CN105646471A - 细胞凋亡蛋白抑制剂的固体口服制剂和晶形 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及细胞凋亡蛋白抑制剂的固体口服制剂和晶形。本公开内容涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其盐和水合物的晶形。该公开内容还涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其可药用盐、溶剂化物(包括水合物)的固体口服制剂，以及使用它们的治疗方法。

Description

细胞凋亡蛋白抑制剂的固体口服制剂和晶形
本申请为分案申请，原申请的申请号为201080035867.0，申请日为2010年8月11日，优先权日为2009年8月12日，发明名称为“细胞凋亡蛋白抑制剂的固体口服制剂和晶形”。
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年8月12日提交的U.S.临时专利申请编号61/274,051的优先权，明确将其全部引入本文作为参考。
发明领域
本公开内容涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其盐和水合物的晶形。该公开内容还涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其可药用盐、溶剂化物(包括水合物)的固体口服制剂，以及使用它们的治疗方法。
背景技术
化合物(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺由式(I)表示:
其抑制细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)，所述IAP保护癌细胞免于细胞凋亡。
式(I)化合物(“化合物(I)”)概括性地和/或具体地在WO05/097791和WO08/016893中公开，两者的全部内容均被引入本文作为参考。
发明概述
本公开内容涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、包括其盐和/或溶剂化物的口服制剂。本公开内容的优选的实施方案涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的具有高载药量、即释特性的片剂。化合物(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺由式(I)表示:
本公开内容还提供了(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、包括其盐和/或溶剂化物的晶形。在第一个实施方案中，本公开内容涉及HA晶形，为式(I)化合物游离形式的半水合物。在第二个、第三个、第四个和/或第五个实施方案中，本公开内容分别涉及A、B、C和/或D晶形，其各自是式(I)化合物的无水游离形式。
附图简述
本发明通过引用下文描述的附图进行阐述。
图1.显示式(I)化合物的HA、A、B、C和D形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2.显示式(I)化合物的HA形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。
图3.显示示式(I)化合物的A形式的差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。
图4.显示式(I)化合物的B形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。
图5.显示式(I)化合物的C形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。
图6.显示式(I)化合物的D形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。
图7.显示式(I)化合物的HA形式对水的吸附和解吸，在50摄氏度开始部分脱水。
图8.显示式(I)化合物的A形式对水的吸附和解吸。
图9.显示式(I)化合物的B形式对水的吸附和解吸。
图10.显示式(I)化合物的C形式对水的吸附和解吸。
图11.显示式(I)化合物的D形式对水的吸附和解吸。
图12.显示式(I)化合物的HA形式的显微照片。
图13.显示式(I)化合物的A形式的显微照片。
图14.显示式(I)化合物的B形式的显微照片。
图15.显示式(I)化合物的C形式的显微照片。
图16.显示式(I)化合物的D形式的显微照片。
图17.显示依据实施例1-3制备的10mg片剂、50mg片剂和300mg片剂的溶出图。
图18.显示依据实施例4制备的500mg片剂的溶出图。
发明详述
(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(式(I)所示的结构)及其水合物以不同的形式存在。本公开内容至少部分提供了式(I)化合物的HA、A、B、C和D晶形。
化合物(I)、其盐和溶剂化物的晶形可以通过许多方法表征，所述方法包括但不限于X射线粉末衍射(PXRD)、模拟X射线粉末衍射(Yin.S.；Scaringe,R.P.；DiMarco,J.；Galella,M.和Gougoutas,J.Z.,AmericanPharmaceuticalReview,2003,6,2,80)、差示扫描量热法(DSC)实验、固态C-13NMR测定、(W.L.Earl和D.L.VanderHart,J.Magn.Reson.,1982,48,35-54)、拉曼光谱、红外光谱、吸湿等温线(VTI--可变温度等温线(variabletemperatureisotherm))和热台技术。
可以使用单晶X射线粉末衍射表征和和区分所述形式，该方法基于固定分析温度下特定形式的单晶的晶胞测量。关于晶胞的详细描述在Stout&Jensen,X-RayStructureDetermination:APracticalGuide(X射线结构测定：实用手册),MacmillanCo.,纽约(1968),第3章中提供，其被引入本文作为参考。或者，可以根据实测原子份数坐标(fractionalatomiccoordinate)表征晶格内空间关系中原子的独特排列。另一种表征结晶结构的方法是X射线粉末衍射分析，其中将衍射图与代表纯粉末材料的模拟图相比，其均在相同分析温度下进行操作，将所测定形式的测量值以一系列2θ值表征。
本领域技术人员将理解获得的X射线衍射图可具有测量误差，所述测量误差取决于所用测量条件。特别是，众所周知X射线衍射图的强度可随着所用测量条件而波动。还应理解相对强度也可随着实验条件而改变，因此，不应考虑强度的精确量级(order)。另外，常规X射线衍射图衍射角的测量误差通常为约5％或更小，这样程度测量误差与上文提到的衍射角相关而应加以考虑。因此，应理解本发明的晶形不限于提供与本文所公开的附图描述的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶形。提供与附图所公开的X射线衍射图基本相同的图的任何晶形均落入本发明范围之内。确定X射线衍射图实质同一性的能力在本领域技术人员能力范围内。
同样，可以理解的是，提供与附图所公开的差示扫描量热法(DSC),热重分析(TGA)和/或吸湿等温线图基本相同的图的晶形均均落入本发明范围之内。确定X射线衍射图实质同一性的能力在本领域技术人员能力范围内。
H A 形式
HA形式可以依据流程A合成。原料B1和B3商购可得。
HA形式是含水量～1.7％的结晶半水合物。该形式有轻微的吸湿性。其含水量在10％相对湿度(RH)和70％RH之间时维持在～1.7％，在70％RH至95％RH时再附加～0.4％的水份。一旦加热至100℃以上，HA形式失去水并转化为B形式。
HA形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括三个或更多个选自以下的2θ值：8.3±0.2,9.5±0.2,13.5±0.2,17.3±0.2,18.5±0.2和18.9±0.2。
HA形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括四个或更多个选自以下的2θ值：8.3±0.2,9.5±0.2,13.5±0.2,17.3±0.2,18.5±0.2和18.9±0.2。
HA形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括五个或更多个选自以下的2θ值：8.3±0.2,9.5±0.2,13.5±0.2,17.3±0.2,18.5±0.2和18.9±0.2。
HA形式可以通过基本与图1中所示的一致的在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征。
HA形式可以通过基本与图2中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
HA形式可以通过基本与图2中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
流程A
A形式
A形式可以通过使半水合物HA形式在许多有机溶剂、例如丙酮、乙腈、乙醇等中平衡而获得。
A形式是无水结晶。其具有轻微的吸湿性。在25℃、高至95％RH的条件下其最大水吸收为约0.8％。通过差示扫描量热法(DSC)得知A形式的熔化起点为～149℃；进一步加热至～155℃后其重结晶成为B形式。显微照片显示A形式由小针状物的聚集物组成。
A形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括三个或更多个选自以下的2θ值：5.3±0.2,6.7±0.2,9.1±0.2,13.4±0.2,13.6±0.2,15.0±0.2,15.3±0.2,17.4±0.2,18.2±0.2,18.7±0.2,18.9±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,21.8±0.2,23.0±0.2,23.5±0.2,24.6±0.2和27.6±0.2。
A形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括四个或更多个选自以下的2θ值：5.3±0.2,6.7±0.2,9.1±0.2,13.4±0.2,13.6±0.2,15.0±0.2,15.3±0.2,17.4±0.2,18.2±0.2,18.7±0.2,18.9±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,21.8±0.2,23.0±0.2,23.5±0.2,24.6±0.2和27.6±0.2。
A形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括五个或更多个选自以下的2θ值：5.3±0.2,6.7±0.2,9.1±0.2,13.4±0.2,13.6±0.2,15.0±0.2,15.3±0.2,17.4±0.2,18.2±0.2,18.7±0.2,18.9±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,21.8±0.2,23.0±0.2,23.5±0.2,24.6±0.2和27.6±0.2。
A形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括六个或更多个选自以下的2θ值：5.3±0.2,6.7±0.2,9.1±0.2,13.4±0.2,13.6±0.2,15.0±0.2,15.3±0.2,17.4±0.2,18.2±0.2,18.7±0.2,18.9±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,21.8±0.2,23.0±0.2,23.5±0.2,24.6±0.2和27.6±0.2。
A形式可以通过基本与图1中所示的一致的在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征。
A形式可以通过基本与图3中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
A形式可以通过基本与图3中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
B形式
B形式可以通过以下方法获得：通过将半水合物HA形式在100℃以上的温度加热一段时间以完全除去水，通过在50℃使半水合物HA形式在庚烷中平衡，或者通过从甲基异丁基酮中冷却结晶。
B形式是无水结晶。其具有轻微的吸湿性。在25℃、高至95％RH的条件下其最大水吸收约为0.5％。通过DSC得知B形式的熔化起点为～153℃。B形式由长棒状物组成。
B形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括三个或更多个选自以下的2θ值：3.8±0.2,7.7±0.2,13.8±0.2,14.6±0.2,15.4±0.2,17.6±0.2,19.1±0.2,19.2±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,20.7±0.2,20.9±0.2和22.8±0.2。
B形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括四个或更多个选自以下的2θ值：3.8±0.2,7.7±0.2,13.8±0.2,14.6±0.2,15.4±0.2,17.6±0.2,19.1±0.2,19.2±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,20.7±0.2,20.9±0.2和22.8±0.2。
B形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括五个或更多个选自以下的2θ值：3.8±0.2,7.7±0.2,13.8±0.2,14.6±0.2,15.4±0.2,17.6±0.2,19.1±0.2,19.2±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,20.7±0.2,20.9±0.2和22.8±0.2。
B形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括六个或更多个选自以下的2θ值：3.8±0.2,7.7±0.2,13.8±0.2,14.6±0.2,15.4±0.2,17.6±0.2,19.1±0.2,19.2±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,20.7±0.2,20.9±0.2和22.8±0.2。
B形式可以通过基本与图1中所示的一致的在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征。
B形式可以通过基本与图4中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
B形式可以通过基本与图4中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
C形式
C形式可以通过从乙腈中冷却结晶、然后过滤溶剂、干燥而获得。
C形式是无水结晶。其不具有吸湿性。在25℃、高至95％RH的条件下其最大水吸收小于0.2％。通过DSC得知C形式的熔化起点为～150℃；进一步加热至～155℃后其重结晶成为B形式。C形式由长棒状物组成。
C形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括三个或更多个选自以下的2θ值：5.8±0.2,7.7±0.2,9.9±0.2,13.0±0.2,14.3±0.2,15.5±0.2,17.5±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,22.9±0.2和24.3±0.2。
C形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括四个或更多个选自以下的2θ值：5.8±0.2,7.7±0.2,9.9±0.2,13.0±0.2,14.3±0.2,15.5±0.2,17.5±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,22.9±0.2和24.3±0.2。
C形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括五个或更多个选自以下的2θ值：5.8±0.2,7.7±0.2,9.9±0.2,13.0±0.2,14.3±0.2,15.5±0.2,17.5±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,22.9±0.2和24.3±0.2。
C形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括六个或更多个选自以下的2θ值：5.8±0.2,7.7±0.2,9.9±0.2,13.0±0.2,14.3±0.2,15.5±0.2,17.5±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,22.9±0.2和24.3±0.2。
C形式可以通过基本与图1中所示的一致的在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征。
C形式可以通过基本与图5中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
C形式可以通过基本与图5中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
D形式
D形式可以通过从丙酮中冷却结晶、然后过滤溶剂、干燥而获得。
D形式是无水结晶。其具有轻微的吸湿性。在25℃、高至95％RH的条件下其最大水吸收少于0.5％。通过DSC得知D形式的熔化起点为～144℃；进一步加热至～155℃后其重结晶成为B形式。C形式由细棒束组成。
D形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括三个或更多个选自以下的2θ值：6.5±0.2,8.6±0.2,11.3±0.2,11.9±0.2,13.1±0.2,14.2±0.2,15.1±0.2,17.4±0.2,19.6±0.2,19.9±0.2,20.4±0.2,21.7±0.2,25.6±0.2和31.7±0.2。
D形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.5±0.2,8.6±0.2,11.3±0.2,11.9±0.2,13.1±0.2,14.2±0.2,15.1±0.2,17.4±0.2,19.6±0.2,19.9±0.2,20.4±0.2,21.7±0.2,25.6±0.2和31.7±0.2。
D形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.5±0.2,8.6±0.2,11.3±0.2,11.9±0.2,13.1±0.2,14.2±0.2,15.1±0.2,17.4±0.2,19.6±0.2,19.9±0.2,20.4±0.2,21.7±0.2,25.6±0.2和31.7±0.2。
D形式可以通过在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征，其包括六个或更多个选自以下的2θ值：6.5±0.2,8.6±0.2,11.3±0.2,11.9±0.2,13.1±0.2,14.2±0.2,15.1±0.2,17.4±0.2,19.6±0.2,19.9±0.2,20.4±0.2,21.7±0.2,25.6±0.2和31.7±0.2。
D形式可以通过基本与图1中所示的一致的在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征。
D形式可以通过基本与图6中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
D形式可以通过基本与图6中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
式(I)化合物的制剂
(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺具有低的堆密度和差的流动性。将其制备为口服制剂是一个挑战，尤其在高剂量强度的情况下如此，所述高剂量强度即原料药(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物(I))的重量超过100mg。通常，高剂量强度时的原料药的量为约100mg、125mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg或600mg。
在每个口服剂型中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其盐和溶剂化物(包括水合物)的量的范围为5-600mg。在一个实施方案中，所述量为10-100mg。在另一个实施方案中，所述量为100至600mg。在又一个实施方案中，所述量为200-600mg。在另一个实施方案中，所述量为250-500mg。特别地，所述量可以是10、20、50、100、125、150、200、250、300、400、500和600mg。
用于低剂量(包括10mg和多至50mg)的制备方法包括将赋形剂和原料药称重。随后将原料药与赋形剂如微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙、喷雾干燥乳糖、聚乙烯吡咯烷酮XL、淀粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合；优选与磷酸二钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮XL和胶态二氧化硅混合，得到预混合物。将该预混合物用硬脂酸镁润滑，并压制，得到片芯，将其包薄膜衣。载药量为7％直至36％。但优选的载药量为约10％至约18％。
用于包含更多原料药的片剂(包含250mg或更高、优选300mg或更高、400mg或更高、500mg或更高)的制备方法从赋形剂和原料药的称重开始。所有的赋形剂和原料药称重完毕后，在高剪切混和器中将原料药与微晶纤维素、尤其是AvicelPH101干混合。将混合的物质优选与PVP-K30在水溶液中润湿。将软材搅拌得到颗粒。优选使用流化床干燥器将颗粒干燥，随后过筛。将过筛的颗粒润滑得到最终的混合物，将其压制以获得片芯，将其包薄膜衣。
小颗粒和非小颗粒形式的(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺可以以结晶或无定形形式以及水合物形式或其混合物的形式存在。(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的盐形式包括HCl盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、乙磺酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐和H2SO4盐。
本文所用的术语“可药用盐”表示本公开内容的(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的无毒酸或碱土金属盐。这些盐可以在(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的最后分离与纯化过程中原位制备，或者通过单独将碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应制备。代表性的盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、胆盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半-硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸钠、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐以及十一酸盐。同时，含有碱性氮的基团可以用例如烷基卤化物试剂季铵化，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物以及其它。由此获得水或油溶性或可分散的产物。
用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸(例如盐酸、硫酸和磷酸)和有机酸(例如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸)。碱加成盐可以在(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的最后分离和纯化过程中原位制备，或者单独通过将羧酸部分与合适的碱(例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应而制备。可药用盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子(例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等)以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
依据本公开内容的制剂可以包含通常用于药物制剂中的可药用赋形剂，特别是用于口服施用的那些赋形剂。
在本公开内容的一个实施方案中，所述制剂可以是口服固体剂型，其包含(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺或其盐并任选包含一种或多种另外的赋形剂。另外的赋形剂实例包括崩解剂或超级崩解剂、填充剂、助流剂或润滑剂。(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺可以是小颗粒形式。
任选地，本公开内容的制剂可以包含表面活性剂。适于本公开内容的表面活性剂包括维生素ETPGS、聚山梨酯80、聚山梨酯20、月桂基硫酸钠，烷基硫酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如正十二烷基硫酸钠、正十二烷基硫酸钾或正十二烷基硫酸镁，正十四烷基硫酸钠、正十四烷基硫酸钾或正十四烷基硫酸镁，正十六烷基硫酸钠、正十六烷基硫酸钾或正十六烷基硫酸镁，或正十八烷基硫酸钠、正十八烷基硫酸钾或正十八烷基硫酸镁，烷基醚硫酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如正十二烷基氧基乙基硫酸钠、正十二烷基氧基乙基硫酸钾或正十二烷基氧基乙基硫酸镁，正十四烷基氧基乙基硫酸钠、正十四烷基氧基乙基硫酸钾或正十四烷基氧基乙基硫酸镁，正十六烷基氧基乙基硫酸钠、正十六烷基氧基乙基硫酸钾或正十六烷基氧基乙基硫酸镁，或正十八烷基氧基乙基硫酸钠、正十八烷基氧基乙基硫酸钾或正十八烷基氧基乙基硫酸镁，或烷磺酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如正十二烷磺酸钠、正十二烷磺酸钾或正十二烷磺酸镁，正十四烷磺酸钠、正十四烷磺酸钾或正十四烷磺酸镁，正十六烷磺酸钠、正十六烷磺酸钾或正十六烷磺酸镁，或正十八烷磺酸钠、正十八烷磺酸钾或正十八烷磺酸镁，或脂肪酸多羟基醇酯类型的非离子型表面活性剂，例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯或脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇三硬脂酸酯或脱水山梨醇三油酸酯，脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加合物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是PLURONICS(BWC)或SYNPERONIC(ICI)类型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。
维生素ETPGS(d-α生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)在室温下通常是蜡状物质，其难以处理；然而，通过冷冻然后研磨可以将其制成颗粒形式，这样就可以直接混合维生素ETPGS。直接混合方法是一种涉及赋形剂(例如维生素ETPGS)和活性成分的干燥处理，在该情况中活性成分是(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺。干燥处理表示赋形剂是在干燥状态和不熔化下处理的，而且不形成固体溶液或固体分散体。维生素ETPGS可以通过冷冻和研磨而直接混合，可以更易处理并且在组合物中的存在量可以为至多约20％、约25％或约35％或约40％或小于50％(w/w)。在本发明中干燥处理的维生素ETPGS是以粉末或颗粒形式存在的。
本公开内容的表面活性剂在制剂中可以以组合物的约0.5％至约95％、约1％至约85％以及约5％至约75％(w/w)存在。此外，认为组合物含有约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％和约45％的表面活性剂。
任选地，本公开内容的制剂可包含酸。用于本发明的酸包括任何可药用酸，包括有机酸，例如琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、马来酸、苹果酸、苯二甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、乳酸、丁酸、羟基马来酸、丙二酸、山梨酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、富马酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、草酸、苯乙酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、戊酸或抗坏血酸，以及多聚酸，例如甲基丙烯酸共聚物、EUDRAGITEPO、EUDRAGITL100-55、EUDRAGITL-30D-55、EUDRAGITFS30D、EUDRAGITNE30D、EUDRAGITL100、EUDRAGITS100、聚氨基酸(例如聚谷氨酸、聚天冬氨酸及其组合)、聚核酸、聚丙烯酸、聚半乳糖醛酸，以及聚乙烯硫酸盐或阴离子氨基酸，例如聚合物聚谷氨酸或聚天冬氨酸。为了描述本发明的目的，应当理解有机酸包括多聚酸。酸还可以包括无机酸，例如盐酸、磷酸、膦酸、次膦酸、烃基硼酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸或磺酸。酸可以作为缓冲剂存在。
本公开内容的酸在制剂中以占组合物的约2％至约80％、约2％至约60％以及约5％至约40％(w/w)存在。此外，认为组合物含有约10％、约20％、约25％、约35％、约40％和约45％的酸。
任选地，本公开内容的制剂可以包含抗氧化剂。抗氧化剂的非限制性实例包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫脲、硫代硫酸钠、硫代乙酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丁羟甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸棕榈酸酯、氢醌、棓酸丙酯、去甲二氢愈创木酸、维生素E(α生育酚)和卵磷脂。优选的抗氧化剂是微粒化的棓酸丙酯、微粒化的BHA、微粒化的BHT、维生素E、抗坏血酸、硫代硫酸钠和半胱氨酸。抗氧化剂的浓度为1-3％(w/w)。
用于本公开内容的崩解剂可以包括传统的崩解剂，例如淀粉、藻酸或安伯来特树脂；还包括超级崩解剂，例如交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和大豆多糖。术语“超级崩解剂”是本领域众所周知的术语并且表示与淀粉相比能在更低浓度下有效的崩解剂，通常在2至4％w/w。
用于本公开内容的助流剂包括二氧化硅，例如胶态体二氧化硅(气相二氧化硅(fumedsilica))和滑石粉。
在一个实施方案中，本公开内容的制剂通过湿法制粒制备，其包含以下范围的化合物(I)和赋形剂:
在另一个实施方案中，本公开内容的制剂通过湿法制粒制备，其包含以下范围的化合物(I)和赋形剂:
在另一个实施方案中，本公开内容的制剂通过湿法制粒方法制备，其包含以下范围的化合物(I)和赋形剂:
填充剂:可以使用MCC，其包括AvicelpH101、102、105、201等；糖类，诸如乳糖、甘露醇、右旋糖、淀粉等；或其它的无机填充剂，诸如磷酸氢二钙、磷酸三钙、硫酸钙等。
多种溶剂可以用于湿法制粒。所述溶剂的非限制性实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇)或其混合液、尤其是水和醇的混合液。
在一个实施方案中，本公开内容的制剂通过干法制粒方法制备，其包含以下范围的化合物(I)和赋形剂:
在另一个实施方案中，本公开内容的制剂通过干法制粒方法制备，其包含以下范围的化合物(I)和赋形剂:
在另一个实施方案中，本公开内容的制剂通过干法制粒方法制备，其包含以下范围的化合物(I)和赋形剂:
填充剂:可以使用MCC，其包括AvicelpH101、102、105、201等；糖类，诸如乳糖、甘露醇、右旋糖、淀粉等；或其它的无机填充剂，诸如磷酸氢二钙、磷酸三钙、硫酸钙等。
可以使用化合物(I)、其盐或溶剂化物(包括水合物)的任何晶形(包括HA、A、B、C和D形式或其混合物)制备本公开内容的制剂。在制备制剂的过程中化合物(I)可能或可能不经历形式的变化。
可以用于本公开内容的润滑剂的实例是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酰富马酸钠、PEG4000/6000、月桂基硫酸钠、异亮氨酸、苯甲酸钠或气相二氧化硅。
填充剂可以用于本公开内容，微晶纤维素(MCC)，例如AVICEL类型(FMC公司)的MCC，例如AVICELPH101、102、105、RC581或RC591类型、EMCOCEL类型(Mendell公司)或ELCEMA类型(Degussa)的MCC；共沉淀MCC例如硅化MCC(Prosolv-JRSpharma)；预混合辅料(coprocessed)诸如Ludipress(BASF)，其由乳糖和Kollidon30和KollidonCL组成；碳水化合物，例如糖类、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如蔗糖(sucrose)、乳糖、右旋糖、蔗糖(saccharose)、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸二钙、氧化镁或三硅酸镁。
可以用于本公开内容的适合的粘合剂包括明胶、黄蓍胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、阿拉伯胶、纤维素醚、例如甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇或环氧乙烷均聚物，特别是聚合度为约2.0×103至1.0×105并且近似分子量为约1.0×105至5.0×106的，例如商品名为POLYOX(UnionCarbide)的赋形剂，聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮，特别是平均分子量为约1000并且聚合度为约500至2500的，以及琼脂或明胶。
可以用于包薄膜衣的适合的聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、基于聚乙烯醇的聚合物、基于聚醋酸乙烯酯的聚合物、或基于丙烯酸酯的聚合物，诸如EudragitEPO、EudragitRL和RS30、EudragitL30D(Evonik)。
本公开内容的制剂可以用标准方法制备，例如直接混合、直接压制、制粒、溶剂制粒、湿法制粒、流化床制粒、(热)熔融制粒、干法制粒、碾压、压缩块法(slugging)、冷冻干燥压片、湿法或干法聚集以及挤出和滚圆。
在一个实施方案中，本公开内容涉及配制成胶囊剂，例如硬明胶胶囊剂或软弹性胶囊剂。或者，本公开内容的制剂是片剂或丸剂形式。在这些固体口服制剂中，(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量可以以1-900mg、2.5-600mg、2.5-300mg或2.5-100mg存在，优选的实例包括10mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg和600mg。
可以施用本公开内容的固体口服制剂以治疗与细胞凋亡蛋白的抑制相关的疾病。细胞凋亡蛋白保护癌细胞免于细胞凋亡。
本公开内容的制剂中的(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的确切给药方案可以通过本领域技术人员考虑患者的条件和需要后决定。例如，本公开内容的制剂可以每天施用，隔天施用或每周施用。
本发明在以下实施例中进一步描述。以下非限制性的实施例举例说明本发明且不应被解释为限制所附权利要求的范围。
实施例1
以下表1显示具有10mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。
表1:10mg薄膜衣片剂(FTC)的组成
*(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺是含1.77％化学计量的水的半水合物。(纯度：98.23％，基于无水物)
1在包衣过程中除去
图17显示平均溶出图。
采用直接压片方法来制备10mg片剂，其中使用可直接压片的赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙和喷雾干燥乳糖，以及崩解剂(如聚乙烯吡咯烷酮XL、淀粉)、润滑剂(硬脂酸镁)和助流剂(胶态二氧化硅)。载药量为7％直至36％。
对于含甘露醇的制剂，发现推片力高。该问题通过将甘露醇替换为磷酸二钙或乳糖和降低载药量而解决。在某些情况下，发现粘冲和压片力差异大，其通常与润滑不适当和流动性差有关。通过降低载药量解决了该问题。
实施例2
以下表2显示具有50mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。
表2:50mg薄膜衣片剂(FTC)的组成
*(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺是含1.77％化学计量的水的半水合物。(纯度：98.23％，基于无水物)
1在包衣过程中除去
采用直接压片方法来制备50mg片剂，其中使用可直接压片的赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙和喷雾干燥乳糖，以及崩解剂(如聚乙烯吡咯烷酮XL、淀粉)、润滑剂(硬脂酸镁)和助流剂(胶态二氧化硅)。载药量为7％直至36％。
对于含甘露醇的制剂，发现推片力高。该问题通过将甘露醇替换为磷酸二钙或乳糖和降低载药量而解决。在某些情况下，发现粘冲和压片力差异大，其通常与润滑不适当和流动性差有关。通过降低载药量解决了该问题。
图17显示平均溶出图。
实施例3
表3显示具有300mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。
表3:300mg薄膜衣片剂(FTC)的组成
*(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺是含1.77％化学计量的水的半水合物。(纯度：98.23％，基于无水物)
1在包衣过程中除去
图17显示平均溶出图。
基于10和50mg制剂研制的经验，在单冲压片机上进行了若干压制模拟试验，目的是通过模拟滚压法开发出更高的强度(例如250mg)。进行了若干试验以评价加工性能，其中使用赋形剂的组合，如作为填充剂的微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸二钙和甘露醇和作为粘合剂的羟丙基纤维素、KollidonVA64。甚至在载药量约30％时发现了几个问题如流动性差、粘冲、压缩性差。这些问题不能通过赋形剂的种类或量的变更而解决。据认为研磨过的原料药具有更大表面积(因此有更大的结合面积)，会提供更强的压缩性(compact)/经研磨的可加工的能成粒的颗粒；然而没有看到有显著的改善。这些压制模拟结果是出乎意料的。由于会显著增加片剂的大小，没有尝试过将载药量减少至30％以下；在临床研究中尤其当计划摄取多个片剂时，对于个体来说不方便。
通过使用湿法制粒和/或干法制粒方法成功解决了技术上的制备问题并获得更高的载药量(超过40％w/w、超过50％w/w、超过60％w/w、超过70％w/w或超过80％w/w)。在湿法制粒方法中，使用特别选择的和调节的常规的赋形剂和制粒溶剂，得到高载药量(例如，50％w/w)的高剂量强度是可能的。
实施例4
以下表4显示具有500mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。所述片剂可以包薄膜衣。
表4500mg片剂的组成
*(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺含1.77％化学计量的水的半水合物。(纯度：98.23％，基于无水物)
1在包衣过程中除去
图18显示平均溶出图。
实施例5
以下表5显示具有300mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。所述片剂可以包薄膜衣。所述片剂通过流程B阐述的湿法制粒方法制备。
表5
*备注:未包衣片的百分比
**依据内部颗粒收率调节重量
***总片剂重量＝600mg
实施例6
以下表6显示具有400mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。所述片剂可以任选包薄膜衣。所述片剂通过流程B阐述的湿法制粒方法制备。
表6
*备注:未包衣片的百分比
**依据内部颗粒收率调节重量
***总片剂重量＝650mg
实施例7
以下表7显示具有500mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。所述片剂可以任选包薄膜衣。所述片剂通过流程B阐述的湿法制粒方法制备。
表7
*备注:未包衣片的百分比
**重量将依据内部颗粒收率调节
***总片剂重量＝750mg
流程B
湿法制粒，300mg、400mg和500mg片剂制备
实施例8
以下表8显示具有300mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。所述片剂可以任选包薄膜衣。所述片剂通过流程C阐述的干法制粒方法制备。
表8
*备注:未包衣片的百分比
**依据内部颗粒收率调节重量
***如果存在粘冲问题，在内部制粒步骤中加入润滑剂诸如硬脂酸镁、PRUV等。
实施例9
以下表9阐述具有400mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺片剂。所述片剂可以任选包薄膜衣。所述片剂通过流程C阐述的干法制粒方法制备。
表9
*备注:未包衣片的百分比
**依据内部颗粒收率调节重量
***如果存在粘冲问题，在内部制粒步骤中加入润滑剂诸如硬脂酸镁、PRUV等。
实施例10
以下表10显示具有500mg(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的片剂。所述片剂可以任选包薄膜衣。所述片剂通过流程C阐述的干法制粒方法制备。
表10
*备注:未包衣片的百分比
**依据内部颗粒收率调节重量
***如果存在粘冲问题，在内部制粒步骤中加入润滑剂诸如硬脂酸镁、PRUV等。
流程C
干法制粒，300mg、400mg和500mg片剂制备
实施例11
化合物(I)和化合物(I)的HA形式依据通用流程A制备，如下文详述。不同化合物的代号可见流程A。
B2至B4
将1-L的Argonaut反应器中装入27g2-(S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸(B1)、9.7gN,O-二甲基羟胺盐酸盐和157gN,N-二甲基甲酰胺。将该混悬液在24±3℃保温20分钟，得到均相溶液。历经15分钟将内容物冷却至20±3℃，然后在20±3℃历经15分钟将35g三乙胺加入其中，得到淡褐色混悬液。在20±3℃历经30分钟将69g1-丙基磷酸环酐/乙酸乙酯溶液(50wt.％)加入其中。将该浆液在20±3℃搅拌30分钟。在通过方法操作控制(ProcessSteeringControl)#1后，在20±3℃历经20分钟向其中缓慢加入200g水，得到均相溶液。向其中加入360g甲苯，并将该混合液在20±3℃搅拌15分钟。弃去下层的水层和碎屑层。用1g碳酸氢钠在100g水中的溶液洗涤上层的有机层。弃去下层的水层。将上层的有机层用总量200g的水洗涤两次。在60±3℃(10毫巴)浓缩甲苯萃取物得到粘性油状物(～36g)。将残余物用总量66g的甲苯在60±3℃(10毫巴)冲洗两次，得到33.5g(S)-2-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(B2)，为黄褐色粘性油状物。向其中加入90g甲苯。在60±5℃(10毫巴)将甲苯(～11.5g)从内容物中蒸馏掉，得到112gB2/甲苯溶液(～25wt％)。在PSC#2和含水量(KF,H2O<0.1％)通过后，集中B2/甲苯溶液(～25wt％)用于进一步制备B4。
B2至B4
乙酸溶液的制备:
将500mL充有惰性的氮气的圆底烧瓶中装入156.9g水和39.2g冰醋酸。将该溶液搅拌5分钟，并储存直至需要。
B2与B3的反应:
向0.5L、装备有氮气吹洗、冷却浴、顶置式搅拌器和内部温度传感器的4-颈烧瓶中装入109.8gB2在329.3g甲苯中的预制的溶液。将该溶液冷却至-10℃±5℃。保持-10±5℃的温度历经2.0小时的时间加入386gB3溶液(1.0M在THF中的溶液)。将烧瓶的内容物在-10℃±5℃搅拌1.0小时。历经0.5小时的时间加入19.6g20wt％乙酸在水中的溶液。接着保持-10±5℃的温度历经1.5小时的时间装入176g20wt％乙酸在水中的溶液。保持-10±5℃的温度历经0.5小时的时间装入200g水。将各相搅拌1小时。历经0.5小时将该批次温至25±3℃。停止搅拌，并使各相分离。除去下层的水层。装入200g水。将各相搅拌5分钟。停止搅拌，并使各相分离。除去下层的水层。装入200g水。将各相搅拌5分钟。停止搅拌，并使各相分离。除去下层的水层。将有机层浓缩至500mL的总体积。加入435g乙酸异丙酯。将有机层浓缩至500mL的总体积。加入435g乙酸异丙酯。将有机层浓缩至500mL的总体积。将得到的溶液直接用于下一个步骤。
B4至B5
向0.5L充有惰性的氮气并装备有搅拌棒和冰浴的圆底烧瓶中装入192.0g异丙醇。将该批次冷却至10℃±3℃，并通过真空装入48.4gHCl气体(通过在圆筒重量中的差异来称量)。将该溶液在10℃±3℃搅拌15分钟，并将该批次温至20℃±3℃。如果存在真空，则使用氮气排出溶液，或如果压力超过大气压，则将溶液排至洗涤器(scrubber)。
B5的形成
向单独的0.5L的、装备有氮气吹洗、冷却浴、顶置式搅拌器和内部温度传感器的4-颈烧瓶中装入55.0gB4在231.0g甲苯和乙酸异丙酯中的预制的溶液，并将内部温度升至27℃±3℃。保持27℃±3℃的温度历经的时间10分钟加入168g5.5MHCl在异丙醇中的预制的溶液。将烧瓶的内容物在27℃±3℃搅拌5.5小时。将该反应混合液冷却至20℃±5℃，并将该混合液在100-120毫巴(夹套温度35-45℃)浓缩至250mL的总体积。加入217.0g乙酸异丙酯。将有机层浓缩至250mL的总体积(100-120毫巴，夹套温度35-45℃)。加入217.0g乙酸异丙酯。将得到的固体过滤，并用130.0g乙酸异丙酯洗涤。将该固体置于烘箱中在80℃±3℃达8小时，得到40.1gB5。
B5至B6
将2L的Argonaut反应器中装入含甲苯和iPrOAc的67.98g(200mmol)B5(总共8.67％，以重量计)、含5.01％水的75.70gZ5a(210mmol)、60.9gDMT-MM(220mmol)和700mL(631.4g)乙酸乙酯。将该混悬液搅拌，并冷却至-1±3℃，保持温度在-1±3℃历经40分钟缓慢加入50.6g(0.5mol)N-甲基吗啉。搅拌，并保持在-1±3℃达30分钟，然后温至19±3℃，并保持在该温度达3.5小时。取样品用于方法操作控制。如果PSC通过，则保持温度在20±3℃缓慢加入300g水和300mL(270.6g)乙酸乙酯。在20±3℃搅拌30分钟，然后将两层分离。保留上层(由于B6在该有机相中)。将有机相用250mL(260g)1NNaOH溶液洗涤。将底层分离(水层)。将250mL(254.6g)2NHCl溶液加入上层中，并搅拌15分钟。将底层分离。向上层中加入250mL(286.6g)盐水，并搅拌15分钟。将下层分离，并在真空下在30℃在735mm将有机层蒸发至烧瓶中剩余200mL。加入300mL(270.6g)乙酸乙酯，并在真空下在30℃在735mm将有机层蒸发至烧瓶中剩余400～500mL残余物，将其直接用于下一个步骤。
B6至B7(化合物(I))
将2L的Argonaut反应器中装入在360.8g(400mL)乙酸乙酯中的120g(20mmol)粗制的B6。将该溶液加热至45±3℃，保持温度在45±3℃历经30分钟缓慢加入109.1g(120mL)在异丙醇中HCl(5-6N)。搅拌，并保持在45±3℃达2小时。取样品用于方法操作控制。如果PSC通过，则将该反应混合液冷却至18±3℃。保持温度在5±3℃将该溶液缓慢加入含在500g水中的82.9g碳酸钾的2L的Argonaut反应器中。在5±3℃搅拌30分钟，加入451g(500mL)乙酸乙酯。将该溶液温至20±3℃，并保持在该温度达1小时。将两层分离。保留上层(由于B7在该有机相中)。用286.6g(250mL)盐水洗涤有机层。将下层分离(水层)。在真空下将上层的有机层在30℃浓缩至500mL。保持温度在30±3℃缓慢加入1368g(2L)庚烷。将该混悬液冷却至18±3℃，并保持在18±3℃达1小时。过滤固体，并将该固体用136g(200mL)含Octastat的庚烷洗涤。在烘箱中将该固体在45℃干燥16小时，得到80gB7，收率80％。
B7至化合物(I)的H A 形式
将2L的Argonaut反应器中装入78.0gB7和616.2g(780mL)乙醇(无水乙醇(200proof))。将该溶液加热至30±3℃，加入100g水。将该溶液过滤，然后保持温度在30±3℃历经40分钟缓慢加入1750g水。将该混悬液冷却至18±3℃，并保持在该温度达2小时。将固体过滤，并用60mL20％在水中的乙醇将固体洗涤。将该固体在烘箱中在45℃和25毫巴干燥16小时，得到72g化合物(I)的HA形式，收率90％。
实施例12
在环境温度平衡
使用多种不同的溶剂实施筛选。在环境温度使用1ml各溶剂使约50-60mg在实施例11中形成的化合物(I)的HA形式达到平衡达至少24小时。如果固体溶解，加入更多的化合物(I)的HA形式直至得到浆液。将平衡的浆液过滤，并将该固体风干达10分钟。使用以下详述的某些溶剂形成A形式。
说明
“+”检测到变化
实施例13
在50℃平衡
使用多种不同的溶剂实施筛选。在50℃使用1ml各溶剂使约50-60mg在实施例11中形成的化合物(I)的HA形式达到平衡达至少24小时。如果固体溶解，加入更多的化合物(I)的HA形式直至得到浆液。将平衡的浆液过滤，并将该固体风干达10分钟。使用以下详述的某些溶剂形成A和B形式。
说明
“+”检测到变化
实施例14
在环境温度蒸发结晶
将实施例12中的平衡的浆液过滤，并将过滤的澄清的溶液在环境温度放置，以蒸发溶剂。使用乙酸乙酯形成A形式。
实施例15
从热的饱和溶液结晶
将浓的(>50mg/ml)或饱和的溶液在60℃过滤，然后冷却至4℃。将沉淀过滤，风干，并检测。使用以下详述的某些溶剂形成B、C或D形式。
说明
“+”:检测到变化
实施例16
通过加入反溶剂进行沉淀
测试不同的溶剂组合。将化合物(I)的HA形式溶于溶解度高的介质中，并加入化合物(I)在其中高度不溶解的溶剂。将各个沉淀过滤，并将固体风干达10分钟。使用以下详述的某些溶剂组合形成A或D形式。
说明“+”:检测到变化
实施例17
通过以下多种标准方法分析在实施例11-16中得到的HA、A、B、C和D晶形:XPRD、DSC、TGA、显微镜检查法。还检查了水的吸附和解吸。结果在图1-16中显示。

Claims (36)

1.化合物(I)的A晶形，其通过在环境温度获得的X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包括三个或更多个选自以下的2θ值：5.3±0.2,6.7±0.2,9.1±0.2,13.4±0.2,13.6±0.2,15.0±0.2,15.3±0.2,17.4±0.2,18.2±0.2,18.7±0.2,18.9±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,21.8±0.2,23.0±0.2,23.5±0.2,24.6±0.2和27.6±0.2。
2.化合物(I)的A晶形，其通过基本与图1中所示的一致的在环境温度获得的X射线粉末衍射图表征。
3.化合物(I)的A晶形，其通过基本与图3中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
4.化合物(I)的A晶形，其通过基本与图3中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
5.化合物(I)的B晶形，其通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包括三个或更多个选自以下的2θ值：3.8±0.2,7.7±0.2,13.8±0.2,14.6±0.2,15.4±0.2,17.6±0.2,19.1±0.2,19.2±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,20.7±0.2,20.9±0.2和22.8±0.2。
6.化合物(I)的B晶形，其通过基本与图1中所示的一致的在环境温度获得的X射线粉末衍射图表征。
7.化合物(I)的B晶形，其通过基本与图4中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
8.化合物(I)的B晶形，其通过基本与图4中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
9.化合物(I)的C晶形，其通过在环境温度获得的X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包括三个或更多个选自以下的2θ值：5.8±0.2,7.7±0.2,9.9±0.2,13.0±0.2,14.3±0.2,15.5±0.2,17.5±0.2,19.4±0.2,20.0±0.2,22.9±0.2和24.3±0.2。
10.化合物(I)的C晶形，其通过基本与图1中所示的一致的在环境温度(即，在约20℃至25℃的温度)获得的X射线粉末衍射图表征。
11.化合物(I)的C晶形，其通过基本与图5中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
12.化合物(I)的C晶形，其通过基本与图5中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
13.化合物(I)的D晶形，其通过在环境温度获得的X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包括三个或更多个选自以下的2θ值：6.5±0.2,8.6±0.2,11.3±0.2,11.9±0.2,13.1±0.2,14.2±0.2,15.1±0.2,17.4±0.2,19.6±0.2,19.9±0.2,20.4±0.2,21.7±0.2,25.6±0.2和31.7±0.2。
14.化合物(I)的D晶形，其通过基本与图1中所示的一致的在环境温度获得的X射线粉末衍射图表征。
15.化合物(I)的D晶形，其通过基本与图6中所示的一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图表征。
16.化合物(I)的D晶形，其通过基本与图6中所示的一致的热重分析(TGA)图表征。
17.药物制剂，其包含超过100mg的量的活性成分(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺或其可药用盐以及其可药用赋形剂。
18.权利要求17的制剂，其中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量超过125mg。
19.权利要求17的制剂，其中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量超过200mg。
20.权利要求17的制剂，其中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量超过250mg。
21.权利要求17的制剂，其中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量超过300mg。
22.权利要求17的制剂，其中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量超过400mg。
23.权利要求17的制剂，其中(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的量超过500mg。
24.权利要求17的制剂，其通过湿法制粒方法制备。
25.权利要求17的制剂，其通过干法制粒方法制备。
26.权利要求17的制剂，其还包含表面活性剂。
27.权利要求17的制剂，其还包含酸。
28.权利要求17的制剂，其还包含抗氧化剂。
29.权利要求17的制剂，其中所述药物制剂是固体口服剂型，且(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺或其盐可以是中位粒度约10nm至约40微米的小颗粒形式。
30.权利要求17的药物制剂，其还包含崩解剂或超级崩解剂。
31.权利要求17的药物制剂，其还包含助流剂、润滑剂或者助流剂和润滑剂两者。
32.权利要求17的药物制剂，其中所述活性成分超过总制剂的40％。
33.权利要求17的药物制剂，其中所述活性成分超过总制剂的50％。
34.权利要求17的药物制剂，其中所述活性成分超过总制剂的60％。
35.权利要求17的药物制剂，其中所述活性成分超过总制剂的70％。
36.权利要求17的药物制剂，其中所述活性成分超过总制剂的80％。
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