KR20180020315A - 아폽토시스 단백질의 억제제의 고체 경구 제제 및 결정질 형태 - Google Patents

아폽토시스 단백질의 억제제의 고체 경구 제제 및 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, 그의 염 및 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 또한 본 개시내용은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (수화물 포함)의 고체 경구 제제, 뿐만 아니라 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

아폽토시스 단백질의 억제제의 고체 경구 제제 및 결정질 형태{SOLID ORAL FORMULATIONS AND CRYSTALLINE FORMS OF AN INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEIN}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 2009년 8월 12일 출원된 미국 가출원 번호 61/274,051을 우선권으로 청구하고, 이는 명백하게 참고로 본원에 전체적으로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, 그의 염 및 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 또한 본 개시내용은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (수화물 포함)의 고체 경구 제제, 뿐만 아니라 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
화합물 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 하기 화학식 I로 표현되고:
<화학식 I>
Figure pat00001
아폽토시스성 세포 사망으로부터 암 세포를 보호하는 아폽토시스 단백질의 억제제 (IAP)이다.
화학식 I의 화합물 ("화합물 I")은 일반적으로 및/또는 구체적으로 WO05/097791 및 WO08/016893에 개시되어 있고, 이들은 전문이 참고로 본원에 포함된다.
발명의 개요
본 개시내용은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (이의 염(들) 및/또는 용매화물(들) 포함)의 경구 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 바람직한 실시양태는 즉각적인 방출 프로파일과 함께 약물 로드(load)가 높은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 정제 제제에 관한 것이다. 화합물 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 화학식 I로 표현된다.
<화학식 I>
Figure pat00002
본 개시내용은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (이의 염(들) 및/또는 용매화물(들) 포함)의 결정질 형태를 또한 제공한다. 첫 번째 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 형태 HA에 관한 것이고, 이는 화학식 I의 화합물의 반수화물 유리 형태이다. 두 번째, 세 번째, 네 번째 및/또는 다섯 번째 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 결정질 형태 A, B, C 및/또는 D에 관한 것이고, 이는 각각 화학식 I의 화합물의 무수 유리 형태이다.
하기에 기술되는 첨부된 도면을 참조로 본 발명이 설명된다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 형태 HA, A, B, C 및 D의 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 형태 HA의 시차 주사 열량측정 (DSC) 패턴 및 열중량 분석 패턴 (TGA)을 도시한다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 형태 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 패턴 및 열중량 분석 패턴 (TGA)을 도시한다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 형태 B의 시차 주사 열량측정 (DSC) 패턴 및 열중량 분석 패턴 (TGA)을 도시한다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 형태 C의 시차 주사 열량측정 (DSC) 패턴 및 열중량 분석 패턴 (TGA)을 도시한다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 형태 D의 시차 주사 열량측정 (DSC) 패턴 및 열중량 분석 패턴 (TGA)을 도시한다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 형태 HA의 물 흡착 및 탈착을 도시한다 (50℃에서의 초기의 부분적인 탈수).
도 8은 화학식 I의 화합물의 형태 A의 물 흡착 및 탈착을 도시한다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 형태 B의 물 흡착 및 탈착을 도시한다.
도 10은 화학식 I의 화합물의 형태 C의 물 흡착 및 탈착을 도시한다.
도 11은 화학식 I의 화합물의 형태 D의 물 흡착 및 탈착을 도시한다.
도 12는 화학식 I의 화합물의 형태 HA의 현미경사진을 도시한다.
도 13은 화학식 I의 화합물의 형태 A의 현미경사진을 도시한다.
도 14는 화학식 I의 화합물의 형태 B의 현미경사진을 도시한다.
도 15는 화학식 I의 화합물의 형태 C의 현미경사진을 도시한다.
도 16은 화학식 I의 화합물의 형태 D의 현미경사진을 도시한다.
도 17은 실시예 1-3에 따라 제조된 10 mg 정제 제제, 50 mg 정제 제제, 및 300 mg 정제 제제의 용해 프로파일을 도시한다.
도 18은 실시예 4에 따라 제조된 500 mg 정제 제제의 용해 프로파일을 도시한다.
발명의 상세한 설명
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화학식 I에서 구조가 도시됨) 및 그의 수화물(들)은 여러 형태로 존재한다. 본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 화학식 I의 화합물에 대한 HA, A, B, C, 및 D 결정질 형태를 제공한다.
화합물 I, 그의 염 및 용매화물의 결정질 형태를 분말 X선 회절 (PXRD), 모의 분말 X선 패턴 (문헌 [Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80]), 시차 주사 열량측정 (DSC) 실험, 고체-상태 C-13 NMR 측정 (문헌 [W. L. Earl and D. L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54]), 라만 분광학, 적외선 분광학, 흡습 등온선 (VTI-가변 온도 등온선), 및 고온 단계 기술을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 방법으로 특징화할 수 있다.
단일 결정 X선 회절을 사용하여 형태가 특징화 및 구별될 수 있고, 이는 고정된 분석 온도에서의 특정 형태의 단일 결정의 단위 셀 치수를 기초로 한다. 단위 셀의 상세한 설명이 참고로 본원에 포함되는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에서 제공된다. 다르게는, 결정질 격자 내에서의 공간 관계에서의 원자들의 독특한 배열을 관찰된 분수 원자 좌표들에 따라 특징화할 수 있다. 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 X선 회절 분석이고, 이때 회절 프로파일이 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교되고 (양쪽이 동일한 분석 온도에서 실행됨), 대상 형태에 대한 치수가 일련의 2θ 값으로 특징화된다.
당업자는 사용된 측정 조건에 의존적인 측정 오차가 있으면서 X선 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, X선 회절 패턴이 사용된 측정 조건에 따라 변동될 수 있는 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 실험 조건에 따라 상대적인 강도가 또한 변할 수 있고, 따라서 강도의 정확한 차수가 고려되지 않아야 한다는 것을 추가로 이해하여야 한다. 추가적으로, 통상적인 X선 회절 패턴에 대한 회절각의 측정 오차는 전형적으로 약 5％ 이하이고, 이같은 정도의 측정 오차가 전술한 회절각에 부수되는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 본원에 개시된 첨부된 도면에 도시된 X선 회절 패턴과 완전히 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 첨부된 도면에 개시된 것들과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 속한다. X선 회절 패턴들의 실질적인 동일성을 평가하는 능력은 당업자의 시야 내에 있다.
유사하게, 첨부된 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 및/또는 흡습 등온선 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 패턴들의 실질적인 동일성을 평가하는 능력은 당업자의 시야 내에 있다.
형태 H A
형태 HA를 도식 A에 따라 합성할 수 있다. 출발 물질 B1 및 B3은 시판된다.
형태 HA는 함수량이 약 1.7％인 결정질 반수화물이다. 이러한 형태는 약간 흡습성이다. 그의 함수량은 10％ 상대 습도 (RH) 내지 70％ RH에서는 계속 약 1.7％이고, 70％ RH에서 95％ RH까지는 추가로 약 0.4％의 수분을 취한다. 100℃ 초과로 가열 시, 형태 HA는 물을 잃고 형태 B로 전환된다.
형태 HA는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 8.3 ± 0.2, 9.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 및 18.9 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 HA는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 8.3 ± 0.2, 9.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 및 18.9 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 HA는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 8.3 ± 0.2, 9.5 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 및 18.9 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 HA는 도 1에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 HA는 도 2에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 HA는 도 2에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 열중량 분석 (TGA) 도표를 특징으로 할 수 있다.
도식 A
Figure pat00003
형태 A
형태 A를 다수의 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 등에서 반수화물 형태 HA를 평형화시킴으로써 수득할 수 있다.
형태 A는 무수 결정질이다. 이는 약간 흡습성이다. 95％ RH까지 25℃에서의 최대 물 흡수는 약 0.8％이다. 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의한 형태 A의 용융의 개시는 약 149℃이다; 약 155℃로의 추가적인 가열 시 형태 B로의 재결정화가 이어진다. 현미경 사진은 형태 A가 소형 침상 물질의 응집물로 구성된다는 것을 나타낸다.
형태 A는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.3 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.6 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.3 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.6 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.3 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.6 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.3 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.6 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 도 1에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 도 3에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 도 3에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 열중량 분석 (TGA) 도표를 특징으로 할 수 있다.
형태 B
형태 B는 물을 완전히 제거하는 기간에 걸쳐 100℃ 초과로 반수화물 형태 HA를 가열함으로써, 50℃에서 헵탄 내에서 반수화물 형태 HA를 평형화시킴으로써, 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터의 냉각 결정화에 의해 수득할 수 있다.
형태 B는 무수 결정질이다. 이는 약간 흡습성이다. 95％ RH까지 25℃에서의 최대 물 흡수는 약 0.5％이다. DSC에 의한 형태 B의 용융의 개시는 약 153℃이다. 형태 B는 긴 막대로 구성된다.
형태 B는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 3.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 및 22.8 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. .
형태 B는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 3.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 및 22.8 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. .
형태 B는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 3.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 및 22.8 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 3.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 및 22.8 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 도 1에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 도 4에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 B는 도 4에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 열중량 분석 (TGA) 도표를 특징으로 할 수 있다.
형태 C
형태 C는 아세토니트릴로부터 냉각 결정화하고, 여과 후 용매를 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
형태 C는 무수 결정질이다. 이는 비-흡습성이다. 95％ RH까지 25℃에서의 최대 물 흡수는 0.2％ 미만이다. DSC에 의한 형태 C의 용융의 개시는 약 150℃이다; 약 155℃로의 추가적인 가열 시 형태 B로의 재결정화가 이어진다. 형태 C는 긴 막대로 구성된다.
형태 C는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 24.3 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 24.3 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 24.3 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 5.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 24.3 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 도 1에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 도 5에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 도 5에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 열중량 분석 (TGA) 도표를 특징으로 할 수 있다.
형태 D
형태 D는 아세톤으로부터 냉각 결정화하고, 여과 후 용매를 건조시킴으로써 의해 수득할 수 있다.
형태 D는 무수 결정질이다. 이는 약간 흡습성이다. 95％ RH까지 25℃에서의 최대 물 흡수는 0.5％ 미만이다. DSC에 의한 형태 D의 용융의 개시는 약 144℃이다; 약 155℃로의 추가적인 가열 시 형태 B로의 재결정화가 이어진다. 형태 D는 얇은 막대들의 다발로 구성된다.
형태 D는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 6.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 및 31.7 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 D는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 6.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 및 31.7 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 D는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 6.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 및 31.7 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 D는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서 6.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 및 31.7 ± 0.2로 구성된 군으로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 D는 도 1에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 주위 온도 (즉, 약 20℃ 내지 25℃의 온도)에서의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
형태 D는 도 6에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 D는 도 6에서 제시된 것과 실질적으로 일치하는 열중량 분석 (TGA) 도표를 특징으로 할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제제
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 용적 밀도가 낮고, 유동 능력이 불량하다. 경구 제제를, 특히 높은 투여량 강도로, 즉 약물 물질 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 I)가 100 mg을 초과하는 경구 제제를 개발하는 것이 어렵다. 전형적으로, 높은 투여량 강도의 약물 물질의 양은 약 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 600 mg이다.
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, 그의 염(들) 및 용매화물 (수화물 포함)의 양은 각각의 경구 투여 형태에서 5-600 mg 범위이다. 한 실시양태에서, 이는 10-100 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 100 내지 600 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 200-600 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 250-500 mg이다. 구체적으로, 이러한 양은 10, 20, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400, 500 및 600 mg일 수 있다.
10 mg 및 50 mg 이하의 낮은 용량에 대한 제작 공정은 부형제 및 약물 물질의 칭량으로 구성된다. 여기에 약물 물질과 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 인산이칼슘, 분무 건조 락토스, 폴리비닐 피롤리돈 XL, 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘과 같은 부형제, 바람직하게는 인산이칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 XL 및 콜로이드성 이산화규소를 블렌딩(blending)하여 프리-블렌드(pre-blend)를 수득하는 것이 이어진다. 프리-블렌드를 스테아르산마그네슘으로 윤활시키고, 압착하여 코어(core)를 수득하고, 이를 필름 코팅한다. 약물 로드는 7％ 내지 36％이다. 그러나, 바람직하게는 약 10％ 내지 약 18％이다.
250 mg 이상, 바람직하게는 300 mg 이상, 400 mg 이상, 500 mg 이상이 포함되는 더 많은 약물을 함유하는 정제에 대한 제작 공정은 부형제 및 약물 물질의 칭량으로 시작된다. 모든 부형제 및 약물 물질이 칭량되면, 약물 물질을 고전단 혼합기에서 미세결정질 셀룰로스, 특히 아비셀(Avicel) PH101과 건식으로 블렌딩한다. 블렌딩된 물질을 바람직하게는 수용액 내의 PVP-K30으로 습윤화시킨다. 습윤화된 덩어리를 니딩(kneading)하여 과립체를 수득한다. 과립체를 바람직하게는 유동 층 건조기 내에서 건조시킨 후, 스크리닝한다. 스크린 과립체를 윤활시켜 최종 블렌드를 수득하고, 이를 압착하여 코어를 수득하고, 이를 필름 코팅한다.
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 소형 입자 및 비-소형 입자 형태는 결정질 또는 무정형 형태, 및 수화물 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 염 형태는 HCl, 토실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 에탄술폰산, 아스파트르산, 말레산 및 H2SO4를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 개시내용의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 비-독성 산 또는 알칼리토금속 염을 지칭한다. 이러한 염은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서(in situ), 또는 별도로 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 담즙산 염, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기가 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
제약상 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산이 포함된다. 염기성 부가 염은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서, 또는 별도로 카르복실산 모이어티(moiety)를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 기초로 하는 양이온, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본 개시내용에 따른 제제는 제약 제제에서 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제, 특히 경구 투여용의 이러한 부형제를 함유할 수 있다.
본 개시내용에 따른 한 실시양태에서, 제제는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 그의 염을 임의적인 하나 이상의 추가적인 부형제와 함께 포함하는 경구 고체 투약 제제의 형태일 수 있다. 추가적인 부형제의 예로는 붕해제 또는 강력(super) 붕해제, 충전제, 활택제, 또는 윤활제가 포함된다. (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 소형 입자 형태일 수 있다.
임의적으로, 본 개시내용의 제제는 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 적합한 계면활성제에는 비타민 E TPGS, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 술페이트 유형의 음이온성 계면활성제, 예를 들어 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데실 술페이트, n-테트라데실술페이트, n-헥사데실 술페이트 또는 n-옥타데실 술페이트, 알킬 에테르 술페이트 유형의 음이온성 계면활성제, 예를 들어 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 술페이트, n-테트라데실옥시에틸 술페이트, n-헥사데실옥시에틸 술페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 술페이트, 또는 알칸술포네이트 유형의 음이온성 계면활성제, 예를 들어 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데칸술포네이트, n-테트라데칸술포네이트, n-헥사데칸술포네이트 또는 n-옥타데칸술포네이트, 또는 지방산 폴리히드록시 알콜 에스테르 유형의 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 지방산 폴리히드록시 알콜 에스테르의 폴리옥시에틸렌 부가물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트, 모노팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 플루로닉스 (PLURONICS) (BWC) 또는 신페로닉(SYNPERONIC) (ICI) 유형의 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 중합체가 포함된다.
일반적으로 비타민 E TPGS (d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)는 실온에서 왁스상인 물질이며, 이는 가공하기 어렵다; 그러나, 동결시킨 후 밀링함으로써 이를 미립자 형태로 만들 수 있고, 이는 비타민 E TPGS의 직접 블렌딩을 가능하게 한다. 직접 블렌딩 공정은 비타민 E TPGS와 같은 부형제 및 활성 성분 (본 경우에는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드)의 건식 가공을 수반하는 공정이다. 건식 가공은 부형제가 건조 상태에서 가공되고, 용융되지 않으며, 또한 고체 용액 또는 고체 분산액을 형성하지 않는 것을 의미한다. 비타민 E TPGS는 동결 및 밀링에 의해 제조되어 직접 블렌딩될 수 있고, 더욱 쉽게 가공될 수 있으며, 최대 약 20％, 약 25％, 또는 약 35％, 또는 약 40％, 또는 50％ (w/w) 미만의 양으로 조성물 내에 존재할 수 있다. 건식 가공된 비타민 E TPGS는 본 개시내용에서 분말화 또는 미립자 형태로 존재한다.
본 개시내용에 대한 계면활성제는 조성물의 약 0.5％ 내지 약 95％, 약 1％ 내지 약 85％, 및 약 5％ 내지 약 75％ (w/w)로 제제 내에 존재할 수 있다. 또한, 약 5％, 약 10％, 약 15％, 약 20％, 약 25％, 약 30％, 약 35％ 및 약 45％의 계면활성제가 있는 조성물이 구상된다.
임의적으로, 본 개시내용의 제제는 산을 포함할 수 있다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 산에는 유기산, 예컨대 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 말산, 프탈산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산, 벤젠술폰산, 락트산, 부티르산, 히드록시말레산, 말론산, 소르브산, 글리콜산, 글루쿠론산, 푸마르산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 옥살산, 페닐아세트산, 살리실산, 술파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 타닌산, 발레르산 또는 아스코르브산, 및 중합체성 산, 예컨대 메타크릴산 공중합체, 유드라짓(EUDRAGIT) E PO, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L-30 D-55, 유드라짓 FS 30 D, 유드라짓 NE 30 D, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 폴리-아미노산 (예를 들어, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산 및 이들의 조합물), 폴리-핵산, 폴리-아크릴산, 폴리-갈락투론산 및 폴리-비닐 술페이트, 또는 음이온성 아미노산, 예컨대 중합체 폴리-글루탐산 또는 폴리-아스파르트산이 포함되는 임의의 제약상 허용되는 산이 포함된다. 본 개시내용을 기술하기 위한 목적으로, 유기산이 중합체 산을 포함하는 것으로 이해된다. 산에는 무기산, 예컨대 염산, 인산, 포스폰산, 포스핀산, 보론산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산 또는 술폰산이 또한 포함될 수 있다. 산은 완충제로서 존재할 수 있다.
본 개시내용을 위한 산은 조성물의 약 2％ 내지 약 80％, 약 2％ 내지 약 60％, 및 약 5％ 내지 약 40％ (w/w)로서 제제 내에 존재할 수 있다. 또한, 약 10％, 약 20％, 약 25％, 약 35％, 약 40％, 약 45％의 산이 있는 조성물이 구상된다.
임의적으로, 본 개시내용의 제제는 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제의 비제한적인 예로는 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아스코르브산, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오카르바미드, 티오황산나트륨, 티오아세트산, 시스테인, 메티오닌, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 히드로퀴논, 프로필 갈레이트, 노르디히드로구아이아레트산, 비타민 E (알파-토코페롤) 및 레시틴이 포함된다. 바람직한 항산화제는 미분화된 프로필 갈레이트, 미분화된 BHA, 미분화된 BHT, 비타민 E, 아스코르브산, 티오황산나트륨, 및 시스테인이다. 항산화제의 농도는 1-3％ (w/w)이다.
본 개시내용과 함께 사용하기 위한 붕해제에는 전통적인 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 또는 앰버라이트 수지가 포함될 수 있다; 강력 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 대두 다당류가 또한 포함된다. 용어 "강력 붕해제"는 당업계에 주지된 용어이고, 전분과 비교하여 더 낮은 농도, 일반적으로 2 내지 4％ w/w에서 효과적인 붕해제를 의미한다.
본 개시내용과 함께 사용하기 위한 활택제에는 이산화규소, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 (훈증 실리카) 및 활석이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제가 하기 범위의 화합물 I 및 부형제를 포함하여 습식 과립화 공정에 의해 제조된다.
Figure pat00004
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제제가 하기 범위의 화합물 I 및 부형제를 포함하여 습식 과립화 공정에 의해 제조된다.
Figure pat00005
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제제가 하기 범위의 화합물 I 및 부형제를 포함하여 습식 과립화 공정에 의해 제조된다.
Figure pat00006
충전제: 아비셀 pH101, 102, 105, 201 등이 포함되는 MCC; 셀로우스(Celous)®; 당, 예컨대 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 전분 등; 또는 기타 무기 충전제, 예컨대 인산수소이칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘 등이 사용될 수 있다.
다양한 용매가 습식 과립화 공정에 사용될 수 있다. 용매의 비제한적인 예로는 물, 알콜 (예를 들어 에틸 알콜, 이소프로판올) 또는 이들의 혼합물, 특히 물과 알콜(들)의 혼합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제가 하기 범위의 화합물 I 및 부형제를 포함하여 건식 과립화 공정에 의해 제조된다.
Figure pat00007
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제제가 하기 범위의 화합물 I 및 부형제를 포함하여 건식 과립화 공정에 의해 제조된다.
Figure pat00008
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제제가 하기 범위의 화합물 I 및 부형제를 포함하여 건식 과립화 공정에 의해 제조된다.
Figure pat00009
충전제: 아비셀 pH101, 102, 105, 201 등이 포함되는 MCC; 셀로우스®; 당, 예컨대 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 전분 등; 또는 기타 무기 충전제, 예컨대 인산수소이칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘 등이 사용될 수 있다.
형태 HA, A, B, C, 및 D, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화합물 I, 그의 염, 또는 용매화물 (수화물 포함)의 임의의 결정질 형태가 본 개시내용의 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 화합물 I은 제제 제작 공정 동안 형태 변화를 겪을 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 스테아르산칼슘, 활석, 식물성 경화유, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, PEG 4000/6000, 소듐 라우릴 술페이트, 이소류신, 벤조산나트륨, 또는 훈증 실리카이다.
미세결정질 셀룰로스 (MCC), 예를 들어 아비셀 유형 (FMC 코포레이션(FMC Corp.)), 예를 들어 아비셀 PH101, 102, 105, RC581 또는 RC 591, 엠코셀(EMCOCEL) 유형 (멘델 코포레이션(Mendell Corp.)) 또는 엘세마(ELCEMA) 유형(데구사(Degussa)), 공동-침전 MCC, 예컨대 규화 MCC (프로솔브(Prosolv) - JRS 파마(JRS pharma)), 공동 가공물, 예컨대 락토스 및 콜리돈(Kollidon) 30 및 콜리돈 CL로 구성된 루디프레스(Ludipress) (바스프(BASF)); 탄수화물, 예컨대 당, 당 알콜, 전분 또는 전분 유도체, 예를 들어 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 또는 아밀로펙틴, 인산삼칼슘, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 산화마그네슘 또는 마그네슘 트리실리케이트와 같은 충전제가 본 개시내용과 함께 사용될 수 있다.
본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 적합한 결합제에는 젤라틴, 트라가칸트, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 아카시아, 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥시드 단독중합체, 특히 중합도가 약 2.0×103 내지 1.0×105이고 대략적인 분자량이 약 1.0×105 내지 5.0×106인 것, 예를 들어 폴리옥스(POLYOX) (유니온 카바이드(Union Carbide))라는 명칭으로 알려진 부형제, 폴리비닐피롤리돈 또는 포비돈, 특히 평균 분자량이 약 1000이고 중합도가 약 500 내지 2500인 것, 및 또한 한천 또는 젤라틴이 포함된다.
필름 코팅에 사용될 수 있는 적합한 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜계, 폴리비닐 아세테이트계, 또는 아크릴레이트계, 예컨대 유드라짓 EPO, 유드라짓 RL 및 RS30, 유드라짓 L30D (에보니크(Evonik))일 수 있다.
본 개시내용의 제제는 표준 공정, 예컨대 직접 블렌딩, 직접 압착, 과립화, 용매 과립화, 습식 과립화, 유동 층 과립화, (고온) 용융 과립화, 건식 과립화, 롤러 압축, 슬러깅(slugging), 동결 건조 정제화(tabletting), 습식 또는 건식 응집, 및 압출 & 구형화(spheronization)로 제작될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 캡슐로서 제제화된다. 다르게는, 본 개시내용은 정제 또는 환제 형태이다. 이러한 고체 경구 제제에서, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 양은 1-900 mg, 2.5-600 mg, 2.5-300 mg 또는 2.5-100 mg의 범위로 존재할 수 있고, 바람직한 예에는 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg 및 600 mg이 포함된다.
본 개시내용의 고체 경구 제제는 아폽토시스 단백질의 억제와 관련된 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 아폽토시스 단백질은 아폽토시스성 세포 사망으로부터 암 세포를 보호한다.
본 개시내용의 제제에서의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 정확한 투여량 요법은 환자의 상태 및 요구사항을 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용이 매일, 격일 또는 매주 투여될 수 있다.
본 발명(들)이 하기의 실시예에서 추가로 기술된다. 하기의 비제한적인 실시예들은 본 발명(들)을 설명하고, 첨부된 청구항의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
하기의 표 1은 10 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다.
Figure pat00010
평균 용해 프로파일이 도 17에서 제시된다.
직접 압착 방법이 붕해제 (예컨대 폴리비닐 피롤리돈 XL, 전분), 윤활제 (스테아르산마그네슘) 및 활택제 (콜로이드성 이산화규소)와 조합된 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 인산이칼슘 및 분무 건조 락토스와 같은 직접적으로 압착가능한 부형제를 사용하여 10 mg 정제의 제작에 사용되었다. 약물 로드는 7％ 내지 36％로 다양하였다.
만니톨을 함유하는 제제에서 높은 분출력이 관찰되었다. 만니톨을 인산이칼슘 또는 락토스로 교체하고 약물 로드를 감소시킴으로써 이러한 문제가 해소되었다. 일부 경우에, 끈적거림 및 압착력에서의 높은 변동이 관찰되었고, 일반적으로 이는 부적합한 윤활 및 불량한 유동과 연관되었다. 이는 약물 로드를 감소시킴으로써 해소되었다.
실시예 2
하기의 표 2는 50 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다.
Figure pat00011
직접 압착 방법이 붕해제 (예컨대 폴리비닐 피롤리돈 XL, 전분), 윤활제 (스테아르산마그네슘) 및 활택제 (콜로이드성 이산화규소)와 조합된 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 인산이칼슘 및 분무 건조 락토스와 같은 직접적으로 압착가능한 부형제를 사용하여 50 mg 정제의 제작에 사용되었다. 약물 로드는 7％ 내지 36％까지로 다양하였다.
만니톨을 함유하는 제제에서 높은 분출력이 관찰되었다. 만니톨을 인산이칼슘 또는 락토스로 교체하고 약물 로드를 감소시킴으로써 이러한 문제가 해소되었다. 일부 경우에, 끈적거림 및 압착력에서의 높은 변동이 관찰되었고, 일반적으로 이는 부적합한 윤활 및 불량한 유동과 연관되었다. 이는 약물 로드를 감소시킴으로써 해소되었다.
평균 용해 프로파일이 도 17에서 제시된다.
실시예 3
표 3은 300 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다.
Figure pat00012
평균 용해 프로파일이 도 17에서 제시된다.
10 및 50 mg 제제 개발로부터의 경험을 기초로, 롤러 압축 공정을 모의함으로써 더 높은 강도 (예를 들어 250 mg)를 개발하기 위한 시도로 단일 펀치 기계 상에서의 여러 압축 모의 실험이 수행되었다. 충전제로서의 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 인산이칼슘 및 만니톨, 및 결합제로서의 히드록시프로필 셀룰로스, 콜리돈 VA64과 같은 부형제들의 조합을 사용하여, 가공성을 평가하기 위해 여러 실험이 수행되었다. 불량한 유동, 끈적거리는 불량한 압축과 같은 여러 문제점이 약 30％의 약물 로드에서조차 관찰되었다. 부형제의 정성적 또는 정량적 변동에 의해 이러한 문제들을 해소할 수 없었다. 표면적이 더 큰 (따라서, 결합 면적이 더 큰) 밀링된 약물 물질이 가공될 수 있는 밀링 시의 과립을 입증하면서 더 강한 압축 / 과립체를 제공할 것으로 생각되었다; 그러나, 유의한 개선이 나타나지 않았다. 이러한 압축 모의실험 결과는 뜻밖이었다. 약물 로드를 30％ 미만으로 감소시키려는 시도는 이루어지지 않았는데, 정제 크기를 상당히 증가시켰을 것이기 때문이었다; 특히 여러 정제의 섭취가 임상 연구에서 계획되는 경우 대상에게 불편하다.
습식 과립화 및/또는 건식 과립화 공정을 사용함으로써 기술적인 제작 문제들이 성공적으로 해소되었고 더 높은 약물 로드 (40％ w/w 초과, 50％ w/w 초과, 60％ w/w 초과, 70％ w/w 초과, 또는 80％ w/w 초과)가 수득되었다. 습식 과립화 방법에서, 높은 약물 로드 (예를 들어, 50％ w/w)로의 높은 투여량 강도가 특별하게 선택 및 조정된 통상적인 부형제들 및 과립화 용매로 가능하였다.
실시예 4
하기의 표 4는 500 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 필름 코팅될 수 있었다.
Figure pat00013
평균 용해 프로파일이 도 18에서 제시된다.
실시예 5
하기의 표 5는 300 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 임의적으로 필름 코팅될 수 있었다. 도식 B에 설명된 바와 같은 습식 과립화에 의해 정제를 제조하였다.
Figure pat00014
실시예 6
하기의 표 6은 400 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 임의적으로 필름 코팅될 수 있었다. 도식 B에 설명된 바와 같은 습식 과립화에 의해 정제를 제조하였다.
Figure pat00015
실시예 7
하기의 표 7은 500 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 임의적으로 필름 코팅될 수 있었다. 도식 B에 설명된 바와 같은 습식 과립화에 의해 정제를 제조하였다.
Figure pat00016
도식 B
Figure pat00017
실시예 8
하기의 표 8은 300 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 임의적으로 필름 코팅될 수 있었다. 도식 C에 설명된 바와 같은 건식 과립화에 의해 정제를 제조하였다.
Figure pat00018
실시예 9
하기의 표 9는 400 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 임의적으로 필름 코팅될 수 있었다. 도식 C에 설명된 바와 같은 건식 과립화에 의해 정제를 제조하였다.
Figure pat00019
실시예 10
하기의 표 10은 500 mg의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드가 있는 정제를 설명한다. 정제가 임의적으로 필름 코팅될 수 있었다. 도식 C에 설명된 바와 같은 건식 과립화에 의해 정제를 제조하였다.
Figure pat00020
도식 C
Figure pat00021
실시예 11
화합물 I 및 화합물 I의 형태 HA를 일반적인 도식 A에 따라, 그리고 하기에 상술된 바와 같이 제조하였다. 상이한 화합물들의 표기를 도식 A에서 확인할 수 있다.
B2 → B4
1-L 아르고놋(Argonaut) 반응기에 27 g의 2-(S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-티아졸-4-카르복실산 (B1), 9.7g의 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드, 및 157 g의 N,N-디메틸포름아미드를 충전하였다. 현탁액을 20분 동안 24±3℃에서 가온하여, 균질한 용액이 산출되었다. 내용물을 15분에 걸쳐 20±3℃로 냉각한 후, 35 g의 트리에틸아민을 15분에 걸쳐 20±3℃에서 용기 내로 첨가하여, 밝은 갈색의 현탁액이 산출되었다. 69 g의 1-프로필인산 고리형 무수물 / 에틸 아세테이트 용액 (50 중량％)을 30분에 걸쳐 20±3℃에서 용기 내로 첨가하였다. 슬러리를 20±3℃에서 30분 동안 교반하였다. 프로세스 스티어링 컨트롤(Process Steering Control) #1을 통과한 후, 200 g의 물을 용기 내로 20±3℃에서 20분에 걸쳐 천천히 첨가하여, 균질한 용액이 산출되었다. 360 g의 톨루엔을 용기 내로 첨가하고, 혼합물을 20±3℃에서 15분 동안 교반하였다. 바닥의 수성 층 및 래그(rag) 층을 폐기하였다. 상부의 유기 층을 물 100 g 내의 중탄산나트륨 1 g의 용액으로 세정하였다. 바닥의 수성 층을 폐기하였다. 상부의 유기 층을 총량 200 g의 물로 2회 세정하였다. 톨루엔 추출물을 60±3℃ (10 mbar)에서 점성 오일 (약 36 g)로 농축시켰다. 잔류물을 60±3℃ (10 mbar)에서 총량 66 g의 톨루엔으로 2회 플러싱하여, 33.5 g의 (S)-2-[4-(메톡시-메틸-카르바모일)-티아졸-2-일]-피롤리돈-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (B2)가 황갈색 오일로서 산출되었다. 90 g의 톨루엔을 용기에 첨가하였다. 60±5℃ (10 mbar)에서 내용물로부터 톨루엔 (약 11.5 g)을 증류시켜 112 g의 B2/톨루엔 용액 (약 25 중량％)이 산출되었다. PSC #2 및 함수량 (KF, H2O < 0.1％)을 통과한 후, 추가적인 B4 제조를 위해 B2/톨루엔 용액 (약 25 중량％)을 수집하였다.
B2 → B4
아세트산 용액의 제조:
질소로 불활성화된 500 mL 둥근 바닥에 156.9 g의 물 및 39.2 g의 빙초산을 충전하였다. 용액을 5분 동안 교반하고, 필요할 때까지 보관하였다.
B2와 B3의 반응:
질소 퍼지(purge), 냉각조, 오버헤드 교반 및 내부 온도 프로브가 장착된 0.5 L의 4목 플라스크에, 미리 형성된, 329.3 g의 톨루엔 내의 109.8 g의 B2의 용액을 충전하였다. 용액을 -10±5℃로 냉각하였다. 386 g의 B3의 용액 (THF 내의 1.0 M 용액)을 -10±5℃를 유지하면서 2.0시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 1.0시간 동안 -10±5℃에서 교반하였다. 물 내의 20 중량％ 아세트산 용액 19.6 g을 0.5시간의 기간에 걸쳐 충전하였다. 다음으로, 물 내의 20 중량％ 아세트산 용액 176 g을 -10±5℃를 유지하면서 1.5시간의 기간에 걸쳐 충전하였다. -10±5℃ 사이의 온도를 유지하면서 0.5시간의 기간에 걸쳐 200 g의 물을 충전하였다. 1시간 동안 상들을 교반하였다. 배치(batch)를 25±3℃로 0.5시간에 걸쳐 가온하였다. 진탕을 정지시키고, 상들이 분리되도록 하였다. 하부의 수성 층을 제거하였다. 200 g의 물을 충전하였다. 상들을 5분 동안 교반하였다. 진탕을 정지시키고, 상들이 분리되도록 하였다. 하부의 수성 층을 제거하였다. 200 g의 물을 충전하였다. 상들을 5분 동안 교반하였다. 진탕을 정지시키고, 상들이 분리되도록 하였다. 하부의 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 총 부피 500 mL로 농축하였다. 435 g의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 총 부피 500 mL로 농축하였다. 435 g의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 총 부피 500 mL로 농축하였다. 생성된 용액을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
B4 → B5
질소로 불활성화되고 교반 막대 및 얼음조가 장착된 0.5 L 둥근 바닥 플라스크에 192.0 g의 이소프로판올을 충전하였다. 배치를 10±3℃로 냉각하고, 48.4 g의 HCl 기체 (실린더 중량에서의 차이에 의해 칭량됨)를 진공 충전하였다. 용액을 15분 동안 10±3℃에서 교반하고, 배치를 20±3℃로 가온하였다. 용액을 진공이 존재하는 경우 질소로, 또는 압력이 대기압보다 큰 경우 스크러버에 벤팅(venting)하였다.
B5의 형성
질소 퍼지, 냉각조, 오버헤드 교반 및 내부 온도 프로브가 장착된 별도의 0.5 L, 4목 플라스크에, 미리 형성된, 231.0 g의 톨루엔 및 이소프로필 아세테이트 내의 55.0 g의 B4의 용액을 충전하고, 내부 온도를 27±3℃로 상승시켰다. 미리 형성된, 이소프로판올 내의 5.5M HCl 168 g의 용액을 27±3℃를 유지하면서 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 5.5시간 동안 27±3℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20±5℃로 냉각하고, 혼합물을 100 - 120 mbar (재킷(Jacket) 온도 35-45℃)에서 총 부피 250 mL로 농축하였다. 217.0 g의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 총 부피 250 mL로 농축하였다 (100 - 120 mbar, 재킷 온도 35-45℃). 217.0 g의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 130.0 g의 이소프로필 아세테이트로 세정하였다. 고체를 80±3℃의 오븐에 8시간 동안 놓아, 40.1 g의 B5가 산출되었다.
B5 → B6
2 L 아르고놋 반응기에 톨루엔 및 iPrOAc (총 8.67 중량％)를 함유하는 B5 67.98 g (200 mmol), 5.01％ 물을 함유하는 Z5a (210 mmol) 75.70 g, DMT-MM (220 mmol) 60.9 g, 및 에틸 아세테이트 700 mL (631.4 g)을 충전하였다. 현탁액을 교반하고, -1±3℃로 냉각하고, 40분에 걸쳐 온도를 -1±3℃에서 유지하면서 50.6 g (0.5 mol)의 N-메틸모르폴린을 천천히 첨가하였다. 교반하고, -1±3℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 19±3℃로 가온하고, 이러한 온도에서 3.5시간 동안 유지시켰다. 프로세스 스티어링 컨트롤용으로 샘플을 채취하였다. PSC를 통과하면, 온도를 20±3℃에서 유지시키면서 300 g의 물 및 300 mL (270.6 g)의 에틸 아세테이트를 천천히 첨가하였다. 20±3℃에서 30분 동안 교반한 후, 2개의 층을 분리하였다. 상부 층을 남겨두었는데, 이러한 유기 층 내에 B6가 존재하기 때문이다. 유기 층을 250 mL (260 g)의 1 N NaOH 용액으로 세정하였다. 하부 층 (수성)을 분리하였다. 250 mL (254.6 g)의 2 N HCl 용액을 상부 층에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 하부 층을 분리하였다. 250 mL (286.6 g)의 염수를 상부 층에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 하부 층을 분리하고, 30℃, 735 mm에서 진공 하에 플라스크 내에 200 mL가 남도록 유기 층을 증발시켰다. 300 mL (270.6 g)의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 400-500 mL의 잔류물이 플라스크에 남을 때까지 30℃, 735 mm에서 진공 하에 유기 층을 증발시켰고, 이러한 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B6 → B7 (화합물 I)
2 L 아르고놋 반응기에 360.8 g (400 mL)의 에틸 아세테이트 내의 120 g (20 mmol)의 미정제 B6을 충전하였다. 용액을 45±3℃로 가열하고, 30분에 걸쳐 온도를 45±3℃로 유지시키면서 이소프로필 알콜 내의 HCl (5-6 N) 109.1 g (120 mL)을 천천히 첨가하였다. 교반하고, 45±3℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 프로세스 스티어링 컨트롤용으로 샘플을 채취하였다. PSC를 통과하면, 반응 혼합물을 18±3℃로 냉각하였다. 이러한 용액을 5±3℃의 온도를 유지시키면서 500 g의 물 내의 82.9 g의 탄산칼슘을 함유하는 2 L 아르고놋 반응기에 천천히 첨가하였다. 5±3℃에서 30분 동안 교반하고, 451 g (500 mL)의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 20±3℃로 가온하고, 이러한 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 2개의 층을 분리하였다. 상부 층을 남겨두었는데, 이러한 유기 층 내에 B7이 존재하기 때문이다. 유기 층을 286.6 g (250 mL)의 염수로 세정하였다. 하부 층 (수성)을 분리하였다. 상부의 유기 층을 30℃에서 진공 하에 500 mL로 농축하였다. 온도를 30±3℃로 유지시키면서 1368 g (2 L)의 헵탄을 첨가하였다. 현탁액을 18±3℃로 냉각하고, 18±3℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 고체를 옥타스탯을 함유하는 헵탄 136 g (200 mL)으로 세정하였다. 고체를 45℃의 오븐에서 16시간 동안 건조시켜, 80 g의 B7이 80％ 수율로 산출되었다.
B7 → 화합물 I의 형태 H A
2 L 아르고놋 반응기에 78.0 g의 B7 및 616.2 g (780 mL)의 에탄올 (200도)을 충전하였다. 용액을 30±3℃로 가열하고, 100 g의 물을 첨가하였다. 용액을 여과한 후, 40분에 걸쳐 온도를 30±3℃에서 유지시키면서 1750 g의 물을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 18±3℃로 냉각하고, 이러한 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 고체를 물 내의 20％ 에탄올 60 mL로 세정하였다. 고체를 45℃ 및 25 mbar의 오븐에서 16시간 동안 건조시켜, 72 g의 화합물 I의 형태 HA가 90％ 수율로 산출되었다.
실시예 12
주위 온도에서의 평형화
다수의 상이한 용매로 스크린을 수행하였다. 약 50 - 60 mg의 실시예 11에서 형성된 화합물 I의 형태 HA를 주위 온도에서 24시간 이상 동안 각각의 용매 1 ml로 평형화시켰다. 슬러리가 수득될 때까지, 고체가 용해되면 더 많은 화합물 I의 형태 HA를 첨가하였다. 평형화된 슬러리를 여과하고, 고체를 개방된 대기(open air)에서 10분 동안 건조시켰다. 하기에 상술된 바와 같은 특정 용매를 사용하여 형태 A가 형성되었다.
Figure pat00022
실시예 13
50℃에서의 평형화
다수의 상이한 용매로 스크린을 수행하였다. 약 50 - 60 mg의 실시예 11에서 형성된 화합물 I의 형태 HA를 50℃에서 24시간 이상 동안 각각의 용매 1 ml로 평형화시켰다. 슬러리가 수득될 때까지, 고체가 용해되면 더 많은 화합물 I의 형태 HA를 첨가하였다. 평형화된 슬러리를 여과하고, 고체를 개방된 대기에서 10분 동안 건조시켰다. 하기에 상술된 바와 같은 특정 용매를 사용하여 형태 A 및 B가 형성되었다.
Figure pat00023
실시예 14
주위 온도에서의 증발 결정화
실시예 12에서의 평형화된 슬러리를 여과하고, 여과된 투명한 용액을 주위 온도에서 방치하여, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 형태 A가 형성되었다.
실시예 15
고온 포화 용액으로부터의 결정화
60℃의 농축 (>50 mg/ml) 또는 포화 용액을 여과한 후, 4℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 공기 건조시키고, 연구하였다. 하기에 상술된 바와 같은 특정 용매로 형태 B, C, 또는 D가 형성되었다.
Figure pat00024
실시예 16
역용매의 첨가에 의한 침전
상이한 용매 조합물들을 테스트하였다. 화합물 I의 HA를 용해도가 높은 매질에 용해시키고, 화합물 I이 고도로 불용성인 용매를 첨가하였다. 각각의 침전물을 여과하고, 고체를 개방된 대기에서 10분 동안 건조시켰다. 하기에 상술된 바와 같은 특정한 용매 조합물로 형태 A 또는 D가 형성되었다.
Figure pat00025
실시예 17
실시예 11-16에서 수득된 결정질 형태 HA, A, B, C, 및 D를 다양한 표준 방법에 의해 분석하였다: XRPD, DSC, TGA, 현미경. 수 흡착 및 탈착을 또한 시험하였다. 결과들이 도 1-16에서 제시된다.

Claims (1)

  1. 도 1에 제시된 것과 실질적으로 일치하는 주위 온도에서의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 I의 결정질 형태 A의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3445759A1 (en) 2016-04-20 2019-02-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Conjugates comprising ripk2 inhibitors
CN108484640B (zh) * 2018-05-22 2020-09-15 南京华威医药科技集团有限公司 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂
WO2021220178A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Cominnex Zrt. Iap antagonists and their therapeutic applications

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6939515B2 (en) * 2001-08-10 2005-09-06 Symyx Technologies, Inc. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
CA2491041A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
JP4691549B2 (ja) * 2004-04-07 2011-06-01 ノバルティス アーゲー Ｉａｐの阻害剤
ATE477254T1 (de) 2004-12-20 2010-08-15 Genentech Inc Pyrrolidine als inhibitoren von iap
PE20110224A1 (es) * 2006-08-02 2011-04-05 Novartis Ag PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE UN PEPTIDOMIMETICO DE Smac INHIBIDOR DE IAP, Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DEL MISMO

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