JP6534205B2 - アルギニンデイミナーゼを用いる処置方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2012年4月4日に出願された米国仮出願第61/620,368号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
本出願に関する配列表はハードコピーに代えてテキストフォーマットで提供され、参照により本明細書に組み込まれる。本配列表を含むテキストファイルの名称は、POLA_001_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは8KBであり、2012年5月30日に作成され、EFS−Webで電子的に提出されている。
Am J Physiol 268(Endocrinol Metab 31):E360−367;Fu CH, Sakamoto KM. 2007. Expert
Opin Pharmacother 8:1977−1984; Haines RJら 2011. Int J Biochem Mol Biol 2:8−23;
Husson Aら 2003. Eur J Biochem 270:1887−1899; Luecke Tら 2007. Clin Chem Lab Med
45:1525−1530; Morris SM Jr. 2006. Am J Clin Nutr 83(Suppl):598S−512S; Rogers QR. 1994. In Proceedings from a Symposium Honoring Willard J. Visek − from Ammonia
to Cancer and Gene Expression. Special Publication 86 − April, 1994, Agriculture Experiment Station, University of Illinois, 211 Mumford Hall, Urbana, IL 61801, pp. 9−21; Tapiero Hら 2002. Biomed Pharmacother 56:439− 445, 2002;非特許文献2; Wu Gら 2009. Amino Acids 37:153−168; Wu Gら 2004. J Nutr Biochem 15:442−451; Zeidan Aら 2008. Expert Opin Biol Ther 9:111−119)。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
白血病を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物。
(項目2)
上記白血病が急性骨髄性白血病である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
上記白血病が再発性急性骨髄性白血病である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
上記白血病がリンパ性白血病または慢性骨髄性白血病ではない、項目1に記載の化合物。
(項目5)
患者における癌を処置するのに使用するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをオートファジー阻害剤と組み合わせて含む化合物であって、該癌が、膵臓癌、肉腫または小細胞肺癌である、化合物。
(項目6)
上記オートファジー阻害剤が、クロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンおよびビンブラスチンからなる群より選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、化合物。
(項目8)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、中皮腫、リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、肝細胞癌または肉腫ではない、化合物。
(項目9)
患者における黒色腫を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをシスプラチンと組み合わせて含む、化合物。
(項目10)
患者における非小細胞肺癌、頭頸部癌または前立腺癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをドセタキセルと組み合わせて含む、化合物。
(項目11)
患者における腎細胞癌腫を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼをラパマイシンと組み合わせて含む、化合物。
(項目12)
上記アルギニンデイミナーゼが、1個よりも多くのポリエチレングリコール分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
上記アルギニンデイミナーゼが、約9個〜約12個のポリエチレングリコール分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
上記アルギニンデイミナーゼが、5±1.5個のPEG分子に共有結合している、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
上記PEG分子が直鎖状PEG分子である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
上記ポリエチレングリコールが、約1,000〜約40,000の総重量平均分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
上記ポリエチレングリコールが、約10,000〜約30,000の総重量平均分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
上記ポリエチレングリコールが、20,000の分子量を有する、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
上記ポリエチレングリコールが直鎖状ポリエチレングリコールである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
上記連結基がスクシンイミド基である、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
上記スクシンイミド基が、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシメチレート、スクシンイミジルスクシンアミド、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはそれらの組み合わせである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
上記スクシンイミド基が、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネートまたはそれらの組み合わせである、項目20に記載の化合物。
(項目23)
上記アルギニンデイミナーゼがMycoplasma argininiから単離されるものではない、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
上記アルギニンデイミナーゼがMycoplasma hominisから単離されるものである、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
上記アルギニンデイミナーゼが、配列番号1の112位、374位、405位または408位の少なくとも1個のリシンを含まないように修飾されている、項目24に記載の化合物。
(項目26)
約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
上記アルギニンデイミナーゼが、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む、項目24に記載の化合物。
(項目28)
上記アルギニンデイミナーゼが、1週間に約2回〜2週間毎に約1回投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
上記アルギニンデイミナーゼが毎週投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
上記アルギニンデイミナーゼが、約80IU/m2〜約650IU/m2の間の用量で投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
上記アルギニンデイミナーゼが約160IU/m2の用量で投与される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
上記アルギニンデイミナーゼが約160IU/m2の用量で毎週投与される、項目1、5および7〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
患者におけるGVHDを処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む、化合物。
(項目34)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少を示す、化合物。
(項目35)
上記癌が、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
上記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、アルギニノコハク酸合成酵素プロモーターのメチル化に起因する、項目34に記載の化合物。
(項目37)
上記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、DNAの変異または欠失に起因する、項目34に記載の化合物。
(項目38)
上記癌がアルギニノコハク酸合成酵素陰性である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
患者における癌を処置するための、連結基を介してポリエチレングリコールに共有結合したアルギニンデイミナーゼを含む化合物であって、該癌が、アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少を示す、化合物。
(項目40)
上記癌が、白血病、急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
上記アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少が、アルギニノコハク酸リアーゼプロモーターのメチル化に起因する、項目39に記載の化合物。
(項目42)
上記アルギニノコハク酸リアーゼの発現減少が、DNAの変異または欠失に起因する、項目39に記載の化合物。
(項目43)
上記癌がアルギニノコハク酸リアーゼ陰性である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
上記処置が、in vivoにおいて、NO合成を阻害するか、血管新生を阻害するか、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するか、またはそれらの組み合わせをもたらす、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
上記処置が安定病態をもたらす、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
上記処置が、上記患者における無増悪生存期間を増大させる、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
血漿アルギニンが少なくとも1カ月間枯渇される、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
血漿アルギニンが2カ月間よりも長く枯渇される、項目1、5、7〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
上記アルギニンデイミナーゼおよび上記オートファジー阻害剤が相乗的に作用する、項目5に記載の化合物。
(項目50)
化学療法剤の投与をさらに含む、項目1、5、7〜8、10〜11、34および39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
上記化学療法剤が、シクロホスファミド、ゲムシタビン、シスプラチン、ソラフェニブ、スニチニブおよびエベロリムスからなる群より選択される、項目50に記載の化合物。(項目52)
(a)上記アルギニンデイミナーゼが、5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合しており、上記化合物が、約0.5%未満の天然ADI、約5%未満の遊離PEGまたはその両方を含む組成物中に処方され;
(b)該アルギニンデイミナーゼが、約160IU/m2〜約640IU/m2の用量で毎週投与され;かつ
(c)上記癌が、ASSの発現減少を示す、
項目1、5、7〜11および39のいずれか一項に記載の化合物。
配列番号1は、野生型M.hominis ADIタンパク質のアミノ酸配列である
配列番号2は、修飾M.hominis ADIタンパク質のアミノ酸配列である
配列番号3および4は、アルギニノコハク酸合成酵素のcDNAを増幅するのに使用されるPCRプライマーである。
本発明は、一般に、ADI、特にADI−PEGを用いて癌を処置する方法に関する。
or Current Protocols in Immunology,John
Wiley&Sons,New York,N.Y.(2009);Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley&Sons,1995;Sambrook and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Edition,2001);Maniatisら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982);DNA Cloning:A Practical Approach,vol.I&II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,1984);Nucleic Acid Hybridization(B.Hames&S.Higgins,eds.,1985);Transcription and Translation(B.Hames&S.Higgins,eds.,1984);Animal Cell Culture(R.Freshney,ed.,1986);Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)およびその他の類似参考文献を参照のこと。
vivo半減期および低い抗原性を有する。ある種の実施形態において、前記修飾ADIは、非修飾ADIの生物学的活性の少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上を保持する。
vivoで用いられ得ることを示す。PEGなどの変性剤は、例えば、エーテル結合、エステル結合、チオール結合またはアミド結合を介して前記連結基に結合され得る。適切な生体適合性連結基としては、例えば、エステル基、アミド基、イミド基、カルバメート基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、炭水化物、スクシンイミド基(例えば、スクシンイミジルスクシネート(SS)、スクシンイミジルプロピオネート(SPA)、スクシンイミジルカルボキシメチレート(SCM)、スクシンイミジルスクシンアミド(SSA)またはN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を含む)、エポキシド基、オキシカルボニルイミダゾール基(例えば、カルボニルジイミダゾール(carbonyldimidazole)(CDI)を含む)、ニトロフェニル基(例えば、ニトロフェニルカルボネート(NPC)またはトリクロロフェニルカルボネート(TPC)を含む)、トリシレート基、アルデヒド基、イソシアネート基、ビニルスルホン基、チロシン基、システイン基、ヒスチジン基または第一級アミンが挙げられる。一実施形態において、前記生体適合性連結基は、エステル基および/またはスクシンイミド基である。別の実施形態において、前記連結基は、SS、SPA、SCM、SSAまたはNHSである;ある種の実施形態ではSS、SPAまたはNHSがより好ましく、その他の実施形態ではSSまたはSPAが最も好ましい。
Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)を参照のこと。本明細書の教示にしたがって目的の疾患または状態を処置するために、投与するべき組成物は、いずれの場合も、治療有効量の本開示のADI−PEG、例えばADI−PEG20を含有する。
アルギニンデイミナーゼは、アルギニノコハク酸合成酵素欠損急性骨髄性白血病細胞の生存率を減少させる
急性骨髄性白血病(AML)は成人では最も一般的な白血病であり、子供では2番目に一般的な白血病であり、医療費の大きな割合を占めており、1万件の症例が米国だけで毎年診断されている。アスパラギナーゼ型における酵素系療法は急性リンパ芽球性白血病の処置に革命をもたらし、AMLにおける類似の扱い易い代謝欠陥を利用することに関心が高まっている。アルギニン産生の律速酵素であるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS)の欠損が原因でアルギニン栄養要求性の腫瘍は、アルギニン分解酵素に対して感受性がある。
vivoにおいてADI−PEG20に対する反応のバイオマーカーとして、ASS発現を使用し得ることを示している。転座t(15;17)を有する急性前骨髄球性白血病において、ASS mRNAレベルの増大および検出可能なASSタンパク質発現が見られた。
オートファジーの阻害は、アルギニノコハク酸合成酵素欠損膵臓腺癌細胞のアルギニンデイミナーゼ誘導細胞死を増大させる
オートファジーの役割、および細胞死に対するその寄与については議論がある。オートファジーはアルギニン枯渇の場面で保護的であり、ヒドロキシクロロキン(ChQ)によるオートファジーの阻害は細胞死を増大させると仮定した。
アルギニンデイミナーゼは、アルギニノコハク酸合成酵素欠損小細胞肺癌の腫瘍成長を阻害する
小細胞肺癌(SCLC)は化学療法に対する強い初期反応を特徴とするが、患者の大多数は再発することになる(Dowell,Am J med Sci 339(1):68−76,2010;Rodriguez and Lilenbaum,Curr Oncol Rep 12(5):327−334,2010)。第一選択の化学療法が失敗する患者では、二次処置に対する反応の機会は依然として約10%であり、これらの患者における全生存期間はわずか3〜4カ月間である。さらに、現在の処置には腫瘍特異性がないので多くの毒性が生じ、その結果として、治療薬の投与が最大有効用量未満に限定され得る(Demedtsら、Eur Respir J 35(1):202−215,2010;Dowell,Am J med Sci 339(1):68−76,2010;Rodriguez and Lilenbaum,Curr Oncol Rep 12(5):327−334,2010)。この状況は、高い治療指数を有する有効な抗癌剤を継続開発することの必要性を強調している。
10個のSCLCのパネルは、Ludwig Institute for Cancer Research,New York Branch at Memorial Sloan−Kettering Cancer Center(MSKCC)の細胞バンクから入手した。細胞はMSKCCで樹立したか、またはAmerican Type
Culture Collection(ATCC;Manassas,VA,USA)から購入した。細胞は、10%v/vウシ胎仔血清、5%w/vペニシリン/ストレプトマイシン(ペニシリンG5000単位ml−1/硫酸ストレプトマイシン5000mgml−1)および1%L−グルタミンを補充したRPMI−1640培地中で成長させた。ウエスタンブロットによるアルギニノコハク酸合成酵素(ASS)の細胞発現は、抗ASS抗体(Clone25,BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を使用して評価した。LC3B(Cell Signaling,Danvers,MA,USA)、活性型カスパーゼ−3(Cell Signaling)、総カスパーゼ−3(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)およびアクチン(GeneTex,Irvine,CA,USA)は、製造業者の説明書にしたがって使用した。塩酸トポテカンはAxxora(San
Diego,CA,USA)から入手し、クロロキンはSigma−Aldrich(St Louis,MO,USA)から入手した。
腫瘍および正常組織は、Jungbluthら(Mod Pathol 23(Suppl 1):387A,2010)に詳述されているように、抗ASS抗体195−21−1(LICR,New York,NY,USA)を使用して染色した。
SCLC細胞株の全細胞溶解物は、RIPA溶解緩衝液(Tris−HCl 50mM、0.05%SDS、0.5%Na−デオキシコール酸塩、NaCl 150mM、EDTA 5mM+プロテアーゼ阻害剤の混合緩衝液(Roche Applied Science,Indianapolis,IN,USA)中で調製した。Pierce BCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL,USA)を使用してタンパク質量を決定し、4〜12%ゲル(NuPAGE,Invitrogen Life Technologies)を使用してSDS−PAGEによって等量のタンパク質を分離した。タンパク質をPVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA)に転写し、5%BSAでブロッキングし、適切な抗体を用いて4℃で一晩プローブした。洗浄した後、次いで前記膜を適切な二次抗体でプローブしてから、最後に、ECL試薬(Perkin−Elmer,Fremont CA,USA)を使用してタンパク質を可視化した。
RNA抽出について、細胞ペレットを600μlのTRI試薬溶液(Ambion,Austin,TX,USA)中に溶解させ、次いで60μlのブロモクロロパンを添加した。次いで、約2滴の最適切削温度化合物(optimal cutting temperature compound)(Miles Inc.,Elkhart,IN,USA)をチューブに添加し、この混合物をボルテックスし、室温(RT)で2分間静置した。14,000r.p.m.で10分間遠心分離した後、上清を新たなチューブに回収し、そこに等容積の100%イソプロパノールを添加して、RNAを沈殿させた。14,000r.p.m.で遠心分離した後、RNAペレットを75%エタノール中で洗浄し、再度遠心分離してから、50μlの温水中に再懸濁した。RNA濃度は、ナノフォトメーター(Implen Inc.,Westlake Village,CA,USA)を使用して決定した。
接着細胞に対するADI−PEG20の抗増殖効果を評価するために、細胞を2×103個/ウェルの密度で組織培養96マイクロウェルプレートに播き(plate)、一晩接着させた。翌日、細胞を0〜10mIUml−1の範囲のADI−PEG20(DesigneRx Pharmaceuticals,Vacaville,CA,USA,Polaris Groupの子会社,San Diego,CA,USA)で処理した。120時間インキュベートした後、製造業者のプロトコールにしたがって(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)(MTS,CellTiter 96
AQueous One Solution,Promega,Madison,WI,USA)を使用して、細胞生存率を決定した。20マイクロリットルのMTS試薬を適切な対照およびアッセイウェルに添加してから、プレートを37℃で2時間インキュベートし、吸光度を490nmで読んだ。バックグラウンドのMTS吸光度を引くことによって各処理の絶対吸光度を決定し、平均および標準偏差を計算した。細胞増殖に対するオートファジー阻害剤クロロキン(Sigma)の効果は、MTSアッセイを使用して評価した。
アポトーシスは、Riccardiら(Riccardi and Nicoletti,Nat Protoc 1(3):1458−1461,2006)によって詳述されているように、ヨウ化プロピジウム染色細胞のFACSによって測定した。細胞を24ウェルプレートに播きADI−PEG20で120時間処理した。次いで、細胞を回収し、洗浄し、70%エタノール中で固定した。次いで、10μgml−1のDNAse無しのRNAse A(Sigma−Aldrich)を含有する20μgml−1のヨウ化プロピジウムを使用して、DNAを染色した。次いで、BD FACSCalibur(BD Biosciences)で細胞を読んで、Flow Joソフトウェア(Tree Star,Ashland,OR,USA)を使用して分析した。
ADI−PEG20による処理に対する反応における細胞のASS発現の重要性をさらに評価するために、ASS特異的siRNAを使用して、ASS発現をサイレンシングした。ASSコード領域に対する低分子干渉RNA構築物は、Integrated DNA technologies(IDT,Coralville,IA,USA)から入手した。その他の転写産物にマッチしないsiRNA構築物のみをさらなる実験用に選択した。
ASS陰性SCLC SK−LC−13は腫瘍原性であることが分かったので、続いてこれを使用して、ADI−PEG20のin vivo有効性を決定した。ADI−PEG20の活性は、ASS陽性NCI−H69 SCLC異種移植片を持つマウスにおいても評価した。小細胞肺癌異種移植片は、雌性BALB/cヌードマウス(3〜4週齢、体重約20g)(Charles River Labs,Wilmington,MA,USA)に定着させた。腫瘍を定着させるために、培地中の細胞10×106個をMatrigel High Concentration(BD Biosciences)と1:1で混合し、マウスの腹部に皮下注射した。腫瘍成長を定期的に測定し、式(TV=(長さ×幅2)/2)を使用して腫瘍容積を計算した。すべての動物研究は、MSKCC Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。マウスは、腫瘍が約1,000mm3の容積に達した際に安楽死させた。
全身アルギニンレベルに対するADI−PEG20処置の効果を決定するために、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、マウスの血清を分析した。L−アルギニンおよびL−シトルリンは、Pickering Laboratories PCX
5200ポストカラム誘導体化機器(Pickering Laboratories,Mountain View,CA,USA)(反応温度39℃)および蛍光検出器を用いて分離した。緩衝液およびカラムなどの試薬はすべて、Pickering Laboratoriesの推奨通りに使用した。全ADI−PEG20レベルは、先に記載されているように(Holtsbergら、J Control Release 80(1−3):259−271,2002)、ELISAによって測定した。
in vivoにおけるADI−PEG20処置の有効性は、GraphPad Prism(バージョン5.0、GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA,USA)を使用して、対照群の終了時に対応のない両側t検定を使用して、対照群および処置群の平均を比較することによって評価した。95%の信頼レベルを使用し、P<0.05の場合に腫瘍容積に有意差があると判定した。
SCLCではASS発現が欠如していることが多い
一般に、ASS発現の欠如はADIに対する感受性に関連するので、ヒトSCLC腫瘍においてその発現を評価した。図7Cに示されるように、ヒトSCLC腫瘍の初期免疫組織化学(IHC)分析により、一部のSCLCではASS発現がほぼ完全に欠如していたことが明らかになった。この初期分析における約45%(16個のうちの7個)の腫瘍では、ASS発現がほとんどないかまたは全くないことが実証された。反対に、皮膚などの正常組織(図7A)および結腸癌腫などのその他の癌(図7B;Jungbluthら、Mod Pathol 23(Suppl 1):387A,2010)では、確固としたASS発現が見られた。
in vitroにおける細胞増殖に対するADI−PEG20の効果は、ASS陽性SCLC細胞、および酵素の発現が欠如している細胞の両方で評価した。接着および非接着成長組織の両方の培養特徴を有する細胞をこれらの実験に含めた。増殖の明らかな用量依存的減少が、接着ASS陰性SCLC細胞株SK−LC−13およびSW1271で見られた。接着ASS陽性結腸癌腫細胞株SW1222の成長に対しては、効果が見られなかった(図8A)。非接着細胞については、ASS陽性細胞はADI−PEG20の抗増殖効果に対するほぼ完全な耐性を示したのに対して、ADI−PEG20処理後のASS欠損細胞では、増殖の相対的な減少が再度観察された(図8B)。ADI−PEG20感受性細胞株SK−LC−13は腫瘍原性であると決定したので、それを、この後のin vitroおよびin vivo実験用のモデル細胞株に選択した。
より一般的な栄養飢餓のように、ADIによる細胞内アルギニンの枯渇は、代謝ストレスおよびそれに続いて細胞のオートファジーを誘導することが観察されている(Kimら、Cancer Res 69(2):700−708,2009;Savarajら、Curr Mol Med 10(4):405−412,2010)。オートファジー関連タンパク質LC3−IIの形成についてのアッセイにより、ADI−PEG20による処理がSCLCにおいて細胞のオートファジーを誘導できるか否かを評価した。SK−LC−13においてLC3−II発現の基底発現がいくらか観察されたが、ADI−PEG20による処理は、タンパク質の検出可能な細胞レベルの明らかな増大をもたらした(図9E)。クロロキンは公知のオートファジー阻害剤であり、正常なリソソーム機能を破壊することによりLC3−IIの細胞レベルの増大をもたらす。続いて、陽性対照としてクロロキンで処理した細胞は、非常に確固としたLC3−II発現を示した。細胞をADI−PEG20およびクロロキンで併用処理することにより、個別の処理と比較してわずかであるが有意な(P=0.008)生存率の減少がもたらされたが、これは、オートファジーの阻害がADI−PEG20の有効性を高め得ることを示唆している(図14)。
ASS特異的siRNAでトランスフェクションした後、ASS陽性細胞株におけるASSの相対発現をリアルタイムPCRで評価した。図10Aに示されるように、ASS siRNAによるトランスフェクションは、72時間インキュベートした後にASS mRNAレベルを約90%減少させた。同時ウエスタンブロット分析により、ASS特異的siRNAで処理した細胞において、ASSタンパク質発現レベルの確固とした減少が実証された(図10B)。しかしながら、これらの条件下において、いくらかのASS発現が依然として残っていた。MTSアッセイを使用して細胞生存率を調査することにより、ASS siRNAで処理したASS陽性細胞では、ADI−PEG20誘導性のアルギニン枯渇に対して感受性になった結果、細胞生存率が減少したことが実証されたのに対して、対照またはスクランブルsiRNAで処理した細胞では、生存率の減少は観察されなかった(図10C)。
in vivoにおけるADI−PEG20による全身処置の抗腫瘍効果を、ヒトSCLC異種移植片を持つBALB/cヌードマウスにおいて評価した。約125mm3の腫瘍を定着させたマウス、および処置開始時により大きな(約500mm3)腫瘍を持つマウスにおいて、別の研究を実施した。中程度のサイズのSK−LC−13異種移植片(124.6±37.1mm3)を持つマウスでは、ADI−PEG20は、対照マウスと比較して有意かつ用量依存的な腫瘍成長の減少を引き起こした(図11A〜図11C)。対照マウスは、腫瘍容積が過大になったので33日目に安楽死させたが、その時点における対照マウスの平均腫瘍容積は、用量または処置スケジュールにかかわらず、ADI−PEG20で処置したマウス群における平均腫瘍容積よりも有意に大きかった(すべての処置群についてP>0.0001;図11D)。研究終了時において、5日毎に5IUのADI−PEG20を継続投薬して処置した腫瘍は、20日間だけ5日毎に投薬した腫瘍よりも有意に小さかった(P=0.0063)。しかしながら、この効果は1および2IUの用量レベルでは観察されず、短期投薬および継続投薬を受けた群では腫瘍成長が同程度の速度で進行した。続いて、腫瘍容積が過大になったので各短期投薬群を終了した時点では、ADI−PEG20の短期投薬または継続投薬を受けたマウスの平均腫瘍容積には有意差がなかった(1IU:P=0.251;2IU:P=0.084)。ADI−PEG20によるASS陽性NCI−H69 SCLC異種移植片の処置は、腫瘍成長に対するいかなる効果ももたらさなかった(図12)。
62(19):5443−5450,2002;Holtsbergら、J Control Release 80(1−3):259−271,2002)。さらに、予想通り、この短期処置は血清アルギニンを一時的に枯渇させたにすぎず、その後、ADI−PEG20をさらに投薬しなければ、最終投薬(40日目)の20日後には正常レベルに戻った(図11F)。シトルリンレベルはアルギニンと用量依存的な関係で上昇し、ADI−PEG20の期間が短くなるほどシトルリンレベルのベースラインへの回帰と相関する(図11G)。シトルリンレベルは1IUのレベルの延長投薬で増大したが、これは、アルギニンの血清レベルは検出限界未満であるにもかかわらず、全身性のアルギニンは依然として残っており、シトルリンに代謝されることに一致している。2および5IUの用量レベルの継続投薬では、シトルリンレベルのわずかな増大が観察された。
アルギニンデイミナーゼは、ASS欠損転移性肉腫の成長を阻害する
肉腫はまれな腫瘍群であるが、現在の臨床レジメンに対する反応不良は、腫瘍学の重要な必要性が満たされていないことを表している。肉腫成長の生物学および代謝を治療上より良く理解することは、この腫瘍群を有する患者を処置するための新規な治療法を開発するのに必要である。アルギニノコハク酸合成酵素(ASS)は、シトルリンのアルギニンへの変換における律速酵素である。ASSが発現していない場合、アルギニンは、食事から送達されなければならない、癌細胞にとって必須アミノ酸になる。
シスプラチンと組み合わせたADI−PEG20は、in vivoにおいて抗腫瘍活性を有意に高める
異種移植試験を実施して、シスプラチンと組み合わせたADI−PEG20のin vivo有効性も評価した。2匹の異なるヒト黒色腫異種移植ヌードマウスモデルの処置におけるADI−PEG20の単一薬剤としての、またはシスプラチンと組み合わせた場合の治療有効性について、in vivoで評価した。シスプラチンの用量は6mg/kgまたは18mg/m2(Km=3)であり、6日毎に3回腹腔内(IP)投薬した。ヒトについて外挿すると、これと同じ用量は、40mg/m2(Km=40)または3週間にわたって全用量120mg/m2になるであろう。ADI−PEG20を53.3IU/kgで6日毎に4回筋肉内(IM)投薬した。ヒトについて外挿すると、これと同じADI−PEG20の用量は、160IU/m2または18mg/m2になるであろう。図15に示されるように、ADI−PEG20およびシスプラチンの組み合わせによる処置は、いずれかの薬剤単独と比較して有意に増強された活性を示した。したがって、異種移植データにより、ADI−PEG20およびシスプラチンの組み合わせは、たとえシスプラチンを限定された期間にわたって投与した場合であっても、ASS欠損黒色腫細胞において腫瘍活性の増強をもたらすことが示された。
ドセタキセルと組み合わせたADI−PEG20の第I相ヒト試験
進行性固形腫瘍を有する患者に、ADI−PEG20をドセタキセルと組み合わせて3週間毎に静脈内(IV)投与する場合の最大耐用量および用量制限毒性(MTDおよびDLT)を決定するために、単一施設非盲検第I相用量漸増試験を開始した。患者には、ADI−PEG20を漸増用量で毎週筋肉内(IM)投与し、1時間後(1日目)にドセタキセルを75mg/m2で静脈内(IV)投与した。サイクルの長さは21日間である。期間中は、ADI−PEG20を毎週筋肉内(IM)注射し続けた。用量漸増は、標準的な3+3デザインを使用して行った。新たな用量レベルの各コホートは、最後の被験者が前のコホートに入った21日後に開始した。18mg/m2は、160IU/m2とほぼ同等である。
ADI−PEG20+ラパマイシンは、腎細胞癌腫のin vivo異種移植モデルにおいて相乗効果を示す
マウス異種移植モデルを使用して、腎細胞癌腫の処置についてADI−PEG20単独の、およびラパマイシンと組み合わせた場合の効果を研究した。
Claims (18)
- アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少を示す癌を処置するのに使用するための、連結基を介して5±1.5個の直鎖状PEG分子に共有結合したペグ化アルギニンデイミナーゼADI−PEG20を含む液体組成物であって、ここで前記液体組成物は、滅菌したものであり、かつpH6.5〜7.5で、前記液体組成物は、0.0035Mのヒスチジン−HCl〜0.35Mのヒスチジン−HClであるヒスチジン−HClを含む、液体組成物。
- 0.035Mのヒスチジン−HClを、pH6.8で0.13Mの塩化ナトリウムとともに含む、請求項1に記載の使用のための液体組成物。
- 以下:
(a)膵臓癌、小細胞肺癌(SCLC)、中皮腫または肝細胞癌を処置するのに使用するためのもの;
(b)オートファジー阻害剤と組み合わせて患者を処置するのに使用するためのものであって、ここで前記癌が、膵臓癌、肉腫または小細胞肺癌であり、前記オートファジー阻害剤が、任意にクロロキン、3−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン、バフィロマイシンA1、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド、ウォルトマンニンおよびビンブラスチンからなる群より選択され、そして任意に、前記アルギニンデイミナーゼおよび前記オートファジー阻害剤が相乗的に作用する、使用するためのもの;
(c)シスプラチンと組み合わせて患者における黒色腫を処置するのに使用するためのもの;
(d)ドセタキセルと組み合わせて患者における非小細胞肺癌、頭頸部癌または前立腺癌を処置するのに使用するためのもの;
(e)ラパマイシンと組み合わせて患者における腎細胞癌腫を処置するのに使用するためのもの;あるいは
(f)急性骨髄性白血病、再発性急性骨髄性白血病、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、脳癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、精巣癌および胃癌からなる群より選択される癌を処置するのに使用するためのもの
である、請求項1または2に記載の使用のための液体組成物。 - 1週間毎に2回〜2週間毎に1回投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 毎週投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 80IU/m 2 〜650IU/m 2 の間の用量で投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 160IU/m 2 の用量で投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 160IU/m 2 の用量で毎週投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 160IU/m 2 〜640IU/m 2 の用量で毎週投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 前記アルギニノコハク酸合成酵素の発現減少が、アルギニノコハク酸合成酵素プロモーターのメチル化に起因するか、あるいはDNAの変異または欠失に起因する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 前記癌がアルギニノコハク酸合成酵素陰性である、請求項10に記載の使用のための液体組成物。
- 前記処置が、in vivoにおいて、NO合成を阻害するか、血管新生を阻害するか、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するか、またはそれらの組み合わせをもたらす、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 前記処置が前記患者における安定病態をもたらすか、または前記患者における無増悪生存期間を増大させる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 前記処置が、前記患者における無増悪生存期間を増大させる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 血漿アルギニンが少なくとも1カ月間枯渇される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 血漿アルギニンが2カ月間よりも長く枯渇される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 追加の化学療法剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のための液体組成物。
- 前記化学療法剤が、シクロホスファミド、ゲムシタビン、シスプラチン、ソラフェニブ、スニチニブおよびエベロリムスからなる群より選択される、請求項17に記載の使用のための液体組成物。
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