℃)。217.0gの酢酸イソプロピルを加える。得られた固体をろ過し、
130.0gの酢酸イソプロピルで洗浄する。この固体を80℃±3℃の乾燥機に8時間
入れて40.1gのB5を得る。
2LのArgonaut反応器にトルエンおよびiPrOAc(合計の8.67重量%
)を含有する67.98g(200mmol)のB5、水5.01%を含有する75.7
0gのZ5a(210mmol)、60.9gのDMT−MM(220mmol)、およ
び700mL(631.4g)の酢酸エチルを入れる。この懸濁液を撹拌し、−1±3℃
に冷やし、温度を−1±3℃に維持しながら50.6g(0.5mol)のN−メチルモ
ルホリンを40分かけてゆっくりと加える。−1±3℃において30分間撹拌し、保持し
、その後、19±3℃に加温し、3.5時間この温度において保持する(hod)。工程内
管理用にサンプルを採る。PSCに合格したら、300gの水および300mL(270
.6g)の酢酸エチルを、温度を20±3℃に維持しながらゆっくりと加える。20±3
℃において30分間撹拌し、その後、2層に分離させる。この有機相中にB6があるため
この上層をとっておく。この有機層を250mL(260g)の1N NaOH溶液で洗
浄する。下層(水層)を分ける。250mL(254.6g)の2N HCl溶液を上層
に加え、15分間撹拌する。下層を分ける。250mL(286.6g)の鹹水を加える
。上層におよび15分間撹拌する。下層を分け、フラスコに200mL残るように30℃
、735mmの減圧下で有機層を蒸発させる。300mL(270.6g)の酢酸エチル
を加え、フラスコに残る残留物が400〜500mLになるように30℃、735mmの
減圧下で有機層を蒸発させる。これは、次の段階で直接使用される。
2LのArgonaut反応器に120g(20mmol)粗製B6の360.8g(
400mL)酢酸エチルの溶液を入れる。この溶液を45±3℃に加熱し、温度を45±
3℃に維持しながら109.1g(120mL)のHCl(5〜6N)のイソプロピルア
ルコール溶液を30分かけてゆっくりと加える。45±3℃において2時間撹拌し、保持
する。工程内管理用にサンプルを採る。PSCに合格したら、反応混合物を18±3℃に
冷やす。この溶液を、82.9g炭酸カリウムの500g水の溶液の入った2LのArg
onaut反応器に温度を5±3℃に維持しながらゆっくりと加える。5±3℃において
30分間撹拌し、451g(500mL)の酢酸エチルを加える。この溶液を20±3℃
に加温し、この温度で1時間保持する。2層に分離させる。有機相中にB7があるためこ
の上層をとっておく。有機層を286.6g(250mL)の鹹水で洗浄する。下層(水
層)を分ける。上部有機層を500mLになるように30℃の減圧下で濃縮する。温度を
30±3℃に維持しながら1368g(2L)のヘプタンをゆっくりと加える。この懸濁
液を18±3℃に冷やし、18±3℃で1時間保持する。固体をろ過し、136g(20
0mL)のoctastatを含有するヘプタンで洗浄する。この固体を45℃の乾燥機
内で16時間乾燥して80%の収率で80gのB7を得る。
2LのArgonaut反応器に78.0gのB7および616.2g(780mL)
のエタノール(200プルーフ)を入れる。この溶液を30±3℃に加熱し、100gの
水を加える。この溶液をろ過し、その後、温度を30±3℃に維持しながら1750gの
水を40分かけてゆっくりと加える。この懸濁液を18±3℃に冷やし、この温度で2時
間保持する。固体をろ過し、この固体を60mLの20%エタノール水溶液で洗浄する。
この固体を45℃、25mbarの乾燥機内で16時間乾燥し、90%の収率で72gの
形態HAの化合物(I)を得る。
多くの異なる溶媒とともに選別が行われる。実施例11で生成される形態HAの化合物
(I)約50〜60mgを周囲温度において少なくとも24時間、1mLの各溶媒で平衡
化する。固体が溶解する場合、スラリーが得られるまで、さらに形態HAの化合物(I)
を加える。この平衡化したスラリーをろ過し、固体を10分間開放空気中で乾燥する。形
態Aは、以下に詳述するとおり特定の溶媒を使用して生成する。
多くの異なる溶媒とともに選別を行う。実施例11で生成される形態HAの化合物(I
)約50〜60mgを50℃において少なくとも24時間、1mLの各溶媒で平衡化する
。固体が溶解する場合、スラリーが得られるまで、さらに形態HAの化合物(I)を加え
る。この平衡化したスラリーをろ過し、固体を10分間開放空気中で乾燥する。形態Aお
よびBは、以下に詳述するとおり特定の溶媒を使用して生成する。
実施例12の平衡化したスラリーをろ過し、ろ過された透明な溶液を周囲温度にそのま
ま置いて溶媒を蒸発させる。形態Aを酢酸エチルにより生成する。
60℃において濃縮された(>50mg/mL)または飽和した溶液をろ過し、その後
、4℃まで冷やす。沈殿物をろ過し、空気乾燥し、調べる。形態B、CまたはDを以下に
詳述するとおりの特定の溶媒により生成する。
さまざまな溶媒の組合せを試験する。溶解度が高い媒体に形態HAの化合物(I)を溶
解し、化合物(I)が極めて不溶性の溶媒を加える。それぞれの沈殿物をろ過し、その固
体を開放空気中で10分間乾燥する。形態AまたはDを以下に詳述するとおりの特定の溶
媒の組合せにより生成する。
まな標準的な方法により分析する:XPRD、DSC、TGA、顕微鏡法。水収着および
脱離も調査する。その結果を図1〜16に示す。
Claims (41)
- 式(I):
ル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]
−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミ
ド。 - 周囲温度において8.3±0.2、9.5±0.2、13.5±0.2、17.3±0
.2、18.5±0.2、および18.9±0.2からなる群から選択される3つ以上の
2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)
。 - 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴
とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)。 - 実質的に図2に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特
徴とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)。 - 実質的に図2に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶性半
水和物形態HAの化合物(I)。 - 周囲温度において5.3±0.2、6.7±0.2、9.1±0.2、13.4±0.
2、13.6±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、18
.2±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、20.2±0.2、21.3±0
.2、21.8±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、24.6±0.2、お
よび27.6±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パ
ターンを特徴とする結晶形態Aの化合物(I)。 - 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴
とする結晶形態Aの化合物(I)。 - 実質的に図3に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特
徴とする結晶形態Aの化合物(I)。 - 実質的に図3に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態
Aの化合物(I)。 - 3.8±0.2、7.7±0.2、13.8±0.2、14.6±0.2、15.4±
0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、
20.0±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、および22.8±0.2から
なる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形
態Bの化合物(I)。 - 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴
とする結晶形態Bの化合物(I)。 - 実質的に図4に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特
徴とする結晶形態Bの化合物(I)。 - 実質的に図4に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態
Bの化合物(I)。 - 周囲温度において5.8±0.2、7.7±0.2、9.9±0.2、13.0±0.
2、14.3±0.2、15.5±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20
.0±0.2、22.9±0.2、および24.3±0.2からなる群から選択される3
つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Cの化合物(I)。 - 周囲温度(すなわち、約20℃から25℃の温度)において実質的に図1に示されるも
のと一致する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Cの化合物(I)。 - 実質的に図5に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特
徴とする結晶形態Cの化合物(I)。 - 実質的に図5に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態
Cの化合物(I)。 - 周囲温度において6.5±0.2、8.6±0.2、11.3±0.2、11.9±0
.2、13.1±0.2、14.2±0.2、15.1±0.2、17.4±0.2、1
9.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.7±0.2、25.6±
0.2、および31.7±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末
X線回折パターンを特徴とする結晶形態Dの化合物(I)。 - 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴
とする結晶形態Dの化合物(I)。 - 実質的に図6に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特
徴とする結晶形態Dの化合物(I)。 - 実質的に図6に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態
Dの化合物(I)。 - 100mgを超える量の活性成分(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{
(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジ
ン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドまたは薬
学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるその賦形剤とを含む医薬製剤。 - (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが125mgを超える量である、請求項2
2に記載の製剤。 - (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが200mgを超える量である、請求項2
2に記載の製剤。 - (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが250mgを超える量である、請求項2
2に記載の製剤。 - (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが300mgを超える量である、請求項2
2に記載の製剤。 - (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが400mgを超える量である、請求項2
2に記載の製剤。 - (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオ
ロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エ
チル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが500mgを超える量である、請求項2
2に記載の製剤。 - 湿式造粒によって作製される、請求項22に記載の製剤。
- 乾式造粒によって作製される、請求項22に記載の製剤。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項22に記載の製剤。
- 酸をさらに含む、請求項22に記載の製剤。
- 酸化防止剤をさらに含む、請求項22に記載の製剤。
- 医薬製剤は、経口用固体剤形であり、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2
−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロ
リジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドまた
はその塩は、約10nmから約40マイクロメートルの粒径中央値を有する小粒子の形態
であってもよい、請求項22に記載の製剤。 - 崩壊剤またはスーパー崩壊剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 流動促進剤、滑沢剤または流動促進剤および滑沢剤の両方をさらに含む、請求項22に
記載の医薬製剤。 - 活性成分は、製剤合計の40%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の50%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の60%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の70%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の80%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
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