CN110099683B - 外用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的技术问题在于提供一种外用组合物，其包含作为有效成分的洛索洛芬类，并且抑制随时间推移而褐变的倾向。该外用组合物含有洛索洛芬或其药学上可接受的盐、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇，其中，相对于整个组合物，该醇的含量为55质量％以上。

Description

外用组合物

技术领域

本发明涉及一种外用组合物。

背景技术

洛索洛芬及其药学上可接受的盐(在本说明书中也统称为“洛索洛芬类”)，其为丙酸系非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAID)，与其他NSAID一样，基于前列腺素生物合成的抑制作用而具有解热作用、镇痛作用和抗炎作用。

已经开发了作为用于解热作用、镇痛作用和/或抗炎作用的有效成分配合了洛索洛芬类的各种外用制剂(专利文献1)。此外，提出了将同样为NSAID双氯芬酸类进一步与温感成分组合配合而成的各种外用制剂(专利文献2)。

例如，专利文献1公开了一种外用组合物，其在双氯芬酸类中组合了作为温感成分的辣椒碱等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2015-98469号公报

专利文献2：日本特开2011-74032号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明人发现一种外用组合物存在随着时间推移而逐渐褐变的倾向，该外用组合物在洛索洛芬类中组合了辣椒碱等作为温感成分，并使用碳原子数为1～4的醇作为溶剂(这些醇在本说明书中也统称为“低级醇”)。本发明的课题在于提供一种抑制了随时间推移而褐变的外用组合物。

用于解决课题的方法

为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现，通过将低级醇以含有相对于整个组合物的55质量％以上的量的方式配合时，可以抑制随时间推移的褐变。本发明基于该发现并进一步研究而完成，其包括以下方案。

(I)外用组合物

(I-1)一种外用组合物，其含有洛索洛芬或其药学上可接受的盐、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇；其中，相对于整个组合物，该醇的含量为55质量％以上。

(I-2)根据(I-1)所述的外用组合物，其中，辣椒碱为壬酸香草酰胺。

(I-3)根据(I-1)或(I-2)所述的外用组合物，其还含有烟酸的酯衍生物。

(I-4)根据(I-1)至(I-3)中任一项所述的外用组合物，其用于镇痛用途。

(I-5)根据(I-1)至(I-4)中任一项所述的外用组合物，其为液体制剂。

(II)含有洛索洛芬类和辣椒碱的组合物的随时间推移而褐变的抑制方法

(II-1)用于抑制包含洛索洛芬或其药学上可接受的盐、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇的组合物随时间推移而褐变的方法，该方法包括将该醇相对于整个组合物的含量比例设为55质量％以上的步骤。

(II-2)根据(II-1)所述的方法，其中，上述辣椒碱为壬酸香草酰胺。

(II-3)根据(II-1)或(II-2)所述的方法，其中，上述组合物还包含烟酸的酯衍生物。

(II-4)根据(II-1)至(II-3)中任一项所述的方法，其中，上述组合物为液体制剂。

发明的效果

根据本发明，能够提供一种抑制了随时间推移而褐变的组合物，其包含洛索洛芬或其药学上可接受的盐、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇。

附图说明

图1是表示实施例1和比较例3的褐变观察结果的照片。

具体实施方式

1.外用组合物及其制备方法

本发明的外用组合物包含洛索洛芬或其药学上可接受的盐(洛索洛芬类)、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇；其中，相对于整个组合物，该醇的含量为55质量％以上。

1.1.洛索洛芬及其药学上可接受的盐(洛索洛芬类)

本发明的外用组合物包含作为有效成分的洛索洛芬，其用于至少一种选自解热作用、镇痛作用和抗炎作用的作用。

洛索洛芬(2-[4-(2-氧代环戊基甲基)苯基]丙酸)为丙酸系非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAID)，具有解热作用、镇痛作用和抗炎作用。

在本发明中，除了洛索洛芬本身之外，还可以使用其药学上可接受的盐。这些盐包括洛索洛芬或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂化物。这些为公知的化合物，可以通过公知的方法制备，还可以使用市售产品。

在本发明中，洛索洛芬或其药学上可接受的盐优选为洛索洛芬钠水合物。

洛索洛芬类的含量只要为功效上的有效量即可，没有特别限制。相对于本发明的整个外用组合物，以洛索洛芬钠无水物换算计，洛索洛芬类的含量可以设定为例如0.1至10质量％，优选为0.5至5质量％，更优选为0.5至3质量％。

1.2.辣椒碱

本发明的外用组合物包含辣椒碱作为温感作用的有效成分。

N-酰基香草酰胺可用作辣椒碱。N-酰基香草酰胺是作为血液循环促进剂公知的化合物。

N-酰基香草酰胺中的酰基可以为直链或支链的任意一种。N-酰基香草酰胺中的酰基的碳原子数没有特别限制，例如可以设为5至15，优选设为6至11等。

作为N-酰基香草酰胺，具体可以列举：壬酸香草酰胺；以及辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高辣椒碱和高二氢辣椒碱等辣椒素类。

在本发明中，辣椒碱可以为纯化品，但也可以使用除辣椒碱之外还含有其它成分的混合物。作为这样的含辣椒碱的混合物，具体可以列举：辣椒提取物、辣椒酊和辣椒粉等辣椒类。

在本发明中，辣椒碱可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。在辣椒碱中，从当与乙醇组合时更容易发挥抑制随时间推移的褐变的效果的观点来看，优选壬酸香草酰胺。

本发明中的辣椒碱的含量只要为功效上的有效量即可，没有特别限制。相对于本发明的整个外用组合物，辣椒碱的含量可以设定为例如0.002至0.2质量％。就抑制随时间推移的褐变的效果的观点出发，可以优选设定为0.003至0.05质量％，更优选地设定为0.01至0.015质量％。

辣椒碱的比例也可以考虑其与外用组合物中所含的洛索洛芬类的比例来设定。具体地，相对于外用组合物中所含的1质量份的洛索洛芬类，辣椒碱的比例通常设定在0.002至0.2质量份的范围内，优选为0.003至0.05质量份，更优选为0.01至0.015质量份。

1.3.烟酸的酯衍生物

本发明的外用组合物可以还含有作为温感作用的有效成分的烟酸的酯衍生物。根据本发明，即使含有烟酸的酯衍生物，也可以得到具有优异性能的外用组合物，而不会进一步产生褐变。

在一个优选的方式中，本发明的外用组合物还含有烟酸的酯衍生物，从而进一步提高了抑制随时间推移褐变的效果。

烟酸的酯衍生物不受限制，只要药学上可接受即可，没有特别限制，可以被广泛使用。例如可以列举烟酸苄酯、烟酸β-丁氧基乙酯和烟酸甲酯等。这些烟酸的酯衍生物可以单独使用，也可以组合使用两种以上。在烟酸的酯衍生物中，优选烟酸苄酯。

本发明中烟酸的酯衍生物的含量只要为功效上的有效量即可，没有特别限制。相对于本发明的整个外用组合物，烟酸的酯衍生物的含量可以设定为例如0.002至0.2质量％。就抑制随时间推移的褐变的效果而言，含量可以优选设定为0.003至0.05质量％，更优选地设定为0.008至0.015质量％。

烟酸的酯衍生物的比例也可以考虑其与外用组合物中所含的洛索洛芬类的比例来设定。具体地，相对于外用组合物中所含的1质量份的洛索洛芬类，烟酸的酯衍生物的比例通常设定在0.002至0.2质量份的范围内，优选为0.003至0.05质量份，更优选为0.008至0.015质量份。

1.4.碳原子数为1～4的醇(低级醇)

低级醇没有特别限制，可以被广泛使用，只要它们起到对于上述有效成分有效的基剂的作用即可。

作为低级醇，具体能够列举：甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等，优选乙醇。

本发明的外用组合物含有相对于整个组合物为55质量％以上的低级醇。由此抑制本发明的外用组合物随时间推移而褐变。

就防止皮肤刺激而言，相对于整个组合物，本发明的外用组合物优选含有90质量％以下的低级醇，更优选含有80质量％以下的低级醇。

就抑制随时间推移而褐变的效果而言，本发明的外用组合物优选含有相对于整个组合物为60质量％以上的低级醇。

因此，本发明的外用组合物含有相对于整个组合物为55至90质量％的低级醇，由此能够在防止皮肤刺激的同时也抑制外用组合物随时间推移而褐变。在这方面，相对于整个组合物，低级醇的含量优选为60至90质量％，更优选为60至80质量％。

1.5.其他成分

除了上述成分外，本发明的外用组合物还可进一步配合清凉剂，只要其不损害本发明的效果即可。

作为这种清凉剂，可以列举1-薄荷醇、d-薄荷醇、d1-薄荷醇、d-樟脑、dl-樟脑、d-冰片、dl-冰片、薄荷烷、乳酸薄荷酯、香叶醇、桉树油、松节油、佛手柑油、茴香油、薄荷油(薄荷)、玫瑰油和清凉薄荷等。这些清凉剂可以单独使用，也可以任意组合两种以上使用。

本发明的外用组合物中含有的清凉剂优选为1-薄荷醇、d-薄荷醇、dl-薄荷醇、d-冰片、dl-冰片、薄荷烷、薄荷油(薄荷)和清凉薄荷，更优选地为薄荷醇，特别优选为1-薄荷醇。

除了上述成分外，本发明的外用组合物还可进一步配合药效辅助剂，只要其不损害本发明的效果即可。

作为这种药效辅助剂，可以列举：甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸铵和甘草酸硬脂酸酯等抗炎剂或皮肤保护剂；二苯基咪唑、苯海拉明及其药学上可接受的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；生育酚乙酸酯等血液循环促进剂；山金车酊、黄柏树皮提取物、栀子果实提取物、七叶树提取物、莨菪提取物、颠茄提取物、当归提取物、紫草根提取物、花椒提取物等生药等。

除了上述成分外，本发明的外用组合物可以适当地配合能够组合使用的活性成分、和pH调节剂、防腐剂、保存剂、抗氧化剂和稳定剂等通常用于外用组合物的添加剂。

1.6.形态和生产方法

本发明的外用组合物的形态没有限制，优选为液体制剂(包括洗剂、喷雾剂、气溶胶剂和乳液剂)。

本发明的外用组合物可以根据剂型(制剂形态)通过常规方法制备。例如可以列举如下方法：将洛索洛芬类、辣椒碱或根据需要的烟酸的酯衍生物与包含低级醇的下述说明的用于外用制剂的通用基剂混合，使其溶解或分散，将pH调节至所需值的方式。pH在皮肤不受不利影响的范围内不受限制。通常将pH调节为3.5至8.5，优选调节为4至8，更优选调节为4至7.5。

例如，当将本发明的外用组合物制备成液体制剂时，可以通过将洛索洛芬类、辣椒碱和进一步根据需要的烟酸的酯衍生物与以低级醇作为主要成分的基剂混合来制备。基剂中可以配合选自二醇类、水和乳化剂中的至少一种。

二醇类没有特别限定，例如可以列举：甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、辛二醇、乙二醇、聚乙二醇、D-山梨糖醇等。甘优选油、丙二醇和1,3-丁二醇。二醇类可以单独使用一种，也可以组合使用多种。

乳化剂没有特别限定，例如可以列举：脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚桂醇等非离子表面活性剂等。乳化剂可以单独使用一种，也可以组合使用多种。

本发明的外用组合物优选制备成涂布形态的外用制剂，并且可以局部外用。本发明的外用组合物的给药量取决于待治疗的症状的程度；然而，希望作为其中所含的有效成分的洛索洛芬类的每天的涂布给药量为100mg以下的量。

本发明的外用组合物可以作为外用抗炎镇痛剂，适合用于对由肩膀僵硬引起的肩痛、关节疼痛、腰痛、肌肉疼痛、腱鞘炎(手、手腕疼痛)、肘部疼痛(网球肘等)、挫伤痛、扭伤痛、骨折疼痛和神经痛等疼痛的镇痛目的。

2.含有洛索洛芬类和辣椒碱的组合物随时间推移而褐变的抑制方法

本发明的方法为一种用于抑制含有洛索洛芬或其药学上可接受的盐、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇的组合物随时间推移而褐变的方法；该方法包括将该醇相对于整个组合物的含量比例设为55质量％以上的步骤。

关于以洛索洛芬和辣椒碱为代表的在该组合物中配合的各成分如上述(I)中关于本发明的外用组合物所说明那样。

将醇相对于整个组合物的含量比例设为55质量％以上的步骤没有特别限定，可以通过将如上述(I)中关于本发明的外用组合物所说明那样的各成分混合来进行。混合顺序没有特别限定。

此外，在本发明的方法中，一个能够更好地发挥其效果的方式为在组合物中除了洛索洛芬和辣椒碱之外还进一步配合烟酸的酯衍生物的方式。

实施例

下面参考实施例来说明本发明，然而，本发明不限于这些实施例等。此外，表中的单位表示每100g组合物的质量(g)(即质量％)。

如表1所示，将各成分称取各份量，搅拌使其溶解，从而制备液体组合物(实施例1至6、比较例1至4)。

将得到的各组合物分别放入螺口管(5号，由Maruemu公司生产；直径：27mm，高度：55mm)并在60℃储存一个月，观察它们的性状。将目视观察为透明的组合物评价为“◎”，将褐变倾向最强的组合物评价为“×”。按照“×～◎”的四个等级(按照从差到好的顺序为“×”、“Δ”、“O”、“◎”)进行评价。表1示出了结果。图1示出评价为“◎”和“×”的各自的照片。面对照片时左侧为“◎”的照片(实施例1)，右侧为“×”的照片(比较例3)。

如表1所示，在20质量％乙醇中配合了洛索洛芬钠水合物和壬酸香草酰胺中的任意一种或两种的组合物随时间推移可见褐变倾向(比较例1至4)。

另一方面，使乙醇的量为55质量％以上的组合物中，即使在以相同方式储存后也观察不到褐变倾向，仍然是透明性高的性状(实施例1至6)。

以乙醇含量为20质量％的比较例3为基准，即使在其中进一步添加烟酸苄酯，仍观察到了褐变(比较例4)。相对于此，以比较例3为基准，仅通过将其乙醇含量改变为55质量％以上(实施例4至6)，就能够抑制褐变。这表明通过使乙醇含量为55质量％以上，可以获得褐变抑制效果。

相比于不存在烟酸苄酯时的褐变抑制效果(实施例1和2)，在烟酸苄酯存在下的褐变抑制效果(实施例4至6)倾向于更加明显。因此，明确了在存在烟酸苄酯的情况下，使乙醇含量为55％以上带来的褐变抑制效果显著提高。

Claims (4)

1.一种外用组合物，其特征在于：

包含洛索洛芬或其药学上可接受的盐、辣椒碱和碳原子数为1～4的醇，

还含有烟酸苄酯，

相对于整个组合物，所述醇的含量为55质量％以上。

2.根据权利要求1所述的外用组合物，其特征在于：

所述辣椒碱为壬酸香草酰胺。

3.权利要求1或2所述的外用组合物的用于制造镇痛剂的用途。

4.根据权利要求1或2所述的外用组合物，其特征在于：

其为液体制剂。

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