JP6900189B2

JP6900189B2 - 外用組成物

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Publication number: JP6900189B2
Application number: JP2016254191A
Authority: JP
Inventors: 俊輔高根
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-12-27
Filing date: 2016-12-27
Publication date: 2021-07-07
Anticipated expiration: 2036-12-27
Also published as: JP2018104369A; TW201825085A; TWI748019B

Description

本発明は外用組成物に関する。

ニコチン酸ベンジルエステル等のニコチン酸のエステル誘導体は、皮膚に塗布することにより末梢血管を拡張させる作用を有し、血行促進剤として、又は鎮痛用及び／又は消炎用の外用剤における温感成分等として利用されている（特許文献１）。

特開２０１１−７４０３２号公報

本発明者は、ニコチン酸のエステル誘導体は、皮膚に塗布すると、皮膚に赤みが生じるという課題があることを見出した。本発明は、かかる皮膚塗布後の赤みが抑制された、ニコチン酸のエステル誘導体を有効成分とする外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、ニコチン酸のエステル誘導体の含有割合を、組成物全体に対して０．００５〜０．１質量％という特定の範囲内に調整し、かつプロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である、ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（本明細書において、これらを総称して「ロキソプロフェン類」ということがある。）をニコチン酸のエステル誘導体とともに配合することにより、皮膚塗布後の赤みが抑制されることを見出した。本発明はかかる知見に基づいてさらに検討を加えることにより完成したものであり、以下の態様を含む。

項１．ニコチン酸のエステル誘導体と、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩とを含有する組成物であって、該ニコチン酸のエステル誘導体を、組成物全体に対して０．００５〜０．１質量％含有する、外用組成物。
項２．前記ニコチン酸のエステル誘導体が、ニコチン酸ベンジルエステルである、項１に記載の外用組成物。
項３．さらに、炭素数１〜４のアルコールを含む、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．鎮痛用途で用いられる、項１〜３のいずれか一項に記載の外用組成物。
項５．液剤である、項１〜４のいずれか一項に記載の外用組成物。

本発明によれば、ニコチン酸のエステル誘導体を温感成分として含有する外用組成物であって、皮膚塗布後の赤みが抑制された組成物を提供できる。

試験例２の褐変観察結果を示す写真である。

本発明の外用組成物は、ニコチン酸のエステル誘導体と、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）とを含有する組成物であって、該ニコチン酸のエステル誘導体を、組成物全体に対して０．００５〜０．１質量％含有する。

１．ニコチン酸のエステル誘導体
本発明の外用組成物は、温感作用の有効成分として、ニコチン酸のエステル誘導体を含有する。

ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、幅広く使用できる。例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル及びニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ニコチン酸のエステル誘導体の中でも、ニコチン酸ベンジルエステルが好ましい。

本発明の外用組成物は、ニコチン酸のエステル誘導体を、組成物全体に対して０．００５〜０．１質量％含有する。ニコチン酸のエステル誘導体の含有割合が組成物全体に対して０．００５質量％以上であることにより、十分な温熱効果が得られる。ニコチン酸のエステル誘導体の含有割合が組成物全体に対して０．１質量％以下であることにより、皮膚塗布後の赤みが顕著に抑制される。この観点では、ニコチン酸のエステル誘導体の左記含有割合が、０．０５質量％以下であることが好ましい。

２．ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）
本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン類を含有する。本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン類をニコチン酸のエステル誘導体と組み合わせていることにより、皮膚塗布後にニコチン酸のエステル誘導体に起因して皮膚に生じる赤みが抑制されているという効果を奏する。

さらに、本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン類をニコチン酸のエステル誘導体と組み合わせていることにより、経時的にロキソプロフェン類に起因して生じる組成物全体の褐変が抑制されているという効果をも奏する。

特に限定されないが、ロキソプロフェン類は、解熱、鎮痛及び消炎作用からなる群より選択される少なくとも一種の作用の有効成分として配合されていてもよい。

ロキソプロフェン（２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸）は、解熱、鎮痛及び消炎作用を有するプロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である。

本発明ではロキソプロフェンそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩には、ロキソプロフェン又はその薬学上許容される塩と、水又はアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることもできる。

本発明において、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。

ロキソプロフェン類の含有量は、効能上有効量であればよく特に制限されない。含有量は、本発明の外用組成物全体に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、例えば、０．１〜１０質量％、好ましくは０．５〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜３質量％とすることができる。

なお、ロキソプロフェン類の割合は、外用組成物中に含まれるニコチン酸のエステル誘導体に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用組成物中に含まれるニコチン酸のエステル誘導体１質量部に対して、ロキソプロフェン類の割合が通常１０〜１０００質量部の範囲になるように設定され、好ましくは１０〜５００質量部、より好ましくは１０〜３００質量部である。

３．炭素数１〜４のアルコール（低級アルコール）
本発明の外用組成物は、さらに、低級アルコールを含んでいてもよい。低級アルコールは、特に限定されず、上記の有効成分に対して有効な基剤として機能するものであれば幅広く使用できる。

低級アルコールとしては、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール及びイソプロピルアルコール等を挙げることができ、エタノールが好ましい。

本発明の外用組成物は、低級アルコールを、組成物全体に対して５５質量％以上含有することが好ましい。このことにより、本発明の外用組成物は、経時的褐変が抑制されたものとなる。

本発明の外用組成物は、皮膚刺激を抑制するという観点で、低級アルコールを、組成物全体に対して、９０質量％以下含有することが好ましく、８０質量％以下含有することがより好ましい。

本発明の外用組成物は、経時的褐変の抑制効果の観点で、低級アルコールを、組成物全体に対して、６０質量％以上含有することが好ましい。

したがって、本発明の外用組成物は、低級アルコールを、組成物全体に対して、５５〜９０質量％含有していることにより、皮膚刺激を抑えながら、外用組成物の経時的褐変も抑制することができ、この観点で、低級アルコールを組成物全体に対して、６０〜９０質量％含有していることが好ましく、６０〜８０質量％含有していることがより好ましい。

４．その他の成分
本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、別の温感作用剤を配合することもできる。

別の温感作用剤は、特に限定されず、幅広く使用することができる。１種の別の温感作用剤を単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。別の温感作用剤としては、例えば、カプサイシノイド等が挙げられる。

カプサイシノイドとしては、Ｎ−アシルワニリルアミドを使用できる。Ｎ−アシルワニリルアミドは、血行促進剤として公知の化合物である。

Ｎ−アシルワニリルアミドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、Ｎ−アシルワニリルアミドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されず、例えば５〜１５、好ましくは６〜１１等とすることができる。

Ｎ−アシルワニリルアミドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド並びに；カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられる。

本発明において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。

本発明において、カプサイシノイドとしては、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。カプサイシノイドの中でも、エタノールと組み合わせることで経時的褐変の抑制効果をより発揮させやすいという観点から、ノナン酸バニリルアミドが好ましい。

本発明におけるカプサイシノイドの含有量は、効能上有効量であればよく特に制限されない。含有量は、本発明の外用組成物全体に対して、例えば０．００２〜０．２質量％とすることができ、経時的褐変の抑制効果の観点で、好ましくは０．００３〜０．０５質量％、さらに好ましくは０．０１〜０．０１５質量％とすることができる。

本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、清涼化剤を配合することもできる。

かかる清涼化剤としては、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウィキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油及びクールミント等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物に含まれる清涼化剤は、好ましくは、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）及びクールミントであり、より好ましくはメントールであり、特に好ましくはｌ−メントールである。

本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、薬効補助剤を配合することもできる。

かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロール等の血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。

本発明の外用組成物には、上記の成分の他、併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用組成物に使用される添加剤を適宜配合することができる。

５．形態および製造方法
本発明の外用組成物は、その形態を特に制限するものではないが、好ましくは液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）である。

本発明の外用組成物は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、ニコチン酸のエステル誘導体、ロキソプロフェン類、または必要に応じてその他の成分を、下記に説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤と混合して溶解又は分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５〜８．５、好ましくはｐＨ４〜８、より好ましくは４〜７．５になるように調整される。

例えば、本発明の外用組成物を液剤として調製する場合は、ニコチン酸のエステル誘導体と、ロキソプロフェン類と、さらに必要に応じてその他の成分とを、基剤と混合することにより調製できる。基剤は、例えば、低級アルコールを主成分として、これにグリコール類、水及び乳化剤から選択される少なくとも一種を配合したものとすることができる。

グリコール類としては、特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトール等が挙げられる。グリセリン、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールが好ましい。グリコール類は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。

乳化剤としては、特に限定されず、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。乳化剤は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物は、好ましくは塗布形態の外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明の外用組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分であるロキソプロフェン類の１日あたりの塗布投与量が１００ｍｇ以下となる量とすることもできる。

本発明の外用組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛等の痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は組成物１００ｇ当たりの質量（ｇ）（すなわち質量％）を表わす。

試験例１
表１〜３に記載する通り、各成分を各分量、量り取り、攪拌して溶解させることにより液状組成物を調製した（実施例１及び２、比較例１〜６）。

上記製剤を調製した後、０．２ｇを腕に２．５ｃｍ四方の四角形型に塗布し、塗布後５０分まで１０分毎にアンテラ３Ｄ（ガデリウス・メディカル株式会社）で赤み（ａ値）を測定した。

評価方法は次の通りとした。塗布後５０分のａ値から塗布直後のａ値を引いた値（Δａ値）を肌の赤み指標とし算出し、以下の式のとおり、ニコチン酸ベンジルエステルのみを同量含有する製剤（実施例１、２及び比較例６に対して、それぞれ比較例１、２及び５）を基準として設定し、赤み抑制効果をそれぞれ算出した。
赤み抑制効果＝１００−（（Δａ値）／（基準のΔａ値）×１００）

ニコチン酸ベンジルエステルのみを含有する製剤では肌の赤みが見られた（比較例１、２及び５）。

比較例２に、サリチル酸グリコールやグリチルリチン酸二カリウムを含有させた場合には赤みを十分に抑制することはできなかった（比較例３、４）。

また、ニコチン酸ベンジルを０．５質量％配合した場合、ロキソプロフェンナトリウム水和物を含有させても赤みを抑制することはできなかった（比較例６）。

一方、ニコチン酸ベンジルを０．０１〜０．１質量％とし、かつロキソプロフェンナトリウム水和物を含有させた場合には、赤みを十分に抑制することができた（実施例１、２）。

試験例２
表４に記載する通り、各成分を各分量、量り取り、攪拌して溶解させることにより液状組成物を調製した（実施例３〜６、比較例７）。

得られた各組成物を、スクリュー管（マルエム製、Ｎｏ．５、直径２７ｍｍ、高さ５５ｍｍ）に入れ、６０℃で１ヶ月間保管し、性状を観察した。目視にて透明なものを「◎」、褐変傾向の最も強いものを「×」とし、「×〜◎」の４段階（悪い順に「×」、「△」、「○」、「◎」）で評価した。結果を表４に示す。図１に「◎」と「×」それぞれの写真を示す。向かって左側が「◎」、右側が「×」の写真である。

表４に示す通り、エタノールにロキソプロフェンナトリウム水和物を含有する製剤では経時的に褐変傾向が見られた（比較例７）。

しかし、ロキソプロフェンナトリウム水和物とともにニコチン酸ベンジルエステルを含有させた場合、褐変傾向の抑制が見られ、透明性の高い性状であった（実施例３〜６）。

Claims

ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル及びニコチン酸メチルエステルからなる群より選択される少なくとも一種のニコチン酸のエステル誘導体と、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩とを含有する組成物であって、該ニコチン酸のエステル誘導体を、組成物全体に対して０．００５〜０．１質量％含有する、外用組成物。
前記ニコチン酸のエステル誘導体が、ニコチン酸ベンジルエステルである、請求項１に記載の外用組成物。
さらに、炭素数１〜４のアルコールを含む、請求項１又は２に記載の外用組成物。
鎮痛用途で用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用組成物。
液剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の外用組成物。