JP2018165278A - 粒子、方法およびその使用 - Google Patents
粒子、方法およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018165278A JP2018165278A JP2018139335A JP2018139335A JP2018165278A JP 2018165278 A JP2018165278 A JP 2018165278A JP 2018139335 A JP2018139335 A JP 2018139335A JP 2018139335 A JP2018139335 A JP 2018139335A JP 2018165278 A JP2018165278 A JP 2018165278A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- agent
- tumor
- raman
- core
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title abstract description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 70
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 142
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 abstract description 72
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 19
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000004807 localization Effects 0.000 abstract description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 121
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 109
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 89
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 20
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- -1 sulfano Chemical compound 0.000 description 14
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 13
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 10
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 4
- 238000003332 Raman imaging Methods 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N germanium dioxide Chemical compound O=[Ge]=O YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010073135 Dedifferentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000002078 nanoshell Substances 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001301450 Crocidium multicaule Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Chemical group 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Chemical group 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-M fusidate Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-M 0.000 description 2
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- XJGIDGNLXAJIOA-UHFFFAOYSA-N 2,11,20,29,37,38,39,40-octazanonacyclo[28.6.1.13,10.112,19.121,28.04,9.013,18.022,27.031,36]tetraconta-1(36),2,4,6,8,10(40),11,13,15,17,19,21(38),22,24,26,28,30,32,34-nonadecaen-37-amine Chemical compound Nn1c2nc3nc(nc4[nH]c(nc5nc(nc1c1ccccc21)c1ccccc51)c1ccccc41)c1ccccc31 XJGIDGNLXAJIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCCC1=O YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)C1 IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDVSSPKQAHSGS-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C([N+](=O)[O-])N2 LXDVSSPKQAHSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229910005793 GeO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- DLPACQFCRQUOOZ-FXAWDEMLSA-N [(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O)CO DLPACQFCRQUOOZ-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSVDVPGINTNGX-UHFFFAOYSA-N [dimethoxy(propyl)silyl]oxymethanamine Chemical compound CCC[Si](OC)(OC)OCN NJSVDVPGINTNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001787 chalcogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005466 cherenkov radiation Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002772 conduction electron Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940119177 germanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 229910021389 graphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000053563 human MYC Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N oxacycloundecane-2,11-dione Chemical compound O=C1CCCCCCCCC(=O)O1 YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920006210 poly(glycolide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910021428 silicene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010907 stover Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical group O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDNPSYEJHXKMK-UHFFFAOYSA-N sulfanylsilane Chemical compound S[SiH3] TXDNPSYEJHXKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1878—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1878—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating
- A61K49/1881—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating wherein the coating consists of chelates, i.e. chelating group complexing a (super)(para)magnetic ion, bound to the surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
- A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
【課題】粒子、方法およびその使用を提供すること。【解決手段】本開示は、数ある中で、ナノスケールコアと、コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、外側のカプセル材層と、ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上またはキャッピング剤実体間、カプセル化層上またはカプセル化層内、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体とを含む組成物を提供する。提供する技術は、前例のないレベルのドーパント実体密度および/または表面局在化を実現することができ、これはSE(R)RS−活性剤ドーパントに対して、劇的に改善されたシグナル強度および/または画像化感度をもたらす。【選択図】なし
Description
関連出願の引用
本願は、2012年8月31日に出願した米国仮特許出願第61/696,122号に対する優先権を主張し、その利益を主張する。この出願の全体は、本明細書に参考として援用される。
本願は、2012年8月31日に出願した米国仮特許出願第61/696,122号に対する優先権を主張し、その利益を主張する。この出願の全体は、本明細書に参考として援用される。
背景
ドーパント実体を組み入れることができるナノ粒子系には素晴らしい可能性があり、多種多様な状況で有用である。系の改善が引き続き必要とされている。このような系を開発する上での特定の一目標は、外科手術で切除の境界を規定するのに利用することができる画像化ナノ粒子を提供することである。外科切除の完全性は、罹患率および死亡率に大いに影響を及ぼす。この難題および意義は、腫瘍を除去する外科手術では特に深刻である。より完全な腫瘍の切除を実現しようと、外科医はいくつかの障害物に遭遇するが、その障害物には、腫瘍の辺縁が不規則で不明瞭であること、および重大な生理学的構造に隣接し、または侵害して腫瘍が成長することが含まれる。腫瘍の辺縁をよりよく可視化しようと、今日まで多種多様な技術が探索されてきた。しかし、依然として、新しく、よりよいプローブおよび/または方法が引き続き必要とされている。特に、残余の腫瘍を正確に検出するのに、リアルタイムのプローブ/方法に対する、重要な、未だ対処されていない必要性が存在する。
ドーパント実体を組み入れることができるナノ粒子系には素晴らしい可能性があり、多種多様な状況で有用である。系の改善が引き続き必要とされている。このような系を開発する上での特定の一目標は、外科手術で切除の境界を規定するのに利用することができる画像化ナノ粒子を提供することである。外科切除の完全性は、罹患率および死亡率に大いに影響を及ぼす。この難題および意義は、腫瘍を除去する外科手術では特に深刻である。より完全な腫瘍の切除を実現しようと、外科医はいくつかの障害物に遭遇するが、その障害物には、腫瘍の辺縁が不規則で不明瞭であること、および重大な生理学的構造に隣接し、または侵害して腫瘍が成長することが含まれる。腫瘍の辺縁をよりよく可視化しようと、今日まで多種多様な技術が探索されてきた。しかし、依然として、新しく、よりよいプローブおよび/または方法が引き続き必要とされている。特に、残余の腫瘍を正確に検出するのに、リアルタイムのプローブ/方法に対する、重要な、未だ対処されていない必要性が存在する。
政府支援
本発明は、国立衛生研究所により授与されたNIH−NCI K08 CA163961の下の政府支援で行われた。米国政府は本発明にある特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所により授与されたNIH−NCI K08 CA163961の下の政府支援で行われた。米国政府は本発明にある特定の権利を有する。
概要
本発明は、粒子を調製するための、および/または粒子を使用するための技術を含めた、粒子に関する技術(例えば、表面増強(共鳴)ラマン散乱(SE(R)RS)−活性粒子)、ならびに粒子自体を提供する。一般に、本明細書に記載および/または利用する粒子は、ナノスケールコア、カプセル材、および複数のドーパント実体を含む。
本発明は、粒子を調製するための、および/または粒子を使用するための技術を含めた、粒子に関する技術(例えば、表面増強(共鳴)ラマン散乱(SE(R)RS)−活性粒子)、ならびに粒子自体を提供する。一般に、本明細書に記載および/または利用する粒子は、ナノスケールコア、カプセル材、および複数のドーパント実体を含む。
提供する組成物および方法は様々な状況において有用である。ほんの一例をあげると、多くの実施形態では、本発明は粒子に特に有用であり、ドーパント実体は、入射レーザー波長で共鳴を経験する共鳴剤である。ある特定の実施形態では、共鳴剤はSE(R)RS−活性剤である。本明細書に実証する通り、提供する技術は、前例のないレベルのドーパント実体密度および/または表面局在化を実現し、これらは、SE(R)RS−活性剤ドーパントに対して、劇的に改善されたシグナル強度および/または画像化感度をもたらす。
数ある中で、本発明は、表面プライマーを使用せずにカプセル材のコーティングを可能にする技術を提供する。このような表面プライマーは、ナノスケールコア表面へのカプセル材の結合を可能にするのにしばしば加えられる。一部の実施形態では、本発明は、置換可能なキャッピング実体を利用する技術を提供する。提供する技術の特徴には、高密度のドーパント実体が、そのコア表面近くに位置することができることが含まれる。表面プライマーを利用するより伝統的な取組みでは、このような程度の密度および/またはドーパント実体の表面局在化が可能にならない。
一部の実施形態では、本明細書に記載する方法論は、キャッピング剤(例えば、ナノスケールコア合成の直接的な結果として存在する、表面結合している安定化剤)と会合しているナノスケールコアを提供するステップと、カプセル材前駆体および/またはドーパント実体がキャッピング剤のいくつかまたは全てを置き換えて高密度の表面局在化ドーピング実体を特徴とする粒子を生成するのに十分な条件下および十分な時間、キャッピング剤が会合しているナノスケールコアをカプセル材前駆体およびドーパント実体と接触させるステップとを含む。
提供する技術により、以前に実現されなかった構造および特性の粒子の調製が可能になる。一部の実施形態では、提供する粒子には、ナノスケールコア、カプセル材、および複数のドーパント実体が含まれ、この粒子は、(i)関連のドーパント実体に典型的に観察されるよりも高いドーパント実体密度、および(ii)典型的に観察されるよりもナノスケールコアに近いドーパント実体の局在化を特徴とする。
粒子を調製するのに提供される技術の注目すべき一特徴は、これらが多種多様なコア材料、コア配置、カプセル材および実体の材料などに適用可能であり、効果的であることである。一部の実施形態では、提供する粒子は、金属材料(例えば、金、銀、銅など)のコアを含む。一部の実施形態では、提供する粒子はナノスケールコアを含み、コアの形状は、球、桿状、星、シェル、楕円、三角形、角錐、立方体、かご、およびこれらの組合せからなる群から選択される構造エレメントであり、または構造エレメントを含む。いくつかの特定の実施形態では、提供する粒子は、衛星構造により取り囲まれる中心構造を有するナノスケールコアを含む。
本開示は、数ある中で、ナノスケールコアと、コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、外側のカプセル材層と、ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上またはキャッピング剤実体間、カプセル化層上またはカプセル化層内、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体とを含む組成物を提供する。提供する技術は、前例のないレベルのドーパント実体密度および/または表面局在化を実現することができ、これらは、一部の実施形態では、例えば、1つまたは複数のSE(R)RS−活性剤ドーパント(複数可)を利用するある特定の実施形態におけるものを含め、劇的に改善されたシグナル強度および/または画像化感度をもたらす。一部の実施形態では、シグナル強度および/または画像化感度は、CT、超音波、または蛍光を含めた公知の画像化モダリティに比べて改善されている。
本開示は、数ある中で、カプセル材層をナノスケールコアに適用する方法を提供する。一部の実施形態では、提供する方法は、ナノスケールコアの表面と置換可能に会合している複数のキャッピング剤実体で実質的にコーティングされているナノスケールコアを含む、キャッピングされた組成物を提供するステップを含む。あるいは、またはさらに、一部の実施形態では、提供する方法は、キャッピングされた組成物を、複数のドーパント実体、および複数のカプセル材前駆体実体と接触させるステップを含み、接触は、i)コア表面上への、またはコア表面近くのドーパント実体の堆積、およびii)カプセル材前駆体実体による外側のカプセル材層の形成を可能にするのに十分な条件下および十分な時間で行われ、その結果、ナノスケールコアと、コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、外側のカプセル材層と、コア上またはコア内、キャッピング剤実体上、カプセル化層内、カプセル化層上、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体とを含む組成物が産生される。
本開示は、数ある中で、ナノスケールコアと、コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、外側のカプセル材層と、ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上、カプセル化層内、カプセル化層上、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体とを含む粒子の集合を対象に投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、このような粒子は、MRI剤、PET剤、SPECT剤、CT剤、および/またはこれらの組合せをさらに含む。ある特定の実施形態では、このような方法は、局在化粒子を画像化する1つまたは複数のステップも含む。ある特定の実施形態では、局在化粒子を画像化するステップは、MRIシグナル、PETシグナル、SPECTシグナル、CTシグナル、およびこれらの組合せからなる群から選択される第1のシグナルを得るステップであって、第1のシグナルを使用して、腫瘍の局在化(例えば、腫瘍全体の)、腫瘍の肉眼的描写(例えば、腫瘍全体の)、ならびに/または残余の腫瘍の位置、形状、および/またはサイズの1つまたは複数に対応する画像を生成するステップと、光音響シグナルを得るステップであって、光音響シグナルを使用して、深部組織浸透を有する腫瘍に対応する画像を生成するステップと、ラマン振動シグナルを得るステップであって、ラマン振動シグナルを腫瘍の辺縁を規定するガイドとして使用するステップと、第1のシグナル、光音響シグナル、およびラマン振動シグナルを使用して腫瘍および腫瘍の辺縁の画像を生成するステップとを含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ナノスケールコアと、
前記コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、
外側のカプセル材層と、
前記ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上またはキャッピング剤実体間、前記カプセル化層上またはカプセル化層内、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体と
を含む組成物。
(項目2)
ドーパント実体が、前記コア上のキャッピング剤実体間またはキャッピング剤実体の中に分布している、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記ドーパント実体のうちの少なくともいくつかが前記カプセル材層内にある、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)
前記ドーパント実体のうちの少なくともいくつかが、前記ナノスケールコアの表面の10nm以内に位置付けられる、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記ドーパント実体がSE(R)RS−活性剤である、項目1から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
20fMのまたはそれ未満の検出閾値を有する、項目5に記載の組成物。
(項目7)
表面プライマーを実質的に含まない、項目1から6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
前記ナノスケールコアが非球形である、項目1から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
前記ナノスケールコアが、金属もしくは合金であるか、または金属もしくは合金を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記金属が、金、銀、銅、または局在化表面プラズモン共鳴を維持することができる任意の他の材料、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記カプセル材が、シリカ、チタニア、ジルコニア、ゲルマニア、アルミナ、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化物を含む、項目1から10のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
1つまたは複数の薬剤をさらに含む、項目1から11のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
前記1つまたは複数の薬剤が、MRI剤、PET剤、SPECT剤、CT剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記MRI剤が、Gd塩、酸化鉄、常磁性CEST剤、およびこれらの組合せから選択される、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記1つまたは複数の薬剤が、前記カプセル材表面上に直接会合している、項目12に記載の組成物。
(項目16)
前記1つまたは複数の薬剤が、リンカーによって前記カプセル材表面上に間接的に会合している、項目12に記載の組成物。
(項目17)
約1nmから約10nm、または約10nmから約300nmの直径を有する、項目1から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
カプセル材層をナノスケールコアに適用する方法であって、
ナノスケールコアの表面と置換可能に会合している複数のキャッピング剤実体で実質的にコーティングされているナノスケールコア
を含むキャッピングされた組成物を提供するステップと、
前記キャッピングされた組成物を、
複数のドーパント実体、および
複数のカプセル材前駆体実体
と接触させるステップと
を含み、前記接触が、
前記コア表面上への、またはコア表面近くのドーパント実体の堆積、ならびに
前記カプセル材前駆体実体による外側のカプセル材層の形成
を可能にするのに十分な条件下および十分な時間で行われ、その結果、
ナノスケールコアと、
前記コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、
外側のカプセル材層と、
前記コア上またはコア内、キャッピング剤実体上、カプセル化層内、カプセル化層上、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体と
を含む組成物が産生される方法。
(項目19)
前記提供するステップが、いかなる表面プライマーの添加も含まないキャッピングされた組成物を提供するステップを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記接触するステップが、いかなる表面プライマーとの接触も含まない、項目18に記載の方法。
(項目21)
ナノスケールコアと、
前記コア上に会合している複数のキャッピング剤実体と、
外側のカプセル材層と、
前記ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上、カプセル化層内、カプセル化層上、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体と
から構成される粒子の集合を対象に投与するステップを含む方法。
(項目22)
前記対象が固形腫瘍を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記固形腫瘍が、脳、肺、乳房、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、子宮頚部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、頭頚部、メラノーマ、グリオーマ、神経芽細胞腫、ならびに神経内分泌の腫瘍からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記投与するステップが、前記集合からの粒子が前記固形腫瘍に局在するような位置に、局在するような量を投与するステップを含む、項目22または23に記載の方法。
(項目25)
前記粒子が標的化実体をさらに含む、項目21から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ナノスケールコアが金である、項目21から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記ドーパント実体がSE(R)RS−活性剤である、項目21から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記粒子が、MRI剤、PET剤、SPECT剤、CT剤、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、項目21から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
局在化粒子を画像化するステップをさらに含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記画像化するステップが、
MRIまたはPETまたはSPECTまたはCTのシグナルを得るステップであって、前記シグナルを使用して、腫瘍全体の局在化、腫瘍全体の肉眼的描写、および残余の腫瘍のうちの1つまたは複数に対応する画像を生成するステップと、
光音響シグナルを得るステップであって、前記光音響シグナルを使用して、深部組織浸透を有する腫瘍に対応する画像を生成するステップと、
ラマン振動シグナルを得るステップであって、前記ラマン振動シグナルを腫瘍の辺縁を規定するガイドとして使用するステップと、
MRIシグナル、光音響シグナル、およびラマン振動シグナルを使用して前記腫瘍および前記腫瘍の辺縁の画像を生成するステップと
を含む、項目29に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ナノスケールコアと、
前記コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、
外側のカプセル材層と、
前記ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上またはキャッピング剤実体間、前記カプセル化層上またはカプセル化層内、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体と
を含む組成物。
(項目2)
ドーパント実体が、前記コア上のキャッピング剤実体間またはキャッピング剤実体の中に分布している、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記ドーパント実体のうちの少なくともいくつかが前記カプセル材層内にある、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)
前記ドーパント実体のうちの少なくともいくつかが、前記ナノスケールコアの表面の10nm以内に位置付けられる、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記ドーパント実体がSE(R)RS−活性剤である、項目1から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
20fMのまたはそれ未満の検出閾値を有する、項目5に記載の組成物。
(項目7)
表面プライマーを実質的に含まない、項目1から6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
前記ナノスケールコアが非球形である、項目1から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
前記ナノスケールコアが、金属もしくは合金であるか、または金属もしくは合金を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記金属が、金、銀、銅、または局在化表面プラズモン共鳴を維持することができる任意の他の材料、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記カプセル材が、シリカ、チタニア、ジルコニア、ゲルマニア、アルミナ、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化物を含む、項目1から10のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
1つまたは複数の薬剤をさらに含む、項目1から11のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
前記1つまたは複数の薬剤が、MRI剤、PET剤、SPECT剤、CT剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記MRI剤が、Gd塩、酸化鉄、常磁性CEST剤、およびこれらの組合せから選択される、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記1つまたは複数の薬剤が、前記カプセル材表面上に直接会合している、項目12に記載の組成物。
(項目16)
前記1つまたは複数の薬剤が、リンカーによって前記カプセル材表面上に間接的に会合している、項目12に記載の組成物。
(項目17)
約1nmから約10nm、または約10nmから約300nmの直径を有する、項目1から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
カプセル材層をナノスケールコアに適用する方法であって、
ナノスケールコアの表面と置換可能に会合している複数のキャッピング剤実体で実質的にコーティングされているナノスケールコア
を含むキャッピングされた組成物を提供するステップと、
前記キャッピングされた組成物を、
複数のドーパント実体、および
複数のカプセル材前駆体実体
と接触させるステップと
を含み、前記接触が、
前記コア表面上への、またはコア表面近くのドーパント実体の堆積、ならびに
前記カプセル材前駆体実体による外側のカプセル材層の形成
を可能にするのに十分な条件下および十分な時間で行われ、その結果、
ナノスケールコアと、
前記コア上で会合している複数のキャッピング剤実体と、
外側のカプセル材層と、
前記コア上またはコア内、キャッピング剤実体上、カプセル化層内、カプセル化層上、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体と
を含む組成物が産生される方法。
(項目19)
前記提供するステップが、いかなる表面プライマーの添加も含まないキャッピングされた組成物を提供するステップを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記接触するステップが、いかなる表面プライマーとの接触も含まない、項目18に記載の方法。
(項目21)
ナノスケールコアと、
前記コア上に会合している複数のキャッピング剤実体と、
外側のカプセル材層と、
前記ナノスケールコア上またはナノスケールコア内、キャッピング剤実体上、カプセル化層内、カプセル化層上、およびこれらの組合せからなる群から選択される位置に分布している複数のドーパント実体と
から構成される粒子の集合を対象に投与するステップを含む方法。
(項目22)
前記対象が固形腫瘍を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記固形腫瘍が、脳、肺、乳房、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、子宮頚部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、頭頚部、メラノーマ、グリオーマ、神経芽細胞腫、ならびに神経内分泌の腫瘍からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記投与するステップが、前記集合からの粒子が前記固形腫瘍に局在するような位置に、局在するような量を投与するステップを含む、項目22または23に記載の方法。
(項目25)
前記粒子が標的化実体をさらに含む、項目21から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ナノスケールコアが金である、項目21から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記ドーパント実体がSE(R)RS−活性剤である、項目21から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記粒子が、MRI剤、PET剤、SPECT剤、CT剤、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、項目21から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
局在化粒子を画像化するステップをさらに含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記画像化するステップが、
MRIまたはPETまたはSPECTまたはCTのシグナルを得るステップであって、前記シグナルを使用して、腫瘍全体の局在化、腫瘍全体の肉眼的描写、および残余の腫瘍のうちの1つまたは複数に対応する画像を生成するステップと、
光音響シグナルを得るステップであって、前記光音響シグナルを使用して、深部組織浸透を有する腫瘍に対応する画像を生成するステップと、
ラマン振動シグナルを得るステップであって、前記ラマン振動シグナルを腫瘍の辺縁を規定するガイドとして使用するステップと、
MRIシグナル、光音響シグナル、およびラマン振動シグナルを使用して前記腫瘍および前記腫瘍の辺縁の画像を生成するステップと
を含む、項目29に記載の方法。
定義
本開示がより容易に理解されるために、ある特定の用語を以下に規定する。以下の用語および他の用語に対するさらなる定義は、本明細書を通して記載され得、またはその他の点では文脈から明らかであり得る。
本開示がより容易に理解されるために、ある特定の用語を以下に規定する。以下の用語および他の用語に対するさらなる定義は、本明細書を通して記載され得、またはその他の点では文脈から明らかであり得る。
本出願において、「または」の使用は、別段の記載がなければ「および/または」を意味する。本出願で使用する、「含む(comprise)」という用語、およびこの用語の変形、例えば、「含んでいる(comprising)」および「含む(comprises)」は、他の添加物、
構成成分、整数、またはステップを除外しようとするものではない。本出願で使用する、「約」および「およそ」という用語は等価として使用するものである。本出願で使用する、約/およそのある、またはない任意の数字は、関連の技術分野における通常の技術者により理解される任意の通常の変動を網羅することを意味する。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がなければ、または他の方法で文脈から明らかでなければ(このような数が、可能な値の100%を超える場合以外は)、記載する基準(reference)値の、いずれかの方向(それを超え、またはそれ未満)における
、25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、またはそれ未満内に入る値の範囲を指す。
構成成分、整数、またはステップを除外しようとするものではない。本出願で使用する、「約」および「およそ」という用語は等価として使用するものである。本出願で使用する、約/およそのある、またはない任意の数字は、関連の技術分野における通常の技術者により理解される任意の通常の変動を網羅することを意味する。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がなければ、または他の方法で文脈から明らかでなければ(このような数が、可能な値の100%を超える場合以外は)、記載する基準(reference)値の、いずれかの方向(それを超え、またはそれ未満)における
、25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、またはそれ未満内に入る値の範囲を指す。
「投与」:「投与」という用語は、物質を対象中に導入することを指す。一部の実施形態では、投与経路は経口投与である。さらに、またはあるいは、経路は静脈内投与である。しかし、局所、皮下、腹腔内、動脈内、吸入、膣内、直腸内、経鼻、脳脊髄液中への導入、または身体コンパートメント中への点滴注入などの任意の投与経路を使用することができる。
「会合している」:本明細書で使用する「会合している」という用語は、十分に安定である構造を形成し、その結果実体が関連の条件(例えば、生理学的条件)下で物理的に隣接したままであるように、直接的または間接的のいずれかで(例えば、連結剤として働く1つまたは複数のさらなる実体によって)相互に物理的に近接する2つ以上の実体を意味する。一部の実施形態では、会合しているモイエティは、相互に共有結合性に連結している。一部の実施形態では、会合している実体は、非共有結合性に連結している。一部の実施形態では、会合している実体は、特異的な非共有結合性の相互作用によって(すなわち、例えば、ストレプトアビジン/アビジン相互作用、抗体/抗原相互作用など、これらの相互作用パートナー間を識別する相互作用性のリガンドと、使用の状況において存在する他の実体との間の相互作用によって)相互に連結している。あるいはまたはさらに、十分な数のより弱い非共有結合性の相互作用は、モイエティが会合したままであるのに十分な安定性を供給することができる。例示の非共有結合性相互作用には、それだけには限定されないが、親和性相互作用、金属配位、物理的吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、パイスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファンデルワールス相互作用、磁性相互作用、静電気的相互作用、双極子−双極子相互作用などが含まれる。
「生体適合性」:本明細書で使用する「生体適合性」という用語は、in vivoで実質的な有害応答を引き出さない材料を記載するものとされる。ある特定の実施形態では、材料が細胞に対して毒性でなければ、材料は「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、材料をin vitroで細胞に加えて20%以下の細胞死となれば、かつ/または材料をin vivoで投与しても炎症または他のこのような有害効果を誘発しなければ、材料は「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、材料は生分解性である。
「生分解性」:本明細書で使用する「生分解性の」材料は、細胞中に導入すると、細胞の機構(例えば、酵素的分解)により、または加水分解により、細胞に対する重大な毒性効果なしに細胞が再利用または処分のいずれかをすることができる成分に崩壊する材料である。ある特定の実施形態では、生分解性材料の崩壊によって産生される構成成分は、in vivoで炎症および/または他の有害効果を誘発しない。一部の実施形態では、生分解性材料は酵素的に崩壊する。あるいは、またはさらに、一部の実施形態では、生分解性材料は加水分解により崩壊する。一部の実施形態では、生分解性のポリマー材料は、これらの構成成分のポリマーに崩壊する。一部の実施形態では、生分解性材料(例えば、生分解性のポリマー材料を含む)の崩壊には、エステル結合の加水分解が含まれる。一部の実施形態では、材料(例えば、生分解性のポリマー材料を含む)の崩壊には、ウレタン連結の切断が含まれる。
「照射性」:本明細書で使用する「照射性の」という用語は、本明細書に開示する実施形態の粒子の分子および/またはナノスケールコアを励起することができるレーザー光を含めた、近赤外線(NIR)、可視光を含めた光源の適用を指す。
「磁気共鳴画像化法」:本明細書で使用する「磁気共鳴画像化法(MRI)」という用語は、身体の構造および機能を可視化するために放射線医学において最も一般的に使用される医用画像化技術を指す。MRIはあらゆる平面における身体の詳細な画像を提供する。MRIは電離放射線を使用しないが、身体の水中の(通常)水素原子の核磁化を整列させるほど強力な磁場を使用する。高周波電場を使用して、この磁化のアラインメントを系統的に変え、水素核に、スキャナーによって検出できる回転性の磁場を生成させる。このシグナルをさらなる磁場により操作して、身体の画像を構築するのに十分な情報を蓄積させることができる。対象がスキャナーに横たわると、動物の身体における水分子中に豊富に見出される水素核(すなわちプロトン)が、強力な主磁場と整列する。高周波で発振し、主場に垂直である第2の電磁場が、次いで脈動してある比率のプロトンを主場のアラインメントの外に押し出す。これらプロトンは、次いで、主場とのアラインメントに駆り立てられて戻され、戻されるときに検出可能な高周波シグナルを放射する。身体の様々な組織(例えば、脂肪対筋肉)におけるプロトンは異なる速度で再整列するので、身体の様々な構造が明らかにされ得る。造影剤を静脈注射して血管、腫瘍、または炎症の外見を増強してもよい。MRIは身体のあらゆる部分を画像化するのに使用されるが、神経学的状態、筋肉および関節の障害において、腫瘍を評価するのに、ならびに心臓および血管における異常を示すのに特に有用である。
「試料」:「試料」という用語は、得られ、提供され、かつ/または分析に供される体積または質量を指す。一部の実施形態では、試料は、組織試料、細胞試料、体液試料などであり、またはこれらを含む。一部の実施形態では、試料は対象(例えば、ヒトまたは動物の対象)から採取する。一部の実施形態では、組織試料は、脳、毛髪(毛根を含む)、頬側スワブ、血液、唾液、精液、筋肉、またはあらゆる内部臓器から、またはがん、前がん性の、もしくはこれらのいずれか1つに関連する腫瘍細胞であり、またはこれらを含む。体液は、それだけには限定されないが、尿、血液、腹水、胸膜液、脊髄液などであってよい。身体組織には、それだけには限定されないが、脳、皮膚、筋肉、子宮内膜、子宮、および頚部組織またはがん、前がん、またはこれらのいずれか1つに関連する腫瘍細胞を含むことができる。一実施形態では、身体組織は、脳組織、または脳の腫瘍、またはがんである。当業者であれば、一部の実施形態では、「試料」は、源(例えば、対象)から得られるという点で「一次試料」であることを理解されよう;一部の実施形態では、「試料」は、例えば、ある特定の潜在的に汚染性の構成成分を除去するための、および/または対象のある特定の構成成分を単離もしくは精製するための一次試料の処理の結果である。
「実質的に」:本明細書で使用する「実質的に」という用語、および文法上の同等物は、対象の特徴または特性の全体またはほぼ全体の程度または度合いを表す定性的な状態を指す。当業者であれば、生物学的および化学的な現象は、あるとしても、完結に向うことは稀であり、かつ/または完結に向かって、または絶対的な結果を実現もしくは回避するまで進行することを理解されよう。
「対象」:本明細書で使用する「対象」という用語は、ヒト、ならびに哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ)を含む。多くの実施形態では、対象は哺乳動物であり、特に霊長動物であり、とりわけヒトである。一部の実施形態では、対象は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌牛(cow)、ブタなどの家畜類であり、ニワトリ、アヒ
ル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽であり、イヌおよびネコなどの家畜動物、特にペットである。一部の実施形態では(例えば、特に研究の状況において)、対象の動物は、例えば、齧歯動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター)、ウサギ、霊長動物、またはブタ、例えば近交系などのブタである。
ル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽であり、イヌおよびネコなどの家畜動物、特にペットである。一部の実施形態では(例えば、特に研究の状況において)、対象の動物は、例えば、齧歯動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター)、ウサギ、霊長動物、またはブタ、例えば近交系などのブタである。
少なくとも以下の図からなる図面は、説明の目的にすぎず、限定を目的とするものではない。
特定の実施形態の詳細な説明
本開示の実施形態は、粒子、粒子を作成する方法、粒子を使用する方法などを提供する。
本開示の実施形態は、粒子、粒子を作成する方法、粒子を使用する方法などを提供する。
本発明の様々な実施形態は、表面増強(共鳴性)ラマン散乱(SE(R)RS)を使用する。(共鳴性)ラマンシグナルの増強は、(共鳴性)ラマン散乱((R)RS)および表面増強ラマン散乱(SERS)の、少なくとも2つの現象の増大効果の結果である。
いかなる特定の理論に拘泥しようとするものではないが、一部の実施形態に記載する粒子は、以下、A)電磁的増強、B)化学的増強、C)色素共鳴(例えば、SE(R)RS活性剤は励起レーザー波長と共鳴する)の1つまたは複数のパラメータに起因する、いかなる報告されたものよりも、著しく改善されたラマンシグナルを表す。一部の実施形態では、このような粒子は、in vivoの画像化の適用に特に有用である。
粒子
本開示にしたがって使用する粒子は、理論上、あらゆる形状またはデザインであってよい。一部の実施形態では、粒子は球であってもよく、または球を含むことができる。さらに、またはあるいは、粒子は、星、桿状、立方体、長方形、円錐、角錐、円柱、管、環、四面体、六角形、八角形、かご、またはあらゆる不規則な形状であってもよく、またはこれらを含むことができる。
本開示にしたがって使用する粒子は、理論上、あらゆる形状またはデザインであってよい。一部の実施形態では、粒子は球であってもよく、または球を含むことができる。さらに、またはあるいは、粒子は、星、桿状、立方体、長方形、円錐、角錐、円柱、管、環、四面体、六角形、八角形、かご、またはあらゆる不規則な形状であってもよく、またはこれらを含むことができる。
一部の実施形態では、粒子の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、約10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、180nm、150nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm、もしくはさらに1nmまたはそれ未満であってもよい。一部の実施形態では、粒子の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、180nm、150nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm、またはさらに1nm超であってもよい。一部の実施形態では、粒子の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、約1μmから約5nmの範囲であってもよい。一部の実施形態では、粒子の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、約300nmから約5nmの範囲であってもよい。一部の実施形態では、粒子の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、上記の任意の2つの値の範囲であってもよい。一部の実施形態では、粒子の寸法は直径であり、直径は上記に言及した範囲であってよい。一部の実施形態では、粒子の寸法は、X、Y、およびZ軸において長さ、幅、または高さによって表されてよく、各寸法は上記に言及した範囲であってよい。
ある特定の実施形態では、粒子サイズおよび表面の電荷は、腫瘍の漏出性の脈管構造のため、腫瘍に入るように同調され、大部分腫瘍(関連)細胞による貪食作用によって保持される(「血管透過性滞留亢進(enhanced permeability and retention)(EPR)」効果として公知である)。ある特定の実施形態では、粒子は腫瘍から洗い流されることがないが、腫瘍内に安定して保持される(例えば、保持時間は少なくとも7日)。
本開示にしたがって使用するのに適する例示の粒子を、図1に図示する。粒子はおよそ球形状であってよい。このような粒子の直径はおよそ50〜300nmであってよい。
様々な実施形態では、本明細書に記載する粒子は、ナノスケールコア、カプセル材、および1つまたは複数のドーパント実体を含むことができる。図1(左)を参照すると、ある特定の実施形態では、ナノスケールコアは金ナノスターであり、カプセル材はシリカであり、ドーパント実体は(共鳴性の)ラマンレポーターであり、さらに薬剤はMRI剤である。このような粒子は、表面増強共鳴ラマン散乱(SE(R)RS)ならびにMR性能の両方、および/またはポジトロン放出断層撮影(PET)、単一光子放射型断層撮影(SPECT)、コンピュータ断層撮影(CT)、または超音波(US)性能を使用することができる。
ナノスケールコア
本発明の一部の実施形態で使用される粒子のナノスケールコアは、任意の金属、または局在化表面プラズモン共鳴(LSPR)を産生することができる任意の他の材料であってよく、またはこれらを含むことができる。
本発明の一部の実施形態で使用される粒子のナノスケールコアは、任意の金属、または局在化表面プラズモン共鳴(LSPR)を産生することができる任意の他の材料であってよく、またはこれらを含むことができる。
多くの実施形態では、金属はSE(R)RS活性金属である。このような金属は、(局在化)表面プラズモン共鳴を維持することができる任意の(金属)物質であってよい。一部の実施形態では、SE(R)RS活性金属は、Au、Ag、Cu、Na、K、Cr、Al、またはLiであり、またはこれらを含む。ナノスケールコアは、金属の合金も含むことができる。一部の実施形態では、ナノスケールコアは、Au、Ag、またはこれらの組合せであり、またはこれらを含む。ある特定の実施形態では、ナノスケールコアは、検出可能な光音響シグナルを提供することができる。
ナノスケールコアは任意の形状またはデザインであってよく、1つまたは複数の構造エレメントを含むことができる。一部の実施形態では、ナノスケールまたは少なくとも1つのその構造エレメントは球状である。一部の実施形態では、ナノスケールコアまたは少なくとも1つのその構造エレメントは非球状である。一部の実施形態では、ナノスケールコアは、球、桿状、星、シェル、楕円、三角形、立方体、かご、角錐、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される構造エレメントを有する。例えば、ナノスケールコアは、少なくとも1つのシェルが重ねられた星からなっていてよく、または星を含むことができる。別の一例をあげると、ナノスケールコアは、2つ以上の同心性のシェルからなっていてよく、または同心性のシェルを含むことができる。一部の特定の実施形態では、ナノスケールコアは、衛星構造によって取り囲まれた中心構造からなっていてよく、または中心構造を含むことができる。様々な配置の例示の粒子を図15〜18に図示する。
一部の実施形態では、ナノスケールコアは、プラズモンハイブリダイゼーション効果に適する距離内で相互に分離されている少なくとも2つの構造エレメントを含む。距離は平均距離であってよい。ある特定の実施形態では、2つの分離されている構造エレメント間の距離は、100nm、50nm、30nm、20nm、15nm、10nm、8nm、5nm、または3nm、または1nm未満である。ある特定の実施形態では、2つの分離されている構造エレメント間の距離は、約100nmから約50nm、約50nmから約30nm、約30nmから約1nm、または上記の任意の2つの値の範囲にある。ある特定の実施形態では、個々の構造エレメントは相互に分離されており、またはカプセル材によって充填されている。
一部の実施形態では、ナノスケールコアは星形状である。本明細書で使用する「星形状」という用語は、そこから複数の突起が伸長する本体ポーションを指す。一部の実施形態では、星形状は真の星形状である。「真の星形状」は、その用語が本明細書で使用される通り、そこから複数の突起が放射状に伸長する本体ポーションを含む。一部の実施形態では、真の星形状には少なくとも1つの対称のアクセスがある。一部の実施形態では、真の星形状は実質的に対称的である。一部の実施形態では、真の星形状の突起はおよそ同じ長さである。一部の実施形態では、突起はおよそ同じ幅である。一部の実施形態では、突起は実質的に同一の構造を有する。一部の実施形態では、真の星形状は、実質的に球状である本体ポーションを有する。一部の実施形態では、真の星形状は、実質的に三角形または四角である本体ポーションを有する。一部の実施形態では、突起は、本体表面を実質的に覆っている。一部の実施形態では、突起は、例えば、強力な局在化表面プラズモンが生じ得るように、高分極性に対して本体表面上に配置される。粒子が放射状に突出するスパイクを含んでいる場合、協調電子発振が狭窄領域(すなわち、チップ)中に囲われるようになり、その結果非常に小さな領域に多くの電荷が蓄積することが企図される。したがって、ある数のスパイクにより、いかなるものも含まない幾何学的形状にわたる電磁気の増強がもたらされる。一方、過剰のスパイクまたは非対称の外観を有するナノスケールコアの分極率は小さく、これらは電子−電子の衝突における著しい増大から強力な減衰に遭遇するため大量の表面プラズモン共鳴を維持することができず、電子の協調発振が弱まり、短命になる。図1は、星形状のナノスケールコアの一例を図示するものである。
一部の実施形態では、ナノスケールコアまたはその各構成成分の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、約500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、もしくは1nmまたはそれ未満であってよい。一部の実施形態では、ナノスケールコアまたはその各構成成分の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、または1nm超であってよい。一部の実施形態では、ナノスケールコアまたはその各構成成分の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、約500nmから約5nm、または約150nmから約5nmの範囲であってよい。一部の実施形態では、ナノスケールコアまたはその各構成成分の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、約100nmから約90nm、約90nmから約80nm、約80nmから約70nm、約70nmから約60nm、約60nmから約50nm、約50nmから約40nm、約40nmから約30nm、約30nmから約20nm、約20nmから約10nm、約10nmから約5nmの範囲であってよい。一部の実施形態では、ナノスケールコアまたはその各構成成分の最大寸法または少なくとも1つの寸法は、上記の任意の2つの値の範囲であってよい。
所望のサイズを有するナノスケールコアは、当技術分野では周知のいくつかの技術によって、金属コロイドとして成長させることができる。例えば、任意の数の還元剤を用いた溶液中の金属イオンの化学的または光化学的な還元が記載されている。同様に、ナノスケールコアの合成は、小胞内など、制約された体積中で行うことができる。ナノスケールコアは、溶液中の放電によっても作成することができる。ナノスケールコアは、高強度のパルスレーザーで金属を照射することによっても作成することができる。実施例1は、ある特定の実施形態では、金属のナノスケールコアは、クエン酸またはアスコルビン酸、および過酸化水素での還元によって作成することができることを実証するものである。
カプセル材
本発明により提供される粒子はカプセル材を含むことができる。一部の実施形態では、カプセル材は粒子の表面を実質的に覆っている。
本発明により提供される粒子はカプセル材を含むことができる。一部の実施形態では、カプセル材は粒子の表面を実質的に覆っている。
本開示の様々な実施形態によると、カプセル材は、シリカ(SiO2)、チタニア(TiO2)、アルミナ(Al2O3)、ジルコニア(ZrO2)、二酸化ゲルマニウム(GeO2)などを含めた酸化物、ならびに純金属または金属ホウ化物、炭化物、および窒化物、例えば、チタニウムおよびその組合せ(Ti、TiB2、TiC、TiNなど)を含めた非酸化物であってよく、またはこれらを含むことができる。さらに、またはあるいは、金属(例えば、金、銀など)は、コア材料、PEGおよびPLGA/PEGを含むポリマー、ならびにポリマー性のキレート剤(例えば、ポリDOTA、デンドリマーバックボーン、ポリDTPA、またはデンドリマー単独)、(多層の)カーボンナノチューブ、グラフェン、シリセンとは異なる。
一部の実施形態におけるカプセル材は誘電体であり、または誘電体を含む。例えば、シリカなどのカプセル材は誘電体として働くことができる。
一部の実施形態では、カプセル材はシリカであり、またはシリカを含む。例えば、シリカのカプセル材は、それだけには限定されないが、ケイ酸ナトリウム、アルキルアルコキシシラン、エチルポリシリケート、テトラエチルオルトシリケート(TEOS)、テトラメチルオルトシリケート(TMOS)、部分的に加水分解されたTEOS、部分的に加水分解されたTMOS、またはこれらの組合せを含めたシリカ前駆体から合成することができる。
一部の実施形態では、カプセル材は、それだけには限定されないが、ポリエステル(例えば、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ(1,3−ジオキサン−2−オン))、ポリ無水物(例えば、ポリ(セバシン酸無水物))、ポリエーテル(例えば、ポリエチレングリコール)、ポリウレタン;ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、PEGとポリ(エチレンオキシド)との共重合体(PEO)を含めた、1つまたは複数のポリマー、特に米国食品医薬品局(FDA)によって21 C.F.R.§177.2600の下に、ヒトにおける使用に認可されているポリマーであり、またはこれらを含む。
一部の実施形態では、カプセル材は、少なくとも1つの分解性ポリマーであり、または少なくとも1つの分解性ポリマーを含む。このような分解性ポリマーは、加水分解分解性、生分解性、熱分解性、酵素分解性、および/または光分解性の高分子電解質であってよい。一部の実施形態では、分解により、本明細書に記載する粒子と会合している1つまたは複数のドーパント実体(例えば、送達用薬剤)を放出することができるようになり得る。
当技術分野において公知である分解性ポリマーには、例えば、ある特定のポリエステル、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ある特定のポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)、ポリアセタール、ポリエーテル、生分解性ポリシアノアクリレート、生分解性ポリウレタン、および多糖が含まれる。例えば、使用することができる特定の生分解性ポリマーには、それだけには限定されないが、ポリリジン、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、乳酸グリコール酸共重合体(poly(lactide-co-glycolide))(PLG)、乳酸カプロラクトン共重合体(poly(lactide-co-caprolactone))(PLC)、およびグリコール酸カプロラクトン共重
合体(poly(glycolide-co-caprolactone))(PGC)が含まれる。別の一例示の分解性
ポリマーはポリ(ベータ−アミノエステル)であり、これは本出願による使用に適し得る。
合体(poly(glycolide-co-caprolactone))(PGC)が含まれる。別の一例示の分解性
ポリマーはポリ(ベータ−アミノエステル)であり、これは本出願による使用に適し得る。
ナノスケールコア上のカプセル材層は、様々な範囲の平均厚さを有することができる。一部の実施形態では、平均厚さは、約300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm、もしくは0.1nmまたはそれ未満である。一部の実施形態では、平均厚さは約300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm、もしくは0.1nm以上であり、またはそれを超える。一部の実施形態では、平均厚さは約0.1から約200nm、約5から約50nm、または約10から約30nmの範囲である。一部の実施形態では、平均厚さは、上記の任意の2つの値の範囲である。
本開示の多くの実施形態では、カプセル材は、1つまたは複数の官能基を有しても、または有するように修飾されていてもよい。このような官能基(カプセル材層内またはカプセル材層の表面上)を、任意の薬剤(例えば、MRI剤、ポジトロン放出断層撮影(PET)トレーサー、単一光子放射型断層撮影(SPECT)トレーサー、蛍光色素、コンピュータ断層撮影(CT)薬剤、超音波(US)薬剤、標的化実体、またはPEG)と会合させるのに使用することができる。
ドーパント実体
任意の対象の実体を、本発明によるドーパント実体として利用することができる。一部の実施形態では、ドーパント実体は、粒子の1つまたは複数の構成成分が、キャッピング剤の置換を許容し、かつ/または高密度および/もしくは近くの表面のドーパント実体(複数可)の粒子中もしくは粒子上への局在化ローディングを許容するのに十分な親和性を有する。
任意の対象の実体を、本発明によるドーパント実体として利用することができる。一部の実施形態では、ドーパント実体は、粒子の1つまたは複数の構成成分が、キャッピング剤の置換を許容し、かつ/または高密度および/もしくは近くの表面のドーパント実体(複数可)の粒子中もしくは粒子上への局在化ローディングを許容するのに十分な親和性を有する。
一部の実施形態では、ドーパント実体は検出可能な実体であり、または検出可能な実体を含む。一部の実施形態では、ドーパント実体は、共鳴色素などの色素であり、または色素を含む。一部の実施形態では、ドーパント実体は、ラマン分光法において有用な薬剤であり、または有用な薬剤を含む。例示のドーパント実体は、それだけには限定されないが、各々その内容が全文において参照によって本明細書に援用される、米国特許第5,306,403号、第6,002,471号、および第6,174,677号など、当技術分野において記載されている薬剤を含む。
本開示によると、ドーパント実体は、ナノスケールコア上(例えば、ナノスケールコアの表面と直接接触)、ナノスケールコア内(例えば、ナノスケールコアの構造エレメント間)、キャッピング剤実体上または実体間、カプセル化層上または層内、およびこれらの任意の組合せに位置することができる。一部の実施形態を図25に図示する。
一部の実施形態では、複数のドーパント実体の少なくともいくつかは、ナノスケールコアの表面から短距離内に位置付けられる。様々な実施形態におけるこのような距離は、約1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、15nm、20nmまたはそれ未満であってよい。一部の実施形態では、ドーパント実体とナノスケールコアの表面との間の距離は、2nmから5nm、5nmから10nm、または10nmから15nmの範囲である。一部の実施形態では、複数のドーパント実体の少なくともいくつかは、ナノスケールコアの表面と直接接触していてよい。
一部の特定の実施形態では、ドーパント実体はSE(R)RS−活性剤である。一部のこのような実施形態では、ナノスケールコアに接近して位置する高密度のSE(R)RS−活性剤は、本明細書に記載する粒子によって実現される前例のないラマン感度に寄与する。SE(R)RS−活性剤は、一般的に、金属表面の近傍のシグナル強度の増強の恩恵を受ける。本開示にしたがって、当業者であれば、コアの材料、コアの配置、カプセル材の材料などの因子を考慮して、化学的増強および/または電磁気の増強を実現するように、SE(R)RS−活性剤を選ぶことができる。このようなSE(R)RS−活性剤は、金属から分子への、または分子から金属への電荷移動効果を有していてもよい。
SE(R)RS−活性剤は、適切に照射した場合、SERSまたはSE(R)RSスペクトルを産生することができる分子を意味する。SE(R)RS−活性剤の非限定的な例には、フタロシアニン、例えば、メチル、ニトロシル、スルホニル、およびアミノフタロシアニン、ナフタロシアニン、カルコゲンベースの色素、アゾメチン、シアニン、スクアライン、ならびにメチル、ニトロ、スルファノ、およびアミノ誘導体などのキサンチンが含まれる。これらは各々、任意の従来の様式で置換され、多数の有用な標識を生じ得る。SE(R)RS−活性剤の選択は、分子の共鳴周波数、試料中に存在する他の分子の共鳴周波数などの因子によって影響を受け得る。
典型的に、SE(R)RSシグナルの検出は、レーザーからの入射光の使用を伴う。選択される正確な周波数はSE(R)RS−活性剤および金属表面に(例えば、金属表面の組成に)依存する。可視スペクトルまたは近赤外スペクトルにおける周波数は、全体として、銀および/または金を含めたものなど、貴金属表面に対してより良好な表面増強効果を生じる傾向がある。しかし、紫外線範囲などの他の周波数が使用され得る状況を想定することが可能である。選択、および可能な場合は適切な光源の、適切な周波数および動力との同調は、特に、入手可能なSE(R)RSの文献を参考にして、当業者の能力内に十分ある。
ラマン増強は、一般的に、金属表面上に会合(例えば、吸着)しているSE(R)RS−活性剤の密度に比例する。本開示によるコア表面上に吸着している、驚くほど高密度のSE(R)RS−活性剤が、本明細書に開示する粒子の優れた感度に寄与し得る。
キャッピング剤
一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアと置換可能に会合していてよい、またはナノスケールコアと置換可能に会合している実体である。いかなる特定の理論によって拘泥しようとするものではないが、一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアの合成において重要な役割を果たし得ることが留意される。一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアのサイズおよび幾何学を制御し得る。一部の実施形態では、キャッピング剤は、合成されたナノスケールコア上で吸着された単層として合成後に存在する。一部の実施形態では、キャッピング剤はナノスケールコアの表面に強力に吸着される。一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアの安定化をもたらし、かつ/またはナノスケールコアの凝集を防ぐ。
一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアと置換可能に会合していてよい、またはナノスケールコアと置換可能に会合している実体である。いかなる特定の理論によって拘泥しようとするものではないが、一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアの合成において重要な役割を果たし得ることが留意される。一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアのサイズおよび幾何学を制御し得る。一部の実施形態では、キャッピング剤は、合成されたナノスケールコア上で吸着された単層として合成後に存在する。一部の実施形態では、キャッピング剤はナノスケールコアの表面に強力に吸着される。一部の実施形態では、キャッピング剤は、ナノスケールコアの安定化をもたらし、かつ/またはナノスケールコアの凝集を防ぐ。
例示のキャッピング剤には、シトレート、クエン酸、アスコルビン酸、アスコルベート、パルミトイルアスコルベート、テトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウムクロリド、アミノ酸、およびこれらの任意の組合せなどの有機薬剤が含まれる。
典型的に、キャッピング剤は、表面プライマーをナノスケールコアの合成後に加えるという点で、表面プライマー(例えば、物質(例えば、MPTMS、APTMS)またはポリマー(例えば、ポリエチレングリコール−(PEG)−チオール)と異なる。一部のこのような場合では、キャッピング剤のいくつかまたは全ては、表面プライマーによってナノスケールコアから最終的に取り除かれる。
キャッピング剤が表面プライマーによって置き換えられる伝統的な表面プライミング法とは対照的に、本開示では、コアのカプセル化を可能にするのにキャッピング剤自体を使用する。
さらなる表面プライマーを加える代わりに、カプセル化を可能にする既存のキャッピング剤を使用することにより、ナノスケールコア上のより高度の近接性および密度のSE(R)RS−活性剤が実現される。
一部の実施形態では、キャッピング剤はドーパント実体によって置き換えられる。多くの実施形態では、キャッピング実体は、ナノスケールコアの表面と共有結合を形成しない。
薬剤
本明細書に記載する粒子は、投与または送達を意図する薬剤であるドーパント実体と調製することができる。一部の実施形態では、このような薬剤は、粒子を投与した後、粒子と会合したままである。一部の実施形態では、このような薬剤は、放出され、または別の方法で、投与後に粒子から解離される。
本明細書に記載する粒子は、投与または送達を意図する薬剤であるドーパント実体と調製することができる。一部の実施形態では、このような薬剤は、粒子を投与した後、粒子と会合したままである。一部の実施形態では、このような薬剤は、放出され、または別の方法で、投与後に粒子から解離される。
任意の多種多様な薬剤を、本発明にしたがって使用することができる。例示の薬剤には、それだけには限定されないが、治療剤および/または画像化剤が含まれ得る。例えば、薬剤は、治療剤(例えば、抗生物質、NSAID、血管形成阻害剤、神経保護剤など)、細胞毒性剤、診断剤(例えば、造影剤、放射性核種、および蛍光、発光、磁性モイエティなど)、標的化剤、予防剤(例えば、ワクチン)、ならびに/または栄養補助剤(nutraceutical agent)(例えば、ビタミン、ミネラルなど)、あるいは生物学的組織に導入するのに適し得る他の物質(薬剤上の賦形剤および化粧用の物質などを含む)であってよく、またはこれらを含むことができる。一部の実施形態では、薬剤は、MRI剤、PETトレーサー、SPECTトレーサー、蛍光色素、CT剤US剤、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、薬剤は粒子と会合していてもよい。ある特定の実施形態では、薬剤はカプセル材に直接的または間接的に付着している。ある特定の実施形態では、薬剤はカプセル材内に組み入れられる。
MRI剤
薬剤はMRI剤であってよい。一部の実施形態では、カプセル材と会合しているMRI剤の量または数は、MRI剤約1から10,000,000個またはMRI剤約5000から500,000個であってよい。一般的に、カプセル材表面積が大きいほど、多数のMRI剤を含む。一部の実施形態では、MRI剤の全てまたはポーションが、カプセル材表面上で直接付着していてよい。例えば、MRI剤はGd(塩)であってよく、Gdはカプセル材の表面で直接付着していてよく、次に表面にコンジュゲートするDOTAなどのリンカー化合物によって付着していてなくてもよい。一部の実施形態では、MRI剤の全てまたはポーションが、1つまたは複数のリンカーによってカプセル材表面上で間接的に付着している。ある特定の実施形態では、全てのMRI剤がカプセル材上で直接付着し、または全てがカプセル材上で間接的に付着しているのに加えて、直接付着しているMRI剤対間接的に付着しているMRI剤の比率は約1:10から約10:1、または約1:1である。ある特定の実施形態では、直接付着しているMRI剤および間接的に付着しているMRI剤の数は、あるシグナルを達成するように変動することができる。カプセル材と会合しているMRI剤の量は、pH、温度、イオン強度、および/またはMRI剤/カプセル材の同一性によって制御され得る。したがって、直接および間接的に付着している量は制御することができ、所望の結果を達成するように選択することができる。その内容が全文において参照によって本明細書に援用される、米国特許出願公開第20120179029号は、数ある中で、プローブ、プローブを使用する方法、プローブを作成する方法、状態(例えば、前がん組織、がん、または腫瘍)を画像化する方法、脳腫瘍の切除を計画する方法、脳腫瘍を画像化する方法などを論じている。
薬剤はMRI剤であってよい。一部の実施形態では、カプセル材と会合しているMRI剤の量または数は、MRI剤約1から10,000,000個またはMRI剤約5000から500,000個であってよい。一般的に、カプセル材表面積が大きいほど、多数のMRI剤を含む。一部の実施形態では、MRI剤の全てまたはポーションが、カプセル材表面上で直接付着していてよい。例えば、MRI剤はGd(塩)であってよく、Gdはカプセル材の表面で直接付着していてよく、次に表面にコンジュゲートするDOTAなどのリンカー化合物によって付着していてなくてもよい。一部の実施形態では、MRI剤の全てまたはポーションが、1つまたは複数のリンカーによってカプセル材表面上で間接的に付着している。ある特定の実施形態では、全てのMRI剤がカプセル材上で直接付着し、または全てがカプセル材上で間接的に付着しているのに加えて、直接付着しているMRI剤対間接的に付着しているMRI剤の比率は約1:10から約10:1、または約1:1である。ある特定の実施形態では、直接付着しているMRI剤および間接的に付着しているMRI剤の数は、あるシグナルを達成するように変動することができる。カプセル材と会合しているMRI剤の量は、pH、温度、イオン強度、および/またはMRI剤/カプセル材の同一性によって制御され得る。したがって、直接および間接的に付着している量は制御することができ、所望の結果を達成するように選択することができる。その内容が全文において参照によって本明細書に援用される、米国特許出願公開第20120179029号は、数ある中で、プローブ、プローブを使用する方法、プローブを作成する方法、状態(例えば、前がん組織、がん、または腫瘍)を画像化する方法、脳腫瘍の切除を計画する方法、脳腫瘍を画像化する方法などを論じている。
MRI剤の一部の実施形態は、Gd(塩)、酸化鉄、常磁性化学交換飽和移動(paramagnetic chemical exchange saturation transfer)(CEST)剤、19F活性材料、マンガン、メラニン、またはT1もしくはT2を短縮もしくは伸長する物質、およびこれらの組合せであってよく、またはこれらを含むことができる。ある特定の実施形態では、GdのMRI剤は、DOTA−Gd、DTPA−Gd、ポリマー性キレーター内のGd、およびカプセル材上に負電荷によって固定化されているGdなどの化合物であってよい。ある特定の実施形態では、酸化鉄のMRI剤は、デキストランまたは他の安定化層ありまたはなしの、小型常磁性酸化鉄(SPIO)または超小型SPIOなどの化合物であってもよい。ある特定の実施形態では、常磁性CESTのMRI剤は、ランタニド複合体などの化合物であってもよい。
一部の実施形態では、MRI剤は、マレイミド連結、NHSエステル、クリックケミストリー、または別の共有結合性もしくは非共有結合性の取組みなどの連結、またはこれらの組合せによってカプセル材表面に連結されていてもよい。一部の実施形態では、MRI剤は、いかなる外来性の薬剤を添加せずに、例えば、カプセル材およびMRI剤だけで、ローディングされていてもよい。
あるいは、またはMRI剤に加えて、1つまたは複数の他の薬剤が粒子と会合していてもよい。PET(例えば、18F、64Cu、11C、13N、15O、など)、SPECT(例えば、99Tc、67Ga、192Irなど)、蛍光色素(例えば、Alexa647、Alexa488など)、放射性核種(例えば、アルファ−放射性の放射性核種(例えば、At−211、Bi−212、Bi−213、Ra−223、およびAc−225)、ベータ−放射性の放射性核種(例えば、Cu−67、Y−90、Ag−111、I−131、Pm−149、Sm−153、Ho−166、Lu−177、Re−186、およびRe−188))などを含めた例示の診断薬が、粒子と会合していてもよく、適切な検出系を使用して検出されてもよい。ある特定の実施形態では、放射性核種の使用はチェレンコフ放射線によってシグナルを誘発するように使用することができる。
標的化薬剤
薬剤は、生存する宿主における標的に親和性を有する標的化薬剤(例えば、化学薬剤または生物学的薬剤)であってもよく、この薬剤は粒子(例えば、粒子のカプセル材)と会合している。一部の実施形態では、粒子は、疾患、状態、または標的に対応する関連の生物学的事象を、画像化し、検出し、試験し、モニタリングし、評価し、かつ/またはスクリーニングするのに使用することができる。
薬剤は、生存する宿主における標的に親和性を有する標的化薬剤(例えば、化学薬剤または生物学的薬剤)であってもよく、この薬剤は粒子(例えば、粒子のカプセル材)と会合している。一部の実施形態では、粒子は、疾患、状態、または標的に対応する関連の生物学的事象を、画像化し、検出し、試験し、モニタリングし、評価し、かつ/またはスクリーニングするのに使用することができる。
一部の実施形態では、標的化薬剤は、粒子の、分子(複数可)との相互作用を引き起こすように機能することができる。一部の実施形態では、標的化薬剤は、対象の状態、疾患、または関連の生物学的事象に付随し得る、細胞、組織、タンパク質、DNA、RNA、抗体、抗原などに対する親和性を有し得る。一部の実施形態では、標的化薬剤は、特定の、対象のDNA、RNA、および/またはタンパク質を標的化するように機能することができる。一部の実施形態では、標的化薬剤は、それだけには限定されないが、状態、疾患、もしくは関連の生物学的事象、またはその状態、疾患、もしくは生物学的事象の他の化学的、生物学的、および/または生物学的事象に親和性を有する、ポリペプチド(例えば、それだけには限定されないが、抗体(モノクローナルもしくはポリクローナル)などのタンパク質)、抗原、核酸(モノマーおよびオリゴマーの両方)、多糖、糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、リガンド、アプタマー、小分子、リガンド、またはこれらの組合せを含むことができる。一部の実施形態では、標的化薬剤は、配列特異的DNAオリゴヌクレオチド、ロックド核酸(LNA)、およびペプチド核酸(PNA)、抗体、および小分子タンパク質受容体を含むことができる。
他の薬剤
本開示にしたがって、粒子は、投与/埋込み後の送達のための1つまたは複数の薬剤を含むことができる。このような薬剤は、小分子、大(すなわち、巨大)分子、またはこれらの任意の組合せであってよく、またはこれらを含むことができる。さらに、またはあるいは、薬剤は、液体、溶液、ゲル、ヒドロゲル、固体粒子(例えば、微粒子、ナノ粒子)、またはこれらの組合せなどの、様々な形態を含めた製剤であってもよい。
本開示にしたがって、粒子は、投与/埋込み後の送達のための1つまたは複数の薬剤を含むことができる。このような薬剤は、小分子、大(すなわち、巨大)分子、またはこれらの任意の組合せであってよく、またはこれらを含むことができる。さらに、またはあるいは、薬剤は、液体、溶液、ゲル、ヒドロゲル、固体粒子(例えば、微粒子、ナノ粒子)、またはこれらの組合せなどの、様々な形態を含めた製剤であってもよい。
代表的な、非限定的な実施形態では、薬剤は、アミノ酸、ワクチン、抗ウイルス剤、核酸(例えば、siRNA、RNAi、およびマイクロRNA剤)、遺伝子送達ベクター、インターロイキン阻害剤、免疫調節剤、神経栄養因子、神経保護剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、多糖、抗凝血剤、抗生物質、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、ビタミン、および/またはこれらの任意の組合せの間から選択することができる。一部の実施形態では、薬剤は、天然に存在し、合成され、または組換えで生成することができる、適切なタンパク質、ペプチド、およびこれらのフラグメントから選択してもよい。
一部の実施形態では、薬剤は生物学的製剤であり、生物学的製剤を含む。生物学的製剤の例には、それだけには限定されないが、モノクローナル抗体、単鎖抗体、アプタマー、酵素、成長因子、ホルモン、融合タンパク質、サイトカイン、治療用酵素、組換えワクチン、血液因子、および抗凝固薬が含まれる。本開示にしたがって使用するのに適する例示の生物学的製剤は、その内容が参照によって本明細書に援用される、S. Aggarwal、Nature Biotechnology、28巻、11号、2010年において論じられている。
一部の実施形態では、本出願による組成物および方法は、1つまたは複数の治療剤を送達するのに特に有用である。
一部の実施形態では、治療剤は、薬剤上の活性を有する小分子および/または有機化合物である。一部の実施形態では、治療剤は臨床的に使用される薬物である。一部の実施形態では、治療剤は、抗がん剤、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝固剤、酵素の阻害剤、ステロイド剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去剤、降圧剤、鎮静剤、産児制限剤、妊娠促進剤(progestational agent)、抗コリン作用剤、
鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病剤、βアドレナリン遮断剤、利尿剤、心血管作用剤、血管作用剤、抗緑内障剤、神経保護剤、血管新生阻害剤であり、またはこれらを含む。
鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病剤、βアドレナリン遮断剤、利尿剤、心血管作用剤、血管作用剤、抗緑内障剤、神経保護剤、血管新生阻害剤であり、またはこれらを含む。
例示の抗がん剤には、それだけには限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、光感作剤(photosensitizing agent)、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物
、放射性核種、血管新生阻害剤、シグナリングモジュレーター、抗代謝剤、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、抗がん剤、抗生物質、免疫治療剤、温熱または温熱療法、細菌、放射治療、ならびにこのような薬剤の組合せが含まれる。一部の実施形態では、抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、およびこれらの任意の組合せである。
、放射性核種、血管新生阻害剤、シグナリングモジュレーター、抗代謝剤、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、抗がん剤、抗生物質、免疫治療剤、温熱または温熱療法、細菌、放射治療、ならびにこのような薬剤の組合せが含まれる。一部の実施形態では、抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、およびこれらの任意の組合せである。
本出願にしたがって使用される治療剤は、炎症および/または感染症と戦うのに有用な薬剤であってよく、または有用な薬剤を含むことができる。治療剤は抗生物質であってもよい。例示の抗生物質には、それだけには限定されないが、β−ラクタム抗生物質、マクロライド、モノバクタム、リファマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、フシジン酸、ノボビオシン、ホスホマイシン、フシジン酸ナトリウム、カプレオマイシン、コリスチメテート、グラミシジン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バシトラシン、エリスロマイシン、ナリジクス酸、バンコマイシン、およびトリメトプリムが含まれる。例えば、β−ラクタム抗生物質は、アンピシリン、アジオシリン(aziocillin)、アズトレオナム、カルベニシリン、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セファロリジン、セファロチン、クロキサシリン、モキサラクタム、ペニシリンG、ピペラシリン、チカルシリン、およびこれらの任意の組合せであってよい。銅などの他の抗微生物剤も、本発明にしたがって使用することができる。例えば、抗ウイルス剤、抗原虫(anti-protazoal)剤、駆虫剤などを使用してもよい。さらに、またはあるいは、治療剤は抗炎症剤であってもよい。
治療剤は、薬剤上活性な薬剤の混合物であってもよい。例えば、局所麻酔剤を、ステロイドなどの抗炎症剤と組み合わせて送達してもよい。局所麻酔剤を、また、エピネフリンなどの血管作動性の薬剤と投与してもよい。別のほんの一例をあげると、抗生物質を、抗生物質を不活性化するように細菌によって通常生成される酵素の阻害剤と組み合わせてもよい(例えば、ペニシリンとクラブラン酸)。
一部の実施形態では、治療剤は、当技術分野において公知の治療剤を含むことができる。一部の実施形態では、治療剤は非ウイルスのベクターである。典型的な非ウイルスの遺伝子送達ベクターは、DNA(例えば、細菌において生成されるプラスミドDNA)またはRNAを含む。ある特定の実施形態では、非ウイルスのベクターを、送達ビヒクルの助けで、本発明にしたがって使用する。送達ビヒクルは、細胞膜と融合する脂質(例えば、リポソーム)周囲をベースとし、核酸を細胞の細胞質中に放出し得る。あるいは、またはあるいは、ペプチドまたはポリマーを使用して、標的の目的地に到達させようと治療活性を濃縮および保護し得る核酸と複合体(例えば、粒子の形態の)を形成してもよい。
使用および適用
様々な適用において使用することができる粒子および方法を提供する。本開示の実施形態を使用して、前がん組織、がん、または腫瘍などの状態または疾患を含めた、任意の悪性または非定型の細胞または組織を、画像化、検出、試験、モニタリング、および/または評価することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物および方法は、固形腫瘍に特に有用である。例示の固形腫瘍には、それだけには限定されないが、脳、肺、乳房、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、子宮頚部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、頭頚部の悪性腫瘍、メラノーマ、グリオーマ、神経芽細胞腫、神経内分泌の腫瘍などが含まれる。
様々な適用において使用することができる粒子および方法を提供する。本開示の実施形態を使用して、前がん組織、がん、または腫瘍などの状態または疾患を含めた、任意の悪性または非定型の細胞または組織を、画像化、検出、試験、モニタリング、および/または評価することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物および方法は、固形腫瘍に特に有用である。例示の固形腫瘍には、それだけには限定されないが、脳、肺、乳房、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、子宮頚部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、頭頚部の悪性腫瘍、メラノーマ、グリオーマ、神経芽細胞腫、神経内分泌の腫瘍などが含まれる。
本発明に記載するSE(R)RS粒子の、(低検出閾値を可能にする)類のないラマンシグナル強度および独特な薬物動態学的挙動(例えば、「増強された浸透性および保持」(EPR)効果)のため、一部の実施形態では、あらゆる種類のがん(唯一の特定の種類のがんではなく)を、画像化し、検出し、処置することができることに留意するのが重要である。一部の実施形態では、SE(R)RS粒子は、約100fM、約50fM、約20fM、約10fM、約5fM、またはさらに約1fMまで低く、またはそれ未満である検出閾値を有する。例示の検出閾値の結果を図27に示す。
一部の実施形態では、提供する粒子は、細胞トラッキングのために細胞と会合して(例えば、細胞内に位置し、または細胞表面に付着して)いてもよい。
粒子の例示的な投与には、それだけには限定されないが、経口、静脈内、舌下(すなわち、舌の下)、呼吸器、または手術中投与が含まれる。本出願において、提供する粒子および方法は、外科手術において残余の腫瘍を検出するのに特に興味深く、驚くほど有用であり得る。
一部の実施形態では、粒子は、試料または対象(例えば、全身もしくはそのポーション)を画像化、検出、試験、モニタリング、評価、および/またはスクリーニングするのに使用することができる。本開示の実施形態には、腫瘍の切除を計画すること、腫瘍を評価すること、手術中の腫瘍切除のガイダンス、in vivoまたはex vivoでのクリーンな辺縁の検証などの方法が含まれる。一部の実施形態では、提供する方法は、手術前および手術中の手順の時間枠を含むことができ、切除した組織を試験するための手術後の手順の時間枠も含むことができる。一部の実施形態では、方法は、数日から一週間または10日間(または他の適切な期間)、腫瘍において粒子が検出できるように、適切な量の粒子(例えば、効果的な投与量(複数可))の投与を含むことができる。必要であれば、より多い投与量を投与して、所望のあらかじめ決定された期間、腫瘍中の粒子の検出可能な量を維持してもよい。さらに、手順の時間枠の間、複数の投与量の粒子を投与してもよい。
次に、腫瘍を評価する方法に関して、粒子を対象に投与した後、手術前、手術中、および/または手術後の時間枠の手順の1つまたは複数の間に、MRIシグナル、光音響シグナル、およびラマンシグナルを得ることができる。各々のシグナルは、分析することができる情報セット(例えば、シグナル、シグナルの位置、シグナルの時間、シグナルの強度などであり、これらの1つもしくは複数または組合せを、以下に論じる「データ」と言及することができる)に含まれ得る。適切なエネルギーを、米国特許出願公開第20120179029号により詳しく記載する、光音響およびラマンシグナルを生成するのに使用することができる。
一部の実施形態では、MRIシグナルを使用して、腫瘍全体の位置、腫瘍全体の肉眼的描写、および腫瘍の残余のポーションの1つまたは複数に対応する画像を生成することができる。最初の2つは手術前の時間枠の手順の間に測定または検出することができ、最後は手術後の時間枠の手順の間に測定または検出する。MRIシグナルは、当技術分野において周知である、15T、11T、9.4T、7T、3T、1.5T、または0.5T、またはそれ未満などの、MRIシステムを使用して測定または検出することができる。
一部の実施形態では、深部組織浸透(例えば、約4〜10cm)を有する腫瘍に対応する画像を生成するのに光音響シグナルを使用する。光音響シグナルは、米国特許出願公開第20120179029号に記載されている光音響システムを使用して測定することができる。
一部の実施形態では、ラマン振動シグナルを、腫瘍の辺縁を規定するための、および脳のポーション(例えば、腫瘍から脳組織への移行の輪郭)の画像を生成するためのガイドとして使用することができる。ラマン振動シグナルは、本明細書に記載するラマンシステムを使用して測定することができる(例えば、ラスタースキャニングまたはポイントバイポイント(point by point)スキャニング)。
一部の実施形態では、MRIシグナル、光音響シグナル、およびラマンシグナル(または対応する情報セット)を使用して、手術手順の間、腫瘍および腫瘍の辺縁の1つまたは複数の、位置、相対的ポジション、および/または特定の位置の粒子の存在を、画像化および/または決定することができる。シグナル(または対応する情報セット)を、単独で、または手順の間のあらゆる所与の点の組合せで使用することができる。手順のある点で単一のタイプの粒子を使用して各タイプのシグナルを得ることができることから、シグナル(または対応する情報セット)は全て、優れた切除手順を促進するのに使用することができる。造影剤を繰り返し注射することで有効性の低減を示すことがあり、毒性を誘発し得るため、これは有利である。
次に、一例として腫瘍の切除を計画する方法に関して、粒子を対象に投与した後、手術前、手術中、および/または手術後の時間枠の手順の1つまたは複数の間、MRIデータ、光音響データ、およびラマンデータを得ることができる。データは、画像を生成するように受信され、またはモニタリングされたが画像に処理されていない各タイプのシグナルを適切に処理することによって、得ることができる。一部の実施形態では、1つまたは複数のタイプのデータを使用して、腫瘍を可視化(例えば、画像化)することができる。2つ以上のタイプのデータを組み合わせて、腫瘍を可視化(例えば、画像を生成)することができる。データを生成するためのシグナルの処理は、当技術分野において公知である(例えば、MRIデータの処理)。
一部の実施形態では、MRIデータは、腫瘍の局在化および腫瘍の肉眼的描写の1つまたは複数に対応する。一部の実施形態では、MRIデータを使用して、手術前の時間枠において腫瘍全体を得、任意の残余の腫瘍に関する手術中または手術後のデータを得ることができる。
一部の実施形態では、光音響データは、深部組織の浸透(例えば、対象中約5〜10cm深さ)を有する腫瘍に対応する。一部の実施形態では、光音響データは、手術前の時間枠の手順に対応する。
一部の実施形態では、ラマンデータは腫瘍の辺縁に対応する。一部の実施形態では、ラマンデータは手術中の時間枠の手順に対応し、手術後の時間枠の手順において使用することもできる。
一部の実施形態では、MRIデータ、光音響データ、およびラマンデータを使用して、手術手順の間の腫瘍および腫瘍の辺縁の位置の1つまたは複数を決定することができる。データは、単独で、または手順の間のあらゆる所与の点で組み合わせて使用することができる。手順のある点では単一のタイプの粒子を使用して各タイプのデータを得ることができることから、データは全て、優れた切除の手順を促進するのに使用することができる。これは、3つの各モダリティが、より大きな深部浸透、より大きな空間分解能、より大きな感度、およびより大きな特異性など、各々相補的な強みを有するので有利である。
上記に記載した方法は腫瘍に対するものであるが、他の組織タイプが腫瘍に代わることができる。例えば、前がん細胞もしくはがん細胞、または炎症もしくは感染などの非がん細胞でも、同様の方法で処置することができる。
以下の実施例は、手術室で残余の腫瘍を簡単明瞭に検出することができる、新規な多様式の概念の開発を実証するものである。A)注射可能な粒子、B)既存の臨床用MRスキャナー、およびC)手持ち式のラマン検出器の3つの構成成分が存在する。
簡単に述べると、本方法はナノスケールコア/カプセル材粒子の単一の静脈内注射を使用するものであり、これにより、腫瘍の輪郭を3Dで可視化して(手術前および/または手術中の、MRI、PET、SPECT、CT、USなどで)ロードマップを提供することもでき、ラマンおよび/または光音響の手持ち式スキャナーでリアルタイムに顕微鏡的分解能で残余の腫瘍を決定することもできる。
本明細書に開示する実施例および多くの実施形態は発振性の電場を使用するものであり、発振性の電場は電子雲の分子の発振を誘発し、誘起双極子と呼ばれる。これらの発振性の電子雲が、次に光を産生する。発振性の双極子により産生された光は散乱光と呼ばれ、散乱光の強度は双極振動の振幅に依存する(電子雲の発振の振幅)。
分子の誘起双極子の振幅は、それに対する電場の入射の振幅に比例する(等式1)。
等式1 P=αE
等式1 P=αE
式中、Pは誘起双極子であり、Eは入射電場である。比例定数αは分子の分極率と呼ばれ、ある特定の振動モードでは核座標に依存する(分極率は核のポジションの関数であり、核が振動すると、ある特定の振動モードに対して変化する)。
単一の発振性の電場の時間依存性の等式は、
等式2 E=E0cos(2πν0t)
であり、式中、E0は電場の[最大]振幅であり、ν0は発振性の電場の周波数であり、tは時間である。所与の振動モードでは、瞬間的な核座標(核のポジション)は、
等式3 dQ=Q0cos(2πνvibt)
であり、式中、Q0は、所与の振動モードに対するこれらの平衡のポジションに対する核の最大移動であり、νvibは振動周波数であり、tは時間である。分極率は核座標の関数であるので、変数Q(核座標)に関してαの平衡値についてのテイラー級数として表すことができる。相対的に小型の核の移動を十分に保持する単純化をすると、テイラー級数は最初の2つの項によって概算することができる:
等式4
等式2および等式4を等式1に挿入すると以下となる:
等式5
等式4を等式5に挿入し、簡約すると以下となる:
等式6
最後に、三角恒等式
を適用すると、
等式7
が得られる。等式7は、発振性の電場は、ν0、ν0−νvib、およびν0+νvibの3つの周波数で発振することができる、分子中の双極子を誘発することを実証するものである。これらの周波数のうち最初のものは入射電場の周波数に等しく、対応する等周波数の散乱は、弾性(またはレイリー)散乱光と呼ばれる。第2の周波数は入射電場の周波数より低く、対応する低周波数の非弾性散乱はラマンストークス散乱と呼ばれる。3つの周波数の最後は入射電場の周波数より高く、対応する高周波数の非弾性散乱はラマンアンチストークス(Raman Anti-Stokes)散乱と呼ばれる。
等式2 E=E0cos(2πν0t)
であり、式中、E0は電場の[最大]振幅であり、ν0は発振性の電場の周波数であり、tは時間である。所与の振動モードでは、瞬間的な核座標(核のポジション)は、
等式3 dQ=Q0cos(2πνvibt)
であり、式中、Q0は、所与の振動モードに対するこれらの平衡のポジションに対する核の最大移動であり、νvibは振動周波数であり、tは時間である。分極率は核座標の関数であるので、変数Q(核座標)に関してαの平衡値についてのテイラー級数として表すことができる。相対的に小型の核の移動を十分に保持する単純化をすると、テイラー級数は最初の2つの項によって概算することができる:
等式4
等式5
等式6
等式7
ラマン散乱光の強度を増大するために、散乱強度全体を増大してもよく、またはラマン散乱の全散乱に対する比率を増大してもよい。誘起双極子の数および/または振幅を増大すると、全体の散乱強度が増大する。等式1より、分極率または入射電場のいずれかを増大すると、誘起双極子の振幅が増大することを見て取ることができる。これらの因子の両方とも、貴金属粒子の表面に近い分子で増強される。特に、粒子に結合している分子は、粒子−分子ハイブリッドとして存在し、粒子の(伝導帯)電子は、分子の電子よりも入射電場に対してはるかに感受性が強いため、非結合の分子に比べて劇的に増大した分極率を特徴とする。さらに、粒子の寸法は、これらが入射光の波長よりずっと小さく(例えば、<10%)なるように調整することができ、そのため伝導電子の協調発振は、局在化表面プラズモン共鳴と呼ばれ、その表面で入射の電磁波の電場を効果的に濃縮し、大幅に増強された電場を、近くに位置する(例えば、粒子表面のおよそ20nm以内の)分子に提供する。電場のさらなる増強は、大量の電荷が非常に小さな領域に囲われる長球面の尖端などの「ホットスポット」を組み入れるように粒子の形態を調整することにより実現することができる。
ラマン対全体の散乱光の比率は、入射電場の周波数を分子の電子励起周波数に移行することによって、または固定された電場の周波数に電子励起周波数をもつ分子を選ぶことによって増大させることができる。これがラマン対全体の散乱の比率を増大させる理由は、散乱光の放射に先行する「仮想上の」励起状態の寿命が、励起周波数では著しく増大するということである。励起がこのように長くなるため、最初および最終の核座標は、非共鳴分子に対して有するであろうものよりもさらに移動する(仮想上の状態が下方遷移する前、核には移動時間がさらにある)。核座標におけるこの大幅な変更により、フランク−コンドンの原理が記述している通り、それに対して仮想上の励起状態が弛緩する、好ましい振動状態における移行がもたらされる。このように、共鳴色素は、はるかに強力なラマン散乱を生じる。重要な留意事項は、同様の共鳴効果が、分子と粒子との間の電荷移動によって実現され得ることである。
共鳴薬剤を、電場の増強に最適化した粒子と組み合わせることにより、全体の散乱およびラマン対全体の散乱の比率の両方が徹底的に増大し、分子1個あたりのラマン散乱強度が最大になる。理論的な最大強度のSE(R)RS粒子の産生に向けた最終段階は、粒子の表面の色素分子の数を最適化することである。共鳴色素分子のこの最適濃度は、一般に、SE(R)RS粒子を産生するための現在のプライマーベースのプロトコールで実現し得るよりも非常に高い。後者の場合、特にシリカに対して、カプセル材を分子に結合させる時に粒子上に成長させ、これが、アミノ−またはメルカプトシランであるのが典型的である表面をプライミングする。この場合、安定化剤または表面プライミング剤は、窒素、イオウ、または他の強力な結合性原子を含まない、シトレートまたはアスコルビン酸などのキャッピング剤よりも粒子表面に強固に結合する。これは、表面の結合のために存在する競争的平衡、すなわちキャッピング分子の移動およびラマン活性分子の粒子表面に対する結合を記述する平衡が、表面プライミング剤または安定化剤を加えると、これらがない場合に比べて強力に疎んじられることを意味する。さらに、以前は占有されていなかった結合部位は表面プライマーによって阻止され、ゆえに共鳴薬剤の結合に接近可能ではない。したがって、粒子表面上に存在するラマン活性分子の数を、さらなる表面プライマーまたはポリマーを使用せずにカプセル化または安定化によって最適化することができることを最初に認めるのが本開示である。
(実施例1)
SE(R)RS粒子の合成
金ナノスター形状のコアを、4℃で40mMアスコルビン酸に20mM HAuCl4を速やかに加えることにより合成した。合成したままのアスコルベート安定化金ナノスター(およそ75nm、1nM)を遠心分離(3,500×g、15分)によって収集し、一夜透析した。透析した金ナノスターを、典型的なストーバー法によって、色素を埋め込んだシリカでコーティングした。簡潔に述べると、透析した金ナノスターをエタノールに加え、これに共鳴ラマン色素であるTEOSおよびアンモニアを加え、1時間反応させた。粒子を、遠心分離(3,500×g、15分)によって単離し、エタノールで洗浄した。PEG化を可能にするため、シリカ表面を、1%(v/v)MPTMSを含むエタノール中72℃で1時間、シリカコーティングしたナノスターを加熱することによりスルフヒドリル基で修飾した。ナノスターをエタノールで洗浄してMPTMSを除き、1%(w/v)メトキシ末端(m)PEG2000−マレイミドを含む10mM MESバッファー(pH7.1)中に再分散した。マレイミド−mPEG2000を周囲条件で2時間、スルフヒドリル修飾したシリカ表面と反応させた。PEG化した共鳴ラマン活性ナノスターを洗浄し、ろ過滅菌した10mM MESバッファー(pH7.3)中に再分散し、4℃で貯蔵した後注射した。共鳴粒子を図1に図示する。
SE(R)RS粒子の合成
金ナノスター形状のコアを、4℃で40mMアスコルビン酸に20mM HAuCl4を速やかに加えることにより合成した。合成したままのアスコルベート安定化金ナノスター(およそ75nm、1nM)を遠心分離(3,500×g、15分)によって収集し、一夜透析した。透析した金ナノスターを、典型的なストーバー法によって、色素を埋め込んだシリカでコーティングした。簡潔に述べると、透析した金ナノスターをエタノールに加え、これに共鳴ラマン色素であるTEOSおよびアンモニアを加え、1時間反応させた。粒子を、遠心分離(3,500×g、15分)によって単離し、エタノールで洗浄した。PEG化を可能にするため、シリカ表面を、1%(v/v)MPTMSを含むエタノール中72℃で1時間、シリカコーティングしたナノスターを加熱することによりスルフヒドリル基で修飾した。ナノスターをエタノールで洗浄してMPTMSを除き、1%(w/v)メトキシ末端(m)PEG2000−マレイミドを含む10mM MESバッファー(pH7.1)中に再分散した。マレイミド−mPEG2000を周囲条件で2時間、スルフヒドリル修飾したシリカ表面と反応させた。PEG化した共鳴ラマン活性ナノスターを洗浄し、ろ過滅菌した10mM MESバッファー(pH7.3)中に再分散し、4℃で貯蔵した後注射した。共鳴粒子を図1に図示する。
SE(R)RS粒子はいくつかの点で独特である:1)世界中で報告されているあらゆる同様の粒子の中で最高の検出感度を有する。2)「増強された浸透性および保持」(EPR)効果に頼り、その表面上に特定の標的化モイエティを必要とせずに腫瘍を可視化することができる。3)明快な特異性で検出できる、独特な「フィンガープリント」ラマンスペクトルを有する。4)全身3D画像化法を、腫瘍の辺縁を最適に同定するための超高感度の検出方法と組み合わせるものである。5)腫瘍内に安定に捕捉され、そのため手術前の病期診断および1回の単一静脈内注射での手術中の切除が可能になる。6)非常に似通った金−シリカベースの粒子の厳密な毒性評価により、これらはin vivoで安全であることが見出されている。
(実施例2)
特徴付け
超高感度:
図2に示す通り、実施例1において合成したSE(R)RS粒子を、透過型電子顕微鏡(TEM;JEOL 1200EX、USA)によって特徴付け、サイズ分布および濃度をナノ粒子トラッキング分析(NTA;Nanosight、UK)によって決定した。等モル量の粒子のラマン活性を、300mW 785nm(近IR)ダイオードレーザー、およびスペクトル分解能1.07cm−1用の1インチ荷電結合素子検出器を装着したRenishaw InVIAラマン顕微鏡上で決定した。ラマンスペクトルを、WiRE3.4ソフトウエア(Renishaw、UK)で分析した。
特徴付け
超高感度:
図2に示す通り、実施例1において合成したSE(R)RS粒子を、透過型電子顕微鏡(TEM;JEOL 1200EX、USA)によって特徴付け、サイズ分布および濃度をナノ粒子トラッキング分析(NTA;Nanosight、UK)によって決定した。等モル量の粒子のラマン活性を、300mW 785nm(近IR)ダイオードレーザー、およびスペクトル分解能1.07cm−1用の1インチ荷電結合素子検出器を装着したRenishaw InVIAラマン顕微鏡上で決定した。ラマンスペクトルを、WiRE3.4ソフトウエア(Renishaw、UK)で分析した。
ナノ粒子トラッキング分析(NTA)
図3に示す通り、水中の1pMの粒子のサイズ分布をNTAにより決定した。
図3に示す通り、水中の1pMの粒子のサイズ分布をNTAにより決定した。
(実施例3)
動物実験
図4〜10に関して、腫瘍担持マウス(脱分化脂肪肉腫モデル、PyMT−MMTV(fvb)トランスジェニック乳がんモデル、Hi−MYCトランスジェニック前立腺がんモデル、RCAS/TV−aトランスジェニックグリオーマモデル)に、実施例1で合成した2.5nM SE(R)RS粒子150uLを注射した。18時間以降に動物を屠殺し、上記に記載したシステム上でラマン活性に対してスキャニングした。腫瘍、器官、およびリンパ節を収集し、さらにex vivo画像化にかけ、引き続きワックス包埋した。包埋した組織を組織検査用に処理した(H&E染色、腫瘍マーカー染色、マクロファージ染色)。
動物実験
図4〜10に関して、腫瘍担持マウス(脱分化脂肪肉腫モデル、PyMT−MMTV(fvb)トランスジェニック乳がんモデル、Hi−MYCトランスジェニック前立腺がんモデル、RCAS/TV−aトランスジェニックグリオーマモデル)に、実施例1で合成した2.5nM SE(R)RS粒子150uLを注射した。18時間以降に動物を屠殺し、上記に記載したシステム上でラマン活性に対してスキャニングした。腫瘍、器官、およびリンパ節を収集し、さらにex vivo画像化にかけ、引き続きワックス包埋した。包埋した組織を組織検査用に処理した(H&E染色、腫瘍マーカー染色、マクロファージ染色)。
図11〜16に関して、MPR−ナノスターを使用して、組織学的に相関のあるマウスにおける結腸がん、前立腺がん、および乳がんを検出した。この実験は、多種多様な様々ながんモデルにおけるMPR−ナノスターの使用をさらに説明するものである。
in vivo−ex vivo多様式MRI−ラマン組織学の相関
本発明者らは、SE(R)RS粒子が、3つの異なる異種移植片マウス肉腫モデルにおいて、確実に、かつ顕微鏡的な正確さで、腫瘍の存在を描写することができることを実証する(1モデルあたりn=5)。これらのマウスモデルに埋め込んだ細胞は、実際のヒト腫瘍に由来するものである。マウスモデル#1は、脱分化脂肪肉腫モデルであり、マウスモデル#2は粘液線維肉腫モデルであり、マウスモデル#3は多型性悪性線維性組織球腫(FMH)モデルである。3つのモデルは全て、原発腫瘍周辺に局所腫瘍浸潤および衛星微小転移を生成することが知られている。モデル#2および#3は、肺および骨に転移を生成することも知られており、本発明者らは、これら遠位の転移を検出する本発明者らの方法の能力も評価する。本発明者らは腫瘍担持マウスにSE(R)RS粒子(150μl、5nM)を静脈内注射し、24時間後にMRIを行い、次いで動物を屠殺し、マクロトームを使用して全身の組織学的切断を行い(MRIと同じ切片の厚さ)、次いでこれらの切片を既存の本発明者らのラマン顕微鏡(Renishaw)で画像化し、最後に同じ切片を組織学的に処理する(H&E染色、腫瘍マーカー染色、マクロファージ染色)。これにより、同じ切片に対して、ラマンシグナルをMRIシグナルおよび組織学によって証明された腫瘍細胞の存在と比較することができるようになるため、本発明者らはこの多様式のSE(R)RS粒子法の精度を評価することができるようになる。
本発明者らは、SE(R)RS粒子が、3つの異なる異種移植片マウス肉腫モデルにおいて、確実に、かつ顕微鏡的な正確さで、腫瘍の存在を描写することができることを実証する(1モデルあたりn=5)。これらのマウスモデルに埋め込んだ細胞は、実際のヒト腫瘍に由来するものである。マウスモデル#1は、脱分化脂肪肉腫モデルであり、マウスモデル#2は粘液線維肉腫モデルであり、マウスモデル#3は多型性悪性線維性組織球腫(FMH)モデルである。3つのモデルは全て、原発腫瘍周辺に局所腫瘍浸潤および衛星微小転移を生成することが知られている。モデル#2および#3は、肺および骨に転移を生成することも知られており、本発明者らは、これら遠位の転移を検出する本発明者らの方法の能力も評価する。本発明者らは腫瘍担持マウスにSE(R)RS粒子(150μl、5nM)を静脈内注射し、24時間後にMRIを行い、次いで動物を屠殺し、マクロトームを使用して全身の組織学的切断を行い(MRIと同じ切片の厚さ)、次いでこれらの切片を既存の本発明者らのラマン顕微鏡(Renishaw)で画像化し、最後に同じ切片を組織学的に処理する(H&E染色、腫瘍マーカー染色、マクロファージ染色)。これにより、同じ切片に対して、ラマンシグナルをMRIシグナルおよび組織学によって証明された腫瘍細胞の存在と比較することができるようになるため、本発明者らはこの多様式のSE(R)RS粒子法の精度を評価することができるようになる。
マウスにおける体内分布および投与量を見出す試験:
本発明者らは、PETトレーサー(ジルコニウム−89、89Zr)を標識したSE(R)RS粒子を使用して、in vivoのPET−CT試験を行う。SE(R)RS粒子の89Zrでの標識化を、MSKCCのLewis研究所との共同研究で行う。89Zr−SE(R)RS粒子を、担肉腫マウスに静脈内注射し(上記の各腫瘍タイプに対してn=3)、動的PET−CT画像化法(dynamic PET-CT imaging)を、0、1、2、4、8、12、18、24、48時間、5日、7日、10日、および14日に行う。PETデータにより、A)目的3に使用する粒子投与量を計算するための、腫瘍内のSE(R)RS粒子の正確な濃度、およびB)腫瘍内蓄積の動力学およびSE(R)RS粒子の保持の決定がもたらされる。
本発明者らは、PETトレーサー(ジルコニウム−89、89Zr)を標識したSE(R)RS粒子を使用して、in vivoのPET−CT試験を行う。SE(R)RS粒子の89Zrでの標識化を、MSKCCのLewis研究所との共同研究で行う。89Zr−SE(R)RS粒子を、担肉腫マウスに静脈内注射し(上記の各腫瘍タイプに対してn=3)、動的PET−CT画像化法(dynamic PET-CT imaging)を、0、1、2、4、8、12、18、24、48時間、5日、7日、10日、および14日に行う。PETデータにより、A)目的3に使用する粒子投与量を計算するための、腫瘍内のSE(R)RS粒子の正確な濃度、およびB)腫瘍内蓄積の動力学およびSE(R)RS粒子の保持の決定がもたらされる。
骨肉腫を有するイヌにおけるラマン−ガイド肉腫手術の試験:
本発明者らは、SE(R)RS粒子および手持ち式のラマン検出器を使用して、大型動物でどのように肉腫を切除することができるかを実証する。手持ち式スキャナーは、近赤外線(785nm)における同じ波長を有するレーザーおよび300mWの同じレーザー出力を使用するなど、本発明者らのRenishawベンチトップラマン顕微鏡に非常に似通った規格を有する。手持ち式の粒子は、対象の組織に対して直接保持することができ、本発明者らのSE(R)RS粒子を検出すると音(または、好みにより、光信号)で示してくれる。
本発明者らは、SE(R)RS粒子および手持ち式のラマン検出器を使用して、大型動物でどのように肉腫を切除することができるかを実証する。手持ち式スキャナーは、近赤外線(785nm)における同じ波長を有するレーザーおよび300mWの同じレーザー出力を使用するなど、本発明者らのRenishawベンチトップラマン顕微鏡に非常に似通った規格を有する。手持ち式の粒子は、対象の組織に対して直接保持することができ、本発明者らのSE(R)RS粒子を検出すると音(または、好みにより、光信号)で示してくれる。
この目的を、マンハッタン62nd Street(http://www.amcny.org)にある、Animal Medical Center(AMC)との共同研究で行う。この動物クリニックは、日常的に動物に対して肉腫の手術を含めた外科手術を行う、高度に専門化された施設である。イヌにおける骨肉腫の発生率は高く、したがって、飼い主が本発明者らの画像ガイダンス方法と組み合わせて行う外科手術に同意する、このような罹患したイヌは十分な数存在する。
本発明者らは、目的2で決定した濃度のSE(R)RS粒子を、イヌ(n=10)に静脈内投与する。24時間後、動物をイソフルラン麻酔剤で麻酔する。動物に無菌の準備をした後、腫瘍を外科的に曝露し、外科医が裸眼で明確に同定することができる腫瘍のバルクを切除する。切除が腫瘍の辺縁に近づいて進行したら、手持ち式ラマン粒子を使用して残余の腫瘍の存在を検証し、手術台で局所微小転移の存在を探す。SE(R)RS粒子が依然として存在すれば、ラマンスキャナーは外科医に「ビー」という音で通知する(図17を参照されたい)。次いで、ラマン陽性の病巣を全て切除するまで切除を続け、切除した組織標本を病理学的評価に送る(組織学および腫瘍マーカー)。引き続き、組織の別の5cmの縁(おそらく腫瘍フリーである)を切除し、ラマンにガイドされる外科手術が本当に全ての腫瘍細胞の除去をもたらしたことを検証するために、やはり病理学的評価に送る。
他の実施形態および同等物
当業者であれば、ルーチンの実験を使用するだけで、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態の多くの同等物を認識し、または確認することができよう。本発明の範囲は、上記の記載/明細書に限定することを意図するものではなく、むしろ以下の特許請求の範囲に記載するものである。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261696122P | 2012-08-31 | 2012-08-31 | |
US61/696,122 | 2012-08-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015530117A Division JP6654897B2 (ja) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | 粒子、方法およびその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018165278A true JP2018165278A (ja) | 2018-10-25 |
Family
ID=50184445
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015530117A Active JP6654897B2 (ja) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | 粒子、方法およびその使用 |
JP2018139335A Pending JP2018165278A (ja) | 2012-08-31 | 2018-07-25 | 粒子、方法およびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015530117A Active JP6654897B2 (ja) | 2012-08-31 | 2013-08-30 | 粒子、方法およびその使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10322194B2 (ja) |
EP (1) | EP2892352B1 (ja) |
JP (2) | JP6654897B2 (ja) |
CN (1) | CN104684398A (ja) |
AU (1) | AU2013308472B2 (ja) |
CA (1) | CA2882388C (ja) |
HK (1) | HK1210913A1 (ja) |
WO (1) | WO2014036470A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2882388C (en) | 2012-08-31 | 2020-10-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Particles, methods and uses thereof |
CA2894719C (en) * | 2012-12-19 | 2019-10-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Multimodal particles, methods and uses thereof |
JP6635791B2 (ja) | 2013-02-20 | 2020-01-29 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | 広視野ラマン撮像装置および関連方法 |
WO2015051465A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Héma-Québec | Nanoparticular antibodies and uses thereof as contrast agents |
US10912947B2 (en) | 2014-03-04 | 2021-02-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems and methods for treatment of disease via application of mechanical force by controlled rotation of nanoparticles inside cells |
US10688202B2 (en) | 2014-07-28 | 2020-06-23 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Metal(loid) chalcogen nanoparticles as universal binders for medical isotopes |
US11504437B2 (en) * | 2014-08-11 | 2022-11-22 | William Marsh Rice University | Multifunctional fluorescent and MRI-active nanostructure |
US10919089B2 (en) | 2015-07-01 | 2021-02-16 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anisotropic particles, methods and uses thereof |
WO2017031445A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
CN106556960B (zh) * | 2015-09-29 | 2019-03-12 | 宁波舜宇光电信息有限公司 | 离焦转换系数验证方法 |
WO2017123742A1 (en) * | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Multiplexed assays |
EP3656488A4 (en) * | 2017-07-18 | 2021-01-06 | Naxau New Materials Co., LTD. | FUNCTIONAL COMPOSITE PART AND MANUFACTURING PROCESS FOR IT |
US20200230070A1 (en) * | 2017-07-21 | 2020-07-23 | Memorial Sloan-Kettering Cencer Center | Nanoparticles, methods and uses thereof |
US20220362577A1 (en) * | 2019-06-20 | 2022-11-17 | University Of Vermont And State Agricultural College | Methods for guiding direct delivery of drugs and/or energy to lesions using computational modeling |
CN110238387A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-09-17 | 纳狮新材料(浙江)有限公司 | 功能复合粒子及其制备方法 |
CN110280778B (zh) * | 2019-07-05 | 2021-12-10 | 中国计量大学 | 一种Ag@ZrO2核-壳纳米材料及其制备方法和应用 |
US20230133393A1 (en) * | 2020-02-27 | 2023-05-04 | University Of Houston System | Diboride micropatterned surfaces for cell culture |
CN115893867B (zh) * | 2022-11-22 | 2023-11-21 | 上海韦地科技集团有限公司 | 一种耐辐照光学玻璃及其制备方法 |
Family Cites Families (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4127329A (en) | 1976-12-21 | 1978-11-28 | Northeast Utilities Service Company | Raman scattering system and method for aerosol monitoring |
JPS60137342A (ja) | 1983-12-27 | 1985-07-20 | オリンパス光学工業株式会社 | 電子スコ−プ |
US4669467A (en) | 1985-03-22 | 1987-06-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Mode mixer for a laser catheter |
US4938205A (en) | 1988-05-27 | 1990-07-03 | The University Of Connecticut | Endoscope with traced raster and elemental photodetectors |
US5362473A (en) | 1988-10-14 | 1994-11-08 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled particulate composition |
US5275594A (en) | 1990-11-09 | 1994-01-04 | C. R. Bard, Inc. | Angioplasty system having means for identification of atherosclerotic plaque |
US6006126A (en) | 1991-01-28 | 1999-12-21 | Cosman; Eric R. | System and method for stereotactic registration of image scan data |
US5300097A (en) | 1991-02-13 | 1994-04-05 | Lerner Ethan A | Fiber optic psoriasis treatment device |
US5293872A (en) | 1991-04-03 | 1994-03-15 | Alfano Robert R | Method for distinguishing between calcified atherosclerotic tissue and fibrous atherosclerotic tissue or normal cardiovascular tissue using Raman spectroscopy |
WO1993003672A1 (en) | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Redd Douglas C B | Optical histochemical analysis, in vivo detection and real-time guidance for ablation of abnormal tissues using a raman spectroscopic detection system |
US5306403A (en) | 1992-08-24 | 1994-04-26 | Martin Marietta Energy Systems, Inc. | Raman-based system for DNA sequencing-mapping and other separations |
WO1994023539A1 (en) | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Optik, Inc. | Endoscope provided with a distally located color ccd |
US5491510A (en) | 1993-12-03 | 1996-02-13 | Texas Instruments Incorporated | System and method for simultaneously viewing a scene and an obscured object |
US5609907A (en) | 1995-02-09 | 1997-03-11 | The Penn State Research Foundation | Self-assembled metal colloid monolayers |
US6025202A (en) | 1995-02-09 | 2000-02-15 | The Penn State Research Foundation | Self-assembled metal colloid monolayers and detection methods therewith |
US5949388A (en) | 1995-03-03 | 1999-09-07 | Olympus Optical Co., Ltd. | Head-mounted video display |
JPH095666A (ja) | 1995-06-15 | 1997-01-10 | Olympus Optical Co Ltd | 頭部装着型映像表示装置 |
GB9517955D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-11-08 | Univ Strathclyde | Nucleotide sequence detection and analysis |
US5713364A (en) | 1995-08-01 | 1998-02-03 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe analysis of materials |
US5813987A (en) | 1995-08-01 | 1998-09-29 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe for analysis of materials |
US5814516A (en) | 1995-10-13 | 1998-09-29 | Lockheed Martin Energy Systems, Inc. | Surface enhanced Raman gene probe and methods thereof |
US6174677B1 (en) | 1995-10-13 | 2001-01-16 | Ut-Battelle, Llc | Advanced surface-enhanced Raman gene probe systems and methods thereof |
US6242264B1 (en) | 1996-09-04 | 2001-06-05 | The Penn State Research Foundation | Self-assembled metal colloid monolayers having size and density gradients |
US6002471A (en) | 1996-11-04 | 1999-12-14 | California Institute Of Technology | High resolution scanning raman microscope |
DE19647855B4 (de) | 1996-11-19 | 2007-09-27 | Henke-Sass Wolf Gmbh | Voll autoklavierbares elektronisches Endoskop |
US6008889A (en) | 1997-04-16 | 1999-12-28 | Zeng; Haishan | Spectrometer system for diagnosis of skin disease |
US6251127B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-06-26 | Advanced Photodynamic Technologies, Inc. | Dye treatment solution and photodynamic therapy and method of using same |
JPH1184307A (ja) | 1997-09-01 | 1999-03-26 | M R Syst Kenkyusho:Kk | 頭部装着型の光学装置 |
US6174291B1 (en) | 1998-03-09 | 2001-01-16 | Spectrascience, Inc. | Optical biopsy system and methods for tissue diagnosis |
US20020163482A1 (en) | 1998-04-20 | 2002-11-07 | Alan Sullivan | Multi-planar volumetric display system including optical elements made from liquid crystal having polymer stabilized cholesteric textures |
US6219137B1 (en) | 1998-12-03 | 2001-04-17 | Lockheed Martin Energy Research Corporation | Nanoprobe for surface-enhanced Raman spectroscopy in medical diagnostic and drug screening |
US6228076B1 (en) | 1999-01-09 | 2001-05-08 | Intraluminal Therapeutics, Inc. | System and method for controlling tissue ablation |
JP4849755B2 (ja) | 1999-07-02 | 2012-01-11 | ハイパースペクトラル・イメージング・インコーポレイテツド | イメージング装置および試料分析方法 |
US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
US6788860B1 (en) | 1999-07-19 | 2004-09-07 | Chemimage Corporation | Chemical imaging fiberscope |
US6579726B1 (en) | 1999-07-30 | 2003-06-17 | Surromed, Inc. | Instruments, methods and reagents for surface plasmon resonance |
US7192778B2 (en) | 1999-10-06 | 2007-03-20 | Natan Michael J | Surface enhanced spectroscopy-active composite nanoparticles |
DK1226422T3 (da) | 1999-10-06 | 2008-04-14 | Oxonica Inc | Overflade-forstærkede spektroskopi-aktive nano-partikler |
US8497131B2 (en) | 1999-10-06 | 2013-07-30 | Becton, Dickinson And Company | Surface enhanced spectroscopy-active composite nanoparticles comprising Raman-active reporter molecules |
EP1248672A4 (en) | 1999-12-03 | 2004-08-11 | Surromed Inc | HYDROXYLAMINE SEEDING OF COLLOIDAL METAL NANOPARTICLES |
WO2002079764A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-10 | Nanoplex Technologies, Inc. | Surface-enhanced spectroscopy-active sandwich nanoparticles |
AU2001259435A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Stephen T Flock | Optical imaging of subsurface anatomical structures and biomolecules |
US6748259B1 (en) | 2000-06-15 | 2004-06-08 | Spectros Corporation | Optical imaging of induced signals in vivo under ambient light conditions |
US20030158545A1 (en) | 2000-09-28 | 2003-08-21 | Arthrocare Corporation | Methods and apparatus for treating back pain |
WO2002029700A2 (en) | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Siemens Corporate Research, Inc. | Intra-operative image-guided neurosurgery with augmented reality visualization |
US9295391B1 (en) | 2000-11-10 | 2016-03-29 | The General Hospital Corporation | Spectrally encoded miniature endoscopic imaging probe |
US6623513B2 (en) | 2001-01-19 | 2003-09-23 | Advanced Photodynamic Technologies, Inc. | Apparatus and method of photodynamic eradication of organisms utilizing pyrrolnitrin |
US20030103995A1 (en) | 2001-06-04 | 2003-06-05 | Hamblin Michael R. | Detection and therapy of vulnerable plaque with photodynamic compounds |
US20040254454A1 (en) | 2001-06-13 | 2004-12-16 | Kockro Ralf Alfons | Guide system and a probe therefor |
US7076092B2 (en) | 2001-06-14 | 2006-07-11 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | High-throughput, dual probe biological assays based on single molecule detection |
US7214428B2 (en) * | 2001-09-17 | 2007-05-08 | Invitrogen Corporation | Highly luminescent functionalized semiconductor nanocrystals for biological and physical applications |
US8808268B2 (en) | 2002-02-14 | 2014-08-19 | Gholam A. Peyman | Method and composition for hyperthermally treating cells |
US6959024B2 (en) | 2002-02-28 | 2005-10-25 | Picarro, Inc. | Laser Tuning by spectrally dependent spatial filtering |
US20040073120A1 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems and methods for spectroscopy of biological tissue |
US6711426B2 (en) | 2002-04-09 | 2004-03-23 | Spectros Corporation | Spectroscopy illuminator with improved delivery efficiency for high optical density and reduced thermal load |
US8697029B2 (en) | 2002-04-18 | 2014-04-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Modulated physical and chemical sensors |
DE10249674B4 (de) | 2002-10-24 | 2014-12-24 | Carl Zeiss Meditec Ag | Operationsinstrument zum Schneiden, Abtragen oder Absaugen von Material in einem Operationsgebiet |
WO2004069040A2 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Z-Kat, Inc. | Method and apparatus for computer assistance with intramedullary nail procedure |
US20040254419A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-12-16 | Xingwu Wang | Therapeutic assembly |
US20040225222A1 (en) | 2003-05-08 | 2004-11-11 | Haishan Zeng | Real-time contemporaneous multimodal imaging and spectroscopy uses thereof |
US20050014851A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Eastman Kodak Company | Colloidal core-shell assemblies and methods of preparation |
US6977143B1 (en) | 2003-09-08 | 2005-12-20 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Determination of testosterone by mass spectrometry |
US20050074779A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Tuan Vo-Dinh | SERS molecular probe for diagnostics and therapy |
NZ546918A (en) | 2003-10-03 | 2009-01-31 | Amc Amsterdam | System and method for imaging the reflectance of a substrate |
CA2542246A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Eric Bornstein | Use of secondary optical emission as a novel biofilm targeting technology |
WO2005086830A2 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Georgia Tech Research Corporation | Raman-enhancing, and non-linear optically active nano-sized optical labels and uses thereof |
JP2005306827A (ja) | 2004-04-17 | 2005-11-04 | Isao Shimizu | 生体高分子結晶迅速精製・計測の方法および装置 |
WO2005107818A2 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | University Of Florida | Nanoparticles and their use for multifunctional bioimaging |
US20050251116A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Minnow Medical, Llc | Imaging and eccentric atherosclerotic material laser remodeling and/or ablation catheter |
US7697576B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-04-13 | Chem Image Corporation | Cytological analysis by raman spectroscopic imaging |
JP2008502408A (ja) | 2004-06-17 | 2008-01-31 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 組み合わされた超音波撮像及び分光分子分析装置及び方法 |
US20060098194A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-11 | David Tuschel | Method and apparatus for determining change in an attribute of a sample during nucleation, aggregation, or chemical interaction |
US20080089839A1 (en) | 2004-09-16 | 2008-04-17 | Guo-Quan Lu | Preparation of Stable High Concentration Coloidal Metal Particulate System |
US7656525B2 (en) | 2004-10-21 | 2010-02-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Fiber optic SERS sensor systems and SERS probes |
US7738096B2 (en) | 2004-10-21 | 2010-06-15 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Surface enhanced Raman spectroscopy (SERS) systems, substrates, fabrication thereof, and methods of use thereof |
WO2006084339A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-17 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Layered nanoparticles |
EP1906947A4 (en) | 2005-06-13 | 2012-11-14 | Univ Singapore | PHOTOSENSITIZING COMPOSITION AND USES THEREOF |
US8540965B2 (en) | 2005-07-29 | 2013-09-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Single wall nanotube constructs and uses therefor |
JP4749805B2 (ja) | 2005-09-05 | 2011-08-17 | オリンパスメディカルシステムズ株式会社 | ラマン散乱光観測装置 |
CA2550390C (en) | 2005-09-16 | 2014-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Method and system for measuring sub-surface composition of a sample |
ES2301296B1 (es) | 2005-09-16 | 2009-05-29 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Manoparticula biosensora, procedimiento de elaboracion y sus aplicaciones. |
US8287951B2 (en) * | 2005-09-29 | 2012-10-16 | The Director General Defence Research & Development Organisation | Single-source precursor for semiconductor nanocrystals |
US20100322471A1 (en) | 2005-10-07 | 2010-12-23 | Chemimage Corporation | Motion invariant generalized hyperspectral targeting and identification methodology and apparatus therefor |
GB2431233A (en) | 2005-10-14 | 2007-04-18 | E2V Tech | Molecular detector arrangement |
WO2007056560A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Chemimage Corporation | System and method for cytological analysis by raman spectroscopic imaging |
US20070167838A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-07-19 | Hubble Hugh W | System and method for a Raman and/or fluorescence colposcope |
US8320650B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-11-27 | Lawrence Livermore National Security, Llc | In vivo spectral micro-imaging of tissue |
US8409863B2 (en) | 2005-12-14 | 2013-04-02 | Becton, Dickinson And Company | Nanoparticulate chemical sensors using SERS |
EP1986545A2 (en) | 2006-02-01 | 2008-11-05 | The General Hospital Corporation | Apparatus for applying a plurality of electro-magnetic radiations to a sample |
ES2493990T3 (es) | 2006-02-08 | 2014-09-12 | Becton Dickinson And Company | Ensayos con nanoetiquetas SERS |
US7829140B1 (en) * | 2006-03-29 | 2010-11-09 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Method of forming iron oxide core metal shell nanoparticles |
JP4675812B2 (ja) | 2006-03-30 | 2011-04-27 | 株式会社東芝 | 磁気記録媒体、磁気記録装置および磁気記録媒体の製造方法 |
US20090263485A1 (en) | 2008-03-01 | 2009-10-22 | Chun Li | Targeted hollow gold nanostructures and methods of use |
US20070255356A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Ondine International, Ltd. | Photodisinfection delivery devices and methods |
US8057464B2 (en) | 2006-05-03 | 2011-11-15 | Light Sciences Oncology, Inc. | Light transmission system for photoreactive therapy |
US8774902B2 (en) | 2006-06-01 | 2014-07-08 | Passive Imaging Medical Systems Engineering Ltd. (Pims) | Method of infrared thermography for earlier diagnosis of gastric colorectal and cervical cancer |
US20080119832A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Molten Labs, Inc. | Multi-Modal Scanning Confocal Adaptive-Optic Macroscope System and Associated Methods |
WO2008140584A2 (en) | 2006-11-21 | 2008-11-20 | California Institute Of Technology | Second harmonic imaging nanoprobes and techniques for use thereof |
CA2682408A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Emory University | In vivo tumor targeting and spectroscopic detection with surface-enhanced raman nanoparticle tags |
US8376013B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-19 | Duke University | Plasmonic assisted systems and methods for interior energy-activation from an exterior source |
WO2009020680A2 (en) | 2007-05-04 | 2009-02-12 | Stanford University | Molecular imaging of living subjects using raman spectroscopy and labeled raman nanoparticles |
US20110020239A1 (en) | 2007-05-14 | 2011-01-27 | The Johns Hopkins University | Methods for in vivo imaging of cells |
US20080305045A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Prabhakaran Kuniyil | Methods of synthesis of non-toxic multifunctional nanoparticles and applications |
KR20090001013A (ko) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | 주식회사 웰스킨 | 인돌-3-알킬카복실산을 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 |
JP5222497B2 (ja) | 2007-07-04 | 2013-06-26 | 日本発條株式会社 | オットマン装置 |
WO2009079056A2 (en) | 2007-09-22 | 2009-06-25 | Boise State University | Fluorescent particles comprising nanoscale zno layer and exhibiting cell-specific toxicity |
JP2009115546A (ja) | 2007-11-05 | 2009-05-28 | Fujifilm Corp | 分析装置 |
US20090171330A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Spectranetics | Tunable nanoparticle tags to enhance tissue recognition |
US20100279272A1 (en) | 2008-02-13 | 2010-11-04 | Michael Craig Burrell | Multiplexed analysis methods using sers-active nanoparticles |
CA2715813C (en) | 2008-02-13 | 2017-03-21 | Erich Zurfluh | Light delivery device that provides a radial light output pattern |
US7760352B2 (en) | 2008-03-18 | 2010-07-20 | Itt Manufacturing Enterprises, Inc. | Dual pulse single event Raman spectroscopy |
CN102056625B (zh) | 2008-04-04 | 2015-11-25 | 免疫之光有限责任公司 | 用于原位光生物调节的非侵入性系统和方法 |
EP2274051A4 (en) | 2008-05-09 | 2011-07-20 | Hugh Beckman | MEDICAL DEVICE FOR USE IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TISSUE ANOMALIES AND METHOD FOR THE IMPLEMENTATION |
NZ590385A (en) | 2008-06-26 | 2012-11-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Signatures and determinants associated with metastasis and methods of use thereof |
WO2010009106A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Bourke Frederic A Jr | Advanced methods and systems for treating cell proliferation disorders |
US8416405B2 (en) | 2008-08-08 | 2013-04-09 | Chemimage Corporation | Raman chemical imaging of implantable drug delivery devices |
EP2153773A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-17 | Technion Research and Development Foundation, Ltd. | Vessel imaging system and method |
KR20100030195A (ko) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | 서울대학교산학협력단 | 방사성 표지된 형광 실리카 나노파티클 및 이를 이용한 pet 및 형광 복합영상 측정방법 |
US8574916B2 (en) | 2008-11-17 | 2013-11-05 | Cabot Security Materials Inc. | Melamine assay methods and systems |
JP5500875B2 (ja) | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
US9037214B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-05-19 | The Regents Of The University Of California | Multi-modality nanoparticles having optically responsive shape |
US8563043B2 (en) | 2009-03-23 | 2013-10-22 | The General Hospital Corporation | Innately multimodal nanoparticles |
SA114350273B1 (ar) * | 2009-04-21 | 2016-06-23 | امونولايت، ال ال سي | أنظمة وطرق غير انتشارية للتحويل العلوي للطاقة للتعديل الحيوي الضوئي في الموقع |
WO2011025640A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | New Jersey Institute Of Technology | Integrated fiber optic raman spectroscopy and radio frequency ablation |
CN106519588B (zh) | 2009-11-09 | 2019-08-20 | 华盛顿大学商业化中心 | 官能化发色聚合物点及其生物共轭体 |
FR2952368B1 (fr) | 2009-11-10 | 2012-01-13 | Commissariat Energie Atomique | Particule de silice incorporant une molecule d'interet, son procede de preparation et ses utilisations. |
US8862206B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-10-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Extended interior methods and systems for spectral, optical, and photoacoustic imaging |
EP2511231B1 (en) | 2009-12-11 | 2015-03-11 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Heterodimer core-shell nanoparticle in which raman-active molecules are located at a binding portion of a nanoparticle heterodimer, use thereof, and method for preparing same |
CN104757936B (zh) | 2009-12-15 | 2018-02-23 | 爱默蕾大学 | 用于在诊断或治疗程序中提供实时解剖学指导的系统和方法 |
CA2786740A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | British Columbia Cancer Agency Branch | Apparatus and methods for characterization of lung tissue by raman spectroscopy |
JP2011158334A (ja) | 2010-01-29 | 2011-08-18 | Beckman Coulter Inc | 分析方法、分析装置および分析プログラム |
US20120133775A1 (en) | 2010-02-05 | 2012-05-31 | Chemimage Corporation | System and method for detecting explosive agents using swir, mwir, and lwir hyperspectral imaging |
US9654745B2 (en) | 2010-03-17 | 2017-05-16 | Haishan Zeng | Rapid multi-spectral imaging methods and apparatus and applications for cancer detection and localization |
US20110242533A1 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-06 | Chemimage Corporation | System and Method for Detecting Hazardous Agents Including Explosives |
US8568878B2 (en) | 2010-04-08 | 2013-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Directly fabricated nanoparticles for raman scattering |
US9086533B1 (en) | 2010-06-08 | 2015-07-21 | Cirrex Systems, Llc | Method and system for coupling light through challenging media |
KR101207695B1 (ko) | 2010-08-11 | 2012-12-03 | 서울대학교산학협력단 | 형광 및 라만 신호 표적에 대한 형광 및 라만 신호 동시검출방법 및 이를 이용한 표적 동시검출용 의학영상장치 |
US20130342683A1 (en) | 2010-10-06 | 2013-12-26 | Chemimage Corporation | System and Method for Detecting Environmental Conditions Using Hyperspectral Imaging |
US8873038B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Tailored raman spectrocopic probes for ultrasensitive and highly multiplexed assays |
WO2012065163A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Emory University | Additional systems and methods for providing real-time anatomical guidance in a diagnostic or therapeutic procedure |
WO2012068142A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Tissuevision, Inc. | Systems and methods for imaging and processing tissue |
KR101352342B1 (ko) | 2010-11-24 | 2014-02-17 | 서울대학교산학협력단 | 코어 물질과 쉘 물질 사이에 나노갭이 형성된 단일 나노입자 및 이의 제조방법 |
CN102175655B (zh) | 2010-12-24 | 2013-10-30 | 东南大学 | 一种双模式光学成像探针及其制备方法 |
US9833144B2 (en) * | 2011-01-07 | 2017-12-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Probes, methods of making probes, and methods of use |
US20120251450A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Alex Punnoose | Nanoparticles that preferentially associate with and kill diseased cells for diagnostic and therapeutic applications |
US20120302940A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Jackson State University | Popcorn Shape Gold Nanoparticle For Targeted Diagnosis, Photothermal Treatment and In-Situ Monitoring Therapy Response for Cancer and Multiple Drug Resistance Bacteria |
JP6073295B2 (ja) | 2011-05-27 | 2017-02-01 | コナヴィ メディカル インコーポレーテッド | 流体回転ジョイントを備える医療用プローブ |
DE102011103950B4 (de) | 2011-06-06 | 2015-02-19 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Vorrichtung zum Erfassen und Entfernen von schädlichem Gewebe |
CN102410994B (zh) | 2011-07-27 | 2013-12-11 | 东南大学 | 一种磁性双模式光学探针及其制备方法 |
WO2013032839A2 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Raman imaging devices and methods of moleclar imaging |
US9585721B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-03-07 | Navigate Surgical Technologies, Inc. | System and method for real time tracking and modeling of surgical site |
CN102559190B (zh) | 2012-01-12 | 2013-09-04 | 东南大学 | 一种双模式光学编码探针及其制备方法 |
US9561292B1 (en) | 2012-08-20 | 2017-02-07 | Duke University | Nanostars and nanoconstructs for detection, imaging, and therapy |
CA2882388C (en) | 2012-08-31 | 2020-10-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Particles, methods and uses thereof |
US9824440B2 (en) | 2012-11-20 | 2017-11-21 | Vanderbilt University | Methods and systems for three-dimensional real-time intraoperative surgical margin evaluation of tumor tissues |
WO2014089247A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Modular polymer hydrogel nanoparticles and methods of their manufacture |
CA2894719C (en) | 2012-12-19 | 2019-10-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Multimodal particles, methods and uses thereof |
GB201302886D0 (en) | 2013-02-19 | 2013-04-03 | Univ Singapore | Diagnostic instrument and method |
WO2014130643A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Cornell University | Multilayer fluorescent nanoparticles and methods of making and using same |
JP6635791B2 (ja) | 2013-02-20 | 2020-01-29 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | 広視野ラマン撮像装置および関連方法 |
US20140350534A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-11-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Raman based ablation/resection systems and methods |
US10182757B2 (en) | 2013-07-22 | 2019-01-22 | The Rockefeller University | System and method for optical detection of skin disease |
AU2015284810B2 (en) | 2014-07-02 | 2020-03-12 | National University Of Singapore | Raman spectroscopy system, apparatus, and method for analyzing, characterizing, and/or diagnosing a type or nature of a sample or a tissue such as an abnormal growth |
EP3182917A1 (en) | 2014-08-20 | 2017-06-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Raman-triggered ablation/resection systems and methods |
WO2016149378A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Pdx Pharmaceuticals, Llc | Cross-linked polymer modified nanoparticles |
GB2555012B (en) | 2015-03-17 | 2020-09-09 | Synaptive Medical Barbados Inc | Method and device for registering surgical images |
WO2016179260A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Cornell University | Ultrasmall nanoparticles and methods of making and using same |
JP7309198B2 (ja) | 2017-05-19 | 2023-07-18 | コーネル ユニバーシティー | 機能性ナノ粒子及びそれを製造する方法並びに使用する方法 |
-
2013
- 2013-08-30 CA CA2882388A patent/CA2882388C/en active Active
- 2013-08-30 CN CN201380050659.1A patent/CN104684398A/zh active Pending
- 2013-08-30 JP JP2015530117A patent/JP6654897B2/ja active Active
- 2013-08-30 AU AU2013308472A patent/AU2013308472B2/en active Active
- 2013-08-30 EP EP13832980.0A patent/EP2892352B1/en active Active
- 2013-08-30 US US14/423,946 patent/US10322194B2/en active Active
- 2013-08-30 WO PCT/US2013/057636 patent/WO2014036470A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-11-26 HK HK15111637.9A patent/HK1210913A1/xx unknown
-
2018
- 2018-07-25 JP JP2018139335A patent/JP2018165278A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2892352A1 (en) | 2015-07-15 |
AU2013308472A1 (en) | 2015-03-05 |
EP2892352B1 (en) | 2020-12-09 |
JP2015526527A (ja) | 2015-09-10 |
WO2014036470A1 (en) | 2014-03-06 |
EP2892352A4 (en) | 2016-05-18 |
CA2882388C (en) | 2020-10-20 |
CA2882388A1 (en) | 2014-03-06 |
JP6654897B2 (ja) | 2020-02-26 |
AU2013308472B2 (en) | 2017-05-25 |
HK1210913A1 (en) | 2016-05-13 |
CN104684398A (zh) | 2015-06-03 |
US10322194B2 (en) | 2019-06-18 |
US20150258218A1 (en) | 2015-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6654897B2 (ja) | 粒子、方法およびその使用 | |
JP6465811B2 (ja) | 多様式の粒子、方法およびその使用 | |
Chowdhury et al. | Cancer nanotheranostics: Strategies, promises and impediments | |
Nazir et al. | Nanomaterials in combating cancer: therapeutic applications and developments | |
Liu et al. | Nanomedicine for drug delivery and imaging: a promising avenue for cancer therapy and diagnosis using targeted functional nanoparticles | |
JP6635791B2 (ja) | 広視野ラマン撮像装置および関連方法 | |
JP5266548B2 (ja) | 磁性ナノ粒子組成物およびその使用 | |
Jain | Recent advances in nanooncology | |
Saadeh et al. | Applications of nanomedicine in breast cancer detection, imaging, and therapy | |
Invernici et al. | Nanotechnology advances in brain tumors: the state of the art | |
Yan et al. | Nanomaterials for drug delivery | |
Chavda et al. | Conjugated Nanoparticles for Solid Tumor Theranostics: Unraveling the Interplay of Known and Unknown Factors | |
Biswal et al. | Application of nanotechnology in cancer treatment | |
Mukhopadhyay | Theranostic nanomaterials and its use in biomedicine | |
Yang et al. | Advances of light/ultrasound/magnetic-responsive nanoprobes for visualized theranostics of urinary tumors | |
Jain et al. | Nanooncology | |
Srinivas et al. | Nanomedicine: The role of newer drug delivery technologies in cancer | |
Reddy et al. | Emerging trends of nanotechnology in cancer therapy | |
Singh et al. | A Glance on Gold Nanoparticle: An emerging theranostic tool for Oncology | |
Jain et al. | Nanooncology | |
Cui | Multifunctional Nanoprobes for Theranostics of Gastric Cancer | |
Schaefer et al. | Nanomedicine | |
Hollis | Nanocrystals of Chemotherapeutic Agents for Cancer Theranostics: Development and In Vitro and In Vivo Evaluation | |
Bhatt Jigar et al. | Cancer diagnosis and therapeutics: newer promising avenues offered by nanotechnology |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180725 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190813 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191011 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200408 |