JP2018104470A - アルギニンデイミナーゼを用いる処置方法 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【課題】アルギニンデイミナーゼ(ADI)を用いて癌を処置する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、一般に、アルギニンデイミナーゼ、特にペグ化アルギニンデイミナーゼを用いて癌を処置する方法に関する。一局面において、白血病を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物が提供される。別の局面において、上記白血病は急性骨髄性白血病である。別の局面において、上記白血病は再発性急性骨髄性白血病である。さらに別の局面において、上記白血病はリンパ性白血病または慢性骨髄性白血病ではない。なおさらなる局面において、患者における癌を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをオートファジー阻害剤と組み合わせて含む化合物が提供され、この癌は、膵臓癌、肉腫または小細胞肺癌である。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
この出願は、2012年4月4日に出願された米国仮出願第61/620,368号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
この出願は、2012年4月4日に出願された米国仮出願第61/620,368号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
配列表に関する記載
本出願に関する配列表はハードコピーに代えてテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書に組み込まれる。本配列表を含むテキストファイルの名称は、POLA_001_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは8KBであり、2012年5月30日に作成され、EFS−Webで電子的に提出されている。
本出願に関する配列表はハードコピーに代えてテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書に組み込まれる。本配列表を含むテキストファイルの名称は、POLA_001_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは8KBであり、2012年5月30日に作成され、EFS−Webで電子的に提出されている。
本発明は、一般に、アルギニンデイミナーゼ(ADI)、特にペグ化ADI(ADI−PEG)を用いて癌を処置する方法に関する。
アミノ酸枯渇療法は、一部の癌型の有効な処置であり得る。これまでに、このアプローチに関する公知の一臨床例があるが、それは、アスパラギナーゼを用いてアスパラギンの循環レベルを低下させ、タンパク質合成を阻害するものである。この処置は、急性リンパ芽球性白血病に特に有効である(非特許文献1、非特許文献2)。急性リンパ芽球性白血病細胞は、成長および増殖にアミノ酸のアスパラギンを必要とする。対照的に、ほとんどの正常なヒト細胞はアスパラギンを合成でき、アスパラギン枯渇によって影響を受けない。したがって、アスパラギナーゼで血清アスパラギンを減少させることにより、正常な細胞、組織および宿主を害さずに癌細胞を選択的に殺すことができる。アスパラギナーゼの大腸菌に由来する形態は、ヒトにおける使用が承認されている。しかしながら、アスパラギナーゼは微生物でしか発見されていないので、ヒトでは免疫原性が高く、注射後の血清半減期も短い(非特許文献1)。アスパラギナーゼをより有効な薬物にするために、大腸菌に由来するアスパラギナーゼをポリエチレングリコール(PEG)を用いて処方して、この酵素の抗原性および関連するアレルギー反応を減少させることによって、これらの欠点は最小限にされた。加えて、PEGはアスパラギナーゼの循環半減期を大幅に延長するので、処置頻度および総治療費の両方を減少させる。PEG処方のアスパラギナーゼは使用承認されており、商品名Oncaspar(登録商標)(Oncaspar(登録商標)2011,非特許文献1、非特許文献2、Fu 2007,Zeidan 2008)で販売されている。
アルギニンは、ヒトおよびマウスにとって非必須の別のアミノ酸である(概説には、Rogers 1994を参照のこと)。ヒトでは、アルギニンは、シトルリンから、クレブス(尿素)サイクルの酵素であるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS、L−シトルリン:L−アスパラギン酸リガーゼ[AMP形成]、EC6.3.4.5)およびアルギニノコハク酸リアーゼ(ASL、L−アルギニノコハク酸アルギニンリアーゼ、EC4.3.2.)を介して2段階で合成され得る(Haines 2011,Wu 2009,Morris 2006,Husson 2003,Tapiero 2002,Rogers 1994)。ASSはシトルリンおよびアスパラギン酸のアルギニノコハク酸塩への変換を触媒し、次いで、これがASLによってアルギニンおよびフマル酸に変換される(図1)。ヒトにおけるアルギニン欠乏食は高アンモニア血症、オロチン酸尿症を引き起こさず、成人のヒトで全身の一酸化窒素(NO)合成の速度も変化させない(Tapiero 2002,Castillo 1995,Rogers 1994,Carey 1987,Barbul 1986,Snyderman 1959,Rose 1949)。早産児はアルギニンを必要とするようだが(Wu 2004)、幼児、子供および若年成人の間では、アルギニンレベルは年齢と相関しない(Luecke 2007)。1992年に、TakakuおよびSugimuraは、ヒト黒色腫および肝細胞癌腫(HCC)細胞株が成長にアルギニンを必要とするようであることを別々に報告した。その他の研究では、ペグ化ADIは、悪影響をほとんど伴わずに黒色腫および肝細胞癌の処置に有効であったことが示された。
癌は、3種類の治療法:外科手術、放射線および化学療法の1つまたは組み合わせで主に処置される。外科手術、放射線および塞栓形成などの局所療法で処置できない癌については、全身化学療法が唯一の処置選択肢である。しかしながら、従来の化学療法は正常細胞と癌細胞とを区別できず、これが、有意な毒性および有効性の限界につながる。新世代の全身療法は、正常細胞と癌細胞との間の違いを利用することによって、癌細胞を選択的に殺すように設計された標的化療法である。本発明は、癌の処置についてのこの利点およびその他の利点を提供する。
参考文献:非特許文献1;Barbul A. 1986. J Parenteral Enteral Nutr 10:227−238;Carey GPら、1987. J Nutr 117:1734−1739;Castillo Lら、1995. Am J Physiol 268(Endocrinol Metab 31):E360−367;Fu CH, Sakamoto KM. 2007. Expert
Opin Pharmacother 8:1977−1984; Haines RJら 2011. Int J Biochem Mol Biol 2:8−23; Husson Aら 2003. Eur J Biochem 270:1887−1899; Luecke Tら 2007. Clin Chem Lab Med 45:1525−1530; Morris SM Jr. 2006. Am J Clin Nutr 83(Suppl):598S−512S; Rogers QR. 1994. In Proceedings from a Symposium Honoring Willard J. Visek − from Ammonia to Cancer and Gene Expression. Special Publication 86 − April, 1994, Agriculture Experiment Station, University of Illinois, 211 Mumford Hall, Urbana, IL 61801, pp. 9−21; Tapiero Hら 2002. Biomed Pharmacother 56:439− 445, 2002;非特許文献2; Wu Gら 2009. Amino Acids 37:153−168; Wu Gら 2004. J Nutr Biochem 15:442−451; Zeidan Aら 2008. Expert Opin Biol Ther 9:111−119)。
Opin Pharmacother 8:1977−1984; Haines RJら 2011. Int J Biochem Mol Biol 2:8−23; Husson Aら 2003. Eur J Biochem 270:1887−1899; Luecke Tら 2007. Clin Chem Lab Med 45:1525−1530; Morris SM Jr. 2006. Am J Clin Nutr 83(Suppl):598S−512S; Rogers QR. 1994. In Proceedings from a Symposium Honoring Willard J. Visek − from Ammonia to Cancer and Gene Expression. Special Publication 86 − April, 1994, Agriculture Experiment Station, University of Illinois, 211 Mumford Hall, Urbana, IL 61801, pp. 9−21; Tapiero Hら 2002. Biomed Pharmacother 56:439− 445, 2002;非特許文献2; Wu Gら 2009. Amino Acids 37:153−168; Wu Gら 2004. J Nutr Biochem 15:442−451; Zeidan Aら 2008. Expert Opin Biol Ther 9:111−119)。
Avramis VI, Panosyan EH.、Clin Pharmacokinet(2005)44:367〜393
Viera Pinheiro JP, Boos J.、Br J Haematol(2004)125:117〜127
本発明の一態様は、患者における白血病を処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、前記白血病は、急性骨髄性白血病または再発性急性骨髄性白血病である。さらなる実施形態において、前記白血病は、リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病ではない。しかしながら、さらなる実施形態において、前記白血病は、リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病を含み得る。別の実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記白血病は、ASSの発現減少を示す。
本発明の別の態様は、患者における癌を処置する方法であって、オートファジー阻害剤と、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物とを前記患者に投与することを含み、前記癌が、膵臓癌または小細胞肺癌である方法を提供する。この点に関して、オートファジー阻害剤は、クロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンおよびビンブラスチンからなる群より選択される。当技術分野において公知のその他のオートファジー阻害剤が、本明細書の方法における使用について企図される。ある種の実施形態において、前記ADIおよび前記オートファジー阻害剤は、相加的または相乗的に作用する。別の実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記癌は、ASSの発現減少を示す。
本発明の一態様は、患者における癌を処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物を前記患者に投与することを含み、前記癌が、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌(gastric cancer)、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌(cervical cancer)、精巣癌および胃癌(stomach cancer)からなる群より選択される方法を提供する。一実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記癌は、ASSの発現減少を示す。
本発明の一態様は、患者における黒色腫を処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物をシスプラチンと組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記黒色腫は、ASSの発現減少を示す。
本発明の別の態様は、患者における癌を処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物を前記患者に投与することを含み、前記癌が、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、肝細胞癌および肉腫ではない方法を提供する。一実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記癌は、ASSの発現減少を示す。
本開示の別の態様は、患者における非小細胞肺癌、頭頸部癌または前立腺癌を処置する方法であって、治療有効量の、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物をドセタキセルと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記非小細胞肺癌、頭頸部癌または前立腺癌は、ASSの発現減少を示す。
本開示の別の態様は、患者における腎細胞癌腫を処置する方法であって、治療有効量の、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物をラパマイシンと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、前記化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される;ここで、前記アルギニンデイミナーゼは、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;および、前記癌は、ASSの発現減少を示す。
本発明のある種の実施形態において、前記ADIは、1個よりも多くのポリエチレングリコール分子、または約9個〜約12個のポリエチレングリコール分子に共有結合している。本発明の別の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約1,000〜約40,000の総重量平均分子量を有し、約10,000〜約30,000の総重量平均分子量を有し、ある種の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、20,000の分子量を有する。
本開示のある種の実施形態において、前記連結基は、スクシンイミド基である。ある種の実施形態において、前記スクシンイミド基は、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシメチレート、スクシンイミジルスクシンアミド、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはそれらの組み合わせであり得る。一実施形態において、前記スクシンイミド基は、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネートまたはそれらの組み合わせである。
本開示のある種の実施形態において、前記ADIは、Mycoplasma argininiから単離されるものではない。その他の実施形態において、前記ADIは、Mycoplasma hominisから単離されるものである。特定の一実施形態において、前記ADIは、配列番号1の112位、374位、405位または408位の少なくとも1個のリシンを含まないように修飾されており、別の実施形態において、前記ADIは、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、前記アルギニンデイミナーゼは、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、ある種の実施形態において、前記PEGは、直鎖状PEGである。
本方法のいくつかの実施形態において、前記ADIは、1週間に約2回〜2週間毎に約1回投与され、特定の実施形態において、前記ADIは、毎週投与される。
一実施形態において、前記ADIは、約80IU/m2〜約640IU/m2の間の用量で投与され、特定の一実施形態では約160IU/m2の用量で投与される。別の実施形態において、前記ADIは、約160IU/m2の用量で毎週投与される。
一実施形態において、本明細書において記載される方法に使用される化合物であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物は、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される。
本発明の別の態様は、患者におけるGVHDを処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者における癌を処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物を前記患者に投与することを含み、前記癌がASSを示す方法を提供する。一実施形態において、前記癌は、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される。さらなる実施形態において、ASSの発現減少は、アルギニノコハク酸合成酵素プロモーターのメチル化に起因する。別の実施形態において、ASSの発現減少は、DNAの変異または欠失に起因する。特定の一実施形態において、ASSの発現減少は、「フィラデルフィア染色体」の一部としての9q34遺伝子座の欠失または転移に起因する。ある種の実施形態において、前記癌は、ASSの発現減少を示す。
さらに、本発明のさらなる態様は、患者における癌を処置する方法であって、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したADIを含む化合物を前記患者に投与することを含み、前記癌が、アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少を示す方法を提供する。一実施形態において、前記癌は、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される。一実施形態において、ASLの発現減少は、アルギニノコハク酸リアーゼプロモーターのメチル化に起因する。ある種の実施形態において、ASLの発現減少は、DNAの変異または欠失に起因する。特定の一実施形態において、前記癌は、ASL陰性である。
本発明のある種の実施形態において、ADI−PEGによる処置は、in vivoにおいて、NO合成を阻害するか、血管新生を阻害するか、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するか、またはそれらの組み合わせである。ある種の実施形態において、前記処置は、安定病態をもたらす。その他の実施形態において、前記処置は、前記患者における無増悪生存期間(progression free survival time)を増大させる。さらに別の実施形態において、血漿アルギニンは、少なくとも1カ月間、または2カ月間よりも長く枯渇される。
ある種の実施形態において、本明細書において記載される方法は、化学療法剤、例えば限定されないが、シクロホスファミド、ゲムシタビン、シスプラチン、ソラフェニブ、スニチニブおよびエベロリムスなどの治療剤の投与をさらに含む。ある種の実施形態において、前記ADIおよび前記化学療法剤は、相加的または相乗的に作用する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
白血病を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物。
(項目2)
上記白血病が急性骨髄性白血病である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
上記白血病が再発性急性骨髄性白血病である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
上記白血病がリンパ性白血病または慢性骨髄性白血病ではない、項目1に記載の化合物。
(項目5)
患者における癌を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをオートファジー阻害剤と組み合わせて含む化合物であって、該癌が、膵臓癌、肉腫または小細胞肺癌である、化合物。
(項目6)
上記オートファジー阻害剤が、クロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンおよびビンブラスチンからなる群より選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、化合物。
(項目8)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、肝細胞癌または肉腫ではない、化合物。
(項目9)
患者における黒色腫を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをシスプラチンと組み合わせて含む、化合物。
(項目10)
患者における非小細胞肺癌、頭頸部癌または前立腺癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをドセタキセルと組み合わせて含む、化合物。
(項目11)
患者における腎細胞癌腫を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをラパマイシンと組み合わせて含む、化合物。
(項目12)
上記アルギニンデイミナーゼが、1個よりも多くのポリエチレングリコール分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
上記アルギニンデイミナーゼが、約9個〜約12個のポリエチレングリコール分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
上記アルギニンデイミナーゼが、5±1.5個のPEG分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
上記PEG分子が直鎖状PEG分子である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
上記ポリエチレングリコールが、約1,000〜約40,000の総重量平均分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
上記ポリエチレングリコールが、約10,000〜約30,000の総重量平均分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
上記ポリエチレングリコールが、20,000の分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
上記ポリエチレングリコールが直鎖状ポリエチレングリコールである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
上記連結基がスクシンイミド基である、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
上記スクシンイミド基が、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシメチレート、スクシンイミジルスクシンアミド、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはそれらの組み合わせである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
上記スクシンイミド基が、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネートまたはそれらの組み合わせである、項目20に記載の化合物。
(項目23)
上記アルギニンデイミナーゼがMycoplasma argininiから単離されるものではない、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
上記アルギニンデイミナーゼがMycoplasma hominisから単離されるものである、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
上記アルギニンデイミナーゼが、配列番号1の112位、374位、405位または408位の少なくとも1個のリシンを含まないように修飾されている、項目24に記載の化合物。
(項目26)
約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
上記アルギニンデイミナーゼが、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む、項目24に記載の化合物。
(項目28)
上記アルギニンデイミナーゼが、1週間に約2回〜2週間毎に約1回投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
上記アルギニンデイミナーゼが毎週投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
上記アルギニンデイミナーゼが、約80IU/m2〜約650IU/m2の間の用量で投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
上記アルギニンデイミナーゼが約160IU/m2の用量で投与される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
上記アルギニンデイミナーゼが約160IU/m2の用量で毎週投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
患者におけるGVHDを処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物。
(項目34)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少を示す、化合物。
(項目35)
上記癌が、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
上記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、アルギニノコハク酸合成酵素プロモーターのメチル化に起因する、項目34に記載の化合物。
(項目37)
上記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、DNAの変異または欠失に起因する、項目34に記載の化合物。
(項目38)
上記癌がアルギニノコハク酸合成酵素陰性である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少を示す、化合物。
(項目40)
上記癌が、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
上記アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少が、アルギニノコハク酸リアーゼプロモーターのメチル化に起因する、項目39に記載の化合物。
(項目42)
上記アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少が、DNAの変異または欠失に起因する、項目39に記載の化合物。
(項目43)
上記癌がアルギニノコハク酸リアーゼ陰性である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
上記処置が、in vivoにおいて、NO合成を阻害するか、血管新生を阻害するか、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するか、またはそれらの組み合わせをもたらす、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
上記処置が安定病態をもたらす、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
上記処置が、上記患者における無増悪生存期間を増大させる、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
血漿アルギニンが少なくとも1カ月間枯渇される、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
血漿アルギニンが2カ月間よりも長く枯渇される、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
上記アルギニンデイミナーゼおよび上記オートファジー阻害剤が相乗的に作用する、項目5に記載の化合物。
(項目50)
化学療法剤の投与をさらに含む、項目1、5、7〜8、10〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
上記化学療法剤が、シクロホスファミド、ゲムシタビン、シスプラチン、ソラフェニブ、スニチニブおよびエベロリムスからなる群より選択される、項目50に記載の化合物。
(項目52)
(a)上記アルギニンデイミナーゼが、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、上記化合物が、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方され;
(b)該アルギニンデイミナーゼが、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;かつ
(c)上記癌が、ASSの発現減少を示す、
項目1、5、7〜11および39のいずれか一項に記載の化合物。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
白血病を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物。
(項目2)
上記白血病が急性骨髄性白血病である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
上記白血病が再発性急性骨髄性白血病である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
上記白血病がリンパ性白血病または慢性骨髄性白血病ではない、項目1に記載の化合物。
(項目5)
患者における癌を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをオートファジー阻害剤と組み合わせて含む化合物であって、該癌が、膵臓癌、肉腫または小細胞肺癌である、化合物。
(項目6)
上記オートファジー阻害剤が、クロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンおよびビンブラスチンからなる群より選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、化合物。
(項目8)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、肝細胞癌または肉腫ではない、化合物。
(項目9)
患者における黒色腫を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをシスプラチンと組み合わせて含む、化合物。
(項目10)
患者における非小細胞肺癌、頭頸部癌または前立腺癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをドセタキセルと組み合わせて含む、化合物。
(項目11)
患者における腎細胞癌腫を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをラパマイシンと組み合わせて含む、化合物。
(項目12)
上記アルギニンデイミナーゼが、1個よりも多くのポリエチレングリコール分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
上記アルギニンデイミナーゼが、約9個〜約12個のポリエチレングリコール分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
上記アルギニンデイミナーゼが、5±1.5個のPEG分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
上記PEG分子が直鎖状PEG分子である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
上記ポリエチレングリコールが、約1,000〜約40,000の総重量平均分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
上記ポリエチレングリコールが、約10,000〜約30,000の総重量平均分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
上記ポリエチレングリコールが、20,000の分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
上記ポリエチレングリコールが直鎖状ポリエチレングリコールである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
上記連結基がスクシンイミド基である、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
上記スクシンイミド基が、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシメチレート、スクシンイミジルスクシンアミド、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはそれらの組み合わせである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
上記スクシンイミド基が、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネートまたはそれらの組み合わせである、項目20に記載の化合物。
(項目23)
上記アルギニンデイミナーゼがMycoplasma argininiから単離されるものではない、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
上記アルギニンデイミナーゼがMycoplasma hominisから単離されるものである、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
上記アルギニンデイミナーゼが、配列番号1の112位、374位、405位または408位の少なくとも1個のリシンを含まないように修飾されている、項目24に記載の化合物。
(項目26)
約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
上記アルギニンデイミナーゼが、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む、項目24に記載の化合物。
(項目28)
上記アルギニンデイミナーゼが、1週間に約2回〜2週間毎に約1回投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
上記アルギニンデイミナーゼが毎週投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
上記アルギニンデイミナーゼが、約80IU/m2〜約650IU/m2の間の用量で投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
上記アルギニンデイミナーゼが約160IU/m2の用量で投与される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
上記アルギニンデイミナーゼが約160IU/m2の用量で毎週投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
患者におけるGVHDを処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物。
(項目34)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少を示す、化合物。
(項目35)
上記癌が、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
上記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、アルギニノコハク酸合成酵素プロモーターのメチル化に起因する、項目34に記載の化合物。
(項目37)
上記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、DNAの変異または欠失に起因する、項目34に記載の化合物。
(項目38)
上記癌がアルギニノコハク酸合成酵素陰性である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少を示す、化合物。
(項目40)
上記癌が、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
上記アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少が、アルギニノコハク酸リアーゼプロモーターのメチル化に起因する、項目39に記載の化合物。
(項目42)
上記アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少が、DNAの変異または欠失に起因する、項目39に記載の化合物。
(項目43)
上記癌がアルギニノコハク酸リアーゼ陰性である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
上記処置が、in vivoにおいて、NO合成を阻害するか、血管新生を阻害するか、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するか、またはそれらの組み合わせをもたらす、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
上記処置が安定病態をもたらす、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
上記処置が、上記患者における無増悪生存期間を増大させる、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
血漿アルギニンが少なくとも1カ月間枯渇される、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
血漿アルギニンが2カ月間よりも長く枯渇される、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
上記アルギニンデイミナーゼおよび上記オートファジー阻害剤が相乗的に作用する、項目5に記載の化合物。
(項目50)
化学療法剤の投与をさらに含む、項目1、5、7〜8、10〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
上記化学療法剤が、シクロホスファミド、ゲムシタビン、シスプラチン、ソラフェニブ、スニチニブおよびエベロリムスからなる群より選択される、項目50に記載の化合物。
(項目52)
(a)上記アルギニンデイミナーゼが、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、上記化合物が、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方され;
(b)該アルギニンデイミナーゼが、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;かつ
(c)上記癌が、ASSの発現減少を示す、
項目1、5、7〜11および39のいずれか一項に記載の化合物。
配列の簡単な説明
配列番号1は、野生型M.hominis ADIタンパク質のアミノ酸配列である
配列番号2は、修飾M.hominis ADIタンパク質のアミノ酸配列である
配列番号3および4は、アルギニノコハク酸合成酵素のcDNAを増幅するのに使用されるPCRプライマーである。
配列番号1は、野生型M.hominis ADIタンパク質のアミノ酸配列である
配列番号2は、修飾M.hominis ADIタンパク質のアミノ酸配列である
配列番号3および4は、アルギニノコハク酸合成酵素のcDNAを増幅するのに使用されるPCRプライマーである。
詳細な説明
本発明は、一般に、ADI、特にADI−PEGを用いて癌を処置する方法に関する。
本発明は、一般に、ADI、特にADI−PEGを用いて癌を処置する方法に関する。
正常細胞は、ASSおよびASLによって触媒される2段階の工程でシトルリンからアルギニンを合成できるので、成長にアルギニンを必要としない(図1を参照のこと)。対照的に、ある種の癌は、ASSを発現していない。ある種の癌はASLを発現しておらず、その他の癌は、ASSおよび/またはASLの発現が減少しているかもしれないし、ASSおよび/またはASLを発現していないかもしれない。したがって、これらの癌は、アルギニン栄養要求性である。この代謝の違いは、安全かつ有効な治療法を開発してこれらの癌型を処置するのに利用し得る。ADIは、アルギニンジヒドロラーゼ経路を介したアルギニンのシトルリンへの変換を触媒するので、アルギニンを排除するのに使用し得る。
具体的に反対の指示がない限り、本発明の実施には、当業者の範囲内にあるウイルス学、免疫学、微生物学、分子生物学および組換えDNA技術の通常の方法を利用し、説明のためにこれらの多くを以下に記載する。このような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、Current Protocols in Protein Science,Current Protocols in Molecular Biology
or Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,New York,N.Y.(2009);Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley&Sons,1995;Sambrook and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Edition,2001);Maniatisら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982);DNA Cloning:A Practical Approach,vol.I&II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,1984);Nucleic Acid Hybridization(B.Hames&S.Higgins,eds.,1985);Transcription and Translation(B.Hames&S.Higgins,eds.,1984);Animal Cell Culture(R.Freshney,ed.,1986);Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)およびその他の類似参考文献を参照のこと。
or Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,New York,N.Y.(2009);Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley&Sons,1995;Sambrook and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Edition,2001);Maniatisら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982);DNA Cloning:A Practical Approach,vol.I&II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,1984);Nucleic Acid Hybridization(B.Hames&S.Higgins,eds.,1985);Transcription and Translation(B.Hames&S.Higgins,eds.,1984);Animal Cell Culture(R.Freshney,ed.,1986);Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)およびその他の類似参考文献を参照のこと。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「a」、「an」および「the」という単数形は、内容上明らかなその他の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書全体を通して、文脈上その他の意味を必要としない限り、「含む(comprise)」という単語またはその変化形、例えば「含む(comprises)」または「含んでいる(comprising)」は、記載されている要素もしくは整数、または要素もしくは整数のグループを包含するが、あらゆるその他の要素もしくは整数、または要素もしくは整数のグループを除外しないことを意味すると理解される。
本明細書における各実施形態は、その他の意味を明記しない限り、必要な変更を加えてあらゆるその他の実施形態に適用される。
標準的な技術が、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に使用され得る。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様書にしたがって、または当技術分野において一般的に行われるようにもしくは本明細書において記載されるように実施され得る。これらのおよび関連の技術および手順は、一般に、当技術分野において周知の通常の方法にしたがって、ならびに本明細書全体を通して引用および議論される種々の一般的な文献およびより専門的な文献に記載されているように実施され得る。特定の定義が提供されない限り、本明細書において記載される分子生物学、分析化学、有機合成化学ならびに医薬品化学および医薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの検査法および検査技術は当技術分野において周知であり、一般的に使用されるものである。標準的な技術が、組換え技術、分子生物学、微生物学、化学合成、化学分析、医薬品調製、処方および送達、ならびに患者の処置に使用され得る。
「患者」は、動物、ある種の実施形態では哺乳動物、具体的な実施形態ではヒトを指す。
「生体適合性」は、生物学的機能に一般に有害ではない材料または化合物であって、アレルギー状態および疾患状態を含むいかなる程度の許容できない毒性ももたらさない材料または化合物を指す。
本開示全体を通して、以下の略語が使用され得る:PEG、ポリエチレングリコール;ADI、アルギニンデイミナーゼ;SS、スクシンイミジルスクシネート;SSA、スクシンイミジルスクシンアミド;SPA、スクシンイミジルプロピオネート;NHS、N−ヒドロキシ−スクシンイミド;ASS1またはASS、アルギニノコハク酸合成酵素;ASL、アルギニノコハク酸リアーゼ。
本発明において、ADI遺伝子は、任意の起源、例えば微生物、組換えバイオテクノロジーまたはそれらの任意の組み合わせなどに由来し得るか、これらからクローニングされ得るか、またはこれらから製造され得る。例えば、アルギニンデイミナーゼは、Mycoplasma属、Clostridium属、Bacillus属、Borrelia属、Enterococcus属、Streptococcus属、Lactobacillus属、Giardia属の微生物からクローニングされ得る。ある種の実施形態において、アルギニンデイミナーゼは、Mycoplasma pneumoniae、Mycoplasma hominis、Mycoplasma arginini、Steptococcus pyogenes、Steptococcus pneumoniae、Borrelia burgdorferi、Borrelia afzelii、Giardia intestinalis、Clostridium perfringens、Bacillus licheniformis、Enterococcus faecalis、Lactobacillus sakeまたはそれらの任意の組み合わせからクローニングされる。特に、本発明に使用されるADIは、配列番号1または2のアミノ酸配列、またはADI活性を有する(例えば、アルギニンをシトルリンおよびアンモニアに代謝できる)それらの変異体、もしくはADI活性を有するそれらの断片を含み得る。
本発明のある種の実施形態において、前記ADIは、Mycoplasma属の微生物からクローニングされる。さらなる実施形態において、前記ADIは、Mycoplasma hominis、Mycoplasma arthritidesまたはそれらの任意の組み合わせからクローニングされるが、Mycoplasma argininiに由来しない。特に、本発明に使用されるADIは、配列番号1または2に示されるアミノ酸配列、またはADI活性を有する(例えば、アルギニンをシトルリンおよびアンモニアに代謝できる)それらの変異体、もしくはADI活性を有するそれらの断片を有し得る。
天然ADIは微生物で見られ得、抗原性であり、患者の循環系から迅速に除去される。これらの問題は、ADIを修飾することによって克服され得る。したがって、本開示は、変性剤、例えば限定されないが、高分子ポリマー、タンパク質、ペプチド、多糖またはその他の化合物によって修飾されたADIを提供する。アルギニンデイミナーゼおよび前記変性剤は、共有結合または非共有相互作用のいずれかによって連結されて、安定なコンジュゲートまたは安定な組成物を形成して、所望の効果を達成し得る。ある種の実施形態において、前記修飾ADIはADIの生物学的活性を保持し、非修飾ADIよりも長いin
vivo半減期および低い抗原性を有する。ある種の実施形態において、前記修飾ADIは、非修飾ADIの生物学的活性の少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上を保持する。
vivo半減期および低い抗原性を有する。ある種の実施形態において、前記修飾ADIは、非修飾ADIの生物学的活性の少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上を保持する。
一実施形態において、変性剤は、生体適合性のポリマーもしくはタンパク質またはそれらの断片であり得、ADIの血中半減期を増大させ得る。前記変性剤は、ADIに化学的にカップリングされ得るか、または適用可能な場合は、融合タンパク質発現により前記ADIに連結され得る。
高分子ポリマーとしては、非ペプチド高分子ポリマーが挙げられ得るが、ある種の実施形態ではそれ自体が生物活性を有してもよい。適切なポリマーとしては、限定されないが、ポリエノール化合物、ポリエーテル化合物、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸、ジビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー、N−(2−ヒドロキシプロピル)−メタクリルアミド、多糖、ポリオキシエチル化ポリオール、ヘパリンまたはその断片、ポリ−アルキル−エチレングリコールおよびその誘導体、ポリ−アルキル−エチレングリコールのコポリマーおよびその誘導体、ポリ(ビニルエチルエーテル)、a,P−ポリ[(2−ヒドロキシエチル)−DL−アスパルトアミド]、ポリカルボキシラート、ポリオキシエチレン−オキシメチレン、ポリアクリロイルモルホリン、アミノ化合物とオキシオレフィンとのコポリマー、ポリヒアルロン酸、ポリオキシラン、エタン二酸とマロン酸とのコポリマー、ポリ(1,3−ジオキソラン)、エチレンとマレイン酸ヒドラジドとのコポリマー、ポリシアル酸、シクロデキストリンなどが挙げられる。ある種の実施形態において、前記ポリマーは、ポリエチレングリコールである。
本明細書において使用されるポリエノール化合物としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(モノメトキシポリエチレングリコール、モノヒドロキシルポリエチレングリコールを含む)、ポリビニルアルコール、ポリアリルアルコール、ポリブテノールなど、およびそれらの誘導体、例えば脂質が挙げられる。
ポリエーテル化合物としては、限定されないが、ポリアルキレングリコール(HO((CH2)xO)nH)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン(polyoxyrehylene)(HO((CH2)2O)nH)、ポリビニルアルコール((CH2CHOH)n)が挙げられる。
ポリアミノ酸としては、限定されないが、1種類のアミノ酸のポリマー、または2種類以上のアミノ酸のコポリマー、例えばポリアラニンもしくはポリリシンまたはそれらのブロックコポリマーが挙げられる。
多糖としては、限定されないが、グルコサンおよびその誘導体、例えば硫酸デキストラン、セルロースおよびその誘導体(メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含む)、デンプンおよびその誘導体、ポリスクロースなどが挙げられる。
本発明の具体的な一実施形態において、ADIは、タンパク質またはペプチドとカップリングすることによって修飾され、ここで、1個以上のタンパク質またはペプチドが、ADIに直接的または間接的に連結される。前記タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはそれらの断片、例えば限定されないが、天然に存在するヒト血清タンパク質またはそれらの断片、例えばチロキシン結合タンパク質、トランスサイレチン、a1−酸糖タンパク質、トランスフェリン、フィブリノゲン、免疫グロブリン、IgFc領域(reguis)、アルブミンおよびそれらの断片であり得る。「断片」は、タンパク質全体よりも小さいが、タンパク質の所望の機能を保持する任意のタンパク質部分を意味する。ADIは、共有結合を介してタンパク質に直接的または間接的に連結され得る。直接的な連結は、ADIの1個のアミノ酸が、ペプチド結合またはジスルフィド架橋を介して前記修飾タンパク質の1個のアミノ酸に直接的に連結されることを意味する。間接的な連結は、ADIと修飾タンパク質との間の連結であって、それらの間に元々存在する化学基、または生物学的もしくは化学的な手段により付加された特定の化学基を介した連結、または上記連結の組み合わせを指す。
特定の一実施形態において、ADIは、PEGとの共有結合によって修飾される。PEGで共有結合的に修飾されたADIは(連結基を含むか含まない)、以下、「ADI−PEG」と称され得る。天然ADIと比較した場合、ADI−PEGは、その酵素活性の大部分を保持し、抗原性が極めて低く、非常に長い循環半減期を有し、腫瘍の処置により有効である。
「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、エチレンオキシドと水との縮合ポリマーの混合物で分岐状または直鎖状のものを指し、一般式H(OCH2CH2)nOH(式中、nは、少なくとも4である)によって表される。「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、それらのおおよその重量平均分子量を示すための接尾数字と組み合わせて使用される。例えば、PEG5,000は、約5,000の総重量平均分子量を有するPEGを指す;PEG12,000は、約12,000の総重量平均分子量を有するPEGを指す;および、PEG20,000は、約20,000の総重量平均分子量を有するPEGを指す。
本発明の一実施形態において、前記PEGは、約1,000〜約50,000;一実施形態では約3,000〜約40,000、および別の実施形態では約5,000〜約30,000;ある種の実施形態では約8,000〜約30,000;その他の実施形態では約11,000〜約30,000;さらなる実施形態では約12,000〜約28,000;さらにその他の実施形態では約16,000〜約24,000;およびその他の実施形態では約18,000〜約22,000;別の実施形態では19,000〜約21,000の総重量平均分子量を有し、一実施形態において、前記PEGは、約20,000の総重量平均分子量を有する。一般に、30,000以上の分子量を有するPEGは溶解するのが困難であり、処方産物の収量が非常に減る。前記PEGは分岐状でもよいし、直鎖状でもよいが、ある種の実施形態では直鎖状であり得る。一般に、前記PEGの分子量の増大は、前記ADIの免疫原性を減少させる。本実施形態において記載される分子量を有するPEGをADIおよび場合により生体適合性連結基とあわせて使用して、例えば、急性骨髄性白血病、例えば再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌、胃癌および食道癌を含む癌を処置し得る。
本発明の別の実施形態において、前記PEGは、約1,000〜約50,000;ある種の実施形態では約3,000〜約30,000;その他の実施形態では約3,000〜約20,000;一実施形態では約4,000〜約12,000;さらにその他の実施形態では約4,000〜約10,000;さらなる実施形態では約4,000〜約8,000;さらにさらなる実施形態では約4,000〜約6,000;および別の実施形態では約5,000の総重量平均分子量を有する。前記PEGは分岐状でもよいし、直鎖状でもよいが、ある種の実施形態では直鎖状であり得る。本実施形態において記載される分子量を有するPEGをADIおよび場合により生体適合性連結基とあわせて使用して、移植片対宿主病(GVHD)または癌を処置し得る。
ADI−PEGは本明細書において記載される例示的な修飾ADIであるが、当業者によって認識されているように、所望の効果、特に免疫原性を減少させ、血清半減期を増大させるために、ADIは、その他のポリマーまたは適切な分子で修飾され得る。
ADIは、連結基を含むかまたは含まないPEGなどの変性剤に共有結合され得るが、好ましい実施形態では連結基を用いる。
ADIを変性剤、例えばPEGに共有結合させるのに使用される連結基は、任意の生体適合性連結基であり得る。上で論じたように、「生体適合性」は、前記化合物または基が非毒性であり、傷害、病気、疾患または死を引き起こさずにin vitroまたはin vivoで用いられ得ることを示す。PEGなどの変性剤は、例えば、エーテル結合、エステル結合、チオール結合またはアミド結合を介して前記連結基に結合され得る。適切な生体適合性連結基としては、例えば、エステル基、アミド基、イミド基、カルバメート基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、炭水化物、スクシンイミド基(例えば、スクシンイミジルスクシネート(SS)、スクシンイミジルプロピオネート(SPA)、スクシンイミジルカルボキシメチレート(SCM)、スクシンイミジルスクシンアミド(SSA)またはN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を含む)、エポキシド基、オキシカルボニルイミダゾール基(例えば、カルボニルジイミダゾール(carbonyldimidazole)(CDI)を含む)、ニトロフェニル基(例えば、ニトロフェニルカルボネート(NPC)またはトリクロロフェニルカルボネート(TPC)を含む)、トリシレート基、アルデヒド基、イソシアネート基、ビニルスルホン基、チロシン基、システイン基、ヒスチジン基または第一級アミンが挙げられる。一実施形態において、前記生体適合性連結基は、エステル基および/またはスクシンイミド基である。別の実施形態において、前記連結基は、SS、SPA、SCM、SSAまたはNHSである;ある種の実施形態ではSS、SPAまたはNHSがより好ましく、その他の実施形態ではSSまたはSPAが最も好ましい。
あるいは、ADIは、アミノ基、スルフヒドラル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を介して変性剤、例えばPEGに直接的に(すなわち、連結基無しで)カップリングされ得る。
ADIは、例えば、Parkら、Anticancer Res.,1:373−376(1981);およびZaplipsky and Lee,Polyethylene Glycol Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications,J.M.Harris,ed.,Plenum Press,NY,Chapter 21(1992)(これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているように、当技術分野において公知の方法を使用して、生体適合性連結基を介してPEGに共有結合され得る。
PEGのADIへの付着は、ADIの循環半減期を増大させる。一般に、PEGは、ADIの第一級アミンに付着される。PEGまたはその他の変性剤のADI上への付着部位の選択は、当業者に公知のように、タンパク質の活性ドメイン内の各部位の役割によって決定される。PEGは、酵素活性の実質的な喪失を伴わずにADIの第一級アミンに付着され得る。例えば、Mycoplasma arginini、Mycoplasma arthritidesおよびMycoplasma hominisからクローニングされたADIは、この手法によって修飾され得る約17個のリシンを有する。換言すれば、17個のリシンはすべて、ADIが生体適合性連結基、例えばSS、SPA、SCM、SSAおよび/またはNHSを介してPEGに付着され得る可能性のある点である。当業者であれば本開示を考慮して明らかなように、PEGは、ADI上のその他の部位にも付着され得る。
1個〜約30個のPEG分子が、ADIに共有結合され得る。ある種の実施形態において、ADIは、1個のPEG分子で修飾される。その他の実施形態において、ADIは、1個よりも多くのPEG分子で修飾される。一実施形態において、ADIは、約7個〜約15個のPEG分子、一実施形態では約9個〜約12個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、前記ADIは、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個または12個のPEG分子で修飾される。具体的な一実施形態において、ADIは、ADI1個あたり4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、ADIは、5±1.5個のPEG分子で修飾される。
別の実施形態において、ADIの第一級アミノ基の約30%〜約70%がPEGで修飾され、一実施形態において、アルギニンデイミナーゼの第一級アミノ基の約40%〜約60%、またはある種の実施形態では約45%〜約55%、およびその他の実施形態では約50%がPEGで修飾される。PEGがADIの末端部に共有結合される場合、1個のPEG分子のみを用いることが望ましいかもしれない。ADI上のPEG単位数の増大は、酵素の循環半減期を増大させる。しかしながら、ADI上のPEG単位数の増大は、酵素の比活性を減少させる。したがって、当業者であれば本開示を考慮して明らかなように、2つの間でバランスを取ることが必要である。
本発明において、生体適合性連結基の共通の特徴は、それらがマレイミド基を介してアルギニンデイミナーゼの第一級アミンに付着することである。ADIとカップリングすると、SS−PEGは前記PEGの隣にエステル結合を有し、これにより、この部位は、体内でADIからPEGを放出させ得る血清エステラーゼに対して感受性になり得る。SPA−PEGおよびPEG2−NHSはエステル結合を有しないので、それらは血清エステラーゼに対して感受性ではない。
本発明において、特定の連結基は、ADI−PEGの循環半減期またはその酵素比活性に影響を与えるとは思われない。しかしながら、ある種の実施形態において、生体適合性連結基が本発明に使用される。前記タンパク質に付着されているPEGは、SS−PEG、SPA−PEGおよびSC−PEGのように直鎖状のものでもよいし、PEG2−NHSのように分岐状のPEG鎖を使用してもよい。
ある種の実施形態において、本開示のADIは、米国特許第6,635,462号明細書に記載されているように修飾され得る。特に、特にMycoplasma hominisに由来するADIの天然に存在するアミノ酸残基の1個以上を修飾することにより、より容易に復元および処方される酵素を提供し、それにより、ADIおよびそれを含む治療組成物を製造するための既存の技術を改善できる。一実施形態において、本開示のADIは、1個以上のリシン残基を除去するように修飾される(例えば、前記リシンは、別のアミノ酸で置換され得る)。特に、一実施形態において、前記ADIは、配列番号1の112位、374位、405位または408位のリシンを含まないように修飾される。
ある種の実施形態において、ADIに関連するペグ化部位であって、前記酵素の触媒領域に位置するか、または前記酵素の触媒領域に隣接するペグ化部位が修飾される。本発明の目的のために、「ペグ化部位」という語句は、ポリエチレングリコールで共有結合的に修飾され得るADIの任意の部位または位置と定義され得る。「ペグ化部位」は、前記酵素の触媒領域に位置するか、または前記酵素の触媒領域に隣接し、前記部位のペグ化は、前記酵素の触媒活性の有意な減少をもたらすと考えられ得る。このような部位のペグ化は、前記酵素の不活性化を従来もたらしている。例えば、Mycoplasma hominisに由来するADIは112位にリシンを有するが、これは、前記酵素の触媒領域にあるか、または前記酵素の触媒領域に隣接すると考えられ得る。112位のこのリシンにPEGを付着させることにより、前記酵素を不活性化できる。加えて、Mycoplasma hominisに由来するADIは、397位にシステインを有するが、これは、前記酵素の触媒領域にあるか、または前記酵素の触媒領域に隣接すると考えられ得る。397位のシステインをアミノ酸置換することにより、前記酵素を不活性化できる。特に、397位のシステインをアラニン、ヒスチジン、アルギニン、セリン、リシンまたはチロシンに置換することにより、すべての検出可能な酵素活性の喪失をもたらすことができる。Mycoplasma hominisに由来するADIはまた、この保存されたシステインの近くに位置する3個のリシン、特にLys374、Lys405およびLys408を有する。Lys374、Lys405、Lys408またはそれらの組み合わせにPEGを付着させることにより、前記酵素を不活性化できる。
その他の生物に由来するADIもまた、Mycoplasma hominisに由来するADIの112位に対応するペグ化部位を有し得ると理解されるべきである。例えば、Steptococcus pyrogenesに由来するADIは104位にリシンを有し、Mycoplasma pneumoniaeに由来するADIは106位にリシンを有し、Giardia intestinalisに由来するADIは114位にリシンを有する。加えて、いくつかの生物に由来するADIは、Mycoplasma hominisに由来するADIの112位と同じ一般位置に対応するリシンを有し得る。このような生物に由来するADIにおけるリシンの位置は当業者に公知であり、米国特許第6,635,462号明細書に記載されている。
したがって、一実施形態において、本発明は、ADIのポリペプチド鎖におけるある種のアミノ酸置換を提供する。これらのアミノ酸置換は、変性剤による修飾によって(例えば、ペグ化によって)活性の低下を免れる修飾ADIを提供する。酵素の触媒領域にあるか、または酵素の触媒領域に隣接するペグ化部位またはその他の公知の修飾部位を排除することによって、活性の喪失を伴わずに最適な修飾、例えばペグ化が達成され得る。
本発明のその他の実施形態は、組換え技術により製造した場合に、アルギニンデイミナーゼのある種の構造特徴がアルギニンデイミナーゼの適切かつ迅速な復元を防止または阻止し得るという理解に基づくものであると理解されるべきである。特に、これらの構造特徴は、組換え製造時に前記酵素が活性コンフォメーションをとるのを妨害または防止する。本発明の目的のために、「活性コンフォメーション」という語句は、非修飾または修飾アルギニンデイミナーゼによる酵素活性を可能にする三次元構造と定義され得る。活性コンフォメーションは、特に、アルギニンのシトルリンへの変換を触媒するのに必要であり得る。「構造特徴」という語句は、特定のアミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから生じるポリペプチド鎖の任意の形質、性質または特性と定義され得る。例えば、アルギニンデイミナーゼは、曲がりまたはねじれを正常なペプチド鎖にもたらすことにより、前記酵素の復元時に前記酵素が活性コンフォメーションをとるのを妨害するアミノ酸を含有し得る。特に、Mycoplasma hominisに由来するアルギニンデイミナーゼは210位にプロリンを有するが、これが、曲がりまたはねじれをペプチド鎖にもたらし、組換え製造時に前記酵素を復元するのをより困難にし得る。その他の生物に由来するアルギニンデイミナーゼもまた、Mycoplasma hominisに由来するアルギニンデイミナーゼの210位に対応する部位を有し得ると理解されるべきである。
したがって、本発明は再度、アルギニンデイミナーゼのポリペプチド鎖におけるある種のアミノ酸置換を提供する。このようなアミノ酸置換は、アルギニンデイミナーゼのペプチド鎖における問題の構造特徴を排除できる。このようなアミノ酸置換は、修飾アルギニンデイミナーゼの復元の改善を提供する。これらのアミノ酸置換は、減少した量の緩衝液を使用して修飾アルギニンデイミナーゼを迅速に復元するのを可能にする。これらのアミノ酸置換はまた、復元された修飾アルギニンデイミナーゼの収量の増大を提供し得る。本発明の一実施形態において、修飾アルギニンデイミナーゼは、P210に1個のアミノ酸置換を有する。前述のように、Mycoplasma hominisに由来するアルギニンデイミナーゼは、210位に位置するアミノ酸プロリンを有する。本発明を限定するものではないが、210位のアミノ酸プロリンの存在は、アルギニンデイミナーゼの復元(すなわち、再折り畳み)の困難性を高める曲がりまたはねじれを正常なポリペプチド鎖にもたらすと現在は考えられている。210位のプロリンの置換は、減少した量の緩衝液を使用して修飾アルギニンデイミナーゼを迅速に復元するのを可能にする。また、210位のプロリンの置換は、復元された修飾アルギニンデイミナーゼの収量の増大を提供し得る。好ましい実施形態において、210位のプロリンは、セリンで置換される。本発明の本態様にしたがって、210位におけるその他の置換が行われ得ると理解されるべきである。その他の置換の例としては、Pro210からThr210、Pro210からArg210、Pro210からAsn210、Pro210からGln210またはPro210からMet210が挙げられる。野生型アルギニンデイミナーゼの210位のアミノ酸に関連するこれら構造特徴を排除することによって、前記酵素の適切な再折り畳みが達成され得る。
本発明の方法は、in vitro用途またはin vivo用途のいずれかを含み得る。細胞培養用途を含むin vitro用途の場合、本明細書において記載される化合物を培養物中の細胞に加えて、次いでインキュベートできる。本発明の化合物はまた、当技術分野において周知の抗体製造技術を使用してモノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体を製造するのを容易にするのに使用され得る。次いで、当業者であれば明らかなように、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体を多種多様な診断用途に使用できる。
本発明の化合物のin vivo投与手段は、目的の用途に応じて変化する。本明細書において記載されるADI組成物を純粋な形態で、または適切な医薬組成物で投与することは、類似の効用を果たすために任意の許容されている薬剤投与様式により行われ得る。前記医薬組成物は、ADI、例えばADI−PEG、ADI−PEG20を適切な生理学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって調製され得、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、溶液、座薬、注射液、吸入剤、ゲル、ミクロスフィアおよび、エアロゾルに処方され得る。加えて、その他の医薬有効成分(本明細書のその他の場所において記載されるその他の抗癌剤を含む)および/または適切な賦形剤、例えば塩、緩衝液および安定剤が組成物内に存在してもよいが、存在する必要はない。投与は、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下または局所を含む様々な異なる経路によって達成され得る。投与様式は、処置または予防すべき状態の性質に依存する。したがって、ADI−PEG、例えばADI−PEG20は、経口投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、非経口投与、静脈内投与、リンパ管内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、間質内投与、動脈内投与、皮下投与、眼内投与、滑液包内投与、経上皮投与および経皮投与され得る。投与後に癌の進行および/または転移を低減、阻害、予防または遅延させる量が有効であると考えられる。ある種の実施形態において、本明細書のADI組成物は、患者の平均生存期間を統計的に有意な量だけ増大させる。一実施形態において、本明細書において記載されるADI処置は、患者の平均生存期間を4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、15週間、20週間、25週間、30週間、40週間またはそれ以上増大させる。ある種の実施形態において、ADI処置は、患者の平均生存期間を1年間、2年間、3年間またはそれ以上増大させる。一実施形態において、本明細書において記載されるADI処置は、無増悪生存期間を2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間またはそれ以上増大させる。ある種の実施形態において、本明細書において記載されるADI処置は、無増悪生存期間を1年間、2年間、3年間またはそれ以上増大させる。
ある種の実施形態において、前記投与量は、生存腫瘍量の統計的に有意な減少(例えば、腫瘍質量の少なくとも50%の減少)によって示した場合に、またはスキャン寸法を変更(例えば、統計的有意性のある減少)した場合に腫瘍退縮をもたらすのに十分である。ある種の実施形態において、前記投与量は、安定病態をもたらすのに十分である。その他の実施形態において、前記投与量は、熟練の臨床医に公知の特定の疾患徴候の症状の臨床的に関連する低減をもたらすのに十分である。
ある種の実施形態において、前記投与量は、NO合成を阻害し、血管新生を阻害するのに十分であり、およびもしくは腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するのに十分であり、またはそれらの任意の組み合わせである。NO合成、血管新生およびアポトーシスは当技術分野において公知の方法を使用して測定され得るが、例えば、Current Protocols in Immunology or Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York,N.Y.(2009 and updates thereto);Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology,3rded.,Wiley&Sons,1995;およびその他の類似参考文献を参照のこと。特定の一実施形態において、前記投与量は、NO合成を阻害し、黒色腫の成長を阻害し、本明細書において記載されるその他の化学療法薬、例えばシスプラチンと相乗作用する。したがって、本開示の一実施形態は、ADI−PEG20をシスプラチンと一緒に投与することによって黒色腫を処置する方法であって、前記処置が内因性一酸化窒素(NO)を枯渇させる方法を提供する。
正確な投薬量および処置期間は処置されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、または当技術分野において公知のモデル系で組成物を試験し、それから外挿することによって経験的に決定され得る。対照臨床試験も実施され得る。投薬量はまた、緩和するべき状態の重症度により変化し得る。医薬組成物は、一般に、望ましくない副作用を最小限に抑えながら治療上有用な効果を発揮するように処方および投与される。前記組成物は1回で投与してもよいし、時間間隔で投与するべき多数のより少ない用量に分けてもよい。任意の特定の被験体については、特異的な投薬レジメンを個体のニーズに応じて時間をかけて調整してもよい。
前記ADI組成物は、単独で、またはその他の公知の癌処置、例えば放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、光線力学的療法などと組み合わせて投与され得る。前記組成物はまた、抗生物質と組み合わせて投与され得る。
したがって、これらのおよび関連する医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、経膣および鼻腔内が挙げられる。本明細書において使用される非経口は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明のある種の実施形態の医薬組成物は、そこに含まれる有効成分が、前記組成物を患者に投与する際に生物学的に利用可能になるように処方される。被験体または患者に投与される組成物は1つ以上の投薬単位形態をとり得、例えば、錠剤は単回の投薬単位であり得、エアロゾル形態の本明細書において記載されるADI組成物の容器は複数回の投薬単位を保持し得る。このような投薬形態を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者に明らかである;例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)を参照のこと。本明細書の教示にしたがって目的の疾患または状態を処置するために、投与するべき組成物は、いずれの場合も、治療有効量の本開示のADI−PEG、例えばADI−PEG20を含有する。
医薬組成物は固体の形態でもよいし、液体の形態でもよい。一実施形態において、前記担体は、前記組成物が例えば錠剤または粉剤の形態となるような粒子状のものである。例えば、前記組成物が経口用オイル、注射液、または例えば吸入投与に有用なエアロゾルである場合、前記担体は液体であり得る。経口投与を意図する場合、前記医薬組成物は、一般に、固体または液体のいずれかの形態であり、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体として考えられる形態の中に含まれる。
経口投与用の固体組成物として、前記医薬組成物は、粉剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラートなどに処方され得る。このような固形組成物は、典型的には、1つ以上の不活性希釈剤または食用担体を含有する。加えて、以下のものの1つ以上が存在し得る:結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン;賦形剤、例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチなど;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス(Sterotex);流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン;香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料;および着色剤。前記医薬組成物がカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、それは、上記種類の材料に加えてポリエチレングリコールまたはオイルなどの液体担体を含有し得る。
前記医薬組成物は、液体の形態、例えばエリキシル剤、シロップ、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であり得る。2つの例として、前記液体は経口投与用でもよいし、注射送達用でもよい。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて甘味剤、防腐剤、色素/着色剤および風味相乗剤の1つ以上を含有する。注射によって投与することを意図する組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、縣濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤の1つ以上を含めてもよい。
前記液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液またはその他の類似形態であろうと、以下のアジュバントの1つ以上を含み得る:滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、ある種の実施形態では生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば溶媒または懸濁媒体として働き得る合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩;および、張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。前記非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス製もしくはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは、滅菌したものである。
非経口投与用または経口投与用のいずれかの液体医薬組成物は、適切な投薬量が得られるように、一定量の本明細書において開示されるADI、例えばADI−PEG20を含有するべきである。典型的には、この量は、前記組成物中のADIの少なくとも0.01%である。経口投与を意図する場合、この量は、前記組成物の重量の0.1%〜約70%の間で変化し得る。ある種の経口医薬組成物は、約4%〜約75%の間のADI−PEGを含有する。ある種の実施形態において、本発明の医薬組成物および調製物は、非経口投薬単位が希釈前に0.01重量%〜10重量%の間のADI−PEGを含有するように調製される。
前記医薬組成物は局所投与を意図するものでもよく、この場合、前記担体は、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を適切に含み得る。前記基剤は、例えば、以下のものの1つ以上を含み得る:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与用医薬組成物中に存在し得る。経皮投与を意図する場合、前記組成物は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含み得る。前記医薬組成物は、例えば、直腸内で融解して薬物を放出する座薬の形態での直腸投与が意図され得る。前記直腸投与用組成物は、適切な非刺激性の賦形剤として油性基剤を含み得る。このような基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
前記医薬組成物は、固体投薬単位または液体投薬単位の物理的形態を改変する種々の材料を含み得る。例えば、前記組成物は、有効成分の周辺にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は典型的には不活性であり、例えば、糖、セラックおよびその他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいは、前記有効成分は、ゼラチンカプセルに入れてもよい。固体形態または液体形態の前記医薬組成物は、ADI−PEGに結合し、それにより前記化合物の送達を助ける薬剤を含み得る。このような能力で作用し得る適切な薬剤としては、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、1つ以上のタンパク質またはリポソームが挙げられる。前記医薬組成物は、本質的には、エアロゾルとして投与され得る投薬単位からなり得る。エアロゾルという用語は、コロイド的性質の系から加圧パッケージからなる系に及ぶ様々な系を示すのに使用される。送達は液化ガスまたは加圧ガスによるものでもよいし、前記有効成分を分配する適切なポンプシステムによるものでもよい。前記有効成分を送達するために、エアロゾルは、単相系、二相系または三相系で送達され得る。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、バルブ、補助容器などを含み、これらは一緒にキットを形成し得る。当業者であれば、過度な実験を伴わずに好ましいエアロゾルを決定し得る。
前記医薬組成物は、医薬分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、注射によって投与することを意図する医薬組成物は、本明細書において記載されるADI−PEGを含む組成物および場合により塩、緩衝液および/または安定剤の1つ以上を滅菌蒸留水と組み合わせて溶液を形成させることによって調製され得る。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にし得る。界面活性剤は、前記ADI−PEG組成物と非共有結合的に相互作用して、水性送達系における前記ADI−PEGの溶解または均一な懸濁を容易にする化合物である。
前記組成物は治療有効量で投与され得るが、これは、用いる特定の化合物(例えば、ADI−PEG)の活性;化合物の代謝安定性および作用期間;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事;投与様式および投与時間;排出速度;薬物の組み合わせ;特定の障害または状態の重症度;ならびに治療を受けている被験体を含む様々な要因に応じて変化し得る。
本発明の化合物のうちの1つの治療有効量は、腫瘍成長を阻害するのに有効な量である。一般に、処置は少ない投薬量で開始し、その状況下で最適な効果が達成されるまで、これを少しの増分ずつ増大させることができる。一般に、本発明の化合物の治療投薬量は、約1〜約200mg/kgで1週間に2回〜2週間毎に約1回であり得る。例えば、前記投薬量は、2mlの静脈内注射として約1mg/kgで1週間に1回〜約20mg/kgで3日毎に1回であり得る。さらなる実施形態において、前記用量は、約50IU/m2〜約700IU/m2で、3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与され得る。ある種の実施形態において、前記用量は、約50IU/m2、60IU/m2、70IU/m2、80IU/m2、90IU/m2、100IU/m2、110IU/m2、120IU/m2、130IU/m2、140IU/m2、150IU/m2、160IU/m2、170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、360IU/m2、370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、620IU/m2、630IU/m2、640IU/m2、650IU/m2、660IU/m2、670IU/m2、680IU/m2、690IU/m2または約700IU/m2で、3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与され得る。被験体が抗ADI免疫反応を確立(mount)し得るある種の実施形態において、前記用量は、所望により熟練の臨床医によって修正され得る。
ADI−SS−PEG5,000の最適な投薬量は1週間に約2回であり得るが、ADI−SS−PEG20,000の最適な投薬量は1週間に約1回〜2週間毎に約1回であり得る。ある種の実施形態において、ADI−SS−PEG20,000の最適な投薬量は、1週間に約2回であり得る。
ADI−PEGは、注射前に、リン酸緩衝食塩水、または当業者に公知の任意のその他の適切な溶液と混合され得る。一実施形態において、ADI−PEGを含む液体組成物は、約10〜約12mgのADI、約20〜約40mgのポリエチレングリコール、1.27mg+5%のリン酸一ナトリウム、USP;約3mg+5%のリン酸二ナトリウム、USP;7.6mg+5%の塩化ナトリウム、USPを、pH約6.6〜約7で適切な量の注射用水(例えば、約1mlまたは約2ml)中に含む。一実施形態において、ADI−PEGを含む液体組成物はヒスチジン−HClを含み、ある種の実施形態において、前記組成物緩衝液は、約0.0035Mヒスチジン−HCl〜約0.35Mヒスチジン−HClである。特定の一実施形態において、前記組成物は、0.035Mヒスチジン−HClをpH6.8で0.13M塩化ナトリウムと一緒に含む緩衝液中で処方される。別の実施形態において、前記組成物は、0.02Mリン酸ナトリウム緩衝液をpH6.8で0.13M塩化ナトリウムと一緒に含む緩衝液中で処方される。
一実施形態において、ADIまたはADI−PEGを含む組成物は、約5〜約9、約6〜約8、または約6.5〜約7.5のpHを有する。いくつかの実施形態において、ADIを含む組成物は、約6.8±1.0のpHを有する。
一実施形態において、ADI−PEGを含む組成物中の遊離PEGは1〜10%の間であり、さらなる実施形態では全PEGの7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満または1%未満である。ある種の実施形態において、ADI−PEGを含む組成物中の天然ADIは、約1%未満、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%または0.1%未満である。一般に、ADI−PEGを含む組成物は、約4%以下、3%、2%、1.5%、1%または0.5%の全不純物を有する。
一実施形態において、ADIまたはADI−PEGを含む組成物中の遊離スルフヒドリルは、約90%よりも多い。いくつかの実施形態において、ADIまたはADI−PEGを含む組成物中の遊離スルフヒドリルは、約91%、約92%、約93%、約94%または約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ以上である。
一実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約0.5μM〜約15μM、さらなる実施形態では約1μM〜約12μM、約1μM〜約10μM、約1.5μM〜約9μM、約1.5μM〜約8μMまたは約1.5μM〜約7μMのKmを有する。ある種の実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約1.5μM〜約6.5μMのKmを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約1.5μM、約2μM、約2.5μM、約3μM、約3.5μM、約4μM、約4.5μM、約5μM、約5.5μM、約6μM、約6.5μM、または約7μMのKmを有する。
一実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約0.5sec−1〜約15sec−1、さらなる実施形態では約1sec−1〜約12sec−1、約1sec−1〜約10sec−1、約1.5sec−1〜約9sec−1、約2sec−1〜約8sec−1または約2.5sec−1〜約7sec−1のKcatを有する。ある種の実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約2.5sec−1〜約7.5sec−1のKcatを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約2.5sec−1、約3sec−1、約3.5sec−1、約4sec−1、約4.5sec−1、約5sec−1、約5.5sec−1、約6sec−1、約6.5sec−1、約7sec−1、約7.5sec−1または約8sec−1のKcatを有する。
一実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約5mS/cm〜約20mS/cm、さらなる実施形態では約5mS/cm〜約15mS/cm、約7mS/cm〜約15mS/cm、約9mS/cm〜約15mS/cmまたは約10mS/cm〜約15mS/cmの伝導率(当技術分野において比コンダクタンスとも称される)を有する。いくつかの実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約9mS/cm、約10mS/cm、約11mS/cm、約12mS/cmまたは約13mS/cm、約14mS/cmまたは約15mS/cmの伝導率を有する。ある種の実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約13mS/cm±1.0mS/cmの伝導率を有する。
一実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約50mOsm/kg〜約500mOsm/kg、約100mOsm/kg〜約400mOsm/kg、約150mOsm/kg〜約350mOsm/kg、約200mOsm/kg〜約350mOsm/kgまたは約250mOsm/kg〜約350mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。ある種の実施形態において、組成物中のADIまたはADI−PEGは、約300±30mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
本開示のADI−PEGを含む組成物はまた、1つ以上のその他の治療剤の投与の前またはその後に同時投与され得る。このような併用療法は、本発明の化合物と1つ以上のさらなる活性剤とを含有する単一医薬投薬処方物を投与すること、および本発明のADI−PEG(例えば、ADI−PEG20)と各活性剤とを独自の別個の医薬投薬処方物中に含む組成物を投与することを含み得る。例えば、本明細書において記載されるADI−PEGおよび前記その他の活性剤は、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投薬組成物で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤は別個の経口投薬処方物で投与され得る。同様に、本明細書において記載されるADI−PEGおよび前記その他の活性剤は、食塩水またはその他の生理学的に許容され得る溶液などの単一非経口投薬組成物で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤は別個の非経口投薬処方物で投与され得る。別個の投薬処方物が使用される場合、ADI−PEGおよび1つ以上のさらなる活性剤を含む組成物は、本質的には同時に(すなわち、共時的に(concurrently))、または時間をずらして別個に(すなわち、逐次的に)任意の順序で投与され得る;併用療法は、すべてのこれらのレジメンを含むと理解される。
したがって、ある種の実施形態において、本開示のADI組成物を1つ以上のその他の治療剤と組み合わせて投与することも企図される。このような治療剤は、当技術分野において、本明細書において記載される特定の疾患状態、例えば特定の癌またはGVHDについての標準的処置として認められているものであり得る。企図される例示的な治療剤としては、サイトカイン、成長因子、ステロイド、NSAID、DMARD、抗炎症剤、化学療法薬、放射線療法薬、オートファジー阻害剤、またはその他の活性補助剤が挙げられる。
ある種の実施形態において、本明細書において開示されるADI組成物は、任意の数の化学療法剤とあわせて投与され得る。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスホスファミド(CYTOXAN(商標));アルキルスルホナート、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ;エチレンイミンおよびメチルアメルアミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオラミド(triethylenethiophosphaoramide)およびトリメチロロメラミン;窒素マスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア(nitrosureas)、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン、5−FU;アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充物、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エフロルニチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトザントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.RTM.;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(登録商標),Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)およびドキセタキセル(TAXOTERE(登録商標).,Rhne−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イフォスファミド;マイトマイシンC;ミトザントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸誘導体、例えばTargretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標)(アリトレチノイン);ONTAK(商標)(デニロイキンジフチトクス);エスペラミシン;カペシタビン;ならびに上記のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレミフェン(フェアストン);ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどもこの定義に含まれる;さらなる化学療法剤としては、ソラフェニブおよびその他のタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばアファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルクソリチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブおよびスニチニブ;シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムスおよびその他のmTOR阻害剤が挙げられる。上記のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸または誘導体もまた、本明細書における使用について企図される。
ある種の実施形態において、本明細書において開示されるADI組成物は、任意の数のオートファジー阻害剤とあわせて投与され得る。いくつかの好ましい実施形態において、前記オートファジー阻害剤は、クロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(商標))、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、2A型または1型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、cAMP類似体およびcAMPレベルを高める薬物、アデノシン、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンならびにビンブラスチンからなる群より選択される。加えて、オートファジーに不可欠なタンパク質、例えばATG5などの発現を阻害するアンチセンスまたはsiRNAもまた使用され得る。
一実施形態において、ADI−PEGと1つ以上の治療剤との組み合わせは、相加的または相乗的に作用する。この点に関して、本明細書において記載される相乗的に作用する薬剤としては、本明細書において提供されるADI−PEGと相乗的に作用できる治療剤(例えば、本明細書において記載される癌、GVHDまたは炎症性腸疾患の処置に使用される化学療法剤、オートファジー阻害剤、mTOR阻害剤、または任意のその他の治療剤)が挙げられ、このような相乗効果は、前記化学療法剤が存在するが前記ADI−PEG組成物は非存在である場合、および/または前記ADI−PEGが存在するが前記化学療法剤は非存在である場合に検出され得る効果よりも大きい(すなわち、適切な対照条件と比較して統計的に有意な)規模の検出可能な効果として現れる。相乗効果を測定するための方法は、当技術分野において公知である(例えば、Cancer Res January 15,2010 70;440を参照のこと)。
本明細書において記載されるADIを含む組成物および場合によりその他の治療剤は、癌を処置するための治療方法、および癌の転移を予防するための方法に使用され得る。したがって、本発明は、様々な異なる癌を処置するか、その症状を改善するか、または様々な異なる癌の進行を阻害するか、または様々な異なる癌を予防するための方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、GVHDを処置するか、その症状を改善するか、またはGVHDの進行を阻害するための方法を提供する。特に、本開示は、患者における癌もしくはGVHDを処置するか、その症状を改善するか、または患者における癌もしくはGVHDの進行を阻害するための方法であって、治療有効量の本明細書において記載されるADI組成物を前記患者に投与することを含み、それにより、前記癌もしくはGVHDを処置するか、その症状を改善するか、または前記癌もしくはGVHDの進行を阻害する方法を提供する。したがって、本明細書において記載されるADI組成物は、炎症性腸疾患(例えば、クローン病;潰瘍性大腸炎)、GVHDまたは癌、例えば限定されないが、白血病(例えば、急性骨髄性白血病および再発性急性骨髄性白血病)、黒色腫、肉腫(限定されないが、転移性肉腫、子宮平滑筋肉腫を含む)、膵臓癌、前立腺癌(例えば限定されないが、ホルモン抵抗性前立腺癌)、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌(限定されないが、胃腺癌を含む)、神経膠腫、多形性膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌(限定されないが、腎細胞癌腫を含む)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌(限定されないが、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫;舌の癌を含む)、子宮頸部癌、精巣癌、胆嚢、胆管癌腫および胃癌に罹患した個体に投与され得る。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20を投与することによって、骨髄性白血病(例えば限定されないが、急性骨髄性白血病(AML))を処置するか、その症状を改善するか、または骨髄性白血病の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、AMLなどの前記骨髄性白血病は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。別の実施形態において、前記骨髄性白血病(例えば、AML)は、転座t(15;17)を含まない。さらなる実施形態において、本開示は、AMLを処置する方法であって、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。ある種の実施形態において、AMLを処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。ADI−PEGによるAMLの処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、AMLを処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、AMLを処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、ADI−PEG20を含む組成物を投与することによってAMLを処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20を投与することによって、肉腫(限定されないが、転移性肉腫を含む)を処置するか、その症状を改善するか、または肉腫の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記肉腫は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、肉腫を処置する方法であって、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。ある種の実施形態において、AMLを処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。ADI−PEGによる肉腫の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、肉腫を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、AMLを処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、ADI−PEG20を含む組成物を投与することによって肉腫(転移性肉腫を含む)を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20をオートファジー阻害剤、例えば限定されないが、クロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンおよびビンブラスチンと組み合わせて投与することによって、膵臓癌を処置するか、その症状を改善するか、または膵臓癌の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記膵臓癌は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、膵臓癌を処置する方法であって、治療有効量のオートファジー阻害剤、例えばクロロキンと組み合わせて、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。この点に関して、クロロキンの治療有効量は、初回用量約600mg基準、続いて追加の300mg基準、そして連続する2日間の各日に単回用量300mg基準であり得る。これは、3日間で総用量2.5gのリン酸クロロキンまたは1.5g基準を表す。さらなる実施形態において、前記用量は、約300mg基準であり得る。クロロキンまたはその他のオートファジー阻害剤の用量は、必要に応じて熟練の臨床医によって当技術分野において公知の投薬量を使用して修正され得る。当業者であれば理解しているように、前記オートファジー阻害剤は、ADI−PEG20を含む組成物の前に、同時に、または後に投与され得る。ある種の実施形態において、膵臓癌を処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。クロロキンと組み合わせたADI−PEGによる膵臓癌の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、膵臓癌を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、膵臓癌を処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、クロロキンまたはその他の適切なオートファジー阻害剤を、ADI−PEG20を含む組成物と組み合わせて投与することによって膵臓癌を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20をオートファジー阻害剤と組み合わせて投与することによって、小細胞肺癌を処置するか、その症状を改善するか、または小細胞肺癌の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記小細胞肺癌は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、小細胞肺癌を処置する方法であって、治療有効量のオートファジー阻害剤、例えばクロロキンと組み合わせて、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。この点に関して、クロロキンの治療有効量は、初回用量約600mg基準、続いて追加の300mg基準、そして連続する2日間の各日に単回用量300mg基準であり得る。これは、3日間で総用量2.5gのリン酸クロロキンまたは1.5g基準を表す。さらなる実施形態において、前記用量は、約300mg基準であり得る。クロロキンの用量は、必要に応じて熟練の臨床医によって当技術分野において公知の投薬量を使用して修正され得る。当業者であれば理解しているように、前記オートファジー阻害剤は、ADI−PEG20を含む組成物の前に、同時に、または後に投与され得る。ある種の実施形態において、小細胞肺癌を処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。クロロキンと組み合わせたADI−PEGによる小細胞肺癌の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、小細胞肺癌を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、小細胞肺癌を処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、クロロキンを、ADI−PEG20を含む組成物と組み合わせて投与することによって小細胞肺癌を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20をオートファジー阻害剤と組み合わせて投与することによって、肉腫(限定されないが、転移性肉腫を含む)を処置するか、その症状を改善するか、または肉腫の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記肉腫は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、肉腫を処置する方法であって、治療有効量のオートファジー阻害剤、例えばクロロキンと組み合わせて、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。この点に関して、クロロキンの治療有効量は、初回用量約600mg基準、続いて追加の300mg基準、そして連続する2日間の各日に単回用量300mg基準であり得る。これは、3日間で総用量2.5gのリン酸クロロキンまたは1.5g基準を表す。さらなる実施形態において、前記用量は、約300mg基準であり得る。クロロキンの用量は、必要に応じて熟練の臨床医によって当技術分野において公知の投薬量を使用して修正され得る。当業者であれば理解しているように、前記オートファジー阻害剤は、ADI−PEG20を含む組成物の前に、同時に、または後に投与され得る。ある種の実施形態において、肉腫を処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。クロロキンと組み合わせたADI−PEGによる肉腫の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、肉腫を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、肉腫を処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、クロロキンを、ADI−PEG20を含む組成物と組み合わせて投与することによって肉腫を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20をドセタキセルと組み合わせて投与することによって、黒色腫を処置するか、その症状を改善するか、または黒色腫の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記黒色腫は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、黒色腫を処置する方法であって、治療有効量のドセタキセルと組み合わせて、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。この点に関して、ドセタキセルの治療有効量は、約3週間毎に30分間〜1時間の間にわたって静脈内投与される75mg/m2または100mg/m2を含み得る。熟練の臨床医であれば理解しているように、ドセタキセルの用量は、疾患徴候および/または以前の処置に応じて修正され得、ドセタキセルは、ADI−PEG20を含む組成物の前に、同時に、または後に投与され得る。ある種の実施形態において、黒色腫を処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。ドセタキセルと組み合わせたADI−PEGによる黒色腫の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、黒色腫を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、黒色腫を処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、ドセタキセルを、ADI−PEG20を含む組成物と組み合わせて投与することによって黒色腫を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20をシスプラチンと組み合わせて投与することによって、黒色腫を処置するか、その症状を改善するか、または黒色腫の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記黒色腫は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、黒色腫を処置する方法であって、治療有効量のシスプラチンと組み合わせて、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。この点に関して、シスプラチンの治療有効量は、50〜100mg/m2で1サイクルあたり(3〜4週間毎に)1回投与すること、または1サイクルあたり合計100mg/m2で5日間毎日投与することのいずれかを含み得る。熟練の臨床医であれば理解しているように、シスプラチンの用量は、疾患徴候、個々の患者および/または以前の処置に応じて修正され得、シスプラチンは、ADI−PEG20を含む組成物の前に、同時に、または後に投与され得る。ある種の実施形態において、黒色腫を処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。シスプラチンと組み合わせたADI−PEGによる黒色腫の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、黒色腫を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、黒色腫を処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、シスプラチンを、ADI−PEG20を含む組成物と組み合わせて投与することによって黒色腫を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
一実施形態において、本開示は、治療有効量のADI−PEG20をmTOR阻害剤、例えば限定されないが、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスと組み合わせて投与することによって、腎細胞癌腫を処置するか、その症状を改善するか、または腎細胞癌腫の進行を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態において、前記腎細胞癌腫は、ASS、ASLまたはその両方が欠損している。さらなる実施形態において、本開示は、腎細胞癌腫を処置する方法であって、治療有効量のmTOR阻害剤、例えばラパマイシンと組み合わせて、ADI−PEG20を3日毎に約1回、1週間に約1回、1週間に約2回、または2週間毎に約1回投与することを含む方法を提供する。ラパマイシンまたはその他のmTOR阻害剤の用量は、必要に応じて熟練の臨床医によって当技術分野において公知の投薬量を使用して決定され得る。当業者であれば理解しているように、前記mTOR阻害剤は、ADI−PEG20を含む組成物の前に、同時に、または後に投与され得る。ある種の実施形態において、腎細胞癌腫を処置するために投与されるADI−PEG20の用量は、約160IU/m2〜約360IU/m2の間であり、その他の実施形態では約160IU/m2、約170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、約320IU/m2、約330IU/m2、340IU/m2、約350IU/m2、約360IU/m2、約370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、640IU/m2または約700IU/m2である。クロロキンと組み合わせたADI−PEGによる腎細胞癌腫の処置がADIに対する免疫反応を誘導するある種の実施形態において、本開示は、腎細胞癌腫を処置する方法であって、ADIの用量が2倍であり、1週間あたり640IU/m2以上に増大され得る方法を提供する。特定の一実施形態において、腎細胞癌腫を処置するためのADIは、ADI1個あたり3.5個〜6.5個、または一実施形態では4.5個〜5.5個のPEG分子で修飾される。別の実施形態において、本開示は、ラパマイシンまたはその他の適切なmTOR阻害剤を、ADI−PEG20を含む組成物と組み合わせて投与することによって腎細胞癌腫を処置する方法であって、前記組成物が、5±1.5個のPEG分子、一実施形態では5±1.5個の直鎖状PEG分子で修飾されたADIを含み、ある種の実施形態では、前記組成物が、約0.5%未満の天然ADI(すなわち、PEGで修飾されていない)および/または約5%未満の遊離PEGを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、前記組成物は、ヒスチジン−HCL緩衝液を含む。
ある種の実施形態において、本開示は、患者における癌を処置するか、その症状を改善するか、または患者における癌の進行を阻害する方法であって、本明細書において記載されるADIを含む組成物を前記患者に投与することを含み、前記癌が、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、肝細胞癌または肉腫ではない方法を提供する。
本開示はまた、患者における炎症性障害を処置するか、その症状を改善するか、または患者における炎症性障害の進行を阻害する方法であって、本明細書において記載されるADI(例えば、ADI−PEG、特にADI−PEG20)を含む組成物を単独で、または1つ以上のその他の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本開示はまた、患者における炎症性腸疾患を処置するか、その症状を改善するか、または患者における炎症性腸疾患の進行を阻害する方法であって、本明細書において記載されるADI(例えば、ADI−PEG、特にADI−PEG20)を含む組成物を単独で、または1つ以上のその他の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。この点に関して、本開示は、患者におけるクローン病もしくは潰瘍性大腸炎を処置するか、その症状を改善するか、または患者におけるクローン病もしくは潰瘍性大腸炎の進行を阻害する方法であって、本明細書において記載されるADI(例えば、ADI−PEG、特にADI−PEG20)を含む組成物を単独で、または1つ以上のその他の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、患者における癌を処置するか、その症状を改善するか、または患者における癌の進行を阻害する方法であって、本明細書において記載されるADIを含む組成物および場合により1つ以上のその他の治療剤を前記患者に投与することを含み、前記癌はASS、ASLまたはその両方が欠損している方法を提供する。この点に関して、ASSまたはASLの欠損は、mRNA発現またはタンパク質発現によって測定した場合の発現減少でもよいし、タンパク質活性の減少でもよく、一般には、当業者が決定した場合に発現または活性が統計的に有意に減少することを含む。ASSもしくはASLの発現または活性の減少は、発現または活性が、癌を含まないことが公知の適切な対照試料における発現または活性と比較して約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%またはそれ以上減少することであり得る。ある種の実施形態において、ASSもしくはASLの発現または活性は、非癌対照試料における発現または活性と比較して多くとも1/2だけ減少する。
ある種の実施形態において、ASSもしくはASLの発現または活性の減少は、ASSまたはASLプロモーターのメチル化に起因する。別の実施形態において、ASSもしくはASLの発現または活性の減少は、DNAの変異(例えば、1つ以上の点変異、小さな欠失、挿入など)または遺伝子の欠失から生じる染色体異常に起因する。一実施形態において、前記癌はASSまたはASL陰性であり、これは、発現または活性が観察されないことを意味する。
ASSもしくはASLの発現または活性の減少は、当技術分野において公知の任意の方法、例えば限定されないが、定量PCR、免疫組織化学、酵素活性アッセイ(例えば、シトルリンのアルギニノコハク酸塩への変換、またはアルギニノコハク酸塩のアルギニンおよびフマル酸塩への変換を測定するためのアッセイ;例えば、図1を参照のこと)などを使用して測定され得る。
したがって、本発明は、患者における癌を処置するか、その症状を改善するか、または患者における癌の進行を阻害するための方法であって、本明細書において記載されるADIを含む組成物を前記患者に投与することを含み、前記癌が、ASSもしくはASLまたはその両方の発現または活性の減少を示す方法を提供し、ここで、前記癌としては、限定されないが、白血病(例えば、急性骨髄性白血病および再発性急性骨髄性白血病)、黒色腫、肉腫(限定されないが、転移性肉腫、子宮平滑筋肉腫を含む)、膵臓癌、前立腺癌(例えば限定されないが、ホルモン抵抗性前立腺癌)、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌(限定されないが、胃腺癌を含む)、神経膠腫、多形性膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌(限定されないが、腎細胞癌腫を含む)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌(限定されないが、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫;舌の癌を含む)、子宮頸部癌、精巣癌、胆嚢、胆管癌腫および胃癌が挙げられる。
前記文献における種々の研究には、以下の腫瘍でASSが欠損していることが示されている:
本発明はさらに、患者における癌を処置するか、その症状を改善するか、または患者における癌の進行を阻害するための方法であって、本明細書において記載されるADI(例えば、ADI−PEG、特にADI−PEG20)を含む組成物をオートファジー阻害剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、患者における癌を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書において記載されるADIを含む組成物をオートファジー阻害剤と組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記癌が、膵臓癌または小細胞肺癌である方法を提供する。
ある種の実施形態において、本発明は、処置方法であって、本明細書において記載されるADIを含む組成物の投与が、血漿中のアルギニンを少なくとも1カ月間、2カ月間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、6カ月間またはそれよりも長く枯渇させる方法を提供する。
実施例1
アルギニンデイミナーゼは、アルギニノコハク酸合成酵素欠損急性骨髄性白血病細胞の生存率を減少させる
急性骨髄性白血病(AML)は成人では最も一般的な白血病であり、子供では2番目に一般的な白血病であり、医療費の大きな割合を占めており、1万件の症例が米国だけで毎年診断されている。アスパラギナーゼ型における酵素系療法は急性リンパ芽球性白血病の処置に革命をもたらし、AMLにおける類似の扱い易い代謝欠陥を利用することに関心が高まっている。アルギニン産生の律速酵素であるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS)の欠損が原因でアルギニン栄養要求性の腫瘍は、アルギニン分解酵素に対して感受性がある。
アルギニンデイミナーゼは、アルギニノコハク酸合成酵素欠損急性骨髄性白血病細胞の生存率を減少させる
急性骨髄性白血病(AML)は成人では最も一般的な白血病であり、子供では2番目に一般的な白血病であり、医療費の大きな割合を占めており、1万件の症例が米国だけで毎年診断されている。アスパラギナーゼ型における酵素系療法は急性リンパ芽球性白血病の処置に革命をもたらし、AMLにおける類似の扱い易い代謝欠陥を利用することに関心が高まっている。アルギニン産生の律速酵素であるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS)の欠損が原因でアルギニン栄養要求性の腫瘍は、アルギニン分解酵素に対して感受性がある。
本実施例では、AML細胞株および原発性AML試料を使用して、ASS陰性は、ペグ化アルギニンデイミナーゼ(ADI−PEG20)の有効性を予測するか否かを決定した。7個の白血病細胞株のうちの3個(K562、KasumiおよびKG−1)において、ならびに細胞遺伝学的に正常または異常な核型(karotype)のAMLを有する患者に由来する9個の試料すべてにおいて、ASSタンパク質の欠如が同定された。ASSプロモーターのメチル化は、ASS mRNAレベルの減少およびASS発現の欠如と相関していた。AMLを有する患者からの骨髄トレフィンにより、免疫組織化学試料の87%(46/53)においてASSタンパク質の欠如が明らかになったが、これは、in vivoにおいてADI−PEG20に対する反応のバイオマーカーとして、ASS発現を使用し得ることを示している。転座t(15;17)を有する急性前骨髄球性白血病において、ASS mRNAレベルの増大および検出可能なASSタンパク質発現が見られた。
重要なことに、ADI−PEG20はASS陰性AML株の生存率を減少させたのに対して、ASS陽性対照株であるFujiokaおよびU937は薬物誘導性のアルギニン枯渇に対して耐性であった。NOD/SCIDマウスで良好に生着した原発性ASS陰性AML試料を特定し、この原発性AML異種移植モデルを使用して、ADI−PEG20の有効性研究を開始した。本明細書において記載した結果、およびヒトではアルギニン枯渇の毒性が低いという潜在的有効性に基づいて、再発性AMLを有する患者において、ADI−PEG20の第II相試験を計画した。
実施例2
オートファジーの阻害は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損膵臓腺癌細胞のアルギニンデイミナーゼ誘導細胞死を増大させる
オートファジーの役割、および細胞死に対するその寄与については議論がある。オートファジーはアルギニン枯渇の場面で保護的であり、ヒドロキシクロロキン(ChQ)によるオートファジーの阻害は細胞死を増大させると仮定した。
オートファジーの阻害は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損膵臓腺癌細胞のアルギニンデイミナーゼ誘導細胞死を増大させる
オートファジーの役割、および細胞死に対するその寄与については議論がある。オートファジーはアルギニン枯渇の場面で保護的であり、ヒドロキシクロロキン(ChQ)によるオートファジーの阻害は細胞死を増大させると仮定した。
ペグ化アルギニンデイミナーゼ(ADI−PEG)を単独で、またはChQの存在下で用いて、ヒト膵臓癌細胞株MIA−PaCa2をin vitroおよびin vivoで処理した。ヨウ化プロピジウム(PI)−FACSによって細胞死を測定してサブG1期DNA含量を決定し、アネキシンV−PIフローサイトメトリーによってアポトーシスを評価した。カスパーゼ3の切断は、ウエスタンブロットおよびELISAによって評価した。オートファジーは、ウエスタンブロットおよびELISAによってLC3およびヌクレオポリンp62(p62)の発現レベルを評価することによって測定した。
in vivo実験は、皮下異種移植片を無胸腺マウス中に作成し、続いて、PBS、ADI−PEG、ChQ、またはADI−PEGおよびChQの組み合わせを腹腔内注射することによって行った。屠殺時に、腫瘍を分析用に取り出した。カスパーゼ3およびp62のウエスタンブロットによって、腫瘍溶解物を分析した。活性型カスパーゼ3の免疫組織化学染色アッセイおよびDNA断片化(TUNEL)も実施した。
ADIがアポトーシスおよびオートファジーをカスパーゼ依存的に誘導するか否かを決定するために、ADI−PEG、またはADI−PEGおよびZVAD−fmk(汎カスパーゼ阻害剤)のいずれかの組み合わせと一緒に、細胞をインキュベートした。図2Aに示されるように、ADI−PEGと一緒にインキュベートすることにより、サブG0/G1期細胞の数が増大したが、この効果は、汎カスパーゼ阻害剤ZVAD−fmkを共インキュベートすると可逆的であった。膵臓癌細胞をin vitroでADI−PEG(0.3μg/mL)と一緒に72時間インキュベートすることにより、アネキシンVの脱分極(別のアポトーシス指標)が誘導された(図2B)。72時間の時点で、ADIは、カスパーゼの切断およびLC3BのPEとのコンジュゲーションを用量依存的に誘導することがさらに実証された。これらの結果により、ADIは、in vitroにおいてカスパーゼ依存性アポトーシスおよびオートファジーを誘導することが示された。
オートファジーの阻害がADI誘導アポトーシスを促進するか否かを決定するために、ChQ(5μM)の有無の下でADI−PEG(0.3μg/mL)と一緒に、細胞を72時間培養した。ウエスタンブロット分析により、カスパーゼ3切断で測定されるADIによるアポトーシスの誘導が明らかになった(図3)。オートファジーフラックスを調べるために、ウエスタンブロット分析によってp62、LC3B−IおよびLC3B−IIのレベルを測定した。p62レベルの増大、ならびにLC3B−IおよびLC3B−IIの両方の蓄積の増大によって示されるように、ChQの追加により、オートファジーフラックスが減少した(図3)。これらの結果は、ChQが、in vitroにおいてADI誘導アポトーシスを促進し、オートファジーフラックスを阻害したことを実証している。
ChQが、ADIと組み合わせて使用した場合にアポトーシス細胞死または非アポトーシス細胞死の量を変化させるか否かを調べるために、ADI−PEGのみ、またはADI−PEGおよびChQの組み合わせと一緒に、細胞をインキュベートした。ChQを細胞培養物に追加することにより、サブG0/G1期細胞のパーセンテージの増大がもたらされた(図4B)。対照的に、ADI−PEGおよびADI−PEG+ChQとともにインキュベートした培養物は、アネキシンV陽性細胞のパーセンテージが類似していた(図4A)。したがって、これらの結果は、ChQが、in vitroにおいて非アポトーシス細胞死を促進することを示している。
ADI依存性腫瘍成長抑制に対するChQの効果を評価するために、MIA PaCa−2の皮下異種移植片を無胸腺マウスに定着させた。次いで、マウスをPBS、ADI−PEG、ChQ、またはADI−PEG+ChQで最大7週間処置した。腫瘍容積は、毎週2回測定した。図5に示されるように、ADI−PEG+ChQで処置したマウスは、ADI−PEG単独で処置したマウスと比較して有意に小さい腫瘍容積を有していた。安楽死させて腫瘍を10%ホルマリン中で保存し、活性型カスパーゼ3、p62の増大およびDNA切断などのアポトーシスのマーカーについて染色した(図6)。これらの結果は、ADI−PEGおよびChQの組み合わせが腫瘍成長に対して相乗的な抑制を示したことを実証している。
要約すると、アルギニン枯渇は、ASS欠損細胞株においてオートファジーおよび細胞死を誘導した。オートファジーは、膵臓腺癌細胞のアルギニン枯渇において保護的な役割を果たしており、ヒドロキシクロロキンによるオートファジーの不活性化は、in vivoにおいて腫瘍抑制の増強をもたらしたことが示された。
実施例3
アルギニンデイミナーゼは、アルギニノコハク酸合成酵素欠損小細胞肺癌の腫瘍成長を阻害する
小細胞肺癌(SCLC)は化学療法に対する強い初期反応を特徴とするが、患者の大多数は再発することになる(Dowell,Am J med Sci 339(1):68−76,2010;Rodriguez and Lilenbaum,Curr Oncol Rep 12(5):327−334,2010)。第一選択の化学療法が失敗する患者では、二次処置に対する反応の機会は依然として約10%であり、これらの患者における全生存期間はわずか3〜4カ月間である。さらに、現在の処置には腫瘍特異性がないので多くの毒性が生じ、その結果として、治療薬の投与が最大有効用量未満に限定され得る(Demedtsら、Eur Respir J 35(1):202−215,2010;Dowell,Am J med Sci 339(1):68−76,2010;Rodriguez and Lilenbaum,Curr Oncol Rep 12(5):327−334,2010)。この状況は、高い治療指数を有する有効な抗癌剤を継続開発することの必要性を強調している。
アルギニンデイミナーゼは、アルギニノコハク酸合成酵素欠損小細胞肺癌の腫瘍成長を阻害する
小細胞肺癌(SCLC)は化学療法に対する強い初期反応を特徴とするが、患者の大多数は再発することになる(Dowell,Am J med Sci 339(1):68−76,2010;Rodriguez and Lilenbaum,Curr Oncol Rep 12(5):327−334,2010)。第一選択の化学療法が失敗する患者では、二次処置に対する反応の機会は依然として約10%であり、これらの患者における全生存期間はわずか3〜4カ月間である。さらに、現在の処置には腫瘍特異性がないので多くの毒性が生じ、その結果として、治療薬の投与が最大有効用量未満に限定され得る(Demedtsら、Eur Respir J 35(1):202−215,2010;Dowell,Am J med Sci 339(1):68−76,2010;Rodriguez and Lilenbaum,Curr Oncol Rep 12(5):327−334,2010)。この状況は、高い治療指数を有する有効な抗癌剤を継続開発することの必要性を強調している。
本実施例では、SCLCにおけるアルギニン栄養要求性の程度、およびこの疾患におけるADI−PEG20アルギニン治療の効力を説明する。
細胞株、抗体および化学物質
10個のSCLCのパネルは、Ludwig Institute for Cancer Research,New York Branch at Memorial Sloan−Kettering Cancer Center(MSKCC)の細胞バンクから入手した。細胞はMSKCCで樹立したか、またはAmerican Type Culture Collection(ATCC;Manassas,VA,USA)から購入した。細胞は、10%v/vウシ胎仔血清、5%w/vペニシリン/ストレプトマイシン(ペニシリンG5000単位ml−1/硫酸ストレプトマイシン5000mgml−1)および1%L−グルタミンを補充したRPMI−1640培地中で成長させた。ウエスタンブロットによるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS)の細胞発現は、抗ASS抗体(Clone25,BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して評価した。LC3B(Cell Signaling,Danvers,MA,USA)、活性型カスパーゼ−3(Cell Signaling)、総カスパーゼ−3(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)およびアクチン(GeneTex,Irvine,CA,USA)は、製造業者の説明書にしたがって使用した。塩酸トポテカンはAxxora(San Diego,CA,USA)から入手し、クロロキンはSigma−Aldrich(St Louis,MO,USA)から入手した。
10個のSCLCのパネルは、Ludwig Institute for Cancer Research,New York Branch at Memorial Sloan−Kettering Cancer Center(MSKCC)の細胞バンクから入手した。細胞はMSKCCで樹立したか、またはAmerican Type Culture Collection(ATCC;Manassas,VA,USA)から購入した。細胞は、10%v/vウシ胎仔血清、5%w/vペニシリン/ストレプトマイシン(ペニシリンG5000単位ml−1/硫酸ストレプトマイシン5000mgml−1)および1%L−グルタミンを補充したRPMI−1640培地中で成長させた。ウエスタンブロットによるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS)の細胞発現は、抗ASS抗体(Clone25,BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して評価した。LC3B(Cell Signaling,Danvers,MA,USA)、活性型カスパーゼ−3(Cell Signaling)、総カスパーゼ−3(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)およびアクチン(GeneTex,Irvine,CA,USA)は、製造業者の説明書にしたがって使用した。塩酸トポテカンはAxxora(San Diego,CA,USA)から入手し、クロロキンはSigma−Aldrich(St Louis,MO,USA)から入手した。
免疫組織化学
腫瘍および正常組織は、Jungbluthら(Mod Pathol 23(Suppl 1):387A,2010)に詳述されているように、抗ASS抗体195−21−1(LICR,New York,NY,USA)を使用して染色した。
腫瘍および正常組織は、Jungbluthら(Mod Pathol 23(Suppl 1):387A,2010)に詳述されているように、抗ASS抗体195−21−1(LICR,New York,NY,USA)を使用して染色した。
ウエスタンブロット分析
SCLC細胞株の全細胞溶解物は、RIPA溶解緩衝液(Tris−HCl 50mM、0.05%SDS、0.5%Na−デオキシコール酸塩、NaCl 150mM、EDTA 5mM+プロテアーゼ阻害剤の混合緩衝液(Roche Applied Science,Indianapolis,IN,USA)中で調製した。Pierce BCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL,USA)を使用してタンパク質量を決定し、4〜12%ゲル(NuPAGE,Invitrogen Life Technologies)を使用してSDS−PAGEによって等量のタンパク質を分離した。タンパク質をPVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA)に転写し、5%BSAでブロッキングし、適切な抗体を用いて4℃で一晩プローブした。洗浄した後、次いで前記膜を適切な二次抗体でプローブしてから、最後に、ECL試薬(Perkin−Elmer,Fremont CA,USA)を使用してタンパク質を可視化した。
SCLC細胞株の全細胞溶解物は、RIPA溶解緩衝液(Tris−HCl 50mM、0.05%SDS、0.5%Na−デオキシコール酸塩、NaCl 150mM、EDTA 5mM+プロテアーゼ阻害剤の混合緩衝液(Roche Applied Science,Indianapolis,IN,USA)中で調製した。Pierce BCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL,USA)を使用してタンパク質量を決定し、4〜12%ゲル(NuPAGE,Invitrogen Life Technologies)を使用してSDS−PAGEによって等量のタンパク質を分離した。タンパク質をPVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA)に転写し、5%BSAでブロッキングし、適切な抗体を用いて4℃で一晩プローブした。洗浄した後、次いで前記膜を適切な二次抗体でプローブしてから、最後に、ECL試薬(Perkin−Elmer,Fremont CA,USA)を使用してタンパク質を可視化した。
定量リアルタイムPCR
RNA抽出について、細胞ペレットを600μlのTRI試薬溶液(Ambion,Austin,TX,USA)中に溶解させ、次いで60μlのブロモクロロパンを添加した。次いで、約2滴の最適切削温度化合物(optimal cutting temperature compound)(Miles Inc.,Elkhart,IN,USA)をチューブに添加し、この混合物をボルテックスし、室温(RT)で2分間静置した。14,000r.p.m.で10分間遠心分離した後、上清を新たなチューブに回収し、そこに等容積の100%イソプロパノールを添加して、RNAを沈殿させた。14,000r.p.m.で遠心分離した後、RNAペレットを75%エタノール中で洗浄し、再度遠心分離してから、50μlの温水中に再懸濁した。RNA濃度は、ナノフォトメーター(Implen Inc.,Westlake Village,CA,USA)を使用して決定した。
RNA抽出について、細胞ペレットを600μlのTRI試薬溶液(Ambion,Austin,TX,USA)中に溶解させ、次いで60μlのブロモクロロパンを添加した。次いで、約2滴の最適切削温度化合物(optimal cutting temperature compound)(Miles Inc.,Elkhart,IN,USA)をチューブに添加し、この混合物をボルテックスし、室温(RT)で2分間静置した。14,000r.p.m.で10分間遠心分離した後、上清を新たなチューブに回収し、そこに等容積の100%イソプロパノールを添加して、RNAを沈殿させた。14,000r.p.m.で遠心分離した後、RNAペレットを75%エタノール中で洗浄し、再度遠心分離してから、50μlの温水中に再懸濁した。RNA濃度は、ナノフォトメーター(Implen Inc.,Westlake Village,CA,USA)を使用して決定した。
cDNAの増幅について、1.5μgのRNAを、10×反応緩衝液(Qiagen,Valencia,CA,USA)、5mM dNTPase(Qiagen)、オリゴDT(Qiagen)、逆転写酵素(Invitrogen Life Technologies)およびRNAse Out(Invitrogen)を含むcDNA反応混合液(全容量20μl)に添加した。定量リアルタイム(qRT)−PCR反応について、1.5μlのcDNAを、5μlのSYBRGreen(Invitrogen)、0.02μlのRox、0.2μlのプライマーおよび水を含有する反応混合液(全反応容量10μl)と混合した。ASSについて、プライマーは、F:5’−TTTAAGCAGACTAAGGGG−3’(配列番号3)およびR:5’−CCATCCCAGGTTATAAGCACA−3’(配列番号4)であった。qRT−PCR分析は、7500 Fast Real−Time PCR system(Applied Biosystems,Carlsbad,CA,USA)を使用して実施し、発現の正規化にはGAPDHを使用した。遺伝子発現の相対定量(標的RNAの相対量)は、方程式2(−ΔΔCT)を使用して決定した。
増殖アッセイ
接着細胞に対するADI−PEG20の抗増殖効果を評価するために、細胞を2×103個/ウェルの密度で組織培養96マイクロウェルプレートに播き(plate)、一晩接着させた。翌日、細胞を0〜10mIUml−1の範囲のADI−PEG20(DesigneRx Pharmaceuticals,Vacaville,CA,USA,Polaris Groupの子会社,San Diego,CA,USA)で処理した。120時間インキュベートした後、製造業者のプロトコールにしたがって(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)(MTS,CellTiter 96 AQueous One Solution,Promega,Madison,WI,USA)を使用して、細胞生存率を決定した。20マイクロリットルのMTS試薬を適切な対照およびアッセイウェルに添加してから、プレートを37℃で2時間インキュベートし、吸光度を490nmで読んだ。バックグラウンドのMTS吸光度を引くことによって各処理の絶対吸光度を決定し、平均および標準偏差を計算した。細胞増殖に対するオートファジー阻害剤クロロキン(Sigma)の効果は、MTSアッセイを使用して評価した。
接着細胞に対するADI−PEG20の抗増殖効果を評価するために、細胞を2×103個/ウェルの密度で組織培養96マイクロウェルプレートに播き(plate)、一晩接着させた。翌日、細胞を0〜10mIUml−1の範囲のADI−PEG20(DesigneRx Pharmaceuticals,Vacaville,CA,USA,Polaris Groupの子会社,San Diego,CA,USA)で処理した。120時間インキュベートした後、製造業者のプロトコールにしたがって(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)(MTS,CellTiter 96 AQueous One Solution,Promega,Madison,WI,USA)を使用して、細胞生存率を決定した。20マイクロリットルのMTS試薬を適切な対照およびアッセイウェルに添加してから、プレートを37℃で2時間インキュベートし、吸光度を490nmで読んだ。バックグラウンドのMTS吸光度を引くことによって各処理の絶対吸光度を決定し、平均および標準偏差を計算した。細胞増殖に対するオートファジー阻害剤クロロキン(Sigma)の効果は、MTSアッセイを使用して評価した。
非接着細胞におけるADI−PEG20の活性を評価するために、細胞を1×105個/ウェルの密度で組織培養24ウェルプレートに播いた。次いで、0〜10mIUml−1の範囲の最終濃度でADI−PEG20を含有する追加の培地を添加した。ADI−PEG20と一緒に120時間インキュベートした後の増殖の変化を測定するために、細胞を回収し、洗浄し、RIPA緩衝液中で溶解させた。次いで、全細胞数の尺度としてBSAタンパク質アッセイを使用して、各処理の全タンパク質を決定した。すべての処理は、少なくとも三連で実施した。
サブG1期染色用のヨウ化プロピジウム染色
アポトーシスは、Riccardiら(Riccardi and Nicoletti,Nat Protoc 1(3):1458−1461,2006)によって詳述されているように、ヨウ化プロピジウム染色細胞のFACSによって測定した。細胞を24ウェルプレートに播きADI−PEG20で120時間処理した。次いで、細胞を回収し、洗浄し、70%エタノール中で固定した。次いで、10μgml−1のDNAse無しのRNAse A(Sigma−Aldrich)を含有する20μgml−1のヨウ化プロピジウムを使用して、DNAを染色した。次いで、BD FACSCalibur(BD Biosciences)で細胞を読んで、Flow Joソフトウェア(Tree Star,Ashland,OR,USA)を使用して分析した。
アポトーシスは、Riccardiら(Riccardi and Nicoletti,Nat Protoc 1(3):1458−1461,2006)によって詳述されているように、ヨウ化プロピジウム染色細胞のFACSによって測定した。細胞を24ウェルプレートに播きADI−PEG20で120時間処理した。次いで、細胞を回収し、洗浄し、70%エタノール中で固定した。次いで、10μgml−1のDNAse無しのRNAse A(Sigma−Aldrich)を含有する20μgml−1のヨウ化プロピジウムを使用して、DNAを染色した。次いで、BD FACSCalibur(BD Biosciences)で細胞を読んで、Flow Joソフトウェア(Tree Star,Ashland,OR,USA)を使用して分析した。
ASSの低分子干渉RNAによる下方制御
ADI−PEG20による処理に対する反応における細胞のASS発現の重要性をさらに評価するために、ASS特異的siRNAを使用して、ASS発現をサイレンシングした。ASSコード領域に対する低分子干渉RNA構築物は、Integrated DNA technologies(IDT,Coralville,IA,USA)から入手した。その他の転写産物にマッチしないsiRNA構築物のみをさらなる実験用に選択した。
ADI−PEG20による処理に対する反応における細胞のASS発現の重要性をさらに評価するために、ASS特異的siRNAを使用して、ASS発現をサイレンシングした。ASSコード領域に対する低分子干渉RNA構築物は、Integrated DNA technologies(IDT,Coralville,IA,USA)から入手した。その他の転写産物にマッチしないsiRNA構築物のみをさらなる実験用に選択した。
アルギニノコハク酸合成酵素陽性SW1222を、細胞6×105個/ディッシュの密度で、8mlの培地が入った100mm組織培養ディッシュに播き、一晩接着させた。トランスフェクションについて、10μlの10μM ASS siRNAを990μlのOpti−MEM培地に添加し、20μlのリポフェクタミン2000試薬を980μlのOpti−MEM培地(Invitrogen Life Technologies)中で希釈した。これらの混合物を室温(RT)で5分間インキュベートしてから混合し、室温(RT)でさらに20分間インキュベートした。次いで、トランスフェクション混合物を前記細胞に添加し、37℃で24時間インキュベートした。この時、前記トランスフェクトした細胞の調製物を培養ディッシュから取り出し、前記トランスフェクトした細胞の成長に対するADI−PEG20の効果を評価するために、96ウェルプレートに播いた。PCRおよびウエスタンブロット分析用に加工する前に、追加の細胞をさらに72時間インキュベートした。
アルギニンデイミナーゼ−PEG20のin vivo有効性研究
ASS陰性SCLC SK−LC−13は腫瘍原性であることが分かったので、続いてこれを使用して、ADI−PEG20のin vivo有効性を決定した。ADI−PEG20の活性は、ASS陽性NCI−H69 SCLC異種移植片を持つマウスにおいても評価した。小細胞肺癌異種移植片は、雌性BALB/cヌードマウス(3〜4週齢、体重約20g)(Charles River Labs,Wilmington,MA,USA)に定着させた。腫瘍を定着させるために、培地中の細胞10×106個をMatrigel High Concentration(BD Biosciences)と1:1で混合し、マウスの腹部に皮下注射した。腫瘍成長を定期的に測定し、式(TV=(長さ×幅2)/2)を使用して腫瘍容積を計算した。すべての動物研究は、MSKCC Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。マウスは、腫瘍が約1,000mm3の容積に達した際に安楽死させた。
ASS陰性SCLC SK−LC−13は腫瘍原性であることが分かったので、続いてこれを使用して、ADI−PEG20のin vivo有効性を決定した。ADI−PEG20の活性は、ASS陽性NCI−H69 SCLC異種移植片を持つマウスにおいても評価した。小細胞肺癌異種移植片は、雌性BALB/cヌードマウス(3〜4週齢、体重約20g)(Charles River Labs,Wilmington,MA,USA)に定着させた。腫瘍を定着させるために、培地中の細胞10×106個をMatrigel High Concentration(BD Biosciences)と1:1で混合し、マウスの腹部に皮下注射した。腫瘍成長を定期的に測定し、式(TV=(長さ×幅2)/2)を使用して腫瘍容積を計算した。すべての動物研究は、MSKCC Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。マウスは、腫瘍が約1,000mm3の容積に達した際に安楽死させた。
ADI−PEG20の抗腫瘍効果は、中程度のまたは大きなSK−LC−13 SCLC異種移植片のいずれかを持つマウスにおいて同時に評価した。最初の研究では、腫瘍が125mm3の平均サイズに達したら、処置を開始した。大きな異種移植片の研究では、腫瘍が500mm3の平均サイズに達したら、処置を開始した。アルギニンデイミナーゼ−PEG20は、動物1匹あたり1、2および5IUの用量で20日間にわたって5日毎に1回投与した(5回の投薬)。持続投薬の効果を評価するために、すべての用量レベルのさらなる群(n=5)に、腫瘍が1,000mm3のサイズ制限に進行するまでADI−PEG20を5日毎に継続投与した。加えて、ADI−PEG20の有効性を、ASS陽性NCI−H69異種移植片を持つマウスにおいて評価した。ここでは、腫瘍が150mm3の平均サイズに達したら、マウスに、2IUのADI−PEG20を20日間にわたって5回投薬した。アルギニンデイミナーゼ−PEG20は、すべての研究において腹腔内注射によって投与した。これらの研究に使用したADI−PEG20の比活性は、9IUmg−1のタンパク質である。したがって、マウス20gあたり1IUのADI−PEG20は、160IUm−2と同等である。
血清アルギニンおよびシトルリンの測定
全身アルギニンレベルに対するADI−PEG20処置の効果を決定するために、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、マウスの血清を分析した。L−アルギニンおよびL−シトルリンは、Pickering Laboratories PCX 5200ポストカラム誘導体化機器(Pickering Laboratories,Mountain View,CA,USA)(反応温度39℃)および蛍光検出器を用いて分離した。緩衝液およびカラムなどの試薬はすべて、Pickering Laboratoriesの推奨通りに使用した。全ADI−PEG20レベルは、先に記載されているように(Holtsbergら、J Control Release 80(1−3):259−271,2002)、ELISAによって測定した。
全身アルギニンレベルに対するADI−PEG20処置の効果を決定するために、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、マウスの血清を分析した。L−アルギニンおよびL−シトルリンは、Pickering Laboratories PCX 5200ポストカラム誘導体化機器(Pickering Laboratories,Mountain View,CA,USA)(反応温度39℃)および蛍光検出器を用いて分離した。緩衝液およびカラムなどの試薬はすべて、Pickering Laboratoriesの推奨通りに使用した。全ADI−PEG20レベルは、先に記載されているように(Holtsbergら、J Control Release 80(1−3):259−271,2002)、ELISAによって測定した。
統計的分析
in vivoにおけるADI−PEG20処置の有効性は、GraphPad Prism(バージョン5.0、GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA,USA)を使用して、対照群の終了時に対応のない両側t検定を使用して、対照群および処置群の平均を比較することによって評価した。95%の信頼レベルを使用し、P<0.05の場合に腫瘍容積に有意差があると判定した。
in vivoにおけるADI−PEG20処置の有効性は、GraphPad Prism(バージョン5.0、GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA,USA)を使用して、対照群の終了時に対応のない両側t検定を使用して、対照群および処置群の平均を比較することによって評価した。95%の信頼レベルを使用し、P<0.05の場合に腫瘍容積に有意差があると判定した。
結果
SCLCではASS発現が欠如していることが多い
一般に、ASS発現の欠如はADIに対する感受性に関連するので、ヒトSCLC腫瘍においてその発現を評価した。図7Cに示されるように、ヒトSCLC腫瘍の初期免疫組織化学(IHC)分析により、一部のSCLCではASS発現がほぼ完全に欠如していたことが明らかになった。この初期分析における約45%(16個のうちの7個)の腫瘍では、ASS発現がほとんどないかまたは全くないことが実証された。反対に、皮膚などの正常組織(図7A)および結腸癌腫などのその他の癌(図7B;Jungbluthら、Mod Pathol 23(Suppl 1):387A,2010)では、確固としたASS発現が見られた。
SCLCではASS発現が欠如していることが多い
一般に、ASS発現の欠如はADIに対する感受性に関連するので、ヒトSCLC腫瘍においてその発現を評価した。図7Cに示されるように、ヒトSCLC腫瘍の初期免疫組織化学(IHC)分析により、一部のSCLCではASS発現がほぼ完全に欠如していたことが明らかになった。この初期分析における約45%(16個のうちの7個)の腫瘍では、ASS発現がほとんどないかまたは全くないことが実証された。反対に、皮膚などの正常組織(図7A)および結腸癌腫などのその他の癌(図7B;Jungbluthら、Mod Pathol 23(Suppl 1):387A,2010)では、確固としたASS発現が見られた。
初期免疫組織化学分析により、SCLCヒト腫瘍における高頻度のASS発現消失が示されたので、SCLC細胞株パネルにおけるASSの発現状態を評価した。ウエスタンブロット分析により、試験したSCLC細胞株10個のうちの5個(50%)では、タンパク質レベルで有意なASS発現が欠如していたことが明らかになった(図7D)。ウエスタン免疫ブロッティングによって検出した細胞のASS発現は、Clone25および195−21−1の両抗ASS抗体を使用しても同程度であった(データは示さない)。qRT−PCRを使用してmRNAレベルを分析することにより、ASSのmRNAおよびタンパク質発現レベルの間の一般的な相関関係が実証された(図7E)。
アルギニンデイミナーゼ−PEG20は、in vitroにおいてASS陰性SCLC細胞株の増殖を阻害する
in vitroにおける細胞増殖に対するADI−PEG20の効果は、ASS陽性SCLC細胞、および酵素の発現が欠如している細胞の両方で評価した。接着および非接着成長組織の両方の培養特徴を有する細胞をこれらの実験に含めた。増殖の明らかな用量依存的減少が、接着ASS陰性SCLC細胞株SK−LC−13およびSW1271で見られた。接着ASS陽性結腸癌腫細胞株SW1222の成長に対しては、効果が見られなかった(図8A)。非接着細胞については、ASS陽性細胞はADI−PEG20の抗増殖効果に対するほぼ完全な耐性を示したのに対して、ADI−PEG20処理後のASS欠損細胞では、増殖の相対的な減少が再度観察された(図8B)。ADI−PEG20感受性細胞株SK−LC−13は腫瘍原性であると決定したので、それを、この後のin vitroおよびin vivo実験用のモデル細胞株に選択した。
in vitroにおける細胞増殖に対するADI−PEG20の効果は、ASS陽性SCLC細胞、および酵素の発現が欠如している細胞の両方で評価した。接着および非接着成長組織の両方の培養特徴を有する細胞をこれらの実験に含めた。増殖の明らかな用量依存的減少が、接着ASS陰性SCLC細胞株SK−LC−13およびSW1271で見られた。接着ASS陽性結腸癌腫細胞株SW1222の成長に対しては、効果が見られなかった(図8A)。非接着細胞については、ASS陽性細胞はADI−PEG20の抗増殖効果に対するほぼ完全な耐性を示したのに対して、ADI−PEG20処理後のASS欠損細胞では、増殖の相対的な減少が再度観察された(図8B)。ADI−PEG20感受性細胞株SK−LC−13は腫瘍原性であると決定したので、それを、この後のin vitroおよびin vivo実験用のモデル細胞株に選択した。
アルギニンデイミナーゼ−PEG20は、オートファジーおよびカスパーゼ非依存性アポトーシスを誘導する
より一般的な栄養飢餓のように、ADIによる細胞内アルギニンの枯渇は、代謝ストレスおよびそれに続いて細胞のオートファジーを誘導することが観察されている(Kimら、Cancer Res 69(2):700−708,2009;Savarajら、Curr Mol Med 10(4):405−412,2010)。オートファジー関連タンパク質LC3−IIの形成についてのアッセイにより、ADI−PEG20による処理がSCLCにおいて細胞のオートファジーを誘導できるか否かを評価した。SK−LC−13においてLC3−II発現の基底発現がいくらか観察されたが、ADI−PEG20による処理は、タンパク質の検出可能な細胞レベルの明らかな増大をもたらした(図9E)。クロロキンは公知のオートファジー阻害剤であり、正常なリソソーム機能を破壊することによりLC3−IIの細胞レベルの増大をもたらす。続いて、陽性対照としてクロロキンで処理した細胞は、非常に確固としたLC3−II発現を示した。細胞をADI−PEG20およびクロロキンで併用処理することにより、個別の処理と比較してわずかであるが有意な(P=0.008)生存率の減少がもたらされたが、これは、オートファジーの阻害がADI−PEG20の有効性を高め得ることを示唆している(図14)。
より一般的な栄養飢餓のように、ADIによる細胞内アルギニンの枯渇は、代謝ストレスおよびそれに続いて細胞のオートファジーを誘導することが観察されている(Kimら、Cancer Res 69(2):700−708,2009;Savarajら、Curr Mol Med 10(4):405−412,2010)。オートファジー関連タンパク質LC3−IIの形成についてのアッセイにより、ADI−PEG20による処理がSCLCにおいて細胞のオートファジーを誘導できるか否かを評価した。SK−LC−13においてLC3−II発現の基底発現がいくらか観察されたが、ADI−PEG20による処理は、タンパク質の検出可能な細胞レベルの明らかな増大をもたらした(図9E)。クロロキンは公知のオートファジー阻害剤であり、正常なリソソーム機能を破壊することによりLC3−IIの細胞レベルの増大をもたらす。続いて、陽性対照としてクロロキンで処理した細胞は、非常に確固としたLC3−II発現を示した。細胞をADI−PEG20およびクロロキンで併用処理することにより、個別の処理と比較してわずかであるが有意な(P=0.008)生存率の減少がもたらされたが、これは、オートファジーの阻害がADI−PEG20の有効性を高め得ることを示唆している(図14)。
ADI−PEG20の抗増殖効果の可能性のある機序を決定するために、サブG1期DNA含量によるアポトーシスのFACS分析を実施した。前記分析を実施する前に、細胞を72時間処理した。未処理の細胞では検出可能なアポトーシスはほとんどなかったが、陽性対照として使用した25nMトポテカンは、SK−LC−13細胞の約45%でアポトーシスを引き起こすことが観察された(図9Aおよび図9B)。トポテカンほど有効ではないが、1.0および10mIUml−1のADI−PEG20と一緒にインキュベートすることにより、それぞれ細胞の約6%および16%でアポトーシスの誘導がもたらされた(図9Cおよび図9D)。サブG1期DNA含量によればアポトーシスが見られたが、トポテカンで処理した細胞とは対照的に、ADI−PEG20で細胞を処理した後にカスパーゼの活性化は観察されなかった(図9F)。
ASS発現のサイレンシングは、ADI−PEG20に対する感受性を誘導する
ASS特異的siRNAでトランスフェクションした後、ASS陽性細胞株におけるASSの相対発現をリアルタイムPCRで評価した。図10Aに示されるように、ASS siRNAによるトランスフェクションは、72時間インキュベートした後にASS mRNAレベルを約90%減少させた。同時ウエスタンブロット分析により、ASS特異的siRNAで処理した細胞において、ASSタンパク質発現レベルの確固とした減少が実証された(図10B)。しかしながら、これらの条件下において、いくらかのASS発現が依然として残っていた。MTSアッセイを使用して細胞生存率を調査することにより、ASS siRNAで処理したASS陽性細胞では、ADI−PEG20誘導性のアルギニン枯渇に対して感受性になった結果、細胞生存率が減少したことが実証されたのに対して、対照またはスクランブルsiRNAで処理した細胞では、生存率の減少は観察されなかった(図10C)。
ASS特異的siRNAでトランスフェクションした後、ASS陽性細胞株におけるASSの相対発現をリアルタイムPCRで評価した。図10Aに示されるように、ASS siRNAによるトランスフェクションは、72時間インキュベートした後にASS mRNAレベルを約90%減少させた。同時ウエスタンブロット分析により、ASS特異的siRNAで処理した細胞において、ASSタンパク質発現レベルの確固とした減少が実証された(図10B)。しかしながら、これらの条件下において、いくらかのASS発現が依然として残っていた。MTSアッセイを使用して細胞生存率を調査することにより、ASS siRNAで処理したASS陽性細胞では、ADI−PEG20誘導性のアルギニン枯渇に対して感受性になった結果、細胞生存率が減少したことが実証されたのに対して、対照またはスクランブルsiRNAで処理した細胞では、生存率の減少は観察されなかった(図10C)。
アルギニンデイミナーゼ−PEG20は、SCLC異種移植片の成長を阻害する
in vivoにおけるADI−PEG20による全身処置の抗腫瘍効果を、ヒトSCLC異種移植片を持つBALB/cヌードマウスにおいて評価した。約125mm3の腫瘍を定着させたマウス、および処置開始時により大きな(約500mm3)腫瘍を持つマウスにおいて、別の研究を実施した。中程度のサイズのSK−LC−13異種移植片(124.6±37.1mm3)を持つマウスでは、ADI−PEG20は、対照マウスと比較して有意かつ用量依存的な腫瘍成長の減少を引き起こした(図11A〜図11C)。対照マウスは、腫瘍容積が過大になったので33日目に安楽死させたが、その時点における対照マウスの平均腫瘍容積は、用量または処置スケジュールにかかわらず、ADI−PEG20で処置したマウス群における平均腫瘍容積よりも有意に大きかった(すべての処置群についてP>0.0001;図11D)。研究終了時において、5日毎に5IUのADI−PEG20を継続投薬して処置した腫瘍は、20日間だけ5日毎に投薬した腫瘍よりも有意に小さかった(P=0.0063)。しかしながら、この効果は1および2IUの用量レベルでは観察されず、短期投薬および継続投薬を受けた群では腫瘍成長が同程度の速度で進行した。続いて、腫瘍容積が過大になったので各短期投薬群を終了した時点では、ADI−PEG20の短期投薬または継続投薬を受けたマウスの平均腫瘍容積には有意差がなかった(1IU:P=0.251;2IU:P=0.084)。ADI−PEG20によるASS陽性NCI−H69 SCLC異種移植片の処置は、腫瘍成長に対するいかなる効果ももたらさなかった(図12)。
in vivoにおけるADI−PEG20による全身処置の抗腫瘍効果を、ヒトSCLC異種移植片を持つBALB/cヌードマウスにおいて評価した。約125mm3の腫瘍を定着させたマウス、および処置開始時により大きな(約500mm3)腫瘍を持つマウスにおいて、別の研究を実施した。中程度のサイズのSK−LC−13異種移植片(124.6±37.1mm3)を持つマウスでは、ADI−PEG20は、対照マウスと比較して有意かつ用量依存的な腫瘍成長の減少を引き起こした(図11A〜図11C)。対照マウスは、腫瘍容積が過大になったので33日目に安楽死させたが、その時点における対照マウスの平均腫瘍容積は、用量または処置スケジュールにかかわらず、ADI−PEG20で処置したマウス群における平均腫瘍容積よりも有意に大きかった(すべての処置群についてP>0.0001;図11D)。研究終了時において、5日毎に5IUのADI−PEG20を継続投薬して処置した腫瘍は、20日間だけ5日毎に投薬した腫瘍よりも有意に小さかった(P=0.0063)。しかしながら、この効果は1および2IUの用量レベルでは観察されず、短期投薬および継続投薬を受けた群では腫瘍成長が同程度の速度で進行した。続いて、腫瘍容積が過大になったので各短期投薬群を終了した時点では、ADI−PEG20の短期投薬または継続投薬を受けたマウスの平均腫瘍容積には有意差がなかった(1IU:P=0.251;2IU:P=0.084)。ADI−PEG20によるASS陽性NCI−H69 SCLC異種移植片の処置は、腫瘍成長に対するいかなる効果ももたらさなかった(図12)。
ADI−PEG20の初回投薬前(0日目)、投薬中(12日目)および投薬後(40日目)にこれらのマウスに由来する血清を分析することにより、ADI−PEG20の血清レベルは用量依存的であったことが明らかになった(図11E)。ADI−PEG20を20日目までしか投与しなかったマウスでは、酵素の血清レベルは、40日目までにベースラインレベルに戻ることが観察されたが、これは、マウスにおけるADI−PEG20の半減期が約7日間であることに一致している(Ensorら、Cancer Res 62(19):5443−5450,2002;Holtsbergら、J Control Release 80(1−3):259−271,2002)。さらに、予想通り、この短期処置は血清アルギニンを一時的に枯渇させたにすぎず、その後、ADI−PEG20をさらに投薬しなければ、最終投薬(40日目)の20日後には正常レベルに戻った(図11F)。シトルリンレベルはアルギニンと用量依存的な関係で上昇し、ADI−PEG20の期間が短くなるほどシトルリンレベルのベースラインへの回帰と相関する(図11G)。シトルリンレベルは1IUのレベルの延長投薬で増大したが、これは、アルギニンの血清レベルは検出限界未満であるにもかかわらず、全身性のアルギニンは依然として残っており、シトルリンに代謝されることに一致している。2および5IUの用量レベルの継続投薬では、シトルリンレベルのわずかな増大が観察された。
in vivoにおける第2のADI−PEG20研究では、腫瘍が473.4±161.0mm3の比較的大きなサイズに成長した際に、処置を開始した。腫瘍成長の用量依存的な阻害が再度観察されたが(図13A〜13C)、これは、より小さな異種移植片を持つ動物で観察されたほど有意ではなかった。本研究の32日目に対照コホートを終了した際に、腫瘍容積を比較した(図13D)。1IUのADI−PEG20で継続処置することにより、対照マウスと比較して腫瘍容積を有意に減少させることができたが(P=0.007)、短期処置は、腫瘍サイズの統計的に有意な減少をもたらさなかった(P=0.07)。さらに、39日目に短期処置群を終了した際に評価したところ、継続投薬は、短期処置と比較してある程度有意な(P=0.26)腫瘍容積の減少を引き起こすことが観察された。短期投与(P=0.004)および継続投与(P=0.0007)の両方を2IUのレベルにして、そしてさらに短期スケジュール(P=0.0003)および継続スケジュール(P=0.0001)の両方を5IUの用量レベルにしてADI−PEG20の用量を増大させると、未処置対照と比較して有意な腫瘍容積の減少が観察された。しかしながら、継続投薬は、短期処置と比較して、これらの用量における反応を有意に改善しなかった。
要約すると、本実施例は、SCLCの大部分でASS発現が欠如しており、ASS陰性SCLCはアルギニン枯渇療法に対して感受性であることを実証している。ASS欠損の頻度は、黒色腫で報告したほぼ完全な発現消失と同等ではないが、依然として、米国で毎年報告される約30,000件の新たなSCLC症例の50%は、アルギニン枯渇療法に対して感受性であり得る。
接着および非接着ASS欠損SCLC細胞株の両方を使用するin vitro研究により、ADI−PEG20は用量依存的な抗増殖効果を引き起こしたことが実証された。本明細書において記載した結果は、ASSタンパク質の消失が、その他は同じ細胞におけるADI−PEG20の抗増殖効果に関連しており、ASS発現が異なるSCLC癌で観察された相対的感受性をさらに立証するものであることを示している。細胞保護的なオートファジーの阻害はADI−PEG20の抗増殖効果を増強し得るので、ADI−PEG20と25mMのオートファジー阻害剤クロロキンとの組み合わせがin vitroで評価された(Kimら、Cancer Res 69(2):700−708,2009)。しかしながら、前記組み合わせは、SCLC細胞において、ADI−PEG20の抗増殖効果において、有意ではあるが(P=0.008)中程度の増大を誘導したにすぎなかった(図14)。ADI−PEG20によるSCLCの処置は、ヨウ化プロピジウムによる染色後にサブG1期ピークの細胞集団を中程度に増大させたが、これは、これらの細胞がアポトーシスを受けたことを示唆している。ウエスタンブロット分析により、ADI−PEG20は、SK−LC−13 SCLC細胞においてカスパーゼの活性化を引き起こさなかったことが明らかになった。理論に束縛されるものではないが、SCLC細胞においてADI−PEG20により誘導されるアルギニン枯渇に対する全体的な細胞反応は、オートファジーとそれに続くカスパーゼ非依存性細胞死の誘導で見られる初期代謝反応に関与する複雑な機序を介して作用するように思われる。
マウスにおけるin vivo研究により、SK−LC−13異種移植片の成長は、ADI−PEG20によって用量依存的に抑制されたことが明らかになった。動物1匹あたり1、2および5IU用量の投薬で、有意な抗腫瘍活性が観察された。重要なことに、腫瘍成長のより確固とした阻害がより小さな(約120mm3)定着腫瘍を持つマウスで観察されたが、ADI−PEG20は、大きな(約500mm3)異種移植片を持つマウスにおいても有意な抗腫瘍有効性を示した。その他の腫瘍型と直接比較することは困難だが、SCLC異種移植片においてADI−PEG20を用いて観察された抗腫瘍有効性は、腎臓癌および前立腺癌の異種移植片などの様々な腫瘍型において等用量のADI−PEG20を使用して観察された抗腫瘍有効性と同程度かおそらくはそれよりも優れている。
実施例4
アルギニンデイミナーゼは、ASS欠損転移性肉腫の成長を阻害する
肉腫はまれな腫瘍群であるが、現在の臨床レジメンに対する反応不良は、腫瘍学の重要な必要性が満たされていないことを表している。肉腫成長の生物学および代謝を治療上より良く理解することは、この腫瘍群を有する患者を処置するための新規な治療法を開発するのに必要である。アルギニノコハク酸合成酵素(ASS)は、シトルリンのアルギニンへの変換における律速酵素である。ASSが発現していない場合、アルギニンは、食事から送達されなければならない、癌細胞にとって必須アミノ酸になる。
アルギニンデイミナーゼは、ASS欠損転移性肉腫の成長を阻害する
肉腫はまれな腫瘍群であるが、現在の臨床レジメンに対する反応不良は、腫瘍学の重要な必要性が満たされていないことを表している。肉腫成長の生物学および代謝を治療上より良く理解することは、この腫瘍群を有する患者を処置するための新規な治療法を開発するのに必要である。アルギニノコハク酸合成酵素(ASS)は、シトルリンのアルギニンへの変換における律速酵素である。ASSが発現していない場合、アルギニンは、食事から送達されなければならない、癌細胞にとって必須アミノ酸になる。
45個の肉腫亜型を表す患者検体701個の免疫組織化学分析により、ASSは肉腫の85%超(701個の患者試料のうちの619個)で発現していないことが実証された。これにより、肉腫は、ペグ化アルギニンデイミナーゼ(ADI−PEG20)を使用するアルギニン枯渇療法に対して感受性であることが示唆された。
平滑筋肉腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(malignant peripheral nerve sheath tumor)およびユーイング肉腫細胞株のパネルをADI−PEG20で処置することにより、ASS発現が低かった場合はアポトーシスはもたらされなかったが細胞周期の停止がもたらされたのに対して、高ASSの骨肉腫細胞株MG63は分裂し続けた。ADI−PEG20で処置すると、骨肉腫、軟部組織肉腫、複合的な細胞遺伝学的肉腫および転座依存性肉腫(translocation dependent sarcoma)のすべてにおいて細胞周期阻害が実証されたように、肉腫細胞株における反応はASS発現依存性であった。ADI−PEG20で処置した細胞株のIC50は、ASS発現が低い感受性細胞株において0.02〜0.1μg/mLの範囲であった。
ASSが欠如している肉腫をADI−PEG20で処置することにより、オートファジーが誘導された。ASS欠損肉腫におけるADI−PEG20によるアルギニン枯渇は、オートファジー阻害剤であるクロロキンと組み合わせた場合に、アネキシンVで測定される細胞死を誘導した。
ASSを低発現している骨肉腫細胞株MNNGをヌードマウスに異種移植した後にADI−PEG20で処置すると、PBSで処置した対照と比較して、腫瘍成長速度が有意に遅いことが実証された。
上記実施例に関して、腎細胞癌腫異種移植モデルでは、ADI−PEG20+オートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンは相加効果をもたらさなかったことが観察されたことに注目するべきである。したがって、任意の特定の癌におけるADI−PEG20+オートファジー阻害剤の効果は予測不可能であり、これは、本開示の驚くべき効果をさらに強調している。
実施例6
シスプラチンと組み合わせたADI−PEG20は、in vivoにおいて抗腫瘍活性を有意に高める
異種移植試験を実施して、シスプラチンと組み合わせたADI−PEG20のin vivo有効性も評価した。2匹の異なるヒト黒色腫異種移植ヌードマウスモデルの処置におけるADI−PEG20の単一薬剤としての、またはシスプラチンと組み合わせた場合の治療有効性について、in vivoで評価した。シスプラチンの用量は6mg/kgまたは18mg/m2(Km=3)であり、6日毎に3回腹腔内(IP)投薬した。ヒトについて外挿すると、これと同じ用量は、40mg/m2(Km=40)または3週間にわたって全用量120mg/m2になるであろう。ADI−PEG20を53.3IU/kgで6日毎に4回筋肉内(IM)投薬した。ヒトについて外挿すると、これと同じADI−PEG20の用量は、160IU/m2または18mg/m2になるであろう。図15に示されるように、ADI−PEG20およびシスプラチンの組み合わせによる処置は、いずれかの薬剤単独と比較して有意に増強された活性を示した。したがって、異種移植データにより、ADI−PEG20およびシスプラチンの組み合わせは、たとえシスプラチンを限定された期間にわたって投与した場合であっても、ASS欠損黒色腫細胞において腫瘍活性の増強をもたらすことが示された。
シスプラチンと組み合わせたADI−PEG20は、in vivoにおいて抗腫瘍活性を有意に高める
異種移植試験を実施して、シスプラチンと組み合わせたADI−PEG20のin vivo有効性も評価した。2匹の異なるヒト黒色腫異種移植ヌードマウスモデルの処置におけるADI−PEG20の単一薬剤としての、またはシスプラチンと組み合わせた場合の治療有効性について、in vivoで評価した。シスプラチンの用量は6mg/kgまたは18mg/m2(Km=3)であり、6日毎に3回腹腔内(IP)投薬した。ヒトについて外挿すると、これと同じ用量は、40mg/m2(Km=40)または3週間にわたって全用量120mg/m2になるであろう。ADI−PEG20を53.3IU/kgで6日毎に4回筋肉内(IM)投薬した。ヒトについて外挿すると、これと同じADI−PEG20の用量は、160IU/m2または18mg/m2になるであろう。図15に示されるように、ADI−PEG20およびシスプラチンの組み合わせによる処置は、いずれかの薬剤単独と比較して有意に増強された活性を示した。したがって、異種移植データにより、ADI−PEG20およびシスプラチンの組み合わせは、たとえシスプラチンを限定された期間にわたって投与した場合であっても、ASS欠損黒色腫細胞において腫瘍活性の増強をもたらすことが示された。
実施例7
ドセタキセルと組み合わせたADI−PEG20の第I相ヒト試験
進行性固形腫瘍を有する患者に、ADI−PEG20をドセタキセルと組み合わせて3週間毎に静脈内(IV)投与する場合の最大耐用量および用量制限毒性(MTDおよびDLT)を決定するために、単一施設非盲検第I相用量漸増試験を開始した。患者には、ADI−PEG20を漸増用量で毎週筋肉内(IM)投与し、1時間後(1日目)にドセタキセルを75mg/m2で静脈内(IV)投与した。サイクルの長さは21日間である。期間中は、ADI−PEG20を毎週筋肉内(IM)注射し続けた。用量漸増は、標準的な3+3デザインを使用して行った。新たな用量レベルの各コホートは、最後の被験者が前のコホートに入った21日後に開始した。18mg/m2は、160IU/m2とほぼ同等である。
ドセタキセルと組み合わせたADI−PEG20の第I相ヒト試験
進行性固形腫瘍を有する患者に、ADI−PEG20をドセタキセルと組み合わせて3週間毎に静脈内(IV)投与する場合の最大耐用量および用量制限毒性(MTDおよびDLT)を決定するために、単一施設非盲検第I相用量漸増試験を開始した。患者には、ADI−PEG20を漸増用量で毎週筋肉内(IM)投与し、1時間後(1日目)にドセタキセルを75mg/m2で静脈内(IV)投与した。サイクルの長さは21日間である。期間中は、ADI−PEG20を毎週筋肉内(IM)注射し続けた。用量漸増は、標準的な3+3デザインを使用して行った。新たな用量レベルの各コホートは、最後の被験者が前のコホートに入った21日後に開始した。18mg/m2は、160IU/m2とほぼ同等である。
投薬レジメンを以下の表2に要約する。
第3相肝細胞癌腫試験では18mg/m2を使用したように、本試験で使用した用量は低用量であり、36mg/m2が黒色腫で効力を示した。したがって、この初期データは、このような低用量であっても肯定的な反応が得られるという非常に有望なものであり、ADI−PEG20とドセタキセルとの組み合わせが有効な癌処置であることを示唆している。特に、ドセタキセルは、乳癌、非小細胞肺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、胃腺癌、および頭頸部癌の扁平上皮細胞癌腫における腫瘍の処置について米国で承認されている。さらに、それは、肉腫、特に子宮平滑筋肉腫および変異型の癌の処置に使用されている。このようなものとして、ドセタキセルをADI−PEG20と組み合わせてこれらの癌を処置することが、本明細書において具体的に企図される。
実施例8
ADI−PEG20+ラパマイシンは、腎細胞癌腫のin vivo異種移植モデルにおいて相乗効果を示す
マウス異種移植モデルを使用して、腎細胞癌腫の処置についてADI−PEG20単独の、およびラパマイシンと組み合わせた場合の効果を研究した。
ADI−PEG20+ラパマイシンは、腎細胞癌腫のin vivo異種移植モデルにおいて相乗効果を示す
マウス異種移植モデルを使用して、腎細胞癌腫の処置についてADI−PEG20単独の、およびラパマイシンと組み合わせた場合の効果を研究した。
Caki−1(ATCC番号HTB−46(商標))異種移植片を持つマウスにおいて、ADI−PEG20の活性を評価した。腎細胞癌腫Caki−1異種移植片を雌性BALB/cヌードマウス(3〜4週齢、体重20g)(SLAC,Shanghai,China)に定着させた。前記腫瘍を定着させるために、培地中の細胞5x106個をMatrigel High Concentration(BD Biosciences)と1:1で混合し、マウスの腹部に皮下注射した。腫瘍成長を定期的に測定し、式(TV=(長さx幅2)/2)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍が約125mm3の容積に達した際に、ADI−PEG20を160、320および640IU/m2の用量レベルで筋肉内注射によって4週間にわたって1週間毎に1回投与した。各研究群は、9匹のマウスを有していた。マウスは、腫瘍が約1,100mm3の容積に達した際に安楽死させた。この結果により、ADI−PEG20は腫瘍成長を用量依存的に阻害したことが示された。640IU/m2を使用した場合、80%超の腫瘍阻害が達成された。
追加の実験では、Caki−1異種移植片を持つマウスにおいて、単一薬剤としての、またはラパマイシンと組み合わせた場合のADI−PEG20の活性を評価した。腎細胞癌腫異種移植片を雌性BALB/cヌードマウス(3〜4週齢、体重約20g)(SLAC,Shanghai,China)に定着させた。前記腫瘍を定着させるために、培地中の細胞5x106個をMatrigel High Concentration(BD Biosciences)と1:1で混合し、マウスの腹部に皮下注射した。腫瘍成長を定期的に測定し、式(TV=(長さx幅2)/2)を使用して腫瘍容積を計算した。Caki−1異種移植片が約125mm3の容積に達した際に、マウスを1群あたり動物8匹の6群に無作為に分け、以下のプロトコールにしたがって処置を開始した:群1には40μLのPBSを筋肉内注射によって4週間にわたって1週間毎に1回投与し、群2にはADI−PEG20(320IU/m2)を筋肉内注射によって1週間毎に1回で4回投薬し、群3にはラパマイシン(0.5mg/kg)を腹腔内(i.p.)注射によって21日間にわたって1日に1回投与し、群4にはラパマイシン(0.2mg/kg)を腹腔内(i.p.)注射によって21日間にわたって1日に1回投与し、群5にはADI−PEG20(320IU/m2)(4週間にわたって1週間毎に1回)およびラパマイシン(0.5mg/kg)(21日間にわたって1日に1回)の組み合わせを投与し、群6にはADI−PEG20(320IU/m2)を4週間にわたって1週間毎に1回投与し、ラパマイシン(0.2mg/kg)を21日間にわたって1日に1回投与した。マウスは、腫瘍が約2500mm3の容積に達した際に安楽死させた。
図16に示されるように、この結果により、ADI−PEG20およびラパマイシンの組み合わせは、ADI−PEG20またはラパマイシンのいずれかの単独と比較して、腫瘍阻害を相乗的に増強したことが示された。
ADI−PEG20とオートファジー阻害剤またはmTOR阻害剤、例えばラパマイシンとの組み合わせの効果に関して、前記文献のデータは、異なる癌型では一貫していない。したがって、ラパマイシンと組み合わせたADI−PEG20が、腎細胞癌腫腫瘍の阻害で相乗的に作用することは予測できなかった。これらの結果は、当業者が、ADI−PEG20との任意の特定の組み合わせが癌、特に腎細胞癌腫の処置に有効であるか否かを予測できないことを示している。
種々の上記実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供できる。本明細書において参照し、および/または願書において列挙した米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。種々の特許、出願および刊行物の概念を用いて、さらにさらなる実施形態を提供することが必要な場合は、前記実施形態の態様を修正できる。
上記の詳細な説明を考慮して、これらのおよびその他の変更を前記実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書および特許請求の範囲において開示される具体的な実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲に認められる全範囲の等価物と一緒に、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されるものではない。
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- アルギニンデイミナーゼを用いる処置方法など。
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