JP2013501751A - 経口用固体製剤および結晶形態のアポトーシスタンパク質インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年8月12日に出願された米国特許仮出願第61/274,051号の優先権利益を主張するものであり、これを明白に参照によって本明細書に完全に引用したものとする。
形態HAは、スキームAに従って合成できる。出発物質B1およびB3は市販されている。
形態Aは、さまざまな有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどの中で半水和物形態HAを平衡化することによって得ることができる。
形態Bは、水分を完全に除去する期間にわたって半水和物形態HAを100℃超で加熱することによって、50℃においてヘプタン中で半水和物形態HAを平衡化することによって、またはメチルイソブチルケトンから冷却結晶化させることによって得ることができる。
形態Cは、アセトニトリルから冷却結晶化させ、次に、ろ過した後に溶媒を乾燥させることによって得ることができる。
形態Dは、アセトンから冷却結晶化させ、次に、ろ過した後に溶媒を乾燥させることによって得ることができる。
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドは、かさ密度が低く、流動能力が乏しい。経口用製剤、特に、高有効成分含量、すなわち、原薬(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(化合物(I))の重量が100mgを上回る経口用製剤を開発するのは困難である。一般に、高有効成分含量の原薬の量は、約100mg、125mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgである。
27gの2−(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル)−チアゾール−4−カルボン酸(B1)、9.7gのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および157gのN,N−ジメチルホルムアミドを1−LのArgonaut反応器に入れる。懸濁液を24±3℃において20分間加温して均質の溶液を得る。内容物を15分かけて20±3℃に冷やし、その後、35gのトリエチルアミンを20±3℃において15分かけて容器に加えて淡褐色の懸濁液を得る。69gの1−プロピルリン酸環式無水物/酢酸エチル溶液(50重量%)を20±3℃において30分かけて容器に加える。スラリーを20±3℃で30分間撹拌する。工程内管理(Process Steering Control)#1に合格したら、200gの水を20±3℃において20分かけて容器にゆっくりと加えて均質の溶液を得る。360gのトルエンを容器に加え、この混合物を20±3℃において15分間撹拌する。下部水層およびくず層を捨てる。1g重炭酸ナトリウムの100g水の溶液で上部有機層を洗浄する。下部水層を捨てる。総量200gの水で上部有機層を2回洗浄する。60±3℃(10mbar)においてトルエン抽出物を濃縮して粘性のある油(約36g)にする。60±3℃(10mbar)において総量66gのトルエンで残留物を2回洗い流して、黄褐色の粘性のある油として33.5gの(S)−2−[4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸のtert−ブチルエステル(B2)を得る。90gのトルエンを容器に加える。60±5℃(10mbar)においてその内容物からトルエン(約11.5g)を蒸留して112gのB2/トルエン溶液(約25重量%)を得る。PSC#2および含水量(KF、H2O<0.1%)が合格したら、その後のB4調製のためにB2/トルエン溶液(約25重量%)を集める。
酢酸溶液の調製:
窒素により不活性化された500mLの丸底のものに156.9gの水および39.2gの氷酢酸を入れる。この溶液を5分間撹拌し、必要とされるまで保管する。
窒素パージ、冷浴、上部撹拌および内部温度プローブを備えた0.5Lの4口フラスコに予め生成された109.8gのB2の329.3gトルエンの溶液を入れる。この溶液を−10℃±5℃に冷やす。386gのB3溶液(1.0M THF溶液)を2.0時間かけて加えて−10±5℃に維持する。フラスコの内容物を−10℃±5℃において1.0時間撹拌する。1 19.6gの20重量%酢酸水溶液を0.5時間かけて入れる。次に、176gの20重量%酢酸水溶液を1.5時間かけて入れて−10±5℃に維持する。200gの水を0.5時間かけて入れて−10±5℃の間の温度に維持する。この相を1時間撹拌する。このバッチを0.5時間かけて25±3℃に加温する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。200gの水を入れる。この相を5分間撹拌する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。200gの水を入れる。この相を5分間撹拌する。撹拌を止め、相を分離させる。下部水層を除去する。全体積が500mLになるように有機層を濃縮する。435gの酢酸イソプロピルを加える。全体積が500mLになるように有機層を濃縮する。435gの酢酸イソプロピルを加える。全体積が500mLになるように有機層を濃縮する。得られた溶液を直接に以下の段階に使用する。
窒素により不活性化され、撹拌子および氷浴を備えた0.5Lの丸底フラスコに192.0gのイソプロパノールを入れる。このバッチを10℃±3℃に冷やし、減圧によって48.4gのHClガス(シリンダー重量の差によって計量される)を入れる。10℃±3℃においてこの溶液を15分間撹拌し、このバッチを20℃±3℃に加温する。陰圧の場合は窒素により、大気圧より大きい場合は捕集管に溶液を出す。
窒素パージ、冷浴、上部撹拌および内部温度プローブを備えた別の0.5Lの4口フラスコに予め生成された55.0gのB4の231.0gトルエンおよび酢酸イソプロピルの溶液を入れ、内部温度を27℃±3℃にまで上げる。予め生成された168gの5.5M HClイソプロパノール溶液を10分間かけて加えて27℃±3℃に維持する。フラスコの内容物を27℃±3℃において5.5時間撹拌する。反応混合物を20℃±5℃に冷やし、100〜120mbar(ジャケット温度35〜45℃)において全体積が250mLになるように混合物を濃縮する。217.0gの酢酸イソプロピルを加える。全体積が250mLになるように有機層を濃縮する(100〜120mbar、ジャケット温度35〜45℃)。217.0gの酢酸イソプロピルを加える。得られた固体をろ過し、130.0gの酢酸イソプロピルで洗浄する。この固体を80℃±3℃の乾燥機に8時間入れて40.1gのB5を得る。
2LのArgonaut反応器にトルエンおよびiPrOAc(合計の8.67重量%)を含有する67.98g(200mmol)のB5、水5.01%を含有する75.70gのZ5a(210mmol)、60.9gのDMT−MM(220mmol)、および700mL(631.4g)の酢酸エチルを入れる。この懸濁液を撹拌し、−1±3℃に冷やし、温度を−1±3℃に維持しながら50.6g(0.5mol)のN−メチルモルホリンを40分かけてゆっくりと加える。−1±3℃において30分間撹拌し、保持し、その後、19±3℃に加温し、3.5時間この温度において保持する(hod)。工程内管理用にサンプルを採る。PSCに合格したら、300gの水および300mL(270.6g)の酢酸エチルを、温度を20±3℃に維持しながらゆっくりと加える。20±3℃において30分間撹拌し、その後、2層に分離させる。この有機相中にB6があるためこの上層をとっておく。この有機層を250mL(260g)の1N NaOH溶液で洗浄する。下層(水層)を分ける。250mL(254.6g)の2N HCl溶液を上層に加え、15分間撹拌する。下層を分ける。250mL(286.6g)の鹹水を加える。上層におよび15分間撹拌する。下層を分け、フラスコに200mL残るように30℃、735mmの減圧下で有機層を蒸発させる。300mL(270.6g)の酢酸エチルを加え、フラスコに残る残留物が400〜500mLになるように30℃、735mmの減圧下で有機層を蒸発させる。これは、次の段階で直接使用される。
2LのArgonaut反応器に120g(20mmol)粗製B6の360.8g(400mL)酢酸エチルの溶液を入れる。この溶液を45±3℃に加熱し、温度を45±3℃に維持しながら109.1g(120mL)のHCl(5〜6N)のイソプロピルアルコール溶液を30分かけてゆっくりと加える。45±3℃において2時間撹拌し、保持する。工程内管理用にサンプルを採る。PSCに合格したら、反応混合物を18±3℃に冷やす。この溶液を、82.9g炭酸カリウムの500g水の溶液の入った2LのArgonaut反応器に温度を5±3℃に維持しながらゆっくりと加える。5±3℃において30分間撹拌し、451g(500mL)の酢酸エチルを加える。この溶液を20±3℃に加温し、この温度で1時間保持する。2層に分離させる。有機相中にB7があるためこの上層をとっておく。有機層を286.6g(250mL)の鹹水で洗浄する。下層(水層)を分ける。上部有機層を500mLになるように30℃の減圧下で濃縮する。温度を30±3℃に維持しながら1368g(2L)のヘプタンをゆっくりと加える。この懸濁液を18±3℃に冷やし、18±3℃で1時間保持する。固体をろ過し、136g(200mL)のoctastatを含有するヘプタンで洗浄する。この固体を45℃の乾燥機内で16時間乾燥して80%の収率で80gのB7を得る。
2LのArgonaut反応器に78.0gのB7および616.2g(780mL)のエタノール(200プルーフ)を入れる。この溶液を30±3℃に加熱し、100gの水を加える。この溶液をろ過し、その後、温度を30±3℃に維持しながら1750gの水を40分かけてゆっくりと加える。この懸濁液を18±3℃に冷やし、この温度で2時間保持する。固体をろ過し、この固体を60mLの20%エタノール水溶液で洗浄する。この固体を45℃、25mbarの乾燥機内で16時間乾燥し、90%の収率で72gの形態HAの化合物(I)を得る。
多くの異なる溶媒とともに選別が行われる。実施例11で生成される形態HAの化合物(I)約50〜60mgを周囲温度において少なくとも24時間、1mLの各溶媒で平衡化する。固体が溶解する場合、スラリーが得られるまで、さらに形態HAの化合物(I)を加える。この平衡化したスラリーをろ過し、固体を10分間開放空気中で乾燥する。形態Aは、以下に詳述するとおり特定の溶媒を使用して生成する。
多くの異なる溶媒とともに選別を行う。実施例11で生成される形態HAの化合物(I)約50〜60mgを50℃において少なくとも24時間、1mLの各溶媒で平衡化する。固体が溶解する場合、スラリーが得られるまで、さらに形態HAの化合物(I)を加える。この平衡化したスラリーをろ過し、固体を10分間開放空気中で乾燥する。形態AおよびBは、以下に詳述するとおり特定の溶媒を使用して生成する。
実施例12の平衡化したスラリーをろ過し、ろ過された透明な溶液を周囲温度にそのまま置いて溶媒を蒸発させる。形態Aを酢酸エチルにより生成する。
60℃において濃縮された(>50mg/mL)または飽和した溶液をろ過し、その後、4℃まで冷やす。沈殿物をろ過し、空気乾燥し、調べる。形態B、CまたはDを以下に詳述するとおりの特定の溶媒により生成する。
さまざまな溶媒の組合せを試験する。溶解度が高い媒体に形態HAの化合物(I)を溶解し、化合物(I)が極めて不溶性の溶媒を加える。それぞれの沈殿物をろ過し、その固体を開放空気中で10分間乾燥する。形態AまたはDを以下に詳述するとおりの特定の溶媒の組合せにより生成する。
Claims (41)
- 式(I):
- 周囲温度において8.3±0.2、9.5±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、18.5±0.2、および18.9±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)。
- 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)。
- 実質的に図2に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)。
- 実質的に図2に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶性半水和物形態HAの化合物(I)。
- 周囲温度において5.3±0.2、6.7±0.2、9.1±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、20.2±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、24.6±0.2、および27.6±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Aの化合物(I)。
- 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Aの化合物(I)。
- 実質的に図3に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする結晶形態Aの化合物(I)。
- 実質的に図3に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態Aの化合物(I)。
- 3.8±0.2、7.7±0.2、13.8±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、および22.8±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Bの化合物(I)。
- 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Bの化合物(I)。
- 実質的に図4に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする結晶形態Bの化合物(I)。
- 実質的に図4に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態Bの化合物(I)。
- 周囲温度において5.8±0.2、7.7±0.2、9.9±0.2、13.0±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2、17.5±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、および24.3±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Cの化合物(I)。
- 周囲温度(すなわち、約20℃から25℃の温度)において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Cの化合物(I)。
- 実質的に図5に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする結晶形態Cの化合物(I)。
- 実質的に図5に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態Cの化合物(I)。
- 周囲温度において6.5±0.2、8.6±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、13.1±0.2、14.2±0.2、15.1±0.2、17.4±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.7±0.2、25.6±0.2、および31.7±0.2からなる群から選択される3つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Dの化合物(I)。
- 周囲温度において実質的に図1に示されるものと一致する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態Dの化合物(I)。
- 実質的に図6に示されるものと一致する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする結晶形態Dの化合物(I)。
- 実質的に図6に示されるものと一致する熱重量分析(TGA)図を特徴とする結晶形態Dの化合物(I)。
- 100mgを超える量の活性成分(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるその賦形剤とを含む医薬製剤。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが125mgを超える量である、請求項22に記載の製剤。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが200mgを超える量である、請求項22に記載の製剤。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが250mgを超える量である、請求項22に記載の製剤。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが300mgを超える量である、請求項22に記載の製剤。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが400mgを超える量である、請求項22に記載の製剤。
- (S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドが500mgを超える量である、請求項22に記載の製剤。
- 湿式造粒によって作製される、請求項22に記載の製剤。
- 乾式造粒によって作製される、請求項22に記載の製剤。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項22に記載の製剤。
- 酸をさらに含む、請求項22に記載の製剤。
- 酸化防止剤をさらに含む、請求項22に記載の製剤。
- 医薬製剤は、経口用固体剤形であり、(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドまたはその塩は、約10nmから約40マイクロメートルの粒径中央値を有する小粒子の形態であってもよい、請求項22に記載の製剤。
- 崩壊剤またはスーパー崩壊剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 流動促進剤、滑沢剤または流動促進剤および滑沢剤の両方をさらに含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の40%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の50%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の60%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の70%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
- 活性成分は、製剤合計の80%を超える、請求項22に記載の医薬製剤。
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