JP2018104457A5 - - Google Patents
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Claims (17)
- 非悪性血液障害またはがんの処置のための細胞集団を含む治療用組成物であって、少なくとも百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含み、
a)前記造血幹細胞または前駆細胞が、ex vivoにおいて、33℃〜41℃の温度で、PGE 2 またはPGE 2 類似体を含む薬剤と接触しており、
b)前記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも5倍増大しており、
c)前記治療用組成物が、無菌の、患者への投与の準備ができた造血幹細胞または前駆細胞の治療有効量を含む、
治療用組成物。 - 前記造血幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1時間にわたり前記薬剤と接触している、請求項1に記載の治療用組成物。
- 請求項1に記載の治療用組成物であって、
a)前記造血幹細胞または前駆細胞における1または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記1または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも2倍増大しており、前記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される;
b)前記造血幹細胞または前駆細胞における、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される少なくとも2つのシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記2つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも5倍増大している;あるいは
c)前記造血幹細胞または前駆細胞における、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される各シグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも2倍増大している、
治療用組成物。 - 請求項1に記載の治療用組成物であって、
a)前記細胞集団が、30%未満のCD34 + 細胞を含む;
b)前記細胞集団が、少なくとも0.01%かつ50%以下のCD34 + 細胞を含む;
c)前記細胞集団を、増殖させない;
d)前記細胞集団が、30%未満の間葉系幹細胞を含む;
e)前記細胞集団が、30%未満の内皮前駆細胞を含む;
f)前記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる;
g)前記細胞集団が、HLAハプロタイピングされている;
h)前記細胞集団が、HLA−A、HLA−B、HLA−C、およびHLA−DRB1からなる群に基づきHLAハプロタイピングされている;
i)前記細胞集団が、HLAハプロタイピングされており、特定のヒト被験体と適合する;または
j)前記細胞集団が、HLAハプロタイピングされており、6つのHLAのうちの4つで特定のヒト被験体と適合する、
治療用組成物。 - 薬剤を含まない、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記細胞集団内の細胞のうちの少なくとも15%が、CXCR4タンパク質を発現する、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記細胞集団が、少なくとも百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含むハプロタイピングされた細胞の集団であり、
a)前記ハプロタイピングされた細胞集団が、HLA−A、HLA−B、HLA−C、およびHLA−DRB1からなる群に基づきハプロタイピングされている;
b)前記ハプロタイピングされた細胞集団が、HLA−DRB3/4/5、HLA−DQB1、およびDPB1からなる群に基づきハプロタイピングされている;
c)前記ハプロタイピングされた細胞集団が、特定のヒト被験体と適合する;または
d)HLAハプロタイピングされた細胞集団が、6つのHLAのうちの4つで特定のヒト被験体と適合する、
請求項1に記載の治療用組成物。 - 請求項7に記載の治療用組成物であって、前記造血幹細胞または前駆細胞が遺伝子発現シグネチャーを含み、
a)1または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記1または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも2倍増大しており、前記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される;
b)ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される少なくとも2つのシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記2つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも5倍増大している;あるいは
c)ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される各シグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における前記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも2倍増大している、
治療用組成物。 - 前記薬剤が、プロスタグランジンE 2 、16,16−ジメチルPGE 2 (dmPGE 2 )、16,16−ジメチルPGE 2 p−(p−アセトアミドベンザミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE 2 、9−デオキシ−9−メチレン−16,16−ジメチルPGE 2 、9−デオキシ−9−メチレンPGE 2 、9−ケトフルプロステノール、5−trans PGE 2 、17−フェニル−オメガ−トリノル(trinor)PGE 2 、PGE 2 セリノール(serinol)アミド、PGE 2 メチルエステル、16−フェニルテトラノル(tetranor)PGE 2 、15(S)−15−メチルPGE 2 、15(R)−15−メチルPGE 2 、8−イソ−15−ケトPGE 2 、8−イソPGE 2 イソプロピルエステル、20−ヒドロキシPGE 2 、11−デオキシPGE1、ノクロプロスト(nocloprost)、スルプロストン(sulprostone)、ブタプロスト(butaprost)、15−ケトPGE 2 、または19(R)ヒドロキシPGE 2 を含む、請求項1または7に記載の治療用組成物。
- 請求項7に記載の治療用組成物であって、
a)前記細胞集団が、30%未満のCD34 + 細胞を含む;
b)前記細胞集団が、少なくとも0.01%かつ50%以下のCD34 + 細胞を含む;
c)前記細胞集団を、増殖させない;または
d)前記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、
治療用組成物。 - 治療用組成物を調製する方法であって、
造血幹細胞または前駆細胞を含む細胞集団を、ex vivoにおいて、前記造血幹細胞または前駆細胞の遺伝子発現を改変するのに十分な条件下で、少なくとも1時間にわたり、33℃〜41℃の温度で、1または複数の薬剤と接触させ、接触していない造血幹細胞または前駆細胞と比較してCXCR4の発現が増大した造血幹細胞または前駆細胞を結果としてもたらすステップ、および
前記1または複数の薬剤を実質的に除去するステップ
を包含し、前記1または複数の薬剤のうちの少なくとも1つが、PGE 2 またはPGE 2 類似体からなる群より選択される、
方法。 - 前記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも5倍増大した、請求項11に記載の方法。
- 前記薬剤がプロスタグランジンE 2 または16,16−ジメチルPGE 2 を含む、請求項11に記載の方法。
- 請求項1に記載の治療用組成物であって、
a)前記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、無巨核球症/先天性血小板減少症、重症複合型免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、ベータサラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質萎縮症、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または充実性腫瘍を有するか、または
b)前記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳のがん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝臓がん、膵臓がん、または肉腫を有するか、または
c)前記被験体が、骨髄除去的化学療法もしくは骨髄除去的放射線療法、または非骨髄破壊的化学療法もしくは非骨髄破壊的放射線療法を受けたか、あるいは
d)前記被験体が骨髄ドナーである、
治療用組成物。 - 請求項11に記載の方法であって、
a)前記細胞集団が、30%未満のCD34 + 細胞を含む;
b)前記細胞集団が、少なくとも0.01%かつ50%以下のCD34 + 細胞を含む;
c)前記細胞集団を、増殖させない;または
d)前記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、
方法。 - 前記造血幹細胞または前駆細胞が薬剤を含まない、請求項11に記載の方法。
- 得られた前記造血幹細胞または前駆細胞内の細胞のうちの少なくとも15%が、CXCR4タンパク質を発現する、請求項11に記載の方法。
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