CN104684398A - 粒子、方法以及其用途 - Google Patents

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斯特凡·哈姆森
马修·瓦尔
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Abstract

本发明特别提供一种组合物，其包括纳米级核心；连于所述核心上的多个覆盖剂实体；外部密封剂层；以及多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：所述纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之上或之间、所述密封层之上或之内，以及其组合。所提供的技术可以使掺杂剂实体密度和/或表面定位达到前所未有的水平，对于SE(R)RS活性剂掺杂剂来说，这使得信号强度和/或成像灵敏度显著提高。

Description

粒子、方法以及其用途
相关申请案之交叉参考
本申请案要求于2012年8月31日申请的美国临时专利申请案第61/696,122号的优先权和权益，所述申请案的全文通过引用并入本文中。
背景技术
可以并有掺杂剂实体的纳米粒子系统具有巨大的潜力并且适用于广泛多种情形。对改良系统存在持续的需求。这种系统的一种特定发展目标为提供可以在手术中利用的成像纳米粒子以界定切除界限。手术切除的完整性极大地影响着发病率和死亡率。挑战和重要性在移除肿瘤的手术中尤其紧急。外科医生在试图实现更完全的肿瘤切除过程中遇到数种障碍，所述障碍包括不规律且模糊的肿瘤边缘以及靠近或侵入关键生理结构的肿瘤生长。到目前为止已探索广泛多种技术以更好地观察肿瘤边缘。然而，对新型且更好的探测器和/或方法仍存在持续的需求。具体来说，对用于精确检测残余肿瘤的实时探测器/方法存在重要的、未满足的需求。
政府支持
本发明根据美国国立卫生研究院授予的NIH-NCI K08 CA163961在政府支持下进行。美国政府在本发明中享有某些权利。
发明内容
本发明提供与粒子(例如表面增强(共振)拉曼(Raman)散射(SE(R)RS)活性粒子)有关的技术，包括用于制备粒子和/或使用粒子以及粒子自身的技术。一般来说，如本文中所描述和/或利用的粒子含有纳米级核心、密封剂以及多个掺杂剂实体。
所提供的组合物和方法适用于各种情形。只举一个实例，在多个实施例中，本发明尤其适用于粒子，其中掺杂剂实体为共振剂，其在入射激光波长处经历共振。在某些实施例中，共振剂为SE(R)RS活性剂。如本文所表明，所提供的技术可以使掺杂剂实体密度和/或表面定位达到前所未有的水平，这对于SE(R)RS活性剂掺杂剂来说使得信号强度和/或成像灵敏度显著提高。
除了其它以外，本发明提供准许在不使用表面底涂剂的情况下涂布密封剂的技术。通常添加这种表面底涂剂以使得密封剂能够与纳米级核心表面结合。在一些实施例中，本发明提供利用可移置的覆盖实体的技术。所提供的技术的特征包括较高密度的掺杂剂实体可以位于靠近其核心表面的位置处。利用表面底涂剂的较多传统途径并不准许这种程度的掺杂剂实体密度和/或表面定位。
在一些实施例中，本文所描述的方法包括以下步骤：提供与覆盖剂(例如作为纳米级核心合成的直接结果呈现的表面结合稳定剂)相连的纳米级核心；使覆盖剂相连纳米级核心在条件下与密封剂前驱体和掺杂剂实体接触并且持续足以使密封剂前驱体和/或掺杂剂实体移置一些或全部覆盖剂的时间来产生通过高密度的表面定位掺杂实体表征的粒子
所提供的技术准许制备具有先前未实现的结构和特性的粒子。在一些实施例中，所提供的粒子包括纳米级核心、密封剂以及多个掺杂剂实体，所述粒子的特征在于：(i)高于针对相关掺杂剂实体典型观测到的密度的掺杂剂实体密度；以及(ii)与典型观测到的定位相比，更接近纳米级核心的掺杂剂实体的定位。
用于制备粒子的所提供的技术的一个显著特征为他们适用于多种多样的核心材料、核心组态、密封剂以及实体材料等并且对所述各者有效。在一些实施例中，所提供的粒子包含金属材料(例如金、银、铜等)的核心。在一些实施例中，所提供的粒子包含纳米级核心，其形状为选自由以下组成的群组或包括以下的结构元件：球状、棒状、星状、贝壳状、椭圆形、三角形、角锥形、立方形、笼形以及其组合。在一些具体实施例中，所提供的粒子包括具有被卫星结构包围的中心结构的纳米级核心。
本发明除了其它以外还提供组合物，其包括纳米级核心；连于核心上的多个覆盖剂实体；外部密封剂层；以及多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之上或之间、密封层之上或之内以及其组合。所提供的技术可以使掺杂剂实体密度和/或表面定位实现前所未有的水平，这在一些实施例中包括例如在利用一或多种SE(R)RS活性剂掺杂剂的某些实施例中，使得信号强度和/或成像灵敏度显著提高。在一些实施例中，信号强度和/或成像灵敏度相对于包括CT、超声波或荧光的已知成像模式得到提高。
本发明除了其它以外还提供将密封剂层施加到纳米级核心上的方法。在一些实施例中，所提供的方法包括以下步骤：提供包括纳米级核心的覆盖组合物，所述纳米级核心实质上涂布有多种以可移置方式与纳米级核心表面相连的覆盖剂实体。或者或另外，在一些实施例中，所提供的方法包括以下步骤：使覆盖组合物与多种掺杂剂实体和多种密封剂前驱体实体接触，所述接触进行的条件和时间足以使i)掺杂剂实体积聚于核心表面上或附近；以及ii)通过密封剂前驱体实体形成外部密封剂层发生，从而产生包括以下的组合物：多个连于核心上的覆盖剂实体；外部密封剂层；以及多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：所述核心之上或之内、覆盖剂实体之上、密封层之内、密封层之上以及其组合。
本发明除了其它以外提供包括向个体投与粒子集合的步骤的方法，所述集合包括纳米级核心；连于核心上的多个覆盖剂实体；外部密封剂层；以及多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之上、密封层之内、密封层之上以及其组合。在某些实施例中，这种粒子进一步包括MRI试剂、PET试剂、SPECT试剂、CT试剂和/或其组合。在某些实施例中，这种方法还包括一或多个成像定位粒子的步骤。在某些实施例中，成像定位粒子的步骤包括：获得选自由MRI信号、PET信号、SPECT信号、CT信号以及其组合组成的群组的第一信号，其中所述第一信号用于产生与以下各物中的一或多者的图像相对应：肿瘤定位(例如完整肿瘤)、肿瘤宏观定界(例如完整肿瘤)和/或残余肿瘤的位置、形状和/或尺寸；获得光声信号，其中光声信号用于产生与具有深层组织穿透性的肿瘤的图像相对应；获得拉曼振动信号，其中拉曼振动信号用作界定肿瘤边缘的导引；以及使用第一信号、光声信号和拉曼振动信号产生肿瘤和其边缘的图像。
定义
为了使本发明更易于理解，在下文对某些术语进行定义。以下术语和其它术语的额外定义可以在本说明书中阐述或可以另外从上下文清楚可见。
在本申请案中，除非另外陈述，否则“或”的使用意味着“和/或”。如本申请案中所使用，术语“包含(comprise)”和所述术语的变体(诸如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”)并不意欲排除其它添加剂、组件、整数或步骤。如本申请案中所使用，术语“约”和“大约”等效使用。在存在或不存在约/大约的情况下，本申请案中所使用的任何数值皆意味着覆盖相关领域的一般技术人员所理解的任何正常波动。在某些实施例中，除非另外陈述或另外从上下文显而易见，否则术语“大约”或“约”是指落入所陈述的参考值的任一方向(大于或小于)25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或1％以下内的一系列值，除了其中此类数目将超过100％的可能值。
“投与”：术语“投与”是指将物质引入个体中。在一些实施例中，投与途径为经口投与。另外或或者，途径为静脉内投与。然而，可以使用任何投与途径，诸如局部、皮下、腹膜、动脉内、吸入、阴道、直肠、经鼻、引入脑脊髓液中或滴注入身体隔室中。
“相连”：如本文所使用，术语“相连”典型地指物理上直接或间接(例如通过一或多个用作连接剂的额外实体)彼此邻近的两个或两个以上实体，从而形成足够稳定以使得实体在相关条件(例如生理条件)下保持物理上邻近的结构。在一些实施例中，相连部分彼此以共价键连接。在一些实施例中，相连实体并非以共价键连接。在一些实施例中，相连实体通过特定的非共价相互作用彼此相连(即，通过交互作用配位体之间的相互作用，其辨别他们的相互作用搭配物和使用情形中所存在的其它实体，如链霉亲和素/亲和素相互作用、抗体/抗原相互作用等)。或者或另外，足够数目的较弱非共价相互作用可以为部分提供足够的稳定性以保持相连。示例性非共价相互作用包括(但不限于)亲和力相互作用、金属配位、物理吸附、主-宾相互作用、疏水性相互作用、π堆叠相互作用、氢键结合相互作用、凡得瓦尔力(van der Waals)相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用等。
“生物相容性”：如本文所使用的术语“生物相容性”意欲描述不会在活体内引发实质上有害的反应的材料。在某些实施例中，如果材料对细胞无毒，那么他们就是“生物相容性的”。在某些实施例中，如果在活体外将材料添加到细胞中导致小于或等于20％的细胞死亡和/或在活体内投与材料不会诱发发炎或其它此类不良作用，那么这些材料就是“生物相容性的”。在某些实施例中，材料为生物可降解的。
“生物可降解”：如本文所使用，“生物可降解”材料为当被引入细胞中时，通过细胞机器(例如酶降解)或通过水解分解成细胞可以再次使用或处理的组分而对细胞无显著的有毒作用的那些材料。在某些实施例中，由生物可降解材料的分解产生的组分不会在活体内诱发发炎和/或其它不良作用。在一些实施例中，生物可降解材料以酶促方式分解。或者或另外，在一些实施例中，生物可降解材料通过水解分解。在一些实施例中，生物可降解聚合材料分解成他们的组成聚合物。在一些实施例中，生物可降解材料(包括例如生物可降解聚合材料)的分解包括酯键的水解。在一些实施例中，材料(包括例如生物可降解聚合材料)的分解包括氨基甲酸酯键的断裂。
“照明”：如本文所使用的术语“照明”是指应用光源，包括近红外(NIR)、可见光，包括能够激励本文所公开的粒子的实施例的分子和/或纳米级核心的激光。
“磁共振成像”：如本文所使用的术语“磁共振成像(MRI)”是指放射学中观察身体的结构和功能最常使用的医疗成像技术。它提供在任何平面中的身体的详细图像。MRI不使用电离辐射而是使用强大的磁场来对准身体中的水中的(通常)氢原子的核磁化。射频场用于系统地改变这一磁化的排列，使得氢核产生扫描仪可检测到的旋转磁场。可以通过额外磁场操作这一信号来积聚足够多的信息以建构身体图像。当个体躺在扫描仪上时，在动物身体中在水分子中发现大量氢核(即，质子)，与强力主磁场对准。随后使在射频下振荡并且垂直于主场的第二电磁场产生脉冲以使一定比例的质子与主场不对准。这些质子随后变动回与主场对准，当他们这样做的时候会发射可检测到的射频信号。因为身体不同组织(例如脂肪与肌肉)中的质子重新对准的速度不同，所以可以显示身体的不同结构。可以静脉内注射造影剂以增强血管、肿瘤或炎症的外形。MRI用于使身体的每个部分成像，但尤其适用于精神病、肌肉和关节障碍，评估肿瘤并且显示心脏和血管中的异常。
“样品”：术语“样品”是指所获得的、所提供的和/或进行分析的体积或质量。在一些实施例中，样品为或包含组织样品、细胞样品、液体样品以及其类似物。在一些实施例中，样品取自个体(例如人类或动物个体)。在一些实施例中，组织样品为或包含大脑、毛发(包括根部)、口腔拭子、血液、唾液、精液、肌肉或来自任何内脏或与这些中的任一者相关的癌细胞、癌症前期细胞或肿瘤细胞。液体可以为(但不限于)尿液、血液、腹水、胸膜液、脊髓液体以及其类似物。身体组织可以包括(但不限于)大脑、皮肤、肌肉、子宫内膜、子宫以及子宫颈组织或与这些中的任一者相关的癌细胞、癌症前期细胞或肿瘤细胞。在一实施例中，身体组织为大脑组织或大脑肿瘤或癌症。所属领域的一般技术人员将理解，在一些实施例中，“样品”为“原始样品”，其中所述样品获自一种来源(例如个体)；在一些实施例中，“样品”为原始样品加工的结果，例如为了移除某些潜在地受到污染的组分和/或分离或纯化某些相关组分。
“实质上”：如本文所使用，术语“实质上”和语法等效物指的是展现完全或几乎完全范围或程度的相关特征或特性的定性条件。所属领域的一般技术人员将理解生物学和化学现象很少(如果发生过)达到完全和/或进行到完全或者实现或避免绝对结果。
“个体”：如本文所使用，术语“个体”包括人类和哺乳动物(例如小鼠、大鼠、猪、猫、狗以及马)。在多个实施例中，个体为哺乳动物，尤其是灵长类动物，尤其是人类。在一些实施例中，个体为家畜，如公牛、绵羊、山羊、母牛、猪以及其类似家畜；家禽，如鸡、鸭、鹅、火鸡以及其类似家禽；以及家养动物，尤其是宠物，如狗和猫。在一些实施例中(例如尤其在研究背景中)，个体哺乳动物将为例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物或猪，如近交猪以及其类似动物。
附图说明
至少由以下图式组成的附图仅出于说明的目的而不具限制性。
图1示出了根据本发明的SE(R)RS粒子的示意图以及代表性SE(R)RS粒子的透射电子显微照片(TEM)。SE(R)RS粒子中心处为涂布有(共振)拉曼活性分子(报导子)层的金纳米星核心。星形使得能够调整局部表面等离子共振(LSPR)朝向近红外窗口并且并入数个集中于(共振)拉曼报导子上的高度汇聚电场的“热点”(端部)。二氧化硅壳层密封这一核心，同时保护(共振)拉曼报导子，防止核心和报导子与环境反应，并且提供用于其它功能化的表面。在这种情况下，MR活性层与二氧化硅外表面结合。
图2说明了SE(R)RS粒子与目前被认为是拉曼黄金标准的基歇尔(Kircher)等人,(2012)自然医学(Nat Med)18(5):829-834(附录A)中所说明的粒子的拉曼光谱强度的直接比较。如柱状图中所示，SE(R)RS粒子比先前所说明的粒子强47倍。
图3显示典型的纳米粒子示踪分析(NTA)扫描的输出信息。NTA使得能够通过锁定个别粒子散射的光并且跟踪其溶液中路径来精确定量粒子浓度和尺寸分布。通过简单地计数所定义体积的粒子数目来测定浓度，同时使用爱因斯坦斯托克斯(Einstein-stokes)等式根据布朗运动(Brownian motion)计算尺寸。当与TEM所提供的完整的形态信息组合时，NTA允许对SE(R)RS粒子进行充分的特性描述。
图4示出了具有植入侧腹中的去分化脂肉瘤的小鼠的一系列图像。应注意拉曼信号描画出肿瘤轮廓：除白光(箭头)可见的肿瘤边缘以外，还存在可见的拉曼信号。
图5示出了与图4中所示相同的、由外科医生使用他的肉眼切除大块肿瘤(对拉曼信号不知情)之后的小鼠的一系列图像。应注意，在环绕被切除的肿瘤的切除床中存在拉曼信号的残余边缘。组织学评估确认拉曼信号位置处的肿瘤。箭头指示具有吞噬的SE(R)RS粒子的肿瘤相关的巨噬细胞。
图6A示出了在外科医生切除大块肿瘤之后，具有脂肉瘤的不同小鼠的图像，在切除床中发现了多个较小拉曼信号灶(1、2、3、4以及5)。图6示出了检测到的细微癌转移。将MPR-纳米星静脉内(尾静脉；150μl；3nM)注射入带有去分化人类脂肉瘤异种移植物的小鼠体内。在靠近大块肿瘤边缘1cm处获得手术期间的拉曼图像(24h后)。其恰当地检测到多处微小转移灶。
图7示出了在外科医生仅使用白光引导切除大块肿瘤(对拉曼信号不知情)之后，与图6中所示具有相同肉瘤的小鼠的图像，在切除床中可见多个微小拉曼信号灶。如组织学检验所表明，这些拉曼信号灶代表肿瘤相关的巨噬细胞。
图8表明SE(R)RS粒子能够检测各种不同的肿瘤。示例性图像示出Ink4A-/-小鼠模型中的两个自发肉瘤，rcas/tv-a模型中的大脑肿瘤和PyMT模型中的乳癌。在每个肿瘤中，拉曼信号极好地描绘了肿瘤。
图9表明SE(R)RS粒子描画胶质母细胞瘤(rcas/tv-a模型)的轮廓的能力。应注意拉曼信号与肿瘤细胞(HA-标记(HA-tag)、Oligo-2阳性染色)存在的高度相关性。通过尾静脉静脉内注射RGD-MPR-纳米星(150μl，3nM)。在24小时之后，将小鼠处死，通过心内注射PBS进行灌注，大脑嵌入石蜡中，在组织学上进行处理并且用雷尼绍(Renishaw)拉曼显微镜进行成像。染色相邻切片以便于免疫组织化学观察。图像代表n＝5个小鼠。当针对胶质母细胞瘤细胞(α(＝抗)-HA-标记和Oligo-2)比较拉曼信号与免疫组织化学染色时，观察到高度一致性。观察超出主要肿瘤范围的较小拉曼阳性病灶(eNOS＝内皮细胞；SMA＝平滑肌细胞；IBA＝小胶质细胞；GFAP＝星形胶质细胞；NeuN＝神经元)。
图10表明SE(R)RS粒子描绘单个大脑肿瘤细胞(远离主要肿瘤的微小转移灶)的能力。拉曼成像中的插图示出了单个拉曼阳性体元的放大图像。拉曼光谱证明SE(R)RS粒子的存在。组织结构证明这一信号与信号大脑肿瘤细胞相关。单个拉曼阳性像素(在左上方图像中为红色，在白色正方形内放大)与RCAS/tv-a胶质母细胞瘤模型中的免疫组织化学的相关性。在较高放大率下检验与图9中相同的载片。所呈现的拉曼光谱确认拉曼阳性像素确实代表纳米粒子。HA-标记阳性染色确认MPR-纳米星与胶质母细胞瘤细胞的存在共定位。靠近肿瘤细胞位置的是小神经胶质细胞(IBA-1阳性)和较小血管(eNOS、SMA阳性)，解释了如何能将MPR-纳米星传输到这一位置。在这一小鼠模型中和人类胶质母细胞瘤中通常可见位于主要肿瘤范围外的个别或较小群集肿瘤细胞。
图11示出了一系列图像，其说明使用MPR-纳米星检测亚毫米尺寸化发育异常的(癌变前)息肉和腺癌。所说明的实验是在APCmin小鼠中进行，其为已知模拟人类“腺上皮增生结肠息肉病”症候群(导致多种发育异常息肉和腺癌同时产生的病症)的小鼠模型。应注意，拉曼成像显露APCmin小鼠结肠和小肠(在纳米粒子注射24小时之后切除)内摄取的SERRS纳米星的多个较小病灶(尺寸小于1mm)。随后这些病灶经组织学处理(参见图12)，其确认他们代表发育异常的息肉或腺癌。
图12示出了一系列图像，其说明使用MPR-纳米星来检测亚毫米尺寸的发育异常的(癌变前)息肉和腺癌组织学确认。所呈现的图像示出来自图11中的小鼠的结肠的两个片段。获得穿过拉曼阳性区域的两个组织学横切面并且用苏木精-伊红(H&E)和抗连环蛋白IHC染色。切片1确认代表腺癌的病变，切片2确认发育异常的息肉，并且由此还确认如本文所描述的MPR-纳米星不仅能够检测出极小的结肠癌症，还能够检测出其癌变前形式，即发育异常的息肉，其将最终发展成侵入性腺癌。除此以外，这些数据还确认如本文所描述的MPR-纳米星可以用作早期结肠癌检测的新方法。
图13示出了一系列图像，其说明使用MPR-纳米星纳米粒子来检测前列腺癌。所描绘的实验是在现有技术水平的遗传性自发性(Hi-Myc)前列腺癌小鼠模型中进行。小鼠在小鼠前列腺中表达人类c-Myc。上面一行图像示出了注射MPR-纳米星的对照动物(相同小鼠品系，但无Myc突变)：在这一正常前列腺中未观察到拉曼信号。下面一行图像示出了注射相同量MPR-纳米星的带有前列腺癌的小鼠(hi-Myc)的图像，由于存在肿瘤(照片)，小鼠的前列腺明显变形。拉曼图像示出了MPR-纳米星在肿瘤区域内积聚。
图14示出了一系列图像，其说明使用MPR-纳米星来检测前列腺癌转基因小鼠模型(Hi-Myc)中的切除床(resection bed)中极微小的残余肿瘤。在带有肿瘤的Hi-Myc小鼠中进行前列腺切除术并且随后用拉曼成像法扫描切除床。免疫组织化学相关性显示，较小的拉曼信号灶对应于与不能以其它方式观测并且将“遗漏”的残余的极微小前列腺癌。注意到组织学肿瘤标记物与纳米粒子的存在之间的极佳相关性(“拉曼纳米粒子染色”＝针对PEG化二氧化硅纳米粒子表面的抗体)。
图15示出了使用MPR-纳米星检测现有技术水平的遗传性MMTV-PyMT乳癌小鼠模型中的乳癌的一系列图像。具有这一遗传突变的小鼠自发地在不同乳腺中发展多个乳癌并且近似地模拟人类乳癌病变。应注意，来自MPR-纳米星的拉曼信号精确描绘了相同小鼠中的多个3-6mm尺寸的乳癌的范围，包括较小的亚毫米肿瘤延伸部分。上面一行示出了沿MMTV-PyMT小鼠上部乳腺和中间乳腺发展的乳癌的图像。下面一行示出了在MMTV-PyMT小鼠下部乳腺内发展的乳癌。
图16示出了使用MPR-纳米星检测细微肿瘤浸入皮肤的一系列图像。这一实验在原位4T1乳癌小鼠模型中进行。4T1乳癌细胞株经转染以表达mCherry荧光。左侧的照片示出了揭开上覆皮肤之后的大块肿瘤。在覆盖肿瘤的皮肤内，观测到微小的变厚区域，其具有变色的中心区域(虚线白框中的箭头)。我们随后对这一区域(中间图像)进行拉曼成像，其示出了描画所述区域的轮廓的拉曼信号。拉曼信号接近地匹配从皮肤发出的mCherry荧光(右侧图像)，证明在这一位置乳癌细胞的存在。
图17说明了如实例中所描述的手持式拉曼检测方法的原理。
图18示出了具有核心-卫星组态的代表性SE(R)RS粒子群体的TEM。
图19示出了代表性本发明中所描述的不规则碎片形纳米星的TEM。
图20示出了从三个不同的受转移性乳癌影响的小鼠身上切除的淋巴结的图像。小鼠已经注射(通过尾静脉)有SE(R)RS粒子并且在24小时之后处死小鼠并且切除淋巴结。“洁净的”淋巴结示出了整个淋巴结中的同源(共振)拉曼信号，同时含有转移性乳癌病变(通过组织学确认)淋巴结示出负反差。
图21说明在本发明的一些实施例中具有基于纳米星组态的示例性粒子。A)涂布有(共振)试剂-嵌入密封剂的固体金星形纳米级核心；B)由(共振)试剂-嵌入密封剂、一定厚度的金壳层以及密封剂外壳层包围的固体金星形纳米级核心；C)共同地涂布有密封剂、含有(共振)试剂-嵌入密封剂的金星形；D)由密封剂(具有或不具有共振剂)、球形金壳层以及密封剂外壳层包围、含有(共振)试剂-嵌入密封剂的金星形壳层。
图22说明在本发明的一些实施例中具有基于纳米晶体的组态的示例性粒子。A)由至少1层较小尺寸化球形包围、由约5nm(共振)试剂嵌入密封剂间隔开的固体金球形内部核心；B)由至少1层较小尺寸化球形包围、由约5nm(共振)试剂嵌入密封剂间隔开的金球形纳米壳内部核心；C)由较小尺寸化纳米壳包围、由约10nm(共振)试剂嵌入密封剂间隔开的金球形纳米壳内部核心，外部壳层由嵌入密封剂中的固体粒子组成；D)嵌入含有密封剂的(共振)试剂中的金椭圆形粒子。
图23说明根据本发明的示例性粒子。A)由至少1层较小尺寸化球形包围、由约10nm(共振)试剂嵌入密封剂(和其变体)间隔开的固体金星形内部核心；B)由固体金纳米级核心组成的纳米玫瑰，所述固体金纳米级核心被嵌入含有密封剂的(共振)试剂中的同样尺寸化固体金粒子包围；C)由至少1层较小尺寸化球形和1层较大金纳米球包围、由约10nm(共振)试剂嵌入密封剂间隔开的金球形内部核心；D)具有固体金纳米级核心的纳米嵌套体，所述固体金纳米级核心由多个(至少2个)含有密封剂的交替壳层(共振)试剂和金或任何其它贵金属包围。
图24说明在本发明的一些实施例中具有反相纳米星组态的示例性粒子。A)具有(共振)试剂嵌入密封剂核心的反相纳米星；B)具有嵌入含有密封剂的(共振)试剂中的固体球形金核心的反相纳米星；C)具有嵌入含有密封剂的(共振)试剂中的固体星形金核心的反相纳米星；D)嵌入含有密封剂的(共振)试剂中的不规则碎片形纳米星。
图25说明在给表面涂或不涂底漆的情况下将掺杂剂实体结合在粒子表面上的方法。在上面的图中，表面底涂剂(例如3-巯基三甲氧基硅烷、PEG-硫醇等)替换覆盖剂并且以此方式其提供粒子稳定，但更重要的是其赋予表面亲玻璃性(其充当底涂剂以便于密封剂在其上生长)。因为表面底涂剂具有与覆盖剂相比更大的表面亲和力，所以掺杂剂实体(例如(共振)拉曼试剂)与表面直接相互作用的倾向降低。在下面的图中，我们说明一种方法，其中使用覆盖剂来替代表面底涂剂。因为覆盖剂与表面的相互作用不强，所以掺杂剂实体(例如(共振)拉曼试剂)与表面相互作用的倾向提高。因此，因为由粒子产生的SE(R)RS信号总强度取决于靠近粒子表面的(共振)拉曼报告子分子的数目，所以信号显著增强。
图26说明本文所描述的方法的两个实例。一种方法使用二氧化硅基表面底涂剂(左侧)；另一种方法使用柠檬酸酯或抗坏血酸酯作为覆盖剂。部分水解TEOS用作二氧化硅密封剂的示例性前驱体。
图27呈现MRI、光声以及拉曼三种成像模式的MPR-纳米星的检测阈值图表。指示浓度的MPR-纳米星嵌入孔板中的1％琼脂糖中并且成像。用白色虚线框指示具有仍可以检测到的最低浓度MPR-纳米星的孔(调整窗口/水平设置以提高右侧光声和拉曼数据可见度)并且代表相应成像模式的检测阈值(MRI为0.9nM，光声为600fM，拉曼成像为1.6fM)。
图28呈现比较MPR-纳米星与所建立的成像模式之间的检测灵敏度的图表，其中MPR-纳米星的值来源于图21中的数据；正电子-发射-断层摄影法(PET)、荧光、MRI以及CT的值来源于德伯格(Debbage)P、加斯克(Jaschke)W.分子成像与纳米粒子：侏儒演员的巨大作用(Molecular imaging with nanoparticles:giant roles for dwarf actors).组织化学和细胞生物学(Histochemistry and cell biology).2008；130(5):845-75.电子版2008/10/01.doi:10.1007/s00418-008-0511-y.PubMed PMID:18825403；路西克(Lusic)H,格林斯塔夫(Grinstaff)MW.X射线计算机断层摄影造影剂(X-ray-Computed Tomography ContrastAgents).化学评论(Chemical reviews).2012.电子版2012/12/06.doi:10.1021/cr200358s.PubMed PMID:23210836；以及马苏德(Massoud)TF,甘比尔(Gambhir)SS.活的个体中的分子成像：用新的眼光看待基本生物过程(Molecular imaging in living subjects:seeingfundamental biological processes in a new light).基因与发展(Genes&development).2003；17(5):545-80.电子版2003/03/12.doi:10.1101/gad.1047403.PubMed PMID:12629038。应注意，MPR-拉曼和MPR-PAT分别比荧光成像更灵敏大约6个和4个数量级。MPR-MRI(由于在MPR核心中纳米氧化铁群聚)比使用临床上批准的小分子Gd造影剂(MPR-纳米星-MRI接近荧光灵敏度)的常规MRI更灵敏大约4个数量级。
图29说明不同成像模式的某些优势和弱点。并入MPR-纳米星(上三行)的三种成像模式的优势彼此高度互补。
具体实施方式
本发明的实施例提供粒子、制得粒子的方法、粒子以及其类似物的使用方法。
本发明的各种实施例采用表面增强(共振)拉曼散射(SE(R)RS)。(共振)拉曼信号的增强为至少两个现象、(共振)拉曼散射((R)RS)和表面增强拉曼散射(SERS)的倍增效果的结果。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，在一些实施例中描述的粒子与任何已经报道的信号相比，展现显著提高的拉曼信号，其由以下参数中的一或多者产生：A)电磁增强；B)化学增强；C)染料共振SE(R)RS活性剂与激励激光波长共振)。在一些实施例中，此类粒子尤其适用于活体内成像应用。
粒子
根据本发明使用的粒子理论上可以具有任何形状或设计。在一些实施例中，粒子可以为球体或可以包含球体。另外或或者，粒子可以为星状、棒状、立方形、矩形、锥形、角锥形、圆柱形、管状、环状、四面形、六边形、八边形、笼形或任何不规律形状或可以包含前述者。
在一些实施例中，粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以为约或低于10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、180nm、150nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm或甚至1nm。在一些实施例中，粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以超过10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、180nm、150nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm或甚至1nm。在一些实施例中，粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约1μm到约5nm范围内。在一些实施例中，粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约300nm到约5nm范围内。在一些实施例中，粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在以上任何两个值的范围内。在一些实施例中，粒子的尺寸为直径，其中直径可以在如上文所提及的范围内。在一些实施例中，粒子的尺寸可以由X、Y和Z轴上的长度、宽度或高度表示，其中每一尺寸可以在如上文所提及的范围内。
在某些实施例中，调整粒径和表面电荷以因其渗漏的脉管进入肿瘤并且主要通过吞噬作用被肿瘤(相关)细胞截留(称为“增强的渗透性和滞留(EPR)”效应)。在某些实施例中，粒子不会从肿瘤中洗掉，而是稳定地截留在肿瘤内(例如滞留时间为至少7天)。
在图1中说明了适合根据本发明使用的示例性粒子。粒子可以具有近似于球形的形状。这种粒子可以具有大约50nm到300nm的直径。
在各种实施例中，本文所描述的粒子可以包含纳米级核心、密封剂和一或多个掺杂剂实体。参看图1(左侧)，在某些实施例中，纳米级核心为金纳米星，密封剂为二氧化硅并且掺杂剂实体为(共振)拉曼报告子，并且另外，试剂为MRI试剂。这种粒子可以采用两个表面增强共振拉曼散射(SE(R)RS)和MR功能和/或正电子发射断层摄影法(PET)、单光子发射断层摄影法(SPECT)、计算机断层摄影法(CT)或超声波(US)功能。
纳米级核心
本发明的一些实施例中所使用的粒子的纳米级核心可以为或可以含有任何金属或能够产生局部表面等离子共振(LSPR)的任何其它材料。
在多个实施例中，金属为SE(R)RS活性金属。这种金属可以是能够维持(局部)表面等离子共振的任何(金属)物质。在一些实施例中，SE(R)RS活性金属为或包含Au、Ag、Cu、Na、K、Cr、Al或Li。纳米级核心还可以含有金属合金。在一些实施例中，纳米级核心为或含有Au、Ag或其组合。在某些实施例中，纳米级核心可以提供可检测到的光声信号。
纳米级核心可以具有任何形状或设计，并且可以含有一或多个结构元件。在一些实施例中，纳米级或其至少一个结构元件为球形。在一些实施例中，纳米级核心或其至少一个结构元件为非球形。在一些实施例中，纳米级核心具有选自由以下组成的群组的结构元件：球、棒、星、贝壳、椭圆、三角、立方体、笼子、角锥以及其任何组合。举例而言，纳米级核心可以由上覆至少一个贝壳的星组成或可以包含前述者。再举一个实例，纳米级核心可以由两个或两个以上同心贝壳组成或可以包含前述者。在一些具体实施例中，纳米级核心可以由被卫星结构包围的中心结构组成或可以包含前述者。在图15到18中说明了具有各种组态的示例性粒子。
在一些实施例中，纳米级核心包含至少两个在适合于等离子杂交效应的距离内彼此分离的结构元件。距离可以是平均距离。在某些实施例中，两个分离的结构元件之间的距离小于100nm、50nm、30nm、20nm、15nm、10nm、8nm、5nm或3nm或1nm。在某些实施例中，两个分离的结构元件之间的距离在约100nm到约50nm，约50nm到约30nm，约30nm到约1nm或以上任何两个值的范围内。在某些实施例中，个别结构元件彼此分离或经密封剂填充。
在一些实施例中，纳米级核心为星形。如本文所用，术语“星形”是指多个伸出部分从主体部分延伸出来的主体部分。在一些实施例中，星形为正星形。如本文所使用的术语“正星形”包含多个伸出部分从所述主体部分径向延伸出来的主体部分。在一些实施例中，正星形具有至少一个对称性开口。在一些实施例中，正星形为实质上对称的。在一些实施例中，正星形中的伸出部分具有大致相等的长度。在一些实施例中，伸出部分具有大致相等的宽度。在一些实施例中，伸出部分具有实质上一致的结构。在一些实施例中，正星形具有实质上为球形的主体部分。在一些实施例中，正星形具有实质上为矩形或正方形的主体部分。在一些实施例中，伸出部分实质上覆盖主体表面。在一些实施例中，伸出部分组态于主体表面上以获得较高极化率，例如以使得可以产生密集局部表面等离子。在此考虑了当粒子含有径向伸出的尖峰时，协同电子振荡围入狭窄区域(即，端部)，使得大量电荷在极小区域中积聚。因此，一定数目的尖峰使得在几何图形上电磁增强，所述几何图形不含有任何具有过量尖峰或不对称特征的纳米级核心，另一方面，所述几何图形具有较小的极化率并且无法承受较大的表面等离子共振，因为他们遇到来自电子-电子碰撞显著提高的强阻尼，使电子的协同振荡减弱并且存活时间变短。图1说明了星形纳米级核心的一实例。
在一些实施例中，纳米级核心或其每个组件的最大尺寸或至少一个尺寸可以为约或低于500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm或1nm。在一些实施例中，纳米级核心或其每个组件的最大尺寸或至少一个尺寸可以超过500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm或1nm。在一些实施例中，纳米级核心或其每个组件的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约500nm到约5nm或约150nm到约5nm范围内。在一些实施例中，纳米级核心或其每个组件的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约100nm到约90nm，约90nm到约80nm，约80nm到约70nm，约70nm到约60nm，约60nm到约50nm，约50nm到约40nm，约40nm到约30nm，约30nm到约20nm，约20nm到约10nm，约10nm到约5nm范围内。在一些实施例中，纳米级核心或其每个组件的最大尺寸或至少一个尺寸可以在以上任何两个值的范围内。
具有所需尺寸的纳米级核心可以通过所属领域中熟知的多种技术增长为金属胶体。举例而言，已经描述使用任何数目的还原剂化学或光化学还原溶液中金属离子。同样地，纳米级核心的合成可以在限定体积中进行，例如在囊泡内部进行。纳米级核心还可以通过在溶液中放电制得。纳米级核心还可以通过用高强度脉冲激光器辐射金属制得。在某些实施例中，实例1表明金属纳米级核心可以通过用柠檬酸盐或抗坏血酸以及过氧化氢还原制得。
密封剂
本发明所提供的粒子可以包括密封剂。在一些实施例中，密封剂将实质上覆盖粒子表面。
根据本发明的各种实施例，密封剂可以为或可以包含：氧化物，包括二氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)、氧化铝(Al2O3)、氧化锆(ZrO2)、二氧化锗(GeO2)等；以及非氧化物，包括纯金属或金属硼化物、碳化物和氮化物，如钛以及其组合(Ti、TiB2、TiC、TiN等)。另外或或者，金属(例如金、银以及其类似物)与核心材料不同，聚合物包括PEG和PLGA/PEG以及聚合螯合剂(例如聚DOTA、树枝状聚合物骨架、聚DTPA或仅树枝状聚合物)、(多壁)碳纳米管、石墨烯、硅烯。
在一些实施例中，密封剂为或包含电介质。举例而言，如二氧化硅的密封剂可以用作电介质。
在一些实施例中，密封剂为或包括二氧化硅。举例而言，二氧化硅密封剂可以合成自二氧化硅前驱体，其包括(但不限于)硅酸钠；烷基烷氧基硅烷；聚硅酸乙酯；正硅酸四乙酯(TEOS)；正硅酸四甲酯(TMOS)；部分水解TEOS；部分水解TMOS或其组合。
在一些实施例中，密封剂为或包括一或多种聚合物，尤其是已被美国食品和药物管理局(FDA)在21 C.F.R.§177.2600下认可以用于人类的聚合物，其包括(但不限于)聚酯(例如聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(l,3-二噁烷-2-酮))；聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))；聚醚(例如聚乙二醇)；聚氨基甲酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；聚氰基丙烯酸酯；PEG与聚(环氧乙烷)(PEO)的共聚物。
在一些实施例中，密封剂为或包括至少一种可降解聚合物。这种可降解聚合物可以是水解可降解的、生物可降解的、热可降解的、以酶促方式可降解的和/或光解可降解的聚电解质。在一些实施例中，降解可以释放一或多个与本文所描述的粒子相连的掺杂剂实体(例如用于递送的试剂)得以实现。
所属领域中已知的可降解聚合物包括例如某些聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、某些聚羟酸、聚丁烯二酸丙酯、聚己内酯、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚缩醛、聚醚、生物可降解聚氰基丙烯酸酯、生物可降解聚氨基甲酸酯以及多醣。举例而言，可以使用的特定的生物可降解聚合物包括(但不限于)聚赖氨酸、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(己内酯)(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯-共-己内酯)(PLC)以及聚(乙交酯-共-己内酯)(PGC)。另一示例性可降解聚合物为聚(β-胺基酯)，其可以适合于根据本申请案使用。
纳米级核心上的密封剂层可以具有各种范围内的平均厚度。在一些实施例中，平均厚度为约或低于300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm或0.1nm。在一些实施例中，平均厚度为约或大于300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm或0.1nm。在一些实施例中，平均厚度在约0.1nm到约200nm，约5nm到约50nm或约10nm到约30nm范围内。在一些实施例中，平均厚度在以上任何两个值的范围内。
在本发明的多个实施例中，密封剂可以具有或经修饰具有一或多个功能团。这些功能团(在密封剂层的表面内或上)可以与任何试剂(例如MRI试剂、正电子发射断层摄影(PET)示踪剂、单光子发射断层摄影(SPECT)示踪剂、荧光染料、计算机断层摄影(CT)试剂、超声波(US)试剂、靶向实体或PEG)结合使用。
掺杂剂实体
任何相关实体可以用作根据本发明的掺杂剂实体。在一些实施例中，掺杂剂实体对粒子的一或多种组分具有足够的亲和力以准许移置覆盖剂和/或准许高密度和/或掺杂剂实体于粒子中或上的表面接近局部装载。
在一些实施例中，掺杂剂实体为或包含可检测实体。在一些实施例中，掺杂剂实体为或包含染料，例如共振染料。在一些实施例中，掺杂剂实体为或包含适用于拉曼光谱法的试剂。示例性掺杂剂实体包括(但不限于)所属领域中，如美国专利第5,306,403,6,002,471号和第6,174,677号中所描述的那些试剂，所述每个专利的内容的全文通过引用并入本文中。
根据本发明，掺杂剂实体可以位于纳米级核心上(例如与纳米级核心表面直接接触)，位于纳米级核心内(例如在纳米级核心的结构元件之间)，位于覆盖剂实体之上或之间，位于密封层之上或之内以及其任何组合。在图25中说明了一些实施例。
在一些实施例中，多个掺杂剂实体中的至少一些安置在离纳米级核心表面较短距离内。在各种实施例中，这一距离可以为约或低于1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、15nm、20nm。在一些实施例中，掺杂剂实体与纳米级核心表面之间的距离在2nm到5nm，5nm到10nm范围内，或为10nm或15nm。在一些实施例中，多个掺杂剂实体中的至少一些可以与纳米级核心表面直接接触。
在一些具体实施例中，掺杂剂实体为SE(R)RS活性剂。在一些此类实施例中，位于靠近纳米级核心的位置处的高密度SE(R)RS活性剂有助于通过本文所描述的粒子实现前所未有的拉曼灵敏度。SE(R)RS活性剂一般受益于金属表面附近区域信号强度增强。根据本发明，所属领域的技术人员将能够选择SE(R)RS活性剂以实现化学增强和/或电磁增强，考虑因素如核心材料、核心组态、密封剂材料等。这种SE(R)RS活性剂可以具有从金属到分子或从分子到金属的电荷转移效应。
SE(R)RS活性剂是指当适当照明时能够产生SERS或SE(R)RS光谱的分子。SE(R)RS活性剂的非限制性实例包括酞菁，如甲基、亚硝酰基、磺酰基和胺基酞菁；萘酞菁；硫族基染料；甲亚胺；花青；方酸；以及黄嘌呤，如甲基、硝基、硫酸基和胺基衍生物。可以任何习知方式取代这些物质中的每一者，产生大量适用的标记。应指出，SE(R)RS活性剂的选择可能受以下因素影响，如分子的谐振频率、存在于样品中的其它分子的谐振频率等。
典型地，SE(R)RS信号检测涉及使用来自激光器的入射光。所选择的准确频率将取决于SE(R)RS活性剂和金属表面(例如金属表面的组合物)。可见或近红外光谱中的频率总体上对于贵金属表面来说往往产生更好的表面增强效果，如包括银和/或金的表面。然而，有可能设想可能使用例如紫外线范围内的其它频率的情形。适当的光源的选择以及(必要时)使用适当的频率和功率的调整将恰好在所属领域的一般技术人员的能力内，尤其参考可获得的SE(R)RS文献。
拉曼增强一般和与金属表面相连(例如吸附于其上)的SE(R)RS活性剂密度成比例。吸附于根据本发明的核心表面上、密度高得惊人的SE(R)RS活性剂可以有助于本文所公开的粒子的优良灵敏度。
覆盖剂
在一些实施例中，覆盖剂为可以与或以可移置方式与纳米级核心相连的实体。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，在一些实施例中，本文指出覆盖剂可以在纳米级核心合成过程中发挥重要作用。在一些实施例中，覆盖剂可以控制纳米级核心的尺寸和几何图形。在一些实施例中，在合成之后覆盖剂作为合成的纳米级核心上的吸附单层呈现。在一些实施例中，覆盖剂强有力地吸附到纳米级核心的表面上。在一些实施例中，覆盖剂提供稳定和/或预防纳米级核心聚集。
示例性覆盖剂包括有机试剂，如柠檬酸酯、柠檬酸、抗坏血酸、抗坏血酸酯、抗坏血棕榈酰酸酯、四(羟甲基)氯化鏻、氨基酸以及其任何组合。
典型地，覆盖剂与表面底涂剂(例如物质(例如MPTMS、APTMS)或聚合物(例如聚乙二醇-(PEG)-硫醇))的不同之处在于表面底涂剂是在纳米级核心合成之后添加的。在一些此类例子中，最后通过表面底涂剂从纳米级核心移除一些或全部覆盖剂。
相比于通过表面底涂剂移置覆盖剂的传统表面底涂法，在本发明中，覆盖剂自身用于实现核心密封。
通过使用已存在的覆盖剂实现密封而不是添加额外的表面底涂剂，获得纳米级核心上的SE(R)RS活性剂的较高接近度和密度。
在一些实施例中，通过掺杂剂实体移置覆盖剂。在多个实施例中，覆盖实体并不会与纳米级核心表面形成共价键。
试剂
可以用掺杂剂实体制备本文所描述的粒子，所述掺杂剂实体为意图用于投与或递送的试剂。在一些实施例中，在投与粒子之后，此类试剂与粒子保持相连；在一些实施例中，此类试剂在投与之后自粒子释放或以其它方式分离。
多种多样的试剂中之任一者可以根据本发明加以使用。示例性试剂可以包括(但不限于)治疗剂和/或成像剂。举例而言，试剂可以为或可以包含任何治疗剂(例如抗生素、NSAID、血管生成抑制剂、神经保护剂等)、细胞毒素剂、诊断剂(例如造影剂；放射性核素；以及荧光剂、发光剂、磁性部分等)、靶向剂、预防剂(例如疫苗)和/或营养剂(例如维生素、矿物质等)或可以适合于引入生物组织中的其它物质，包括医药赋形剂和化妆品物质以及其类似物。在一些实施例中，试剂选自由MRI试剂、PET示踪剂、SPECT示踪剂、荧光染料、CT试剂、US试剂以及其任何组合组成的群组。
在一些实施例中，试剂可以与粒子相连。在某些实施例中，试剂直接或间接附着到密封剂上。在某些实施例中，试剂并入密封剂内。
MRI试剂
试剂可以是MRI试剂。在一些实施例中，与密封剂相连的MRI试剂的数量或数目可以为约1到10,000,000MRI试剂或约5000到500,000MRI试剂。一般来说，较大表面积的密封剂含有较大数量的MRI试剂。在一些实施例中，全部或一部分MRI试剂可以直接附着于密封剂表面上。举例而言，MRI试剂可以为Gd(-盐)，并且Gd可以直接附着于密封剂表面并且未通过如DOTA的连接化合物附着，所述连接化合物随后结合到表面上。在一些实施例中，全部或一部分MRI试剂通过一或多种连接剂间接附着于密封剂表面上。在某些实施例中，除了全部MRI试剂直接附着于密封剂上或全部间接附着于密封剂上以外，直接附着与间接附着的MRI试剂的比率为约1:10到约10:1或为约1:1。在某些实施例中，直接附着和间接附着MRI试剂的数目可以变化以获得某一种信号。可以通过pH、温度、离子强度和/或MRI试剂/密封剂的特性控制与密封剂相连的MRI试剂的数量。因此，可以控制并且选择直接和间接附着的数量以获得所需结果。美国专利申请公开案第20120179029号的内容的全文、论述通过引用并入本文中，除其它之外还有探测器、探测器使用方法、探测器制造方法、病症(例如癌症前期组织、癌症或肿瘤)成像方法、大脑肿瘤规划切除方法、大脑肿瘤成像方法以及其类似物。
MRI试剂的一些实施例可以为或包括Gd(-盐)、氧化铁、顺磁化学交换饱和转移(CEST)试剂、19F活性材料、锰、黑色素或缩短或延长T1或T2的物质以及其组合。在某些实施例中，Gd MRI试剂可以是化合物，如DOTA-Gd、DTPA-Gd、聚合物螯合剂内的，并且Gd通过负电荷固定于密封剂上。在某些实施例中，在存在或不存在葡聚糖或其它稳定层的情况下，氧化铁MRI试剂可以是化合物，如较小顺磁氧化铁(SPIO)或超小SPIO。在某些实施例中，顺磁CEST MRI试剂可以是化合物，如镧系络合物。
在一些实施例中，MRI试剂可以通过如马来酰亚胺(maleimide)键的键、NHS酯、点击化学或另一共价或非共价途径或其组合连接到密封剂表面上。在一些实施例中，MRI试剂还可以在不添加任何外源试剂的情况下装载，例如仅有密封剂和MRI试剂。
或者或除MRI试剂以外，一或多个其它试剂还可以与粒子相连。诊断剂可以与粒子相连并且使用适当的检测系统检测，示例性诊断剂包括PET(例如18F、64Cu、11C、13N、15O以及其类似物)、SPECT(例如99Tc、67Ga、192Ir以及其类似物)、荧光染料(例如阿莱克萨(Alexa)647、阿莱克萨488以及其类似物)、放射性核素(例如α发射放射性核素(例如At-211、Bi-212、Bi-213、Ra-223以及Ac-225)、β发射放射性核素(例如Cu-67、Y-90、Ag-111、I-131、Pm-149、Sm-153、Ho-166、Lu-177、Re-186以及Re-188))以及其类似物。在某些实施例中，放射性核素的使用可以用于通过切伦科夫(Cerenkov)辐射诱导信号。
靶向剂
试剂可以是对活宿主中的目标具有亲和力的靶向剂(例如化学或生物试剂)，其中所述试剂与粒子(例如粒子的密封剂)相连。在一些实施例中，粒子可以用于成像、检测、研究、监测、评估和/或筛选与目标相对应的疾病、病症或相关生物事件。
在一些实施例中，靶向剂可以起作用以使粒子与分子相互作用。在一些实施例中，靶向剂可以对可能与相关病症、疾病或相关生物事件有关的细胞、组织、蛋白质、DNA、RNA、抗体、抗原以及其类似物具有亲和力。在一些实施例中，靶向剂可以起作用以靶向特定的相关DNA、RNA和/或蛋白质。在一些实施例中，靶向剂可以包括(但不限于)对病症、疾病或相关生物事件或病症、疾病或生物事件的其它化学、生物化学和/或生物事件具有亲和力的多肽(例如蛋白质，如(但不限于)抗体(单克隆或多克隆))、抗原、核酸(单体和寡聚两种)、多糖、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、配位体、适体、小分子、配位体或其组合。在一些实施例中，靶向剂可以包括：序列特异性DNA寡核苷酸、锁定核酸(LNA)和肽核酸(PNA)、抗体以及小分子蛋白质受体。
其它试剂
根据本发明，粒子可以包括一或多种用于在投与/植入之后递送的试剂。此类试剂可以为或包含小分子、大(即，宏)分子或其任何组合。另外或或者，试剂可以为包括各种形式的调配物，如液体、液体溶液、凝胶、水凝胶、固体粒子(例如微米粒子、纳米粒子)或其组合。
在代表性非限制性实施例中，试剂可以选自氨基酸、疫苗、抗病毒剂、核酸(例如siRNA、RNAi和微RNA试剂)、基因递送载体、白介素抑制剂、免疫调节剂、神经营养因子、神经保护剂、抗肿瘤剂、化学治疗剂、多糖、抗凝血剂、抗生素、止痛剂、麻醉剂、抗组织胺、消炎剂、维生素和/或其任何组合。在一些实施例中，试剂可以选自可以为天然存在的、合成的或重组产生的适合的蛋白质、肽和其片段。
在一些实施例中，试剂为或包含生物制剂。生物制剂的实例包括(但不限于)单克隆抗体、单链抗体、适体、酶、生长因子、激素、融合蛋白、细胞因子、治疗酶、重组疫苗、血液因子以及抗凝血剂。适合根据本发明使用的示例性生物制剂论述于S.阿加沃尔(Aggarwal),自然生物技术(Nature Biotechnology),28:11,2010中，其内容通过引用并入本文中。
在一些实施例中，根据本申请案的组合物和方法尤其适用于递送一或多种治疗剂。
在一些实施例中，治疗剂为具有医药活性的小分子和/或有机化合物。在一些实施例中，治疗剂为临床上使用的药物。在一些实施例中，治疗剂为或包含抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、类固醇试剂、消炎剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、解充血剂、抗高血压剂、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱剂、止痛剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、β-肾上腺素能阻滞剂、利尿剂、心脏血管活性剂、血管活性剂、抗青光眼剂、神经保护剂、血管生成抑制剂等。
示例性抗癌剂包括(但不限于)细胞因子、趋化因子、生长因子、光增敏剂、毒素、抗癌抗生素、化学治疗化合物、放射性核素、血管生成抑制剂、信号传导调节剂、抗代谢物、抗癌疫苗、抗癌寡肽、有丝分裂抑制蛋白、抗有丝分裂寡肽、抗癌抗体、抗癌剂、抗生素、免疫治疗剂、高热或高热疗法、细菌、辐射疗法以及此类试剂的组合。在一些实例中，抗癌剂为顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、吉西他滨(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体以及其任何组合。
根据本申请案使用的治疗剂可以为或可以包含适用于对抗炎症和/或传染的试剂。治疗剂可以是抗生素。示例性抗生素包括(但不限于)β-内酰胺抗生素、大环内酯、单菌霉素、利福霉素(rifamycins)、四环素、氯胺苯醇、克林达霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、新生霉素(novobiocin)、磷霉素、夫西地酸钠、卷曲霉素、多粘菌素(colistimethate)、短杆菌肽(gramicidin)、二甲胺四环素、多西环素(doxycycline)、杆菌肽(bacitracin)、红霉素、萘啶酸(nalidixic acid)、万古霉素(vancomycin)以及甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)。举例而言，β-内酰胺抗生素可以为氨比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、氨曲南(aztreonam)、卡苯尼西林(carbenicillin)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻啶(cephaloridine)、先锋霉素(cephalothin)、氯唑西林(cloxacillin)、拉氧头孢(moxalactam)、青霉素G、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)以及其任何组合。如铜的其它抗菌剂也可以根据本发明使用。举例而言，抗病毒剂、抗原生动物剂、抗寄生虫剂等可能有用。另外或或者，治疗剂可以是消炎剂。
治疗剂可以是医药活性剂的混合物。举例而言，局部麻醉剂可以与如类固醇的消炎剂组合递送。局部麻醉剂还可以与如肾上腺素的血管活性剂一起投与。再举一个实例，抗生素可以与通常通过细菌产生的酶抑制剂组合以使抗生素(例如青霉素和克拉维酸(clavulanic acid))失活。
在一些实施例中，治疗剂可以包括如所属领域中已知的治疗基因。在一些实施例中，治疗剂为非病毒载体。典型的非病毒基因递送载体包含DNA(例如，在细菌中产生的质体DNA)或RNA。在某些实施例中，借助于递送媒剂根据本发明使用非病毒载体。递送媒剂可以基于脂质(例如脂质体)，其与细胞膜融合将核酸释放到细胞的细胞质中。或者或替代地，肽或聚合物可以用于形成具有核酸的络合物(例如呈粒子形式)，所述核酸当其试图接触靶向目标时可以缩合以及保护治疗活性。
用途和应用
所提供的是可以用于各种应用中的粒子和方法。本发明的实施例可以用于成像、检测、研究、监测和/或评估任何恶性或非典型细胞或组织，包括病况或疾病，如癌症前期组织、癌症或肿瘤。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法尤其适用于实体肿瘤。示例性实体肿瘤包括(但不限于)脑、肺、乳房、卵巢、胃、胰腺、喉、食道、睾丸、肝脏、腮腺、胆道、结肠、直肠、子宫颈、子宫、子宫内膜、肾脏、膀胱、前列腺、甲状腺、头部及颈部的恶性肿瘤；黑色素瘤；神经胶质瘤；神经母细胞瘤；神经内分泌肿瘤以及其类似实体肿瘤。
需要注意的是，由于本文所描述的SE(R)RS粒子空前未有的拉曼信号强度(其实现较低的检测阈值)和唯一的药物动力学状态(例如“增强的渗透性和滞留”(EPR)效应)，在一些实施例中，可以成像、检测和处理任何种类的癌症(不仅仅一种特定种类的癌症)。在一些实施例中，SE(R)RS粒子的检测阈值低到或低于约100fM、约50fM、约20fM、约10fM、约5fM或甚至约1fM。例示性检测阈值结果显示于图27中。
在一些实施例中，所提供的粒子可以与细胞相连(例如位于细胞内或附着于细胞表面上)以便细胞示踪。
粒子的示例性投与包括(但不限于)口腔、静脉内、舌下(即，在舌头下)、呼吸道或手术期间投与。在本申请案中认为，所提供的粒子和方法可能尤其对检测手术中的残余肿瘤有意义并且出人意料地适用于检测手术中的残余肿瘤。
在一些实施例中，粒子可以用于成像、检测、研究、监测、评估和/或筛选样品或个体(例如全身或其一部分)。本发明的实施例包括规划肿瘤切除、评估肿瘤、手术期间肿瘤切除引导、活体内或活体外校验洁净的边缘或其类似者的方法。在一些实施例中，所提供的方法可以包括手术前和手术期间程序时间范围并且还可以包括手术后程序时间范围以研究被移除的组织。在一些实施例中，方法可以包括投与适当数量的粒子(例如有效剂量)以使得粒子在肿瘤中持续几天到一周或十天(或其它适合的时期)为可检测的。如果需要，可以投与较大剂量以维持粒子在肿瘤中持续所需预定时期的可检测数量。另外，在所述程序的时间范围期间可以投与多种剂量的粒子。
在已经向个体投与粒子之后，现参考评估肿瘤的方法，可以在程序的手术前、手术期间和/或手术后时间范围中的一或多者期间获得以下信号：MRI信号、光声信号以及拉曼信号。所述信号中的每一者可以包括在可以被分析的信息集(例如信号、信号位置、信号时间、信号强度以及其类似物，其中这些中的一或多者或组合可以称作如下文所论述的“数据”)中。可以使用适当的能量产生光声和拉曼信号，如美国专利申请公开案第20120179029号中所更详细描述。
在一些实施例中，MRI信号可以用于产生与以下各物中的一或多者相对应的图像：完整肿瘤的定位、完整肿瘤的宏观定界以及肿瘤的残余部分。可以在程序的手术前时间范围期间测量或检测前两者，而在程序的手术后时间范围期间测量或检测后者。可以使用MRI系统，如所属领域熟知的15T、11T、9.4T、7T、3T、1.5T或0.5T或0.5T以下，测量或检测MRI信号。
在一些实施例中，光声信号用于产生与具有深层组织穿透性(例如约4cm到10cm)的肿瘤相对应的图像。可以使用美国专利申请公开案第20120179029号中所描述的光声系统测量光声信号。
在一些实施例中，拉曼振动信号可用作界定肿瘤边缘的导引以及用于产生大脑部分(例如肿瘤到大脑组织的过渡边缘)的图像。可以使用如本文所描述的拉曼系统(例如光栅扫描或逐点扫描)测量拉曼振动信号。
在一些实施例中，MRI信号、光声信号以及拉曼信号(或相对应的信息集)可以用于在手术程序期间成像和/或确定特定位置处的粒子的位置、相对位置和/或存在，粒子的特定位置为以下各物中的一或多者：肿瘤和肿瘤边缘。在程序期间任何给定时刻，信号(或相对应的信息集)可以单独或组合使用。信号(或相对应的信息集)全部可以用于促进优良的切除程序，因为在程序的某一时刻，单一种类型的粒子可以用于获得每种类型的信号。这是有利的，因为重复注射造影剂可能显示降低的效能并且可能诱发毒性。
在已经向个体投与粒子之后，现参考规划切除肿瘤的方法作为一实例，可以在程序的手术前、手术期间和/或手术后时间范围中的一或多者期间获得以下数据：MRI数据、光声数据以及拉曼数据。通过适当处理所接收到产生图像的每种类型的信号可以获得数据或监测所述数据，虽然未将其处理成图像。在一些实施例中，一或多种类型的数据可以用于观察肿瘤(例如成像)。可以合并两种或两种以上类型的数据以观察肿瘤(例如产生肿瘤的图像)。处理信号产生数据在所属领域中为已知的(例如MRI数据处理)。
在一些实施例中，MRI数据与以下各项中的一或多者相对应：肿瘤定位和肿瘤的宏观定界。在一些实施例中，MRI数据可以用于获得手术前时间范围内的完整肿瘤以及获得关于任何残存肿瘤的手术期间或手术后数据。
在一些实施例中，光声数据与具有深层组织穿透性(例如个体体内深约5cm到10cm)的肿瘤相对应。在一些实施例中，光声数据与程序的手术期间时间范围相对应。
在一些实施例中，拉曼数据与肿瘤边缘相对应。在一些实施例中，拉曼数据与程序的手术期间时间范围相对应并且还可以用于程序的手术后时间范围。
在一些实施例中，MRI数据、光声数据以及拉曼数据可以用于在手术程序期间确定以下各物中的一或多者的位置：肿瘤和肿瘤边缘。在程序期间任何给定时刻，数据可以单独或组合使用。数据全部可以用于促进优良的切除程序，因为在程序的某一时刻，单一种类型的粒子可以用于获得每种类型的数据。这是有利的，因为三个模式中的每一者具有互补强度，如较大的深度穿透性、较大的空间分辨率、较大的灵敏度以及较大的特异性。
虽然上文所描述的方法是针对肿瘤，但是其它组织类型可以取代肿瘤。举例而言，可以类似方式治疗癌症前期细胞或癌细胞或甚至非癌性细胞，如炎症或传染。
范例
以下实例表明允许在手术室内直接检测残余肿瘤的新颖的多模式概念的发展。存在三个组件：A)可注射粒子、B)现有临床MR扫描仪以及C)手持式拉曼检测器。
简单地说，所述方法使用纳米级核心/密封剂粒子的单次静脉内注射，其可以观察3D形式的肿瘤轮廓以提供路标(手术前和/或手术期间使用MRI、PET、SPECT、CT、US等)并且用拉曼和/或光声手持式扫描仪测定具有实时显微分辨率的残余肿瘤。
本文所公开的实例和许多实施例采用振荡电场，其诱导分子电子云振荡，被称作感应偶极。这些振荡电子云随后产生光。由振荡偶极产生的光被称作散射光，散射光的强度取决于偶极振荡幅度(电子云振荡幅度)。
分子的感应偶极幅度与在其后入射的电场幅度成比例(等式1)。
等式1   P＝αE
其中P为感应偶极，并且E为入射电场。比例常数α称为分子极化率，并且其取决于某些振动模式的原子座标(极化率为核位置的函数并且对于某些振动模式将随着核振荡而变化)。
简单的振荡电场的时间依赖性等式为
等式2   E＝E0cos(27πv0t)
其中E0为电场的[最大]幅度，v0为振荡电场的频率，并且t为时间。对于给定振动模式，瞬时原子座标(核位置)为
等式3   dQ＝Q0cos(2πvvibt)
其中对于给定振动模式Q0为核相对于其均势位置的最大位移，vvib为振动频率，并且t为时间。因为极化率为原子座标的函数，所以其可以表达为关于就可变量Q(原子座标)来说的平衡值的泰勒(taylor)级数。作为使相对较小原子位移保持良好的简化形式，泰勒级数可以近似于前两个术语：
等式4    α = α 0 + ( dα dQ ) dQ
将等式2和4插入等式1中得到：
等式5    P = ( α 0 + ( dα dQ ) dQ ) [ E 0 cos ( 2 π v 0 t ) ]
将等式4插入等式5中并且简化得到：
等式6    P = α 0 E 0 cos ( 2 π v 0 t ) + ( dα dQ ) [ Q 0 cos ( 2 π v vib t ) ] [ E 0 cos ( 2 π v 0 t ) ]
最后，应用三角恒等式 cos ( a ) cos ( b ) = 1 2 [ cos ( a + b ) + cos ( a - b ) ] 得到：
等式7    P = α 0 E 0 cos ( 2 π v 0 t ) + ( dα dQ ) ( Q 0 E 0 2 ) { cos [ 2 π ( v 0 - v vib ) t ] + cos [ 2 π ( v 0 + v vib ) t ] }
等式7表明振荡电场将诱导分子中的偶极，其可以在三种频率v0、v0-vvib以及v0+vvib下振荡。这些频率中的第一者等于入射电场的频率，并且相对应的等频率散射被称作弹性或瑞利(Rayleigh)散射光。第二频率低于入射电场频率，并且相对应的较低频率无弹性散射被称作拉曼斯托克斯(Stokes)散射。三种频率中的最后一者高于入射电场频率，并且相对应的较高频率无弹性散射被称作拉曼反斯托克斯散射。
为了提高拉曼散射光的强度，可以提高总散射强度，或可以提高拉曼散射与总散射的比率。当提高感应偶极的数目和/或振幅时，总散射强度提高。从等式1可见，提高极化率或入射电场将提高感应偶极的振幅。对于靠近贵金属粒子表面的分子来说，这些因素得到增强。具体来说，结合到粒子的分子是以粒子-分子混杂物形式存在，其特征在于极化率相对于未结合分子显著提高，因为与分子相比，粒子的(导电带)电子更易受入射电场影响。此外，可以调整粒子尺寸以使得其比入射光的波长小很多(例如<10％)，由此使传导电子的协同振荡(称为局部表面等离子共振)在其表面有效地集中入射电磁辐射的电场，从而为位于附近(例如在粒子表面大约20nm范围内)的分子提供大幅增强的电场。可以通过调整粒子形态以并入“热点”来进一步增强电场，所述热点如长椭球形的端部，其中大量电荷被聚集于极小区域中。
通过将入射电场频率转变成分子的电子激发频率，或通过选择在固定电场频率下具有电子激发频率的分子，可以提高拉曼散射光与总散射光的比率。引起拉曼散射与总散射的比率的这一升高的原因是在散射光发射前的“虚拟”激发态寿命在激发频率下显著增加。因为这种更长的激发，初始和最终核座标相较于非共振分子将具有的座标进一步移位(在虚态去激发之前核具有更多的移动时间)。如弗兰克-康登原理(Franck-Condonprinciple)所描述，核座标的这一较大变化导致虚拟激发态弛豫到有利振动态的转变。因此，共振染料产生强度强大很多的拉曼散射。应特别注意的是，借助于分子与粒子之间的电荷转移可以实现类似的共振效应。
通过将共振试剂与已经最佳化以用于增强电场的粒子组合，总散射和拉曼散射与总散射的比率都大幅度提高，并且每个分子的拉曼散射强度达到最大。产生理论上最大强度的SE(R)RS粒子的最终步骤是使粒子表面处的染料分子数目最佳化。共振染料分子的这一最佳浓度一般比当前基于底涂剂的产生SE(R)RS粒子的方案所能实现的浓度高得多。在后一种情况下，尤其对二氧化硅来说，在结合到对表面涂底漆的分子(通常是氨基硅烷或巯基硅烷)后，密封剂于粒子上生长。在这些情况下，与不含氮、硫或其它强力结合原子的覆盖剂(如柠檬酸酯或抗坏血酸)相比，稳定剂或表面底涂剂与粒子表面的结合更紧密。这意味着因表面结合而存在的竞争平衡，也就是描述覆盖分子的位移和拉曼-活性分子与粒子表面的结合的平衡，在添加表面底涂剂或稳定剂后相对于其不存在的情况极其不利。另外，先前未占用的结合位点将被表面底涂剂阻断，并且因此无法实现共振试剂的结合。因此，本发明最先认识到，粒子表面上存在的拉曼-活性分子数目可以在不使用额外的表面底涂剂或聚合物的情况下通过密封或稳定达到最佳。
实例1：合成SE(R)RS粒子
通过在4℃下将20mM HAuCl4快速添加到40mM抗坏血酸中来合成金纳米星形核心。通过离心(3,500×g，15min)收集如此合成的经抗坏血酸酯稳定的金纳米星(约75nm，1nM)并且渗析隔夜。通过典型的施托贝尔方法用嵌入二氧化硅的染料涂布经渗析的金纳米星。简言之，将经渗析的金纳米星添加到乙醇(添加有共振拉曼染料、TEOS以及氨)中并且使其反应1小时。通过离心(3,500×g，15min)分离粒子并且用乙醇洗涤。为了实现PEG化，通过在72℃下，在含有1％(v/v)MPTMS的乙醇中加热经二氧化硅涂布的纳米星持续1小时用硫氢基修饰二氧化硅表面。用乙醇洗涤纳米星以除去MPTMS并且再次分散于含有1％(w/v)甲氧基封端的(m)PEG2000-顺丁烯二酰亚胺的10mM MES缓冲剂(pH 7.1)中。使顺丁烯二酰亚胺-mPEG2000与经硫氢基修饰的二氧化硅表面在环境条件下反应2小时。洗涤PEG化共振拉曼活性纳米星并且再次分散于过滤灭菌的10mMMES缓冲剂(pH 7.3)中并且在注射之前储存在4℃下。合成粒子在图1中说明。
SE(R)RS粒子在以下数个方面是独特的：1)其具有全世界所报道的任何类似粒子的最高检测灵敏度。2)其允许观察肿瘤而不需要特异靶向其表面上的部分，这依赖于“增强的渗透率和滞留”(EPR)效应。3)其具有独特的“指纹”拉曼光谱，允许具有明确特异性的检测。4)其将全身3D成像方法与最佳识别肿瘤边缘的超高灵敏度检测方法进行组合。5)其稳定地截留在肿瘤内，允许用单次静脉内注射进行手术前分期以及手术期间的切除。6)非常类似的金-二氧化硅基粒子的严格毒性评估已发现其在活体内是安全的。
实例2：特性描述
超高灵敏度：如图2中所示，在实例1中合成的SE(R)RS粒子通过透射电子显微法(TEM；JEOL 1200EX；USA)、尺寸分布来表征，并且通过纳米粒子示踪分析(NTA；Nanosight，UK)来测定浓度。在配备有300mW 785nm(近IR)二极管激光器和1吋电荷偶合装置检测器(光谱分辨率为1.07cm-1)的雷尼绍InVIA拉曼显微镜上测定等摩尔量的粒子的拉曼活性。用WiRE 3.4软件(雷尼绍，UK)分析拉曼光谱。
纳米粒子示踪分析(NTA)：如图3中所示，通过NTA测定水中1pM粒子的尺寸分布。
实例3：动物测试
参考图4到10，用在实例1中合成的150uL 2.5nM SE(R)RS粒子注射带有肿瘤的小鼠(去分化脂肉瘤模型、PyMT-MMTV(fvb)转基因乳癌模型、Hi-MYC转基因前列腺癌模型、RCAS/TV-a转基因神经胶瘤模型)。18小时后或更迟处死动物，并且在上文所描述的系统上扫描拉曼活性。采集肿瘤、器官和淋巴结并且另外进行活体外成像并且随后嵌入蜡。处理嵌入组织以便于组织学观察(H&E染色、肿瘤标记物染色、巨噬细胞染色)。
参考图11到16，MPR-纳米星用于检测具有组织学相关性的小鼠体内的结肠癌、前列腺癌以及乳癌。实验进一步说明MPR-纳米星在广泛多种不同癌症模型中的用途。
活体内-活体外多模式MRI-拉曼-组织学相关性：我们将表明SE(R)RS粒子能够可靠地描绘肿瘤的存在并且在三个不同异种移植小鼠肉瘤模型(每个模型n＝5)中具有细微精确度。植入于这些小鼠模型中的细胞来源于实际人类肿瘤。1号小鼠模型将为去分化脂肉瘤模型，2号小鼠模型为粘液纤维肉瘤模型并且3号小鼠模型为多形恶性纤维组织细胞瘤(FMH)模型。已知所有3种模型都会产生局部肿瘤浸润以及环绕原发肿瘤的卫星微小转移灶。已知2号和3号模型还会产生到肺脏和骨骼的癌转移，并且我们还将评定我们的方法检测这些远距离癌转移的能力。我们将用SE(R)RS粒子(150μl，5nM)静脉内注射带有肿瘤的小鼠；在24小时之后进行MRI；随后处死动物并且使用大切片机(与MRI具有相同片层厚度)进行全身组织学切片；随后用我们现有的拉曼显微镜(雷尼绍)使这些片层成像；以及最后在组织学上处理相同的片层(H&E染色、肿瘤标记物染色、巨噬细胞染色)。这将允许我们评定这一多模式SE(R)RS粒子方法的精确度，因为我们将能够对相同片层进行拉曼信号与MRI信号的比较；并且评定如组织学所证明的肿瘤细胞的存在。
小鼠中的生物分布和剂量发现研究：我们将使用标记有PET示踪剂(锆-89，89Zr)的SE(R)RS粒子进行活体内PET-CT研究。用89Zr标记SE(R)RS粒子将与在MSKCC的路易斯(Lewis)实验室合作进行。89Zr-SE(R)RS粒子将被静脉内注射入带有肉瘤的小鼠(以上每一肿瘤类型n＝3)中并且动态PET-CT成像在0小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时、48小时、5天、7天、10天以及14天进行。PET数据将提供A)肿瘤内的SE(R)RS粒子的准确浓度以允许计算目标3所使用的粒子剂量，并且B)测定SE(R)RS粒子肿瘤内积聚和滞留的动力学。
在患有骨肉瘤的狗中测试拉曼导引肉瘤手术：我们将表明可以如何使用SE(R)RS粒子和手持式拉曼检测器在大型动物中切除肉瘤。手持式扫描仪的规格非常类似于我们的雷尼绍台式拉曼显微镜，包括使用在近红外(785nm)具有相同波长和相同激光功率(300mW)的激光器。手持式粒子可以直接靠着相关组织固持，当其检测我们的SE(R)RS粒子时用声音(或光学信号，若需要)指示。
这一目标将与位于曼哈顿62号大街的动物医疗中心(Animal Medical Center，AMC)(http://www.amcny.org)合作进行。这一动物诊所为通常对动物进行手术(包括肉瘤手术)的高度专业化机构。骨肉瘤在狗中的发病率较高，并且因此将存在足够数目的此类患病狗，其中属主将同意手术与我们的成像引导方法一起进行。
我们会将呈目标2中所测定的浓度的SE(R)RS粒子静脉内注射入狗体内(n＝10)。24小时之后，将用异氟烷麻醉来麻醉动物。在动物的无菌准备之后，肿瘤将以手术方式暴露并且可以明确由外科医生用肉眼识别的肿瘤块体将被切除。当切除进行到靠近肿瘤边缘时，将使用手持式拉曼粒子来验证残余肿瘤的存在并且搜索手术床中局部微小转移灶的存在。如果SE(R)RS粒子仍存在，那么拉曼扫描仪将用“哔哔”的声音通知外科医生(参见图17)。随后切除将继续进行直至切除所有拉曼阳性病灶；将传送切除的组织标本以供病理学评估(组织学和肿瘤标记物)。随后，将切除另一块5cm边缘的组织(大概无肿瘤)并且同样将其传送以供病理学评估，从而验证拉曼导引手术实际上能够移除所有肿瘤细胞。
其它实施例和等效物
所属领域的技术人员顶多使用常规实验即可识别或能够确定本文所描述的本发明的特定实施例的许多等效物。本发明的范围不打算限于上述具体实施方式，而是如随附权利要求书中所阐述。

Claims (30)

1.一种组合物，其包含：
纳米级核心；
连于所述核心上的多个覆盖剂实体；
外部密封剂层；以及
多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：所述纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之上或之间、所述密封层之上或之内，以及其组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中掺杂剂实体分布于所述核心上的覆盖剂实体之间或之中。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述掺杂剂实体中的至少一些在所述密封剂层内。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述掺杂剂实体中的至少一些安置在所述纳米级核心表面的10nm范围内。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的组合物，其中所述掺杂剂实体为SE(R)RS-活性剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物的检测阈值为20fM或低于20fM。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的组合物，所述组合物实质上不含表面底涂剂。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的组合物，其中所述纳米级核心为非球形。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的组合物，其中所述纳米级核心为金属或合金或包含金属或合金。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述金属选自由以下组成的群组：金、银、铜或能够维持局部表面等离子共振的任何其它材料，以及其组合。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的组合物，其中所述密封剂包含选自由二氧化硅、二氧化钛、氧化锆、氧化锗、氧化铝或其组合组成的群组的氧化物。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含一或多种试剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述一或多种试剂选自由MRI试剂、PET试剂、SPECT试剂、CT试剂或其组合组成的群组。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述MRI试剂选自：Gd盐、氧化铁、顺磁CEST试剂以及其组合。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述一或多种试剂直接连于所述密封剂表面上。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述一或多种试剂通过连接子间接连于所述密封剂表面上。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物的直径为约1nm到约10nm或约10nm到约300nm。
18.一种将密封剂层施加到纳米级核心上的方法，所述方法包含以下步骤：
提供覆盖组合物，其包含：
纳米级核心，其实质上涂布有：
以可移置方式与所述纳米级核心表面相连的多个覆盖剂实体；
使所述覆盖组合物与以下各物接触：
多个掺杂剂实体；以及
多个密封剂前驱体实体，
所述接触是在足以允许以下各项的条件和时间下进行：
掺杂剂实体积聚于所述核心表面上或附近；以及
由所述密封剂前驱体实体形成外部密封剂层，从而产生包含以下各物的组合物：
纳米级核心；
连于所述核心上的多个覆盖剂实体；
外部密封剂层；以及
多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：所述核心之上或之内、覆盖剂实体之上、所述密封层之内、所述密封层之上以及其组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述提供步骤包含提供不包括任何表面底涂剂添加物的覆盖组合物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述接触步骤不包括与任何表面底涂剂接触。
21.一种包含向个体投与粒子集合的步骤的方法，所述粒子集合包含：
纳米级核心；
连于所述核心上的多个覆盖剂实体；
外部密封剂层；以及
多个掺杂剂实体，所述掺杂剂实体分布于选自由以下组成的群组的位置处：所述纳米级核心之上或之内、覆盖剂实体之上、所述密封层之内、所述密封层之上以及其组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述个体具有实体肿瘤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的群组：脑肿瘤、肺肿瘤、乳房肿瘤、卵巢肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤、喉部肿瘤、食道肿瘤、睾丸肿瘤、肝脏肿瘤、腮腺肿瘤、胆道肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、子宫颈肿瘤、子宫肿瘤、子宫内膜肿瘤、肾脏肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、头部及颈部肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤以及神经内分泌肿瘤。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述投与步骤包含以使得来自所述集合的粒子定位到所述实体肿瘤上的位置和量投与。
25.根据权利要求21到24中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子进一步包含靶向实体。
26.根据权利要求21到25中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米级核心为金。
27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的方法，其中所述掺杂剂实体为SE(R)RS-活性剂。
28.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子进一步包含MRI试剂、PET试剂、SPECT试剂、CT试剂或其任何组合。
29.根据权利要求28所述的方法，其进一步包含使定位的粒子成像的步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述成像步骤包含：
获得MRI或PET或SPECT或CT信号，其中所述信号用于产生与以下各项中的一或多种相对应的图像：完整肿瘤的定位、所述完整肿瘤的宏观定界以及残余肿瘤；
获得光声信号，其中所述光声信号用于产生与具有深层组织穿透性的肿瘤相对应的图像；
获得拉曼振动信号，其中所述拉曼振动信号用作界定所述肿瘤边缘的导引；以及
使用所述MRI信号、所述光声信号以及所述拉曼振动信号产生所述肿瘤和所述肿瘤边缘的图像。
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