JP2018104457A - 改善された造血幹細胞および前駆細胞療法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2010年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/373,212号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は一般に、細胞療法に関する。特に、本発明は、造血系のための細胞療法の改善に関する。より具体的に述べると、本発明は、個体の造血系を再構築するための改善法に関する。
再生医療とは、体内の特定の細胞、組織、および臓器を修復するかまたは回復させるための処置を開発する医療研究の分野である。究明されている再生療法の1つの側面は、増え続ける一連のがんおよび変性障害を処置するための造血幹細胞移植の使用である。米国国立骨髄ドナープログラム(登録商標)(NMDP)によれば、致死性の悪性疾患および非悪性疾患を伴う患者を処置するために、毎年世界中で、約20,000例の同種異系造血細胞移植を含めた、推定45,000〜50,000例の造血細胞移植(骨髄移植、末梢血幹細胞(PBSC)移植、または臍帯血移植)が実施されている(非特許文献1)。さらに、毎年約4,800例の患者が、NMDPを介する非血縁ドナーまたは臍帯血ユニット(cord blood unit)を用いて移植を受けている。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
少なくとも約百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含む細胞集団を含む治療用組成物であって、
a)上記造血幹細胞または前駆細胞が、ex vivoにおいて、約37℃の温度で、上記細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる薬剤と接触しており、
b)上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも約2倍増大しており、
c)上記治療用組成物が、患者への投与の準備ができた造血幹細胞または前駆細胞の、無菌で治療的に許容される懸濁液を含む、
治療用組成物。
(項目2)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも約3倍増大している、項目1に記載の治療用組成物。
(項目3)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる上記薬剤が、cAMP類似体またはcAMPエンハンサー、Gα−s活性化因子、およびPGE2EP4受容体に選択的に結合する化合物からなる群より選択される、項目1に記載の治療用組成物。
(項目4)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる上記薬剤が、PGE2、またはPGE2類似体もしくはPGE2誘導体である、項目1に記載の治療用組成物。
(項目5)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる上記薬剤が、16,16−ジメチルPGE2である、項目1に記載の治療用組成物。
(項目6)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、少なくとも約1時間にわたり上記薬剤と接触していた、項目1に記載の治療用組成物。
(項目7)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、約1時間〜約6時間にわたり上記薬剤と接触していた、項目1に記載の治療用組成物。
(項目8)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、約2時間〜約6時間にわたり上記薬剤と接触していた、項目1に記載の治療用組成物。
(項目9)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、約2時間にわたり上記薬剤と接触していた、項目1に記載の治療用組成物。
(項目10)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、遺伝子発現シグネチャーを含み、1または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記1または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも約2倍増大しており、上記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される、項目1に記載の治療用組成物。
(項目11)
上記シグネチャー遺伝子のうちの少なくとも2つの発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記2つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも5、10、15、または20倍増大している、項目10に記載の治療用組成物。
(項目12)
上記シグネチャー遺伝子の各々の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも約2倍増大している、項目10に記載の治療用組成物。
(項目13)
上記細胞集団が、約0.10、0.50、1.0、3、5、10、15、20、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目1に記載の治療用組成物。
(項目14)
上記細胞集団が、少なくとも約0.01%かつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目1に記載の治療用組成物。
(項目15)
上記細胞集団をex vivoにおいて増殖させない、項目1に記載の治療用組成物。
(項目16)
上記細胞集団を培養せずにポイントオブケアで生成させ、患者に投与する、項目1に記載の治療用組成物。
(項目17)
上記薬剤を実質的に含まない、項目1に記載の治療用組成物。
(項目18)
上記細胞集団が、約30%、25%、20%、15%、10%、または5%未満の間葉系幹細胞を含む、項目1に記載の治療用組成物。
(項目19)
上記細胞集団が、約30%、25%、20%、15%、10%、または5%未満の内皮前駆細胞を含む、項目1に記載の治療用組成物。
(項目20)
上記細胞集団内の細胞のうちの少なくとも約15%が、CXCR4タンパク質を発現する、項目1に記載の治療用組成物。
(項目21)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目1に記載の治療用組成物。
(項目22)
上記細胞集団がHLAハプロタイピングされている、項目1に記載の治療用組成物。
(項目23)
上記細胞集団が、HLA−A、HLA−B、HLA−C、およびHLA−DRB1からなる群に基づきHLAハプロタイピングされている、項目1に記載の治療用組成物。
(項目24)
上記HLAハプロタイピングされている細胞集団が、特定のヒト被験体と適合する、項目1に記載の治療用組成物。
(項目25)
上記HLAハプロタイピングされている細胞集団が、6つのHLAのうちの4つで特定のヒト被験体と適合する、項目1に記載の治療用組成物。
(項目26)
少なくとも約百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含む細胞集団を含む治療用組成物であって、
a)上記造血幹細胞または前駆細胞が、ex vivoにおいて、約37℃の温度で約2時間にわたり、16,16−dmPGE2と接触しており、
b)上記造血幹細胞または前駆細胞が、CD34+細胞の収集物を含み、上記CD34+細胞の収集物におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していないCD34+細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも約3倍増大しており、
c)上記治療用組成物が、患者への投与の準備ができた造血幹細胞または前駆細胞の、無菌で治療的に許容される懸濁液を含む、
治療用組成物。
(項目27)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、遺伝子発現シグネチャーを含み、1または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記1または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも約2倍増大しており、上記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される、項目26に記載の治療用組成物。
(項目28)
上記シグネチャー遺伝子のうちの少なくとも2つの発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記2つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも5、10、15、または20倍増大している、項目26に記載の治療用組成物。
(項目29)
上記シグネチャー遺伝子の各々の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも約2倍増大している、項目26に記載の治療用組成物。
(項目30)
上記細胞集団が、約0.10、0.50、1.0、3、5、10、15、20、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目26に記載の治療用組成物。
(項目31)
上記細胞集団が、少なくとも約0.01%かつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目26に記載の治療用組成物。
(項目32)
上記細胞集団をex vivoにおいて増殖させない、項目26に記載の治療用組成物。
(項目33)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目26に記載の治療用組成物。
(項目34)
上記細胞集団がHLAハプロタイピングされている、項目26に記載の治療用組成物。
(項目35)
少なくとも約百万個のヒト造血幹細胞または前駆細胞を含むハプロタイピングされている細胞集団を含む治療用組成物であって、
a)上記造血幹細胞または前駆細胞が、ex vivoにおいて、約37℃の温度で、上記細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる薬剤と接触しており、
b)上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも約2倍増大しており、
c)上記治療用組成物が、患者への投与の準備ができた造血幹細胞または前駆細胞の、無菌で治療的に許容される懸濁液を含む、
治療用組成物。
(項目36)
上記ハプロタイピングされている細胞集団が、HLA−A、HLA−B、HLA−C、およびHLA−DRB1からなる群に基づきハプロタイピングされている、項目35に記載の治療用組成物。
(項目37)
上記ハプロタイピングされている細胞集団が、HLA−DRB3/4/5、HLA−DQB1、およびDPB1からなる群に基づきハプロタイピングされている、項目35に記載の治療用組成物。
(項目38)
上記ハプロタイピングされている細胞集団が、特定のヒト被験体と適合する、項目35に記載の治療用組成物。
(項目39)
上記HLAハプロタイピングされている細胞集団が、6つのHLAのうちの4つで特定のヒト被験体と適合する、項目37に記載の治療用組成物。
(項目40)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の発現と比較して少なくとも約3倍増大している、項目35に記載の治療用組成物。
(項目41)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる上記薬剤が、cAMP類似体またはcAMPエンハンサー、Gα−s活性化因子、およびPGE2EP4受容体に選択的に結合する化合物からなる群より選択される、項目35に記載の治療用組成物。
(項目42)
上記造血幹細胞または前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる上記薬剤が、16,16−ジメチルPGE2である、項目35に記載の治療用組成物。
(項目43)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、約1時間〜約6時間にわたり上記薬剤と接触していた、項目35に記載の治療用組成物。
(項目44)
上記造血幹細胞または前駆細胞が、遺伝子発現シグネチャーを含み、1または複数のシグネチャー遺伝子の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記1または複数のシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも約2倍増大しており、上記シグネチャー遺伝子が、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、およびFos関連抗原2(FOSL2)からなる群より選択される、項目35に記載の治療用組成物。
(項目45)
上記シグネチャー遺伝子のうちの少なくとも2つの発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記2つのシグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも5、10、15、または20倍増大している、項目35に記載の治療用組成物。
(項目46)
上記シグネチャー遺伝子の各々の発現が、接触していない造血幹細胞または前駆細胞における上記シグネチャー遺伝子の発現と比較して少なくとも約2倍増大している、項目35に記載の治療用組成物。
(項目47)
上記細胞集団が、約0.10、0.50、1.0、3、5、10、15、20、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目35に記載の治療用組成物。
(項目48)
上記細胞集団が、少なくとも約0.01%かつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目35に記載の治療用組成物。
(項目49)
上記細胞集団をex vivoにおいて増殖させない、項目35に記載の治療用組成物。
(項目50)
上記細胞集団を培養せずにポイントオブケアで生成させ、患者に投与する、項目35に記載の治療用組成物。
(項目51)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目35に記載の治療用組成物。
(項目52)
治療用組成物を調製する方法であって、造血幹細胞または前駆細胞を含む細胞集団を、ex vivoにおいて、1または複数の薬剤と、約37℃の温度で、上記造血幹細胞または前駆細胞の遺伝子発現を改変するのに十分な条件下で接触させ、接触していない造血幹細胞または前駆細胞と比較して、以下の遺伝子:ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、Fos関連抗原2(FOSL2)、またはCXCケモカイン受容体4(CXCR4)のうちの1または複数の発現の増大を含む遺伝子発現シグネチャーを含む造血幹細胞または前駆細胞を結果としてもたらすステップを含む、方法。
(項目53)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目52に記載の方法。
(項目54)
上記1または複数の薬剤のうちの少なくとも1つが、上記造血幹細胞または前駆細胞におけるPGE2R2またはPGE2R4のシグナル伝達を増大させる、項目52に記載の方法。
(項目55)
上記1または複数の薬剤のうちの少なくとも1つが、cAMPエンハンサー、Gα−s活性化因子、およびPGE2EP4受容体に選択的に結合する薬剤からなる群より選択される、項目52に記載の方法。
(項目56)
上記1または複数の薬剤が、PGE2またはその類似体を含む、項目52に記載の方法。
(項目57)
上記PGE2類似体が、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
上記造血幹細胞または前駆細胞の上記遺伝子発現を改変するのに十分な上記条件が、上記造血幹細胞および前駆細胞を、約1時間〜約6時間にわたり、上記1または複数の薬剤と接触させることを含み、上記薬剤のうちの少なくとも1つが、上記造血幹細胞または前駆細胞におけるPGE2R2またはPGE2R4のシグナル伝達を増大させる薬剤を含む、項目52に記載の方法。
(項目59)
上記造血幹細胞および前駆細胞を、約37℃の温度で、約2時間にわたり、約10μMの濃度の、上記造血幹細胞または前駆細胞におけるPGE2R2またはPGE2R4のシグナル伝達を増大させる上記薬剤と接触させる、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記治療用組成物が、内毒素を含まない容器において調製され、上記容器が、上記容器の温度を示す信号をもたらす、少なくとも1つの温度計を備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間表示器を備える経過時間表示デバイスとを備え、上記容器が、細胞の保存、細胞の処理、細胞の洗浄、および細胞の注入に適する、項目52に記載の方法。
(項目61)
上記治療用組成物を、細胞療法を必要とする被験体に投与する、項目52に記載の方法。
(項目62)
上記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、無巨核球症/先天性血小板減少症、重症複合型免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、ベータサラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質萎縮症、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、充実性腫瘍、慢性肉芽腫症、ムコ多糖症、またはダイアモンドブラックファン貧血を有する、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳のがん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝臓がん、膵臓がん、または肉腫を有する、項目61に記載の方法。
(項目64)
上記被験体が、骨髄除去的化学療法もしくは骨髄除去的放射線療法、または非骨髄破壊的化学療法もしくは非骨髄破壊的放射線療法を受けた、項目61に記載の方法。
(項目65)
上記被験体が骨髄ドナーである、項目61に記載の方法。
(項目66)
被験体における造血幹細胞および前駆細胞の生着を増大させる方法であって、
(a)造血幹細胞および前駆細胞を含む細胞集団を、ex vivoにおいて、約37℃の温度で、プロスタグランジンE2(PGE2)およびdmPGE2活性を有する薬剤からなる群より選択される1または複数の薬剤と接触させるステップと、
(b)上記細胞集団を洗浄して上記薬剤を実質的に除去するステップと、
(c)上記細胞集団を被験体に投与するステップと
を含み、
上記被験体における上記接触させた造血幹細胞および前駆細胞の生着を、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して増大させるのに十分な条件下で、上記細胞集団を上記薬剤と接触させる、方法。
(項目67)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目66に記載の方法。
(項目68)
上記薬剤がPGE2またはその類似体である、項目66に記載の方法。
(項目69)
上記PGE2類似体が16,16−ジメチルPGE2である、項目68に記載の方法。
(項目70)
生着を増大させるのに十分な上記条件が、上記造血幹細胞および前駆細胞を、
(a)約10μM以上の16,16−ジメチルPGE2濃度で、
(b)約1時間〜約6時間にわたり
接触させることを含む、項目66に記載の方法。
(項目71)
上記造血幹細胞および前駆細胞を、約10μMの16,16−ジメチルPGE2濃度で、約2時間にわたり接触させる、項目66に記載の方法。
(項目72)
上記接触させた造血幹細胞および前駆細胞が、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、Fos関連抗原2(FOSL2)、またはCXCケモカイン受容体4(CXCR4)のうちの1または複数の遺伝子発現の増大を含む、項目66に記載の方法。
(項目73)
上記細胞集団が、内毒素を含まない容器において上記1または複数の薬剤と接触し、上記容器が、上記容器の温度を示す信号をもたらす、少なくとも1つの温度計を備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間表示器を備える経過時間表示デバイスとを備え、上記容器が、細胞の保存、細胞の処理、細胞の洗浄、および細胞の注入に適する、項目52または66に記載の方法。
(項目74)
上記細胞集団が、1または複数の臍帯血ユニットを含む、項目66に記載の方法。
(項目75)
上記被験体に、1または複数の臍帯血ユニットを投与する、項目74に記載の方法。
(項目76)
上記被験体に、1臍帯血ユニットまたは部分臍帯血ユニットを投与する、項目74に記載の方法。
(項目77)
上記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、無巨核球症/先天性血小板減少症、重症複合型免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、ベータサラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質萎縮症、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または充実性腫瘍を有する、項目66に記載の方法。
(項目78)
上記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳のがん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝臓がん、膵臓がん、または肉腫を有する、項目66に記載の方法。
(項目79)
上記被験体が、骨髄除去的化学療法もしくは骨髄除去的放射線療法、または非骨髄破壊的化学療法もしくは非骨髄破壊的放射線療法を受けた、項目66に記載の方法。
(項目80)
上記被験体が骨髄ドナーである、項目66に記載の方法。
(項目81)
上記細胞集団が、上記被験体と同体である、項目66に記載の方法。
(項目82)
上記細胞集団が、上記被験体の末梢血または骨髄から動員される、項目81に記載の方法。
(項目83)
上記細胞集団が、上記被験体に対して同種異系である、項目66に記載の方法。
(項目84)
造血系再構築を必要とする被験体を処置する方法であって、
(a)造血系再構築を必要とする被験体を選択するステップと、
(b)造血幹細胞および前駆細胞を含む細胞集団を、ex vivoにおいて、約37℃の温度で、プロスタグランジンE2(PGE2)およびdmPGE2活性を有する薬剤からなる群より選択される1または複数の薬剤と接触させるステップと、
(c)上記細胞集団を洗浄して上記薬剤を実質的に除去するステップと、
(d)上記細胞集団を上記被験体に投与するステップと
を含み、
上記被験体における上記接触させた造血幹細胞および前駆細胞の生着を、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して増大させるのに十分な条件下で、上記細胞集団を上記薬剤と接触させ、これにより、造血系再構築を必要とする上記被験体を処置する、方法。
(項目85)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目84に記載の方法。
(項目86)
上記薬剤がPGE2またはその類似体である、項目84に記載の方法。
(項目87)
上記PGE2類似体が16,16−ジメチルPGE2である、項目84に記載の方法。
(項目88)
上記生着を増大させるのに十分な上記条件が、上記造血幹細胞および前駆細胞を、
(a)約10μM以上の16,16−ジメチルPGE2濃度で、
(b)約1時間〜約6時間にわたり
接触させることを含む、項目84に記載の方法。
(項目89)
上記造血幹細胞および前駆細胞を、約10μMの16,16−ジメチルPGE2濃度で、約2時間にわたり接触させる、項目88に記載の方法。
(項目90)
上記接触させた造血幹細胞および前駆細胞が、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して、ヒアルロナンシンターゼ1(HAS1)、GTP結合タンパク質GEM(GEM)、二重特異性プロテインホスファターゼ4(DUSP4)、アンフィレグリン(AREG)、核内受容体関連1タンパク質(NR4A2)、レニン(REN)、cAMP応答性エレメントモジュレーター(CREM)、I型コラーゲンアルファ1(COL1A1)、Fos関連抗原2(FOSL2)、またはCXCケモカイン受容体4(CXCR4)のうちの1または複数の遺伝子発現の増大を含み、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して自己再生能の増大を含み、かつ、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して細胞生存度の実質的な低下を含まない、項目84に記載の方法。
(項目91)
上記細胞集団が、内毒素を含まない容器において調製され、上記容器が、上記容器の温度を示す信号をもたらす、少なくとも1つの温度計を備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間表示器を備える経過時間表示デバイスとを備え、上記容器が、細胞の保存、細胞の処理、細胞の洗浄、および細胞の注入に適する、項目84に記載の方法。
(項目92)
上記細胞集団が、1または複数の臍帯血ユニットを含む、項目84に記載の方法。
(項目93)
上記被験体に、部分臍帯血ユニットまたは1または複数の臍帯血ユニットを投与する、項目92に記載の方法。
(項目94)
上記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、無巨核球症/先天性血小板減少症、重症複合型免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、ベータサラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質萎縮症、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または充実性腫瘍を有する、項目84に記載の方法。
(項目95)
上記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳のがん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝臓がん、膵臓がん、または肉腫を有する、項目84に記載の方法。
(項目96)
上記被験体が、骨髄除去的化学療法もしくは骨髄除去的放射線療法、または非骨髄破壊的化学療法もしくは非骨髄破壊的放射線療法を受けた、項目84に記載の方法。
(項目97)
上記被験体が骨髄ドナーである、項目84に記載の方法。
(項目98)
上記細胞集団が、上記被験体と同体である項目84に記載の方法。
(項目99)
上記細胞集団が、上記被験体の末梢血または骨髄から動員される、項目98に記載の方法。
(項目100)
上記細胞集団が、上記被験体に対して同種異系である、項目84に記載の方法。
(項目101)
in vivoにおいて造血幹細胞および前駆細胞の増殖を増大させるための細胞集団を調製する方法であって、造血幹細胞および前駆細胞を含む細胞集団を、ex vivoにおいて、約37℃の温度で、プロスタグランジンE2(PGE2)およびdmPGE2活性を有する薬剤からなる群より選択される1または複数の薬剤と接触させるステップを含み、in vivoにおける上記接触させた造血幹細胞および前駆細胞の増殖を、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して増大させるのに十分な条件下で、上記細胞集団を上記薬剤と接触させる、方法。
(項目102)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目101に記載の方法。
(項目103)
上記薬剤がPGE2またはその類似体である、項目101に記載の方法。
(項目104)
上記PGE2類似体が16,16−ジメチルPGE2である、項目101に記載の方法。
(項目105)
上記薬剤がcAMPエンハンサーである、項目101に記載の方法。
(項目106)
in vivoにおける上記造血幹細胞および前駆細胞の増殖を増大させるのに十分な上記条件が、上記造血幹細胞および前駆細胞を、
(a)約10μM以上の16,16−ジメチルPGE2濃度で、
(b)約1時間〜約6時間にわたり
接触させることを含む、項目101に記載の方法。
(項目107)
上記造血幹細胞および前駆細胞を、約10μMの16,16−ジメチルPGE2濃度で、約2時間にわたり接触させる、項目106に記載の方法。
(項目108)
上記細胞集団が、内毒素を含まない容器において調製され、上記容器が、上記容器の温度を示す信号をもたらす、少なくとも1つの温度計を備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間表示器を備える経過時間表示デバイスとを備え、上記容器が、細胞の保存、細胞の処理、細胞の洗浄、および細胞の注入に適する、項目106に記載の方法。
(項目109)
上記細胞集団を、細胞療法を必要とする被験体に投与する、項目106に記載の方法。
(項目110)
in vivoの被験体における造血幹細胞および前駆細胞の増殖を増大させる方法であって、
(a)造血幹細胞および前駆細胞を含む細胞集団を、ex vivoにおいて、約37℃の温度で、プロスタグランジンE2(PGE2)またはdmPGE2活性を有する薬剤からなる群より選択される1または複数の薬剤と接触させるステップと、
(b)上記細胞集団を被験体に投与するステップと
を含み、
in vivoの上記被験体における上記接触させた造血幹細胞および前駆細胞の増殖を、接触していない造血幹細胞および前駆細胞と比較して増大させるのに十分な条件下で、上記細胞集団を上記薬剤と接触させる、方法。
(項目111)
上記細胞集団が、骨髄、臍帯血、または動員末梢血から得られる、項目110に記載の方法。
(項目112)
上記薬剤がPGE2またはその類似体である、項目110に記載の方法。
(項目113)
上記PGE2類似体が16,16−ジメチルPGE2である、項目110に記載の方法。
(項目114)
上記薬剤がcAMPエンハンサーである、項目110に記載の方法。
(項目115)
in vivoにおける上記造血幹細胞および前駆細胞の増殖を増大させるのに十分な上記条件が、上記造血幹細胞および前駆細胞を、
(a)約10μM以上の16,16−ジメチルPGE2濃度で、
(b)約1時間〜約6時間にわたり
接触させることを含む、項目112に記載の方法。
(項目116)
上記造血幹細胞および前駆細胞を、約10μMの16,16−ジメチルPGE2濃度で、約2時間にわたり接触させる、項目115に記載の方法。
(項目117)
上記細胞集団が、内毒素を含まない容器において調製され、上記容器が、上記容器の温度を示す信号をもたらす、少なくとも1つの温度計を備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間表示器を備える経過時間表示デバイスとを備え、上記容器が、細胞の保存、細胞の処理、細胞の洗浄、および細胞の注入に適する、項目110に記載の方法。
(項目118)
上記細胞集団が、1または複数の臍帯血ユニットを含む、項目110に記載の方法。
(項目119)
上記被験体に、1または複数の臍帯血ユニットを投与する、項目118に記載の方法。
(項目120)
上記被験体に、1臍帯血ユニットまたは部分臍帯血ユニットを投与する、項目118に記載の方法。
(項目121)
上記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、無巨核球症/先天性血小板減少症、重症複合型免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、ベータサラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質萎縮症、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または充実性腫瘍を有する、項目110に記載の方法。
(項目122)
上記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳のがん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝臓がん、膵臓がん、または肉腫を有する、項目110に記載の方法。
(項目123)
上記患者が、骨髄除去的化学療法もしくは骨髄除去的放射線療法、または非骨髄破壊的化学療法もしくは非骨髄破壊的放射線療法を受けた、項目110に記載の方法。
(項目124)
上記被験体が骨髄ドナーである、項目110に記載の方法。
(項目125)
上記細胞集団が、上記被験体と同体である項目110に記載の方法。
(項目126)
上記細胞集団が、上記被験体の末梢血または骨髄から動員される、項目125に記載の方法。
(項目127)
上記細胞集団が、上記被験体に対して同種異系である、項目110に記載の方法。
本発明は、治療用組成物および造血幹細胞移植または前駆細胞移植の有効性を改善し、再生細胞療法の分野における医療従事者が直面する多面的な難題に取り組む方法を提供する。本発明者らは、幹細胞移植において用いられる造血幹細胞および前駆細胞の有効性を増大させる方法を開発するために、プロスタグランジン経路を刺激し、CXCR4の遺伝子発現および細胞表面におけるCXCR4の発現を上方制御する薬剤を含めた、細胞の遺伝子発現を改変する薬剤で処理した造血幹細胞集団および前駆細胞集団についての複数の生物学的パラメータを解析した。移植時における被験体の造血系を再構築するときの細胞集団の有効性は、細胞集団が、in vivoにおいて骨髄にホーミングおよび生着し、自己再生し、増殖する能力などの特性に依存する。本発明は、細胞集団を調節して、このような細胞特性を改善し、結果としてもたらされる、造血再構築における治療的改善をもたらす方法を提供する。
本発明は、患者への投与に適する無菌で治療的に許容される溶液中に懸濁させたヒト造血幹細胞集団または前駆細胞集団を含む治療用組成物を提供する。本発明の治療用組成物は、ヒト造血幹細胞集団または前駆細胞集団であって、造血幹細胞または前駆細胞が、ex vivoにおいて細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させることが可能である1または複数の薬剤と接触しており、細胞が、接触していない幹細胞または前駆細胞と比べたCXCR4の発現の増大を含む遺伝子発現シグネチャーにより特徴づけられる、ヒト造血幹細胞集団または前駆細胞集団を含む。造血幹細胞または前駆細胞は、CXCR4の遺伝子発現レベルおよび細胞表面におけるCXCR4の発現レベルの増大に基づき特徴づけることができる。
本発明者らは、幹細胞移植において用いられる造血幹細胞および前駆細胞の有効性を増大させるために、プロスタグランジン経路を刺激し、CXCR4の遺伝子発現および細胞表面におけるCXCR4の発現を上方制御する薬剤を含めた、細胞の遺伝子発現を改変する薬剤で処理した造血幹細胞集団および前駆細胞集団についての複数の生物学的パラメータを解析した。移植時における被験体の造血系を再構築するときの細胞集団の有効性は、細胞集団が、in vivoにおいて骨髄にホーミングおよび生着し、自己再生し、増殖する能力などの特性に依存する。本発明は、細胞集団を調節して、このような細胞特性を改善し、結果としてもたらされる、造血再構築における治療的改善をもたらす方法を提供する。
多様な実施形態では、本発明が、PGE2R2および/またはPGE2R4細胞シグナル伝達経路を刺激する薬剤など、細胞におけるCXCR4の遺伝子発現を増大させる1または複数の薬剤と接触させた、造血幹細胞または前駆細胞を含む細胞集団の治療用組成物を意図する。
本発明の治療用組成物は、無菌であり、投与に適切であり、かつ、ヒト患者への投与の準備ができている(すなわち、さらなる加工なしに投与しうる)。一部の実施形態では、治療用組成物は、患者への注入の準備ができている。本明細書で用いられる「投与準備ができている」、「投与の準備ができている」、または「注入の準備ができている」という用語は、被験体への移植または投与の前にさらなる処理または操作を必要としない、本発明の細胞ベースの組成物を指す。
多様な実施形態では、本発明が、部分的に、細胞療法であって、細胞集団を、本明細書で記載される内毒素を含まない容器において、被験体における接触させた細胞の生着および/またはin vivoにおける増殖を増大させるのに十分な条件下で1または複数の薬学的作用因子と接触させるステップと、接触させた細胞を被験体に投与するステップとを含む細胞療法、例えば、幹細胞移植/前駆細胞移植を意図する。
競合的cAMPアッセイ
製造元の指示書に従い、LANCE(登録商標)cAMP検出キット(Perkin Elmer Inc.、Waltham、MA)を用いて、CD34+細胞についてのcAMPアッセイを実施した。略述すると、3,000個のCD34+細胞(Stem Cell Technologies、Vancouver、Canada)を、推奨される刺激緩衝液中で384ウェル不透明白色プレートの各ウェル内に分注した。アッセイは、全ての条件について3連で実施した。
遺伝子発現
全ゲノム発現アレイ
ヒト臍帯血およびヒト臍帯血からあらかじめ単離されたCD34+細胞を、Stem Cell Technologies Inc.(Vancouver、BC、Canada)から購入した。ex vivoにおける16,16−ジメチルPGE2による処理のために、5%のヒト血清アルブミン培地(LMD/5%のHSA)またはStem Span培地(Stem Cells Technology Inc.)を伴う低分子量のデキストラン中で、細胞をインキュベートした。全RNAは、Pico Pure RNA Isolation Kit(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて、インキュベートされた細胞から単離した。
BioMark Dyanamic Array microfluidics system(Fluidigm Corporation、South San Francisco、CA、USA)を用いて、ex vivoにおいて16,16−ジメチルPGE2で処理したCD34+細胞試料からのリアルタイムPCR転写物の定量を実施した。全RNAは、Pico Pure RNA Isolation Kit(Molecular Devices、Sunnyvale、CA、USA)を用いて、処理した細胞から単離した。相補性DNA(cDNA)は、High−Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)を用いて、単離された全RNA 50ngから逆転写させた。
16,16−ジメチルPGE2の遺伝子発現シグネチャー
ビヒクルで処理したCD34+細胞と比較した、37℃、10μMの16,16−ジメチルPGE2で120分間にわたり処理したCD34+細胞のベースラインにおける遺伝子発現シグネチャーを得た(図4を参照されたい)。これらの条件下で処理したCD34+細胞では、合計608の遺伝子が、統計学的に有意なレベルで調節された(365が上方制御されるか、または243が下方制御された)。SDF−1αとの相互作用を介する骨髄ニッチへのHSCのホーミングの公知なメディエーターであるCXCR4は、DMSOで処理した対照と比べて18倍に上方制御された。また、多くの公知のcAMP応答性遺伝子のうちの1つであるCREMも上方制御された。PGE2シグナル伝達経路、細胞の接着、およびケモカインのシグナル伝達と関連する遺伝子発現の調節もまた観察された。しかし、アポトーシスまたは細胞死と関連する遺伝子発現には増大は観察されなかった。
したがって、前臨床プロトコールとは対照的に、かつてはCD34+細胞生存度の低下および16,16−ジメチルPGE2半減期の短縮と関連すると考えられていた37℃におけるインキュベーションにより、予測外にも、PGE2R2/R4細胞シグナル伝達経路と関連する遺伝子発現、細胞のホーミング、および増殖の増大が示された。さらに、細胞生存度の低下を示す遺伝子発現の変化は観察されなかった。
10μMの16,16−ジメチルPGE2と共に、37℃で5、15、30、60、または120分間にわたりインキュベートしたCD34+細胞について、遺伝子発現プロファイルを解析した。120分間未満のインキュベーション(例えば、処理)期間の場合は、細胞を培地で洗浄して16,16−ジメチルPGE2を除去し、次いで、細胞を、残りの時間にわたり培地中でインキュベートして、遺伝子発現の変化が生じるための時間をもたらした(図5を参照されたい)。
図14Aは、適切な遺伝子発現シグネチャーが、37℃、少なくとも約60分間にわたる、16,16−ジメチルPGE2への持続的な曝露、および37℃、最長で約4時間にわたる、16,16−ジメチルPGE2への持続的な曝露の後において検出可能であったことを示す。しかし、最大の遺伝子発現応答は、37℃、少なくとも約2時間にわたる、16,16−ジメチルPGE2への持続的な曝露の後において観察された。図14Bは、表3で列挙されるシグネチャー遺伝子についての平均遺伝子発現を示し、最大の遺伝子発現の変化が、37℃で少なくとも約2時間後において観察されたことを示す。図14Cは、骨髄ニッチへのホーミングの一因となるCXCR4についての発現データを示す。興味深いことに、遺伝子発現応答の動力学は、37℃、15分間だけで最大レベルに到達したcAMP応答と比較してはるかに緩徐であることが注目される。図14に示されるデータでは、以下の遺伝子群:ARPC2、SSTR1、CXCL5、SYT4、CXCL6、TMCC3、FGF9、GNAL、GULP1、LRIG2、PDE4D、PLAT(1)、およびPLAT(2)についての遺伝子発現の検出反応が失敗し、この解析から除外した。図14に示されるデータでは、以下の対照のハウスキーピング遺伝子:ACTB、GAPDH、HPRT1、およびQARSを用いた。
異なる濃度の16,16−ジメチルPGE2(ビヒクル、100nM、1μM、10μM、または100μM、図7を参照されたい)と共に、37℃で120分間にわたりインキュベートしたCD34+細胞について、遺伝子発現プロファイルを解析した。結果は、完全な16,16−ジメチルPGE2の遺伝子発現シグネチャーが10μMで再現されるが、10μMを上回る16,16−ジメチルPGE2により遺伝子発現シグネチャーにさらなる実質的な変化が生じるわけではないことを示したことから、10μMが最適の処理用量であることが示唆される。
4℃、25℃、または37℃で16,16−ジメチルPGE2と共にインキュベートしたCD34+細胞について、遺伝子発現プロファイルを解析した(図9および22を参照されたい)。これらの結果は、16,16−ジメチルPGE2の遺伝子発現シグネチャーと関連する遺伝子発現の変化が、37℃で60〜120分間にわたるインキュベーションにおいて生じ、遺伝子発現の変化が最も頑健となるのは120分間のときであることを示した。加えて、濃度および温度を共に変化させたところ、より低い温度およびより高い濃度の16,16−ジメチルPGE2を、より高い温度の効果を再現するのに用いることはできないことが決定された(データは示さない)。したがって、4℃および25℃で100μMの16,16−ジメチルPGE2における処理では、得られる遺伝子発現の変化が、37℃で10μMの16,16−ジメチルPGE2による場合より小さくなる。
細胞生存度アッセイ
Stem Cell Technologies(Vancouver、Canada)から得た全臍帯血細胞またはCD34+細胞を、Eppendorfチューブにより均等に分注し、ex vivoにおいて、LMD/5%HSA培地中、ある範囲の16,16−ジメチルPGE2濃度(10μM〜100μM)またはDMSO対照、温度(4℃、22℃、または37℃)で、60、または120分間にわたり処理した。処理後、インキュベートされた細胞のアリコートを、7−アミノ−アクチノマイシンD(7−AAD)染色を細胞死の指標として用いてアッセイした。百万個の全臍帯血細胞を、5μLの7AAD染色溶液(BD Bioscience、San Jose、CA)で染色するか、または200,000個のCD34+臍帯血細胞を、1μLの7−AAD溶液で染色した。細胞をGuava EasyCyte 8HT System(Millipore)上でFlowJoソフトウェアパッケージ(Tree Star Inc.、Ashland、OR)により解析した。また、CFU−Cアッセイ(以下の実施例4で論じられる)を用いて増殖の潜在能を評価するために、同じ細胞の別個のアリコートも採取した。
細胞増殖アッセイ
メチルセルロースアッセイキットであるMethoCult(登録商標)GF H4034(Stem Cell Technologies、Vancouver、CA)を用いて、コロニー形成単位の細胞アッセイ(CFU−C)を実施した。Stem Cell Technologies(Vancouver、Canada)から得た全臍帯血細胞またはCD34+細胞を、Eppendorfチューブにより均等に分注し、ex vivoにおいて、LMD/5%HSA培地中、ある範囲の16,16−ジメチルPGE2濃度(10μM〜100μM)またはDMSO対照、温度(4℃、22℃、または37℃)で、120分間にわたり処理した。処理後、細胞をLMD/5%HSA培地中で洗浄し、2%のウシ胎仔血清(FBS)(Stem Cell Technologies)を含有するイスコフ培地中で再懸濁させた。次いで、製造元の指示書に従い、細胞を、MethoCult(登録商標)アッセイチューブへと添加し、混合し、35mmの組織培養プレートにおいて平板培養した。別段に言及しない限り、WCB細胞10,000個およびCD34+細胞250個の同等物を各プレートへと添加した。
16,16−ジメチルPGE2で処理した細胞におけるCXCR4の細胞表面発現
フローサイトメトリー
CD34+臍帯血細胞(Stem Cell TechnologiesまたはAll Cells)を、37℃、LMD/5%HSA中に10μMの16,16−ジメチルPGE2または対照としてのDMSOで2時間にわたり処理した。処理後、細胞をLMD/5%HSAで洗浄し、650×gで10分間にわたり遠心分離した。次いで、他所で公表されているプロトコール(Parkら、2008年)に従い、細胞を分取して、長期前駆細胞、短期前駆細胞、および多分化能前駆細胞を単離した。次いで、細胞を染色用培地(上記で言及した)中で再懸濁させ、抗体色素を添加した。別段に言及しない限り、全ての抗体は、BD Biosciences製とした。系統枯渇抗体パネルは、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11b、CD14、CD19、CD20、CD56、CD235を包含し、全ての抗体をFITCに直接コンジュゲートした。用いた他の抗体は、CD34(8G12)−APC、CD38−PerCPCy5.5、CD45RA−V450、およびCD90−PEであった。細胞は、氷上で20分間にわたり推奨量の抗体で染色し、次いで、染色用培地で2回にわたり洗浄した。次いで、細胞を、細胞2百万個/mlで再懸濁させ、DiVaソフトウェア(BD Biosciences)を用いて、FACS Aria II上で分取した。細胞は、StemSpan培地中で回収し、RNAの抽出を実施するまで4℃で保存した。
CXCR4の表面発現解析
CD34+臍帯血細胞を、37℃、StemSpan培地中10μMの16,16−ジメチルPGE2またはDMSOで2時間にわたり、または4℃で1時間にわたり処理した。処理後、細胞をStemSpan培地中で洗浄し、300×gで10分間にわたり遠心分離し、CD34+細胞の生存を促進するサイトカイン(例えば、CC100)を含有するStemSpan培地中で再懸濁させ、37℃で1、6、および24時間にわたりインキュベートした。1、6、または24時間にわたるインキュベーション後において、細胞を遠心分離し、系統カクテル、1−FITC、CD34−APC、CXCR4(CD184)−PEを含有する染色用培地中で再懸濁させ、氷上で15分間にわたりインキュベートした。次いで、新鮮な染色用培地を細胞に添加し、細胞を300gで10分間ずつ2回にわたり遠心分離した。染色した細胞をGuava EasyCyte 8HT上に取り込み、FloJoソフトウェアパッケージ(Treestar)を用いて解析を実施した。
コロニー形成単位脾臓アッセイ
12日目におけるコロニー形成単位脾臓(CFU−S12)アッセイは、Northら、Nature.、2007年6月21日;447巻(7147号):1007〜11頁において記載されている通りに実施した。8週齢のC57Bl/6ドナーマウスから全骨髄を単離し、10μMの16,16−ジメチルPGE2またはDMSOとともに4℃、1時間または37℃、2時間にわたり、あるいはPBS中で処理した。処理後、細胞を遠心分離により洗浄し、既に10.5Gyの致死的に照射したC57Bl/6レシピエント(2×5/処置)への尾静脈注射のためにPBS中で再懸濁させた。レシピエント1匹当たりの細胞50,000個を注射した。
16,16−ジメチルPGE2で処理した細胞の走化性の増強
製造元の指示書に従い96ウェル走化性チャンバー、小孔サイズを5μMとするポリカーボネート膜(Corning Inc.、Corning、NY)を用いて、走化性アッセイを実施した。略述すると、ヒトCD34+臍帯血(hCD34+CB)細胞をAll Cellsから得、製造元の指示書に従い解凍した。次いで、細胞を、37℃、StemSpan培地(Stem Cell Technology、Vancouver、Canada)中の濃度を10μMとする16,16−ジメチルPGE2またはDMSO対照で4時間にわたり処理した。次いで、細胞を遠心分離(300gで10分間にわたる)により洗浄し、Transwellアッセイ緩衝液(Phenol Red Free RPMI培地(Mediatech)、0.5%の脂質非含有BSA(Sigma−Aldrich)中、75ul当たりの濃度を細胞40,000〜60,000個として再懸濁させた。75μlの細胞懸濁液をプレートの上部チャンバーに添加する一方、0または50ng/mlのSDF1α(R&D system、Minneapolis、MN)を含有する235μlのTranswellアッセイ培地を下部ウェルに添加した。37℃、5%のCO2における4時間のインキュベーションの後に7AAD(BD Biosciences)を用いて死細胞を除外するフローサイトメトリーにより、下部ウェルにおける全細胞数を得た。図20は、これらの実験において用いられるin vitroにおける走化性機能アッセイのフローチャートを示す。遊走のパーセントは、下部ウェルにおける細胞数を、投入された全細胞数で除し、100を乗じることにより計算した。試料は3連で解析し、次いで、統計学的な解析のためにデータを平均した。
第1b相臨床研究
概要
本発明者らが作成した前臨床データは、16,16−ジメチルPGE2のHSCのホーミング、増殖、生存、および分化のプロモーターとしての使用を支持した。前臨床データに基づき、強度を低減する条件づけレジメンの後に二倍の(double)(臍帯血)CB移植を受ける、血液悪性疾患を伴う成人において、第Ib相臨床試験を開始した。研究の1つの主要目的は、16,16−ジメチルPGE2で処理したUCBの安全性を、16,16−ジメチルPGE2で処理したUCBユニットのキメラ現象を>5%とする42日目までの生着に基づき決定することであった。第2の目的は、生着までの時間、非血液学的な毒性の比率、移植の失敗、急性および慢性のGVHD、再発、処置関連死亡率(TRM)、キメラ現象率、ならびに無再発生存(overall survival)および全生存(overall survival)を包含した。二倍のUCB移植についての競合的生着動態により、dmPGE2により改変されたHSCが、調節されていないHSCを凌駕しうるかどうかの決定が可能となる。
臍帯血の選択基準は、各臍帯血ユニットの、被験体ならびに他の臍帯血ユニットに対する少なくとも4/6のHLA適合からなった。同胞ドナーも適合した非血縁ドナーもいない患者は、フルダラビン(−8〜−3日目における静脈内の30mg/m2/日)、メルファラン(−2日目における静脈内の100mg/m2/日)、およびウサギATG(−7、−5、−3、および−1日目における1mg/kg/日)により条件づけた。免疫抑制レジメンは、シロリムス(標的:3〜12ng/mL)およびタクロリムス(標的:5〜10ng/mL)を包含した。0日目には、2つの臍帯血(UCB)ユニットを患者に施した:第1のUCBユニット(16,16−ジメチルPGE2で処理したUCB)を温水浴中で解凍し、5%のヒト血清アルブミン(HSA)および低分子量(LMW)デキストランの溶液を用いて洗浄した。細胞を16,16−ジメチルPGE2と共に、37℃で2時間にわたりインキュベートした。残留16,16−ジメチルPGE2を除去するための最終洗浄後において、16,16−ジメチルPGE2で処理したUCBを、さらなる細胞操作を伴わずに注入することにより、患者に投与した。第2の処理されていないUCBユニットを解凍し、洗浄し、2〜6時間後に、細胞を調節または操作することなしに注入した。
全12例の被験体を登録し、16,16−ジメチルPGE2で処理したUCBユニットを施したところ、このうち11例の被験体が、評価可能であった。年齢の中央値は、57.5歳(範囲:19〜66歳)であり、67%が男性であった。診断には、AML(5例)、MDS(4例)、およびNHL/CLL(3例)が含まれた。0日目に、16,16−ジメチルPGE2で処理される全てのUCBユニットを処理し、注入した。前低温保存時のUCBサイズの中央値は、16,16−ジメチルPGE2で処理したUCBユニット:1kg当たりのTNC細胞2.7×107個(範囲:2.0〜5.1)および1kg当たりのCD34細胞1.3×105個(範囲:0.3〜6.3)、処理されていないUCB:1kg当たりのTNC細胞2.0×107個(範囲:1.8〜5)および1kg当たりのCD34細胞1.1×105個(範囲:0.5〜3.4)であり、組み合わせた細胞用量の中央値は、1kg当たりのTNC細胞4.7×107個(範囲:3.9〜10.1)および1kg当たりのCD34細胞2.1×105個(範囲:1.4〜9.7)であった。
これらのデータは、UCB移植を受ける患者における生着を改善するためのex vivoにおける新規の調節法の利益を支持する。さらに、これらの実験からの結果は、インキュベーション温度を4℃から37℃へと高め、インキュベーション時間を60分間から120分間へと延長する結果として、16,16−ジメチルPGE2で処理した細胞の生物学的活性が大幅に増大することを明らかに実証した。この一連の研究は、分子プロファイリングがいかにして臨床医学に直接的な影響を及ぼすかということの重要な例を示し、ex vivoにおける小分子による短時間にわたる処理により、細胞療法が増強されうることを実証する。
ex vivoにおいてDMPGE2で処理したマウス骨髄細胞の再配置活性についての4℃対37℃の直接対比(head to head)解析
本発明では、37℃で細胞をパルスしたときの、赤血球カウント、血小板カウント、および好中球カウントの回復の増強を含めたWBC回復に対するdmPGE2の効果を、対照と比較して実証する。本研究は、ex vivoにおいてdmPGE2で処理した細胞の生着についての4℃対37℃の直接比較である。類遺伝子性のCD45.1マウスおよびCD45.2マウスに由来する骨髄細胞を、ex vivoにおいて、10uMの16,16−dmPGE2で2時間にわたり処理し、致死的に照射したCD45.1/CD45.2ハイブリッドレシピエントマウスへと共移植した。10匹のハイブリッドマウス群に、4℃の16,16−dmPGE2で処理した100,000個のCD45.1骨髄細胞、および37℃の16,16−dmPGE2で処理した100,000個のCD45.2骨髄細胞を施す。10匹のマウスの第2のコホートに、4℃の16,16−dmPGE2で処理した100,000個のCD45.2骨髄細胞、および37℃の16,16−dmPGE2で処理した100,000個のCD45.1骨髄細胞を施して、系統の偏りを補償する。移植の1、2、3、および4カ月間後にマウスから採血し、CD45.1陽性末梢血細胞およびCD45.2陽性末梢血細胞を決定する。4カ月間後に、三系統(tri−lineage)の再構築を評価して、任意の系統の再構築における偏りまたは差違を決定する。マウスを安楽死させ、移植の4カ月間後に骨髄キメラ現象の評価を実施する。50%/50%のキメラ現象からの逸脱は、処置プロトコールから結果として生じる生着能の変化を反映する。この研究についての図解による概要を、図24に示す。
方法
処理された全臍帯血からのLin(−)CD34+細胞の単離
ヒト全臍帯血単核細胞は、Stem Cell Technologies(Vancouver、Canada)から得た。解凍したら、細胞を、LMD/5%HSA培地中の16,16−ジメチルPGE2または適切な対照、例えば、DMSOで処理した。
Claims (1)
- 本明細書中に記載される発明。
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US37321210P | 2010-08-12 | 2010-08-12 | |
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