JP2018104368A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ロキソプロフェン類を有効成分として含有する外用組成物であって、経時的な褐変傾向が抑制されている外用組成物を提供する。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物であって、該アルコールを、組成物全体に対して５５質量％以上含有する、外用組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は外用組成物に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である、ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（本明細書において、これらを総称して「ロキソプロフェン類」ということがある。）は、その他のＮＳＡＩＤと同様、プロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱、鎮痛及び消炎作用を有する。

ロキソプロフェン類を、解熱、鎮痛及び／又は消炎作用の有効成分として配合した外用剤が種々開発されている（特許文献１）。また、同じくＮＳＡＩＤであるジクロフェナク類を、さらに温感成分と組み合わせて配合した外用剤も種々提案されている（特許文献２）。

例えば、特許文献１には、ジクロフェナク類に、温感成分としてカプサイシノイド等を組み合わせた外用組成物が記載されている。

特開２０１５−９８４６９号公報 特開２０１１−７４０３２号公報

本発明者は、ロキソプロフェン類に、温感成分としてカプサイシノイド等を組み合わせ、溶媒として炭素数１〜４のアルコール（本明細書において、これらを総称して「低級アルコール」ということがある。）を用いた外用組成物においては、経時的に褐変していくという傾向があることを見出した。本発明は、かかる経時的な褐変が抑制された外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、低級アルコールを組成物全体に対して５５質量％以上含まれるよう配合することにより、経時的な褐変が抑制されることを見出した。本発明はかかる知見に基づいてさらに検討を加えることにより完成したものであり、以下の態様を含む。

（Ｉ）外用組成物
（I-1） ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物であって、該アルコールを、組成物全体に対して５５質量％以上含有する、外用組成物。
（I-2） 前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、（I-1）に記載の外用組成物。
（I-3） さらに、ニコチン酸のエステル誘導体を含有する、（I-1）又は（I-2）に記載の外用組成物。
（I-4） 鎮痛用途で用いられる、（I-1）〜（I-3）のいずれか一項に記載の外用組成物。
（I-5） 液剤である、（I-1）〜（I-4）のいずれか一項に記載の外用組成物。

（II）ロキソプロフェン類及びカプサイシノイドを含有する組成物の経時的褐変の抑制方法
（II-1） ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物の経時的褐変を抑制する方法であって、該アルコールの組成物全体に対する含有割合を５５質量％以上にする工程を含む方法。
（II-2） 前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、（II-1）に記載の方法。
（II-3） 前記組成物が、さらに、ニコチン酸のエステル誘導体を含有する、（II-1）又は（II-2）に記載の方法。
（II-4） 前記組成物が、液剤である、（II-1）〜（II-3）のいずれか一項に記載の方法。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物であって、経時的褐変が抑制された組成物を提供できる。

実施例１と比較例３の褐変観察結果を示す写真である。

１．外用組成物及びその調製方法
本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物であって、該アルコールを、組成物全体に対して５５質量％以上含有する。

１．１．ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）
本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン類を、解熱、鎮痛及び消炎作用からなる群より選択される少なくとも一種の作用の有効成分として含有する。

ロキソプロフェン（２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸）は、解熱、鎮痛及び消炎作用を有するプロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である。

本発明ではロキソプロフェンそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩には、ロキソプロフェン又はその薬学上許容される塩と、水又はアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることもできる。

本発明において、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。

ロキソプロフェン類の含有量は、効能上有効量であればよく特に制限されない。含有量は、本発明の外用組成物全体に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、例えば、０．１〜１０質量％、好ましくは０．５〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜３質量％とすることができる。

１．２．カプサイシノイド
本発明の外用組成物は、カプサイシノイドを、温感作用の有効成分として含有する。

カプサイシノイドとしては、Ｎ−アシルワニリルアミドを使用できる。Ｎ−アシルワニリルアミドは、血行促進剤として公知の化合物である。

Ｎ−アシルワニリルアミドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、Ｎ−アシルワニリルアミドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されず、例えば５〜１５、好ましくは６〜１１等とすることができる。

Ｎ−アシルワニリルアミドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド並びに；カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられる。

本発明において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。

本発明において、カプサイシノイドとしては、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。カプサイシノイドの中でも、エタノールと組み合わせることで経時的褐変の抑制効果をより発揮させやすいという観点から、ノナン酸バニリルアミドが好ましい。

本発明におけるカプサイシノイドの含有量は、効能上有効量であればよく特に制限されない。含有量は、本発明の外用組成物全体に対して、例えば０．００２〜０．２質量％とすることができ、経時的褐変の抑制効果の観点で、好ましくは０．００３〜０．０５質量％、さらに好ましくは０．０１〜０．０１５質量％とすることができる。

なお、カプサイノシドの割合は、外用組成物中に含まれるロキソプロフェン類に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用組成物中に含まれるロキソプロフェン類１質量部に対して、カプサイノシドの割合が通常０．００２〜０．２質量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．０５質量部、さらに好ましくは０．０１〜０．０１５質量部である。

１．３．ニコチン酸のエステル誘導体
本発明の外用組成物は、さらに、温感作用の有効成分として、ニコチン酸のエステル誘導体を含有することができる。本発明によれば、ニコチン酸のエステル誘導体を含有させても、さらなる褐変を生じさせることなく、優れた性状を有する外用組成物を得ることができる。

好ましい態様においては、本発明の外用組成物は、さらにニコチン酸のエステル誘導体を含有することにより、経時的褐変の抑制効果がより高められている。

ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、幅広く使用できる。例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル及びニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ニコチン酸のエステル誘導体の中でも、ニコチン酸ベンジルエステルが好ましい。

本発明におけるニコチン酸のエステル誘導体の含有量は、効能上有効量であればよく特に制限されない。含有量は、本発明の外用組成物全体に対して、例えば０．００２〜０．２質量％とすることができ、経時的褐変の抑制効果の観点で、好ましくは０．００３〜０．０５質量％、さらに好ましくは０．００８〜０．０１５質量％とすることができる。

なお、ニコチン酸のエステル誘導体の割合は、外用組成物中に含まれるロキソプロフェン類に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用組成物中に含まれるロキソプロフェン類１質量部に対して、ニコチン酸のエステル誘導体の割合が通常０．００２〜０．２質量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．００３〜０．０５質量部、さらに好ましくは０．００８〜０．０１５質量部である。

１．４．炭素数１〜４のアルコール（低級アルコール）
低級アルコールは、特に限定されず、上記の有効成分に対して有効な基剤として機能するものであれば幅広く使用できる。

低級アルコールとしては、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール及びイソプロピルアルコール等を挙げることができ、エタノールが好ましい。

本発明の外用組成物は、低級アルコールを、組成物全体に対して５５質量％以上含有する。このことにより、本発明の外用組成物は、経時的褐変が抑制されたものとなる。

本発明の外用組成物は、皮膚刺激を抑制するという観点で、低級アルコールを、組成物全体に対して、９０質量％以下含有することが好ましく、８０質量％以下含有することがより好ましい。

本発明の外用組成物は、経時的褐変の抑制効果の観点で、低級アルコールを、組成物全体に対して、６０質量％以上含有することが好ましい。

したがって、本発明の外用組成物は、低級アルコールを、組成物全体に対して、５５〜９０質量％含有していることにより、皮膚刺激を抑えながら、外用組成物の経時的褐変も抑制することができ、この観点で、低級アルコールを組成物全体に対して、６０〜９０質量％含有していることが好ましく、６０〜８０質量％含有していることがより好ましい。

１．５．その他の成分
本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、清涼化剤を配合することもできる。

かかる清涼化剤としては、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウィキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油及びクールミント等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物に含まれる清涼化剤は、好ましくは、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）及びクールミントであり、より好ましくはメントールであり、特に好ましくはｌ−メントールである。

本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、薬効補助剤を配合することもできる。

かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロール等の血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。

本発明の外用組成物には、上記の成分の他、併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用組成物に使用される添加剤を適宜配合することができる。

１．６．形態および製造方法
本発明の外用組成物は、その形態を特に制限するものではないが、好ましくは液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）である。

本発明の外用組成物は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、ロキソプロフェン類、カプサイノシド、または必要に応じてニコチン酸のエステル誘導体を、低級アルコールを含む、下記に説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤と混合して溶解又は分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５〜８．５、好ましくはｐＨ４〜８、より好ましくは４〜７．５になるように調整される。

例えば、本発明の外用組成物を液剤として調製する場合は、ロキソプロフェン類と、カプサイノシドと、さらに必要に応じてニコチン酸のエステル誘導体とを、低級アルコールを主成分とする基剤と混合することにより調製できる。基剤には、グリコール類、水及び乳化剤から選択される少なくとも一種を配合することができる。

グリコール類としては、特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトール等が挙げられる。グリセリン、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールが好ましい。グリコール類は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。

乳化剤としては、特に限定されず、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。乳化剤は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物は、好ましくは塗布形態の外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明の外用組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分であるロキソプロフェン類の１日あたりの塗布投与量が１００ｍｇ以下となる量であることが望ましい。

本発明の外用組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛等の痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。

２．ロキソプロフェン類及びカプサイシノイドを含有する組成物の経時的褐変の抑制方法
本発明の方法は、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物の経時的褐変を抑制する方法であって、該アルコールの組成物全体に対する含有割合を５５質量％以上にする工程を含む方法である。

ロキソプロフェン及びカプサイシノイドをはじめ、かかる組成物に配合される各成分については、前記（Ｉ）の本発明の外用組成物についての説明の通りである。

アルコールの組成物全体に対する含有割合を５５質量％以上にする工程は、特に限定されず、前記（Ｉ）の本発明の外用組成物についての説明の通り、各成分を混合することによって行うことができる。混合の順番は特に限定されない。

また本発明の方法において、その効果をより高く発揮できる態様は、組成物に、ロキソプロフェン及びカプサイシノイドに加えて、さらにニコチン酸のエステル誘導体を配合する態様である。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は組成物１００ｇ当たりの質量（ｇ）（すなわち質量％）を表わす。

表１に記載する通り、各成分を各分量、量り取り、攪拌して溶解させることにより液状組成物を調製した（実施例１〜６、比較例１〜４）。

得られた各組成物を、スクリュー管（マルエム製、Ｎｏ．５、直径２７ｍｍ、高さ５５ｍｍ）に入れ、６０℃で１ヶ月間保管し、性状を観察した。目視にて透明なものを「◎」、褐変傾向の最も強いものを「×」とし、「×〜◎」の４段階（悪い順に「×」、「△」、「○」、「◎」）で評価した。結果を表１に示す。図１に「◎」と「×」それぞれの写真を示す。向かって左側が「◎」（実施例１）、右側が「×」（比較例３）の写真である。

表１に示す通り、エタノール２０質量％にロキソプロフェンナトリウム水和物、ノナン酸バニリルアミドのいずれか、またはその両方を配合した組成物においては、経時的に褐変傾向が見られた（比較例１〜４）。

一方、エタノールの量を５５質量％以上にした組成物においては、同様に保管しても褐変傾向が見られず透明性の高い性状のままであった（実施例１〜６）。

エタノール含有量が２０質量％である比較例３を基準とし、そこにさらにニコチン酸ベンジルエステルを加えたとしても依然として褐変が観察された（比較例４）。これに対して、比較例３を基準として、そのエタノール含量を５５質量％以上に変化させただけで、褐変を抑制することができた（実施例４〜６）。これらのことから、褐変抑制効果は、エタノール含量を５５質量%以上にすることにより得られるものであることが判る。

ニコチン酸ベンジルエステル存在下における褐変抑制効果（実施例４〜６）は、ニコチン酸ベンジルエステル非存在下における褐変抑制効果（実施例１、２）と比べると、より顕著な傾向にあった。このように、エタノール含有量を５５％以上とすることによる褐変抑制効果は、ニコチン酸ベンジルエステル存在下において顕著に向上することが判明した。

Claims (5)

1. ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩と、カプサイシノイドと、炭素数１〜４のアルコールとを含有する組成物であって、該アルコールを、組成物全体に対して５５質量％以上含有する、外用組成物。
2. 前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、請求項１に記載の外用組成物。
3. さらに、ニコチン酸のエステル誘導体を含有する、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. 鎮痛用途で用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用組成物。
5. 液剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の外用組成物。