JP2018090594A - ロジウム触媒及びアミン化合物の製造法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式
で表される化合物が配位したロジウム錯体。
【選択図】なし
Description
SKEWPHOSおよびSKEWPHOS類縁体の製造法としてこれまでにいくつかの開示がある(非特許文献5、6、特許文献4)。しかし、これらの方法は、ホスフィンリチウム塩もしくは、ホスフィンボランリチウム塩を得る際に工業的に取り扱い難いアルキルリチウムを使用していること、ホスフィンリチウム塩もしくは、ホスフィンボランリチウム塩の合成及びジホスフィン化合物もしくはジホスフィンジボラン化合物の合成工程に厳しい反応条件を含んでいること等から、工業的に満足できる方法ではなかった。
SKEWPHOS類縁体として、
すなわち、本発明は、
[1]
式
[2]
式
式
[3]
式
式
式
[4]
式
[5]
式
[6]
式
式
[7]
式
式
[8]
式
式
式
[9]
式
式
式
[10]
水酸基を有する芳香族化合物がシアヌル酸である前記[6]または前記[7]記載の製造法;
[11]
式
[12]
ラセミ化を伴わずに反応させることを特徴とする前記[3]記載の製造法;
[13]
式
[14]
式
[15]
ラセミ化を伴わずに反応させることを特徴とする前記[4]記載の製造法;
[16]
式
[17]
式
[18]
式
で表される化合物またはその塩を水素と反応させることを特徴とする
式
[19]
遷移金属錯体を触媒として水酸基を有する芳香族化合物の存在下に水素と反応させることを特徴とする前記[18]記載の製造法;
[20]
遷移金属錯体を触媒として
式
[21]
遷移金属錯体がロジウム錯体である前記[6]、前記[7]、前記[8]、前記[9]または前記[18]のいずれかに記載の製造法;
[22]
アセトンの存在下に反応させることを特徴とする前記[6]、前記[7]、前記[8]、前記[9]または前記[18]のいずれかに記載の製造法;
[23]
遷移金属錯体が
式
[24]
得られる化合物が、
式
[25]
得られる化合物が、
式
式
[26]
式
式
[27]
式
[Ru(Xa)(Ara)( La)] Xb
[式中、Xa はハロゲン原子を示し、Araは置換基を有してもよいベンゼン環を示し、Laはジホスフィン配位子を示し、Xbはカウンターイオンを示す。]で表される化合物とアルカリ金属の酢酸塩とを反応させることを特徴とする
式
[Ru(La)(OAc)2]
[式中、Laはジホスフィン配位子を示し、Acはアセチルを示す。]で表される化合物の製造法、に関する。
「C1-4アルキル基」とは、炭素数1から4個を有す直鎖または分岐状アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を意味する。
「C1-6アルキル基」とは、炭素数1から6個を有す直鎖または分岐状アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
「C1-6アルコキシ基」は、炭素数1から6個を有す直鎖または分岐状アルコキシ基を示し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示す。
Yで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、およびC8-13アリールアルケニル基が挙げられる。
ここで、「C1-10アルキル基」とは、炭素数1から10個を有す直鎖または分岐状アルキル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、炭素数1から6個を有す直鎖または分岐状アルキル基が好ましい。
「C2-10アルケニル基」とは、炭素数2から10個を有す直鎖または分岐状アルケニル基を示し、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等が挙げられる。なかでも、炭素数2から6個を有す直鎖または分岐状アルケニル基が好ましい。
「C2-10アルキニル基」とは、炭素数2から10個を有す直鎖または分岐状アルキニル基を示し、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等が挙げられる。なかでも、炭素数2から10個を有す直鎖または分岐状アルキニル基が好ましい。
「C3-10シクロアルケニル基」とは、炭素数3から10個を有す環状アルケニル基を示し、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。なかでも、炭素数3から6個を有すシクロアルケニル基が好ましい。
「C4-10シクロアルカジエニル基」とは、炭素数4から10個を有す環状アルカジエニル基を示し、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。なかでも、炭素数4から6個を有すシクロアルカジエニル基が好ましい。
上記の「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」および「C4-10シクロアルカジエニル基」は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、当該縮合環基としては、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記の「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」および「C4-10シクロアルカジエニル基」は、炭素数7から10個を有す橋かけ式炭化水素基であってもよく、当該橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。
「C6-14アリール基」とは、炭素数6から14個を有すアリール基を示し、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、炭素数6から12個を有すアリール基が好ましい。
「C7-13アラルキル基」とは、炭素数7から13個を有すアラルキル基を示し、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
「C8-13アリールアルケニル基」とは、炭素数8から13個を有すアリールアルケニル基を示し、スチリル等が挙げられる。
Yで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」における「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」および「C2-10アルキニル基」は、置換可能な位置に1ないし7個(好ましくは、1ないし3個)の置換基を有していてもよい。
(1)ニトロ、(2)ニトロソ、(3)シアノ、(4)ヒドロキシ、(5) C1-6アルコキシ基、(6)ホルミル、(7) C1-6アルキル-カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等)、(8) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等)、(9)カルボキシル、(10)N-モノC1-6アルキル-カルバモイル基(例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイル等)、(11)N,N-ジC1-6アルキル-カルバモイル基(例えば、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル等)、(12)ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(13)モノ- C1-6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等)、(14)ジ- C1-6アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ等)等が挙げられる。
Yで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」における「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」および「C8-13アリールアルケニル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
(1)前記したC1-10アルキル基等における置換基として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e) C1-6アルコキシ基、および
(f) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e) C1-6アルコキシ基、および
(f) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-10アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c) C1-6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(例、ベンジル);等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Yで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、前記「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に1ないし3個を有していてもよい。
Yは、好ましくは、置換基を有していもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、さらに好ましくは(1)ニトロ、(2)ニトロソ、(3)シアノ及び(4) C1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、さらにはC1-6アルキル基が好ましく、中でもメチル、エチル、プロピルが好ましく、最も好ましくはメチルである。
Z1及びZ2で表される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、Yで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Z1およびZ2が、一緒になって隣接するリン原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、下式
Z1およびZ2は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいC6-14アリール基であり、さらに好ましくは(1)C1-6アルキル基、(2)C1-6アルコキシ基及び(3)ジ-C1-6アルキルアミノ基から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である。さらには、(1)C1-6アルキル基、及び(2)C1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基を有してもよいフェニルが好ましい。さらに、好ましくは(1)メチル基、(2)tert-ブチル基、及び(3)メトキシ基から選択される1ないし2個の置換基を有してもよいフェニルが好ましく、中でもtert-ブチルを置換基として有するフェニルが好ましい。
Z1およびZ2は、最も好ましくは、p-tert-ブチルフェニルである。
ここで、「置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基」とは、1ないし5個のハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ等が挙げられ、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基」とは、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ基が挙げられ、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、1-ナフタレンスルホニルオキシ基、2-ナフタレンスルホニルオキシ基、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、m-トルエンスルホニルオキシ基、o-トルエンスルホニルオキシ基、4-クロロベンゼンスルホニルオキシ基、3-クロロベンゼンスルホニルオキシ基、4-メトキシベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Xとしてはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、特にp-トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
R3は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、最も好ましくは、tert-ブチルである。
R4は、最も好ましくは、水素原子である。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として挙げたC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基が挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいチオール基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表されるアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、トルオイル基(o-、m−、p−)、シンナモイル基、ナフトイル基(1-、2-)等が挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」におけるアルコキシカルボニル基とはC1-14アルコキシカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における「置換基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における「置換基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基とは、(1)C1-10アルキル基、(2)C2-10アルケニル基、(3)C3-10シクロアルキル基、(4)C3-10シクロアルケニル基、(5)C4-10シクロアルカジエニル基、(6)C6-14アリール基、(7)C7-13アラルキル基、(8)C8-13アリールアルケニル基、(9)アシル基、(10)C1-14アルコキシ-カルボニル基等が挙げられる。置換基の数は1ないし2個であるが、置換基の数が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」、「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」、および「C8-13アリールアルケニル基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としてそれぞれ例示した「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」、「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」、および「C8-13アリールアルケニル基」と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基としての「アシル基」とは、R5、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基としての「C1-14アルコキシ-カルボニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における「アルコキシカルボニル基」として例示した「C1-14アルコキシ-カルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「アシル基」とは、R5、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。R8およびR9で表される「置換基を有していてもよいシリル基」における置換基とは、置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。置換基は1ないし3個を有してもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R6とR7が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
また、R6とR7が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
R7とR8が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
R8とR9が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
R9とR5が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
また、R9とR5が、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
R5が、置換基を有していてもよいカルバモイル基である場合は、R6と一緒になって隣接する炭素原子とともに4ないし8員環を形成してもよく、例えば、下式
RZで表わされる各基は、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5およびR6は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、および置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基および置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、中でも水素原子、C1-6アルキル基、フェニル、置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、特に水素原子、C1-6アルキル基、及びC1-14アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。。
R7は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である。中でもC1-6アルキル基で置換されたメチル、C1-6アルコキシカルボニル基が好ましい。
R8およびR9は、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基およびアシル基である。中でも水素原子、パラ位が(1)ハロゲン原子または(2)メトキシで置換されていてもよいフェニル、およびアセチルが好ましい。
より好ましいR5は、置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、さらにR6と一緒になって隣接する炭素原子とともに4ないし8員環を形成したものが好ましく、上記の化合物(W−2)がより好ましい。中でもRZが(1)tert-ブトキシカルボニル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)ベンジルオキシカルボニル、(4)9−フルオレニルメチルオキシカルボニルから選ばれ、R7がメトキシメチルであり、R8およびR9の何れかが水素原子であり、R8およびR9の何れかがパラ位が(1)ハロゲン原子または(2)メトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物(W−2)が好ましい。
最も好ましくは、ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートである。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「アシル基」とは、R5,、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」と同様のものが挙げられる。RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいチオール基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいチオール基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R8およびR9で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R8およびR9で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「アシル基」とは、R5,、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有してもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は1ないし2個であるが、置換基の数が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Rcで表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」とは、R5,、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有していてもよいシリル基」とは、R8およびR9で示される「置換基を有していてもよいシリル基」と同様のものが挙げられる。
また、RaとRbが、一緒になって隣接する原子とともに置換基を有していてもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば、下式
RaおよびRbは、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基およびアシル基であり、より好ましくは置換基を有してもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは、(1)C1-6アルコキシ基及び(2)モノ- C1-6アルキルアミノ基から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、又は(1)C1-6アルコキシ基、(2)モノ- C1-6アルキルアミノ基、(3)ハロゲン原子及び(4)C1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である。
RCは、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、およびアシル基である。RCでより好ましくは、置換基を有していてもよいアミノ基である。RCが置換基を有していてもよいアミノ基の場合の「置換基」としては、アシル基が好ましく、1個の置換が好ましい。前記「アシル基」で最も好ましくは、ベンゾイル基である。
最も好ましくは、RaおよびRbが、メチルまたはフェニルであり、RCが1個のベンゾイルで置換されたアミノ基である。
R’’’とR’’’’は、一緒になって隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい4ないし9員環を形成するとは、例えば、下式
本願発明においてR’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’’’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
本願発明においてR’’’’の好ましい範囲は、(1)ニトロ、(2)ニトロソ及び(3)シアノから選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル基であり、より好ましくはC1-6アルキル基である。
好ましくは、R’、 R’’ 、R’’’及びR’’’’がC1-4アルキル基である場合が挙げられ、さらに好ましくは、R’ 、 R’’ 、R’’’及びR’’’’がメチルである場合が挙げられる。
反応中に得られる生成物や中間体はそのまま次の反応に使用することもできるが、必要があれば常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
(アミン化合物の製造法)
アミン化合物は、下記に示すようなエナミンの水素化反応による方法[A−1法]またはイミンの水素化反応による方法[A−2法]で製造することができる。
[A−1法]
[A−2法]
上記の[A−1法]または[A−2法]においては、遷移金属錯体を触媒として使用するが、触媒の活性が低い場合も多く、本発明の好ましい態様としては、例えば前記の「水酸基を有する芳香族化合物」の存在下に反応を実施する。「水酸基を有する芳香族化合物」は、反応を開始する前に予め添加しておいてもよいが、反応途中で添加してもよい。添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
いずれの反応においても遷移金属錯体を触媒として使用するが、反応系内に存在する水分で当該触媒は分解しやすいので、本発明の好ましい態様としては、例えば式(6)
で表される化合物の存在下で反応を実施する。式(6)で表される化合物は、反応を開始する前に予め添加しておいてもよいが、反応途中で添加してもよい。式(6)で表わされる化合物において、R’、 R’’ 、R’’’及びR’’’’の好ましい範囲は前記であり、式(6)としては、例えば、2,2-ジメトキシプロパンおよび2,2-ジエトキシプロパンなどのアセタール類が挙げられ、好ましくは2,2-ジメトキシプロパンである。
添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
[A−1法]または[A−2法]で触媒として使用する「遷移金属錯体」における「遷移金属」とは、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、コバルト、白金、鉄、金、銀、銅が挙げられ、なかでもロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケルおよび銅が好ましく、ロジウム、ルテニウムおよびイリジウムが特に好ましい。
「遷移金属錯体」としては、前記「遷移金属」に「配位子」を配位させた化合物を用いる。「配位子」には、ジホスフィン配位子やジアミン配位子等が挙げられる。
当該「遷移金属錯体」のより具体的な例示としては、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体、ニッケル錯体及び銅錯体が挙げられ、各々以下に例示する(以下の遷移金属錯体の式中、Lはジホスフィン配位子、Arは置換基を有していてもよいベンゼン(置換基としてはC1-6アルキル基が好ましい)、Cp*はペンタメチルシクロペンタジエニル、Cpはシクロペンタジエニル、codは1,5-シクロオクタジエン、Tfはトリフルオロメタンスルホニル、nbdはノルボルナジエン、Phはフェニル、Acはアセチル、Etはエチル、dmfはN,N-ジメチルホルムアミド、2-methylallylはη3-2-メチルアリル、enはエチレンジアミン、dpenは1,2-ジフェニルエチレンジアミン、daipenは1,1-ジ(4-アニシル)-2-イソプロピル-1,2-エチレンジアミン、nは1以上の整数を示す。1,2-ジフェニルエチレンジアミンおよび1,1-ジ(4-アニシル)-2-イソプロピル-1,2-エチレンジアミンは、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体の混合物(両者の比率は限定しない)が含まれるが、光学活性体であるものが好ましい。)。
ルテニウム錯体: [RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L) ]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(O2CCF3)2 (L)]、(NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、(NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L) 2 (NEt3) ]、[RuCl2(L) (dmf)n]、[Ru(2-methylallyl)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2 、[Ru(L)](BF4)2 、[Ru(L)](ClO4 )2 、[Ru(L)](PF6 )2 、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L) 2]OTf 、[RuH(L) 2]BF4、[RuH(L)2]ClO4 、[RuH(L) 2]PF6 、[RuH(L) 2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN) (L)]ClO4 、[RuH(CH3CN) (L)]PF6 、[RuH(CH3CN) (L)]BPh4、[Ru Cl (L)]OTf、[Ru Cl (L)]BF4 、[Ru Cl (L)]ClO4、[Ru Cl (L)]PF6、[Ru Cl (L)]BPh4、[RuBr (L)]OTf、[Ru Br (L)]BF4 、[Ru Br (L)]ClO4 、[Ru Br (L)]PF6、[Ru Br (L)]BPh4、[Ru I (L)]OTf、[Ru I (L)]BF4 、[Ru I (L)]ClO4 、[Ru I (L)]PF6、[Ru I (L)]BPh4、[RuCl2(L)( en)]、[RuCl2(L)(dpen)]、[RuCl2(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)( en)]、[RuH(η1-BH4)(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)(dpen)]
(前記の[RuCl2(L)( en)]、[RuCl2(L)(dpen)]および[RuCl2(L)(daipen)]中のジアミン配位子であるen、dpenおよびdaipenに相当するジアミン配位子の例として、これらの他にも、1,2-シクロヘキサンジアミン、1,2-シクロヘプタンジアミン、2,3-ジメチルブタンジアミン、1-メチル-2,2-ジフェニル-1,2-エチレンジアミン、1-イソブチル-2,2-ジフェニル-1,2-エチレンジアミン、1-イソプロピル-2,2-ジフェニル-1,2-エチレンジアミン、1,1-ジ(4-アニシル)-2-メチル-1,2-エチレンジアミン、1,1-ジ(4-アニシル)-2-イソブチル-1,2-エチレンジアミン、1,1-ジ(4-アニシル)-2-ベンジル-1,2-エチレンジアミン、1-メチル-2,2-ジナフチル-1,2-エチレンジアミン、1-イソブチル-2,2-ジナフチル-1,2-エチレンジアミン、1-イソプロピル-2,2-ジナフチル-1,2-エチレンジアミン、プロパンジアミン、ブタンジアミン、フェニレンジアミンなどを用いることができる。)
イリジウム錯体:[Ir Cl (L)]2、[Ir Br (L) ]2、[Ir I (L) ]2、[Ir Cp*(L)]2、[Ir(cod)(L)]OTf、[Ir(cod)(L)]BF4 、[Ir(cod)(L)]ClO4、[Ir(cod)(L)]PF6 、[Ir(cod)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]OTf、[Ir(nbd)(L)]BF4、[Ir(nbd)(L)]ClO4、[Ir(nbd)(L)]PF6、[Ir(nbd)(L)]BPh4
パラジウム錯体:[PdCl2(L)]、[PdBr2(L)]、[PdI2(L)]、[Pd (π-allyl) (L)]Cl、[Pd(π-allyl) (L)] OTf、[Pd (π-allyl) (L)] BF4、[Pd (π-allyl) (L)] ClO4、[Pd (π-allyl) (L)] PF6、[Pd (π-allyl) (L)] BPh4、[Pd(L)](OTf)2、[Pd(L)] (BF4)2、[Pd(L)](ClO4)2、[Pd(L)](PF6)2、[Pd(L)](BPh4)2、[Pd(L)2]、[Pd(L)(H2O)2](OTf)2、[Pd(L)(H2O)2](BF4)2、[Pd(L)(H2O)2]( ClO4)2、Pd(L)(H2O)2](PF6)2、[Pd(L)(H2O)2](BPh4)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](OTf)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](BF4)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2]( ClO4)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](PF6)2、[{Pd(L)} 2(μ-OH)2](BPh4)2
ニッケル錯体:[NiCl2(L)]、[NiBr2 (L)]、[NiI2(L)] 、[Ni(π-allyl)(L)]Cl、[Ni(cod)(L)]、[Ni(nbd)(L)]
銅錯体:[CuCl(L)]、[CuBr(L)]、[CuI(L)]、[CuH(L)]、[Cu(η1-BH4)(L)]、[Cu(Cp)(L)]、[Cu(Cp*)(L)]、[Cu(L)(CH3CN)2]OTf、[Cu(L)(CH3CN)2]BF4、[Cu(L)(CH3CN) 2]ClO4 、[Cu(L)(CH3CN)2]PF6 、[Cu(L)(CH3CN) 2]BPh4
上記Lで示されたジホスフィン配位子としては、例えば、2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(以下、BINAPと略記することがある);BINAPのナフチル環にC1−6アルキル基やC6−14アリール基等の置換基をもつBINAP誘導体、例えば、2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−6,6’−ジメチル−1,1’−ビナフチル;BINAPのナフチル環が部分的に水素化されたBINAP誘導体、例えば、2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−5,6,7,8,5’,6’,7’,8’−オクタヒドロ−1,1’−ビナフチル(H8 BINAP);BINAPのリン原子上の1個のベンゼン環にC1−6アルキル基などの置換基を1ないし5個有するBINAP誘導体、例えば、2,2’−ビス−(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(tol−BINAP)、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル(xyl−BINAP)、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジエチルフェニル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジイソプロピルフェニル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジ−tert-ブチルフェニル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス(4-ジメチルアミノ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス(4-ジメチルアミノ-3,5-ジエチルフェニル)ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス〔ビス(4-ジメチルアミノ-3,5-ジイソプロピルフェニル)ホスフィノ〕-1,1’-ビナフチル、2,2'-ビス[ビス(4-ジエチルアミノフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルおよび2,2'-ビス[ビス[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]ホスフィノ]-1,1'-ビナフチル、2,2’−ビス−(ジ−p-メトキシフェニルホスフィノ)−1,1’-ビナフチル、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ] −1,1’-ビナフチル、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −1,1’-ビナフチル(DTBM−BINAP);2,2’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)−6,6’−ジメチル−1,1’−ビフェニル(BICHEP),2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−6,6’−ジメトキシビフェニル(MeO−BIPHEP),2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(CHIRAPHOS)、1−シクロヘキシル−1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(CYCPHOS)、1,2−ビス[(2−メトキシフェニル)フェニルホスフィノ]エタン(DIPAMP)、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(PROPHOS)、2,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(SKEWPHOS)、SKEWPHOSのリン原子上の1個のベンゼン環にC1−6アルキル基などの置換基を1ないし5個有するSKEWPHOS誘導体、1−[1’,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチレンジアミン(BPPFA)、1−置換−3,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ピロリジン(DEGPHOS)、2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DIOP)、置換−1,2−ビスホスホラノベンゼン(DuPHOS)、置換−1,2−ビスホスホラノエタン(BPE)、5,6−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−2−ノルボルネン(NORPHOS)、N,N’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−N,N’−ビス(1−フェニルエチル)エチレンジアミン(PNNP)、2,2’−ジフェニルホスフィノ−1,1’−ビシクロペンチル(BICP)、4,12−ビス(ジフェニルホスフィノ)−[2,2]−パラシクロファン(PhanePHOS)、N−置換−N−ジフェニルホスフィノ−1−[2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン(BoPhoz)、1−[2−(2置換ホスフィノ)フェロセニル]エチル−2置換ホスフィン(Josiphos)、1−[2−(2’−2置換ホスフィノフェニル)フェロセニル]エチル−2置換ホスフィン(Walphos)、2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−1,1’−ビス(2置換ホスフィノ)フェロセン(Mandyphos)、2置換ホスフィノ−2−[α−(N,N−ジメチルアミノ)−o−2置換ホスフィノフェニル−メチル]フェロセン(Taniaphos)、1,1−ビス(2置換−ホスホタノ)フェロセン(FerroTANE)、7,7’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−4,4’−ジメチル−8,8’−ビ(2H−1,4−ベンゾオキサジン)(Solphos)などが挙げられる。
光学活性なアミン化合物を製造するには、「遷移金属錯体」に用いる「配位子」として光学活性な配位子を使用する。
[A−1法]または[A−2法]で触媒として用いる「遷移金属錯体」は、反応系に前記Lで示されるジホスフィンおよび遷移金属源となる他の錯体を添加することにより調製することもできる。
[A−1法]または[A−2法]で触媒として用いる「遷移金属錯体」として好ましくは、ロジウム錯体およびイリジウム錯体であり、特に好ましくはロジウム錯体であり、中でも[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6 、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh (L) (CH3OH)2]BF4 、[Rh (L) (CH3OH)2]ClO4 、[Rh (L) (CH3OH)2]PF6 、[Rh (L) (CH3OH)2]BPh4が好ましい。
触媒として用いる「遷移金属錯体」は、それ自体を反応容器に加えてもよいが、前記「遷移金属」および「配位子」を容器に添加して調製してもよい。「遷移金属」および「配位子」を容器に添加して「遷移金属錯体」を調製する場合には、「遷移金属」に対して必要となる組成比の1〜100倍の「配位子」を添加する。例えば、[Rh(cod)(L)]OTfを触媒として用いる際には、「遷移金属」としてRh(cod)2OTfと「配位子」としてLを容器に加えて調製する。この場合、通常Rh(cod) 2OTfに対してLを1〜100モル、好ましくは1〜5モル、さらに好ましくは1.01〜1.2モル用いる。
[A−1法]または[A−2法]の反応では、通常塩基が用いられ、用いる塩基には、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属チオアルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩;リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族アミン類;ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられる。
無機塩基では、具体的には水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三カリウムが好ましく、有機塩基では脂肪族アミンがより好ましい。
塩基の使用量は、基質である式(2)または式(4)で表される化合物1モルに対し、約0.01〜約100モル、好ましくは約0.1〜約10モルである。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、0.01〜200気圧、好ましくは1〜15気圧である。
反応温度は、通常−30℃〜100℃、好ましくは0〜80℃、より好ましくは10〜50℃である。反応時間は、通常0.1〜72時間、好ましくは1〜48時間である。
水素化反応によって得られる式(3)または式(5)で表される化合物は、公知の手段(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法)により、精製してもよい。光学活性なアミンを製造する場合には、光学純度の高い式(3)または式(5)で表される化合物の塩を得るために、ジアステレオマー塩法による晶析で精製することが好ましい。
(光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類の製造法)
[A−1法]または[A−2法]の反応は、さらに別の反応と組み合わせてこれを同時に行なうことによって、より複雑な化合物の製造が可能となる。例えば、下記式(7)で表される化合物より式(8)で表される化合物を取得する反応例を挙げることができる。
R1’で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
L2で表される「置換基を有していてもよいイミノ基」における置換とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
W1で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
W1で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」におけるアルキルカルボニル基とは、例えばC1-6アルキルカルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル)が挙げられる。「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」におけるアルコキシカルボニル基とは、例えばC1-6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル)が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’ で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、例えばN-モノC1-6アルキルカルバモイル基(例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイルなど)、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル基(例えば、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル)が挙げられる。
R6’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有してもよいカルバモイル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいカルバモイル基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表されるで「アシル基」とは、R5、R6およびR7で表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表されるで「置換基を有してもよいスルホニル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有してもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表されるで「置換基を有してもよいシリル基」とは、R8およびR9で表される「置換基を有してもよいシリル基」と同様のものが挙げられる。
R2’とR3’が各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有してもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば下式の環構造が挙げられる。
R4’とR5’が各々一緒になって隣接する原子と共に置換基を有してもよい4ないし8員環を形成するとは、例えば下式の環構造が挙げられる。
光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン環類の製造例として挙げた化合物(8)は式(7)で表される化合物に水素を反応させて製造することができる。この反応に使用する触媒としては、「遷移金属錯体」が好ましく、該「遷移金属錯体」とは、[A−1法]または[A−2法]において触媒として使用する「遷移金属錯体」と同様のものが挙げられる。
特に当該製造においては、下記する、本願発明で得られるジホスフィン配位子を有す「遷移金属錯体」(以下「本願遷移金属錯体」と称す。)が好ましく用いられる。
特に遷移金属がロジウムである「本願遷移金属錯体」(以下「本願ロジウム錯体」と称す。)が好ましい。
本願ロジウム錯体またはその塩(以下「本願ロジウム錯体」はその塩も含む。)は、公知の方法に従って製造することができる。
ジホスフィン配位子の本願ロジウム錯体を製造する場合、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、第94巻、6429頁、1972年に記載の方法に従い、ジホスフィン配位子とジ-μ-クロロ-ビス[(シクロオクタ-1,5-ジエン)ロジウム(I)]を溶媒中で反応させることで製造することができる。また、オーガニック・シンセシス(Org.Synth.)、第67巻、33頁、1989年に記載の方法に従い、ジホスフィン配位子をジ-μ-クロロ-ビス[(シクロオクタ-1,5-ジエン)ロジウム(I)]と過塩素酸銀で反応させることにより製造することができる。
本願ロジウム錯体の中でも[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4 、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh (L) (CH3OH)2]BF4 、[Rh (L) (CH3OH)2]ClO4 、[Rh (L) (CH3OH)2]PF6 、[Rh (L) (CH3OH)2]BPh4が好ましい。
以下に式(9)で表される化合物の製造法を下式に示す。
化合物(10)から化合物(11)を得る方法は、脱離基Xを導入する方法であり、自体公知な方法を選択することができ、例えば、Journal of Organometallic Chemistry, 279 (1985) 23-29に記載の方法が挙げられる。
化合物(12)またはその塩と化合物(11)を溶媒中で、tert-ブトキシカリウムまたはtert-ブトキシナトリウムの存在下に反応させ化合物(13)またはその塩を得た後、塩基の存在下に反応させ化合物(9)またはその塩を得るものである。
化合物(12)の具体例としては、ジフェニルホスフィン-ボラン錯体、ビス(4-メチルフェニル)ホスフィン-ボラン錯体、ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィン-ボラン錯体、ビス(4-tert-ブチルフェニル)ホスフィン-ボラン錯体、ビス(3,5-ジ-メチルフェニル)ホスフィン-ボラン錯体等が挙げられる。
化合物(13)から化合物(9)を得る際に使用する「塩基」としては、1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(略称:DABCO)、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ(n-プロピル)アミン、トリ(n-ブチル)アミン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン(略称:DBU)、テトラメチルエチレンジアミン、ジメチルアニリン、1,4-ジメチルピペラジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピロリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ジエチルアミン等のアミン類が挙げられる。このうち好ましくはDABCO、DBUおよびジエチルアミンである。特に好ましくは、ジエチルアミンである。
より好ましい配位子としては、2,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(SKEWPHOS)、SKEWPHOSのリン原子上の1個のベンゼン環にC1−6アルキル基などの置換基を1ないし5個有するSKEWPHOS誘導体、が好ましい。
化合物(14)の具体例としては、2,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:skewphos)、2,4-ビス(4-メチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:tol-skewphos)、2,4-ビス(4-メトキシフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:pm-skewphos)、2,4-ビス(4-tert-ブチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:ptbp-skewphos)および2,4-ビス(3,5-ジ-メチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:xylyl-skephos)等が挙げられ、中でも2,4-ビス(4-tert-ブチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:ptbp-skewphos)が好ましい。上記化合物は、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体との混合物(両者の比率は限定しない)が含まれる。
化合物(12)の使用量は、化合物(11)1モルに対して、約2ないし5モル、好ましくは約2ないし3モルである。
tert-ブトキシカリウムまたは、tert-ブトキシナトリウムの使用量は、化合物(11)1モルに対して、約2ないし5モル、好ましくは約2ないし3モルである。
化合物(13)から化合物(9)を得る際の塩基の使用量は、化合物(13)1モルに対して約10ないし100モル、好ましくは約20ないし30モルである。化合物(13)を得る反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。
化合物(11)から化合物(13)を得る際の該有機溶媒としては、炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等)、エーテル類(ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素類等)、アルコール類(メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等)、ケトン類(アセトン、エチルメチルケトン等)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシド等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、リン酸アミド類(ヘキサメチルリン酸アミド等)等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類などである。さらに好ましくはエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)である。
化合物(13)から化合物(9)を得る反応における反応温度は、約30ないし200℃、好ましくは約50ないし100℃である。該反応における反応時間は、約1ないし240時間、好ましくは約24ないし72時間である。
前記の製造法により、化合物(10)の構造を異性化させることなく化合物(9)の製造を行うことができる。すなわち、本発明において、光学活性な化合物(10)の(2R,4R)体および(2S,4S)体のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、目的とする化合物(9)の光学異性体を選択的に得ることができる。例えば、化合物(10)の(2R,4R)体を用いた場合、化合物(9)の(2S,4S)体が効率よく製造でき、化合物(10)の(2S,4S)体を用いた場合、化合物(9)の(2R,4R)体が効率よく製造できる。
式(7)で表される化合物から式(8)で表される化合物の反応において、「水酸基を有する芳香族化合物」及び/または前記式(6)で表される化合物の添加は好ましく、添加の方法は反応を開始する前に予め添加しておいてもよいが、反応途中で添加してもよい。
「水酸基を有する芳香族化合物」の添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
式(6)で表わされる化合物の添加量は、好ましくは0.01〜100当量であり、さらに好ましくは0.1〜10当量である。
「水酸基を有する芳香族化合物」及び式(6)で表わされる化合物の好ましい範囲は前記である。
化合物(X-1)の窒素原子を保護することによって化合物(X-2)に変換することができる。保護基としてベンジルオキシカルボニル基を用いる際には、クロロギ酸ベンジルと反応させることによって実施することができる。
本反応は、予め化合物(X-1)に塩基を作用させてから反応を行なうことが望ましい。
本反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩;ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類;トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの三級アミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類が挙げられる。最も好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。
クロロギ酸ベンジルの使用量は、化合物(X−1)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
該塩基の使用量は、化合物(X−1)1モルに対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、更に好ましくは約1〜約2モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、この中で上記のエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンで、最も好ましい溶媒はトルエンである。
本反応における溶媒の使用量は、化合物(X−1)に対して1〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍である。
予め化合物(X-1)に塩基を作用させるときの反応温度は、通常−70〜200℃、好ましくは−70〜150℃、である。クロロギ酸ベンジルと反応させるときの反応温度は、通常−70〜100℃、好ましくは0〜50℃、である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常100分間〜20時間、好ましくは6時間〜10時間である。
<工程a-2>
化合物(X-2)をメトキシアセチルクロリドと反応させることによって化合物(X-3)に変換することができる。
本反応は、予め化合物(X-2)に塩基を作用させてから行なうのが望ましい。
本反応に用いる塩基としては、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、n−ブチルリチウムで、さらに好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
メトキシアセチルクロリドの使用量は、化合物(X−2)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
該塩基の使用量は、化合物(X−2)1モルに対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、更に好ましくは約1〜約2モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されず、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた溶媒が挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリルで、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。
本反応における溶媒の使用量は、化合物(X−2)に対して1〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍である。
反応温度は、通常−100〜30℃、好ましくは−80〜−40℃反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常10分間〜20時間、好ましくは30分〜10時間である。
<工程a-3>
<工程a-2>で得られる化合物(X−3)に炭酸カリウムを作用させて、X−4のカリウムに変換することができる。
炭酸カリウムの使用量は、化合物(X−3)に対し、通常約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モル、さらに好ましくは約1〜約3モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない。当該溶媒としては、例えば、水;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
この中で上記のエーテル類、水、アルコール類、アミド類、ニトリル類が好ましい。好ましくは、水、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリルで、さらに好ましくは、水、エタノールである。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは10〜50℃、さらに好ましくは、20〜30℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分間〜20時間、好ましくは1時間〜10時間である。
<工程a-4>
化合物(X-4)をアニリンと反応させることによって化合物(X-5)に変換することができ
る。
本反応は、予め化合物(X-4)に酸を作用させて(X−3)に変換してから行なうのが望ましい。本反応に用いる酸としては、例えば無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等)、または有機酸(ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等)が挙げられる。望ましい酸は、塩酸である。
変換された(X−3)をアニリンと反応させることによって化合物(X−5)に変換することができる。
本反応は、触媒量の酸の存在下で行うのが望ましい。本反応に用いる酸としては、例えば無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等)、または有機酸(ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等)が挙げられる。望ましい酸は、p-トルエンスルホン酸である。
p-トルエンスルホン酸の使用量は、化合物(X−4)に対し、通常約0.001〜約1モル、好ましくは約0.005〜0.5モル、さらに好ましくは約0.01から約0.1モルである。
アニリンの使用量は、化合物(X−4)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない。該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭素類、アミド類、ニトリル類が好ましい。さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、シクロヘキサンである。
反応温度は、通常20〜200℃、好ましくは、50〜150℃、さらに好ましくは、70〜100℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分間〜20時間、好ましくは、1時間〜3時間である。ず、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた溶媒が挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常20〜200℃、好ましく5は0〜150℃、さらに好ましくは70〜100℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分間〜20時間、好ましくは1時間〜3時間である。
<工程a-5>
化合物(X-5)の反応において、触媒として用いる「本願遷移金属錯体」の使用量は化合物(X-5)1モルに対し、約0.005モルないし約1モル、好ましくは、約0.01モルないし約0.05モルである。
化合物(X-5)の反応において、水素源としては、水素ガスを用いる。反応中の水素圧は約0.1MPaないし10MPa、好ましくは約5MPaから10MPaである。
化合物(X-5)の反応は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等)、炭化水素系溶媒(ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル系溶媒(酢酸エチル、酢酸イソプロピル等)、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系溶媒(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、スルホキシド系溶媒(ジメチルスルホキシド等)およびアミド系溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド等)から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。なかでも、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、特にアセトンが好ましい。
化合物(X-5)の反応における反応温度は、約0℃ないし約180℃、なかでも約20℃ないし約100℃で行うのが好ましい。
化合物(X-5)の反応における添加剤として使用する「水酸基を有する芳香族化合物」としては、フェノール、4-ブロモフェノール、4-ベンジルフェノール、2-ベンジルフェノール、4-メトキシフェノール、3-メトキシフェノール、2-メトキシフェノール、4-エチル-2-メトキシフェノール、BINOL、パラヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキノン、ベンズヒドロール、サリシルアルコール、ホロログリシノール、カテコール、レゾルシノール、シアヌル酸等の芳香族化合物が挙げられる。このうち好ましくは、4-ブロモフェノール、4-メトキシフェノール、サリシルアルコールおよびシアヌル酸である。特に好ましくは、シアヌル酸である。
化合物(X-5)の反応における添加剤かつ脱水剤として使用する式(6)
で表わされる化合物としては、例えば、2,2-ジメトキシプロパンおよび2,2-ジエトキシプロパンなどのアセタール類が挙げられる。このうち好ましくは、2,2-ジメトキシプロパンである。
<工程a-6>
化合物(X-6)は、パラトルエンスルホン酸の塩として取得できる。
パラトルエンスルホン酸の使用量は、化合物(X−4)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
化合物(X-6)を塩にする作業は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等)、炭化水素系溶媒(ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル系溶媒(酢酸エチル、酢酸イソプロピル等)、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系溶媒(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、スルホキシド系溶媒(ジメチルスルホキシド等)およびアミド系溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド等)から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。
<工程a-7>
化合物(X−7)を脱保護することによって化合物(X−8)を得ることができる。
化合物(X−7)の脱保護は、塩酸水溶液中で行なうことが出来る。
塩酸の使用量は、化合物(X−7)に対して、通常約1〜約100モル、好ましくは約5〜50モル、さらに好ましくは約10から約20モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記の水、エーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは、一種または二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、水である。
反応温度は、通常0〜200℃、好ましくは、50〜150℃、さらに好ましくは、60〜100℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常1時間〜20時間、好ましくは、1時間〜5時間である。
<工程a-8>
化合物(X-8)は酒石酸の塩として取得することができる。酒石酸の使用量は、化合物(X−8)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
化合物(X-8)を塩にする作業は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば前記化合物(X-7)を得る工程において挙げた溶媒から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。
式(1)で表される化合物は、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体の混合物(両者の比率は限定しない)が含まれるが、光学活性体であるものが好ましい。
(ヘキサヒドロピロロキノリン誘導体の合成)
前記の製造法によって製造される化合物(X-8)または(X−9)は、下式に示すように、国際公開WO2008-153027号パンフレットに記載されているNK2受容体拮抗薬として有用な式(16)で表される化合物の製造用原料として供することができる。
A1環で表される「置換基を有していてもよいベンゼン環」における置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。X1 、X2およびX3の「置換基を有していてもよい2価のC1-5鎖状炭化水素基」の「2価のC1-5鎖状炭化水素基」としては、メチレン(―CH2―)、エチレン(―(CH2)2―)、プロピレン(―(CH2)3―)、ブチレン(―(CH2)4―)、ペンチレン基(―(CH2)5―)等があげられる。
X1及びX2において、各々、同一又は異なって、メチレン(―CH2―)またはエチレン(―(CH2)2―)が好ましく、より好ましい態様は一方がメチレン(―CH2―)であり、かつ他方がエチレン(―(CH2)2―)である。X3においてはメチレン(―CH2―)が好ましい。
X1 、X2およびX3の「置換基を有していてもよい2価のC1-5鎖状炭化水素基」の置換基としては、Yで表される「置換基を有していてもよいC1-10アルキル基」における置換基と同様のものが挙げられる。好ましくは無置換である。
該縮合反応は公知の方法を用いることができる。例えば前記国際公開WO2008153027パンフレットを参照できる。
式(15a)で表される化合物は、下記するように自体公知の方法で、式(15)で表さ
れる化合物に変換できる。
Rdで表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Rdで表される「置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基」における「C7-14アラルキル基」とは、炭素数7から14個を有すアラルキル基を示し、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。「置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」における置換基と同様のものが挙げられる。
化合物(15a)は式(17)で表される化合物に水素を反応させて製造することができる。本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類;メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
該溶媒の使用量は、基質である式(17)で表される化合物の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール(好ましくはメタノール)を用いる場合、無溶媒に近い状態から、(17)で表される化合物の100重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常式(17)で表される化合物に対して約2〜約50重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、0.01〜200気圧、好ましくは1〜15気圧である。
反応温度は、通常−30℃〜100℃、好ましくは0〜80℃、より好ましくは10〜50℃である。反応時間は、通常0.1〜72時間、好ましくは1〜48時間である。
水素化反応によって得られる式(15a)で表される化合物は、公知の手段(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法)により、精製してもよい。
Rdが、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基または置換基を有していてもよいC7-14アラルキル基の場合、自体公知の方法で加水分解反応に付して、式(15)で表されるカルボン酸に変換することができる。
化合物(15a)は式(17)で表される化合物に水素を反応させる際には、好ましくは触媒を使用する。該触媒としては、[A−1法]または[A−2法]における触媒として前記している「遷移金属錯体」が好ましい。
「本願ルテニウム錯体」を用いて式(15)で表される化合物を含む式(15a)で表される化合物を製造する際には、添加剤として酸を添加するのが好ましい。添加する酸としては、例えば無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等)、または有機酸(ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等)が挙げられる。好ましい無機酸としては、塩酸、またはテトラフルオロホウ酸であり、好ましい有機酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等が挙げられる。最も好ましい酸は、テトラフルオロホウ酸である。
「本願ルテニウム錯体」の中でも式(18)で表される化合物が好ましい。
[Ru(La)(OAc)2] (18)
[[式中、Laはジホスフィン配位子を示し、Acはアセチルを示す。]
Laで表されるはジホスフィン配位子とは、[A−1法]または[A−2法]における触媒として前記している遷移金属錯体の式中に示したジホスフィン配位子として挙げた配位子が挙げられ、これらの配位子には(R)体、(S)体および(R)体と(S)体との混合物(両者の比率は限定しない)が含まれる。Laは好ましくは、[A−1法]または[A−2法]における触媒として前記している遷移金属錯体の式中に示したBINAPのリン原子上の1個のベンゼン環にC1-6アルキル基などの置換基を1ないし5個有するBINAP誘導体またはBINAPである。最も好ましくは、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −1,1’-ビナフチルである。
式(18)で表される化合物は、自体公知の方法(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)、 第57巻、4053頁、1992年、またはインオーガニック・ケミストリー(Inorg. Chem.)、第27巻、566頁、1988年)で合成できる。より好ましくは以下に示されるように、自体公知の方法(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスアクション・I(J. Chem. Soc., Perkin Trans. I)、 1994年、2309)で合成された式(19)で表される化合物とアルカリ金属の酢酸塩を反応させることによって製造できる。
Arで表される「置換基を有してもよいベンゼン環」における置換基とは、「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。Arで最も好ましくはp-シメンである。
Xbで表されるカウンターイオンとは、Cl-、Br-、I-、OTf-、ClO4 -、PF6 -、BF4 -、BPh4 -が挙げられる。Xbで最も好ましくはCl-である。Mで表されるアルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム等を示す。Mで最も好ましくはナトリウムである。Xa で表されるハロゲン原子で最も好ましくは、塩素原子である。化合物(19)から化合物(18)を合成する反応に用いる溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類である。より好ましくはメタノールおよびエタノールであり、最も好ましくはメタノールである。該溶媒の使用量は、基質である式(19)で表される化合物の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール(好ましくはメタノール)を用いる場合、無溶媒に近い状態から、(19)で表される化合物の100重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常式(19)で表される化合物に対して約2〜約50重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
反応温度は、通常−30℃〜100℃、好ましくは0〜80℃、より好ましくは40〜70℃である。反応時間は、通常0.1〜72時間、好ましくは1〜48時間である。
AcOMの使用量は、化合物(19)に対し、通常約0.9〜約100モル、好ましくは約2〜約30モルである。
なお、自体公知の方法で合成された化合物(19)を単離せず、AcOMと反応させて、化合物(18)を製造してもよい。
得られた化合物(18)は、公知の手段(例、再結晶法)により、精製してもよい。
また、本願ロジウム錯体の配位子として好ましい化合物(9)を合成するには、従来使用されている塩基(ブチルリチウム)を用いた超低温反応ではなく、使用する塩基をtert-BuOKやtert-BuONaにすることで反応基質(第二級ホスフィンボラン錯体)から直接、温和な条件下で目的とするリン化合物(配位子)を取得することができ、煩雑な操作を回避できる製造法によって得ることができる。
また、従来[Ru(La)(OAc)2]は、RuCl2(L)(dmf)n(式中記号は前記と同義)より合成されることが知られているが、 本願にて開示の製造法によれば、[Ru(Xa)(Ara)( La)] Xbより合成される [Ru(La)(OAc)2]は、RuCl2(L)(dmf)nから合成されたものより、高品質(純度がよい。dmfが配位したものと推定される錯体が混入していると触媒として使用する反応において阻害作用を示す。)であり高い反応性を示すことがわかった。
1H核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR):DPX500(ブルカー社製)、内部基準物質:テトラメチルシラン
13C核磁気共鳴スペクトル(13C-NMR):DPX500(ブルカー社製)、内部基準物質:CDCl3、CD3OD
31P核磁気共鳴スペクトル(31P-NMR):DPX500(ブルカー社製)、外部基準物質:85%H3PO4水溶液
質量分析:JMS-700T(日本電子社製)
元素分析:vario EL(elementar社製)
HPLC分析:HITACHI L-7100ポンプ及びL-7420 UV検出器
実施例1 (S,S)-PTBP-Skewphosボラン錯体の合成
実施例2 (S,S)-PTBP-Skewphosの合成
実施例3 (S,S)-Tol-Skewphosボラン錯体の合成
実施例4 (S,S)-Tol-Skewphosの合成
実施例5 (S,S)-Skewphosボラン錯体の合成
実施例6 (S,S)-Skewphosの合成
実施例7 (S,S)-Xylyl-Skewphosボラン錯体の合成
実施例8 (S,S)-Xylyl-Skewphosの合成
実施例9 [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos]OTfの合成
参考例1 ベンジル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
M+. Anal.calcd. for C12H13NO3C 65.74, H 5.98, N 6.39, O 21.89 found C 65.46, H 5.99, N 6.35.
参考例2 ベンジル3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカ
リウム塩の合成
参考例3 ベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例4 ベンジル 3-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例5 ベンジル3-(1-((4-ブロモフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例6 ベンジル3-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例7 ベンジル3-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-メトキシエチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例8 tert-ブチル 3-(2-メトキシアセチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートカリウム塩の合成
参考例9 tert-ブチル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例10 アリル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例11 アリル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例12 (9H-フルオレン-9-イル)メチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例13 (9H-フルオレン-9-イル)メチル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの合成
参考例14 ベンジル8-フルオロ-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 20mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=55/45、カラムCHIRALPAK AS-RH、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間7.5分((3aR,4R,9bR))、保持時間7.8分((3aS,4S,9bS))。
参考例30 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 20mmol/Lリン酸水素二カリウム水溶液/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=60/40、カラムCHIRALPAK AS-RH、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間22.3分。(参考例30〜51まで、この分析法を用いた)
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン/高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度25℃、流速0.5mL/min、保持時間29.9分((3aS,4S,9bS))、保持時間33.3分((3aR,4R,9bR))。(参考例30〜51まで、この分析法を用いた)
参考例31 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例32 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例33 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例34 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例35 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例36 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例37 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例38 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例39 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例40 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例41 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例42 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例43 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例44 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例45 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例46 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例47 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例48 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例49 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例50 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例51 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
実施例28 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン/高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間13.2分((3aS,4S,9bS))、保持時間14.5分((3aR,4R,9bR))。
実施例36 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化カリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。保持時間ベンジル 3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート6.9分(反応中間体)、(3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレート9.7分(生成物)、ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート10.7分(原料)。(実施例36〜40まで、これらの分析法を用いた)
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン/高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALPAK AD-H、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間11.4分((3aS,4S,9bS))、保持時間12.3分((3aR,4R,9bR))。(実施例36〜40まで、これらの分析法を用いた)
実施例37 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
実施例38 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
実施例39 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
以下に実施例36から実施例39における結果を表1にまとめた。
アルゴン置換した50mLシュレンク管に(s,s)-ptbp-skewphos 200.0mg[mw.664.92, 0.3mmol]、Ru(シクロオクタ-1,5-ジエン)(メチルアリル)2 96.0mg[mw.319.45, 0.3mmol]を仕込み、アルゴン置換を行なった。その後、ヘキサン10mLを加え、70℃で6時間撹拌した後、溶媒留去を行なった。その後アセトン20mLに溶解させ、10〜20%濃度のHBrエタノール溶液0.32mLを加え室温で30分撹拌した。溶媒留去後、2-ピコリルアミン31μL[mw.108.14, d=1.07, 0.3mmol]を仕込んだ。次いで、ジメチルホルムアミド8mLを加え、室温で一晩撹拌した。シリカゲルを詰めたガラスフィルターに反応液を通して濾過後、溶媒留去し、RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos](pica)の粉末を得た。
31P-NMRスペクトル(202MHz, H2PO4, Tol-d8):d 42.6(d, J=42Hz), 62.9(d, J=42Hz)
実施例40 (3aR,4R,9bR)-ベンジル4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボキシレートの合成
参考例53 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例41 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例42 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例43 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例44 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例45 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例46 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件:UV検出器波長254nm、移動相 25mmol/Lリン酸水素二カリウム水溶液/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=7/3、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度25℃、流速0.5mL/min、保持時間10.4分((Z)-メチル2-アセトアミド-3-フェニルアクリレート、原料)、11.9分(メチル 2-アセトアミド-3-フェニルプロパノエート、生成物)。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長254nm、移動相 高速液体
クロマトグラフ用n-ヘキサン/高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALCEL OJ-H、測定温度30℃、流速1.0mL/min、保持時間10.0分(前半ピーク)、14.5分(後半ピーク)。
参考例55 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
高速液体クロマトグラフィー生成率分析条件:UV検出器波長254nm、移動相 25mmol/Lリン酸水素二カリウム水溶液/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=7/3、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度25℃、流速0.5mL/min、保持時間17.4分(N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジド、生成物)、19.4分((E)-N'-(1-フェニルエチリデン)ベンゾヒドラジド、原料)。(実施例IMI〜IMI-3まで、これらの分析法を用いた)
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長254nm、移動相 高速液体クロマトグラフ用n-ヘキサン/高速液体クロマトグラフ用2-プロパノール=9/1、カラムCHIRALCEL OJ-H、測定温度40℃、流速1.0mL/min、保持時間7.7分(前半ピーク)、9.9分(後半ピーク)。(参考例55〜57まで、これらの分析法を用いた)
参考例56 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
参考例57 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
実施例47 光学活性N'-(1-フェニルエチル)ベンゾヒドラジドの合成
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長254nm、移動相 0.1mol/L六フッ化カリウム水溶液/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=85/15、カラムCHIRALCEL OD-RH、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間15.0分((3aR,4S,9bS))、保持時間16.4分((3aS,4R,9bR))。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー光学純度分析条件:UV検出器波長254nm、移動相 0.1mol/L六フッ化カリウム水溶液/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=85/15、カラムCHIRALCEL OD-RH、測定温度25℃、流速1.0mL/min、保持時間15.0分((3aR,4S,9bS))、保持時間16.4分((3aS,4R,9bR))。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水
素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:UV検出器波長220nm、移動相 50mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整したもの)/高速液体クロマトグラフ用アセトニトリル=45/55、カラムYMC-Pack ODS-A A-302、測定温度30℃、流速1.0mL/min。
ジアセタト{(S)−2,2’− ビス[ビス(3,5−ジ−tert-ブチル-4-メトキシフェニル) ホスフィノ] −1,1’-ビナフチル}ルテニウム(II)
の合成
同温で(酢酸ナトリウム 25.0g(304.8mmol)/脱気メタノール 230ml)溶液をカニュレーションで添加し、脱気メタノール 20mlで洗い込み、60℃±3℃を保ったまま7時間かき混ぜた。反応液を放冷し、25±5℃で1時間かき混ぜたのち加圧濾過器にてアルゴン加圧ろ過した(ケーキ体積は約100cm3)。50%メタノール水溶液 200ml, 水100mlで順次洗浄し、6時間アルゴン通気乾燥を行い、引き続いてシュレンク管に移し、30±5℃で減圧乾燥して、題記化合物をオレンジ色結晶として得た。 収量27.21g. 収率 77.1%.
参考例71 2−{4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル}アミノシクロヘキセン−1―カルボン酸エチルの合成
Anal. Calcd. for C17H19NO4F2: C, 60.17; H, 5.64; N, 4.13; F, 11.20; Found: C, 60.14; H, 5.79; N, 4.01; F, 11.08HR-MS: Calcd. for C17H19NO4F2: 340.1355 [M+H]+; Found 340.1345 [M+H]+
参考例72 (1S,2R)−2−{4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル}アミノシクロヘキサン−1―カルボン酸エチルの合成
参考例73 (1S,2R)−2−{4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル}アミノシクロヘキサン−1―カルボン酸の合成
Anal. Calcd. for C15H17NO4F2: C, 57.50; H, 5.47; N, 4.47; F, 12.13; Found: C, 57.52; H, 5.56; N, 4.41; F, 12.13HR-MS: Calcd. for C15H17NO4F2: 314.1198 [M+H]+; Found 314.1214 [M+H]+
参考例74 2−ベンゾイルアミノシクロヘキセン−1―カルボン酸エチルの合成
参考例75 (1S,2R)−2−ベンゾイルアミノシクロヘキサン−1―カルボン酸エチルの合成
変換率 5.1%、. 鏡像体過剰率46.6%ee。
で表される化合物またはその塩を水素と反応させることを特徴とする
式
Yで表される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、前記「C6-14アリール基」における置換基として挙げた基が挙げられ、置換可能な位置に1ないし3個を有していてもよい。
Yは、好ましくは、置換基を有していもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、さらに好ましくは(1)ニトロ、(2)ニトロソ、(3)シアノ及び(4) C1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、さらにはC1-6アルキル基が好ましく、中でもメチル、エチル、プロピルが好ましく、最も好ましくはメチルである。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として挙げたC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基が挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいチオール基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表されるアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、トルオイル基(o-、m−、p−)、シンナモイル基、ナフトイル基(1-、2-)等が挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」におけるアルコキシカルボニル基とはC1-14アルコキシカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における「置換基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における「置換基」と同様のものが挙げられる。
R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基とは、(1)C1-10アルキル基、(2)C2-10アルケニル基、(3)C3-10シクロアルキル基、(4)C3-10シクロアルケニル基、(5)C4-10シクロアルカジエニル基、(6)C6-14アリール基、(7)C7-13アラルキル基、(8)C8-13アリールアルケニル基、(9)アシル基、(10)C1-14アルコキシ-カルボニル基等が挙げられる。置換基の数は1ないし2個であるが、置換基の数が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」、「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」、および「C8-13アリールアルケニル基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としてそれぞれ例示した「C1-10アルキル基」、「C2-10アルケニル基」、「C3-10シクロアルキル基」、「C3-10シクロアルケニル基」、「C4-10シクロアルカジエニル基」、「C6-14アリール基」、「C7-13アラルキル基」、および「C8-13アリールアルケニル基」と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基としての「アシル基」とは、R5、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基としての「C1-14アルコキシ-カルボニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における「アルコキシカルボニル基」として例示した「C1-14アルコキシ-カルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、Yで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「アシル基」とは、R5、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R8およびR9で表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」における置換基とは、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。R8およびR9で表される「置換基を有していてもよいシリル基」における置換基とは、置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。置換基は1ないし3個を有してもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R5が、置換基を有していてもよいカルバモイル基である場合は、R6と一緒になって隣接する炭素原子とともに4ないし8員環を形成してもよく、例えば、下式
RZで表わされる各基は、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R5およびR6は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、および置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基および置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、中でも水素原子、C1-6アルキル基、フェニル、置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、特に水素原子、C1-6アルキル基、及びC1-14アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。
R7は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である。中でもC1-6アルキル基で置換されたメチル、C1-6アルコキシカルボニル基が好ましい。
R8およびR9は、好ましくは水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基およびアシル基である。中でも水素原子、パラ位が(1)ハロゲン原子または(2)メトキシで置換されていてもよいフェニル、およびアセチルが好ましい。
より好ましいR5は、置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、さらにR6と一緒になって隣接する炭素原子とともに4ないし8員環を形成したものが好ましく、上記の化合物(W−2)がより好ましい。中でもRZが(1)tert-ブトキシカルボニル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)ベンジルオキシカルボニル、(4)9−フルオレニルメチルオキシカルボニルから選ばれ、R7がメトキシメチルであり、R8およびR9の何れかが水素原子であり、R8およびR9の何れかがパラ位が(1)ハロゲン原子または(2)メトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物(W−2)が好ましい。
最も好ましくは、ベンジル3-(2-メトキシ-1-(フェニルアミノ)エチリデン)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートである。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「アシル基」とは、R 5 、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルフィニル基」と同様のものが挙げられる。RaおよびRbで表される「置換基を有していてもよいチオール基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいチオール基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R8およびR9で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R8およびR9で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「アシル基」とは、R 5 、R6およびR7で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有してもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は1ないし2個であるが、置換基の数が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Rcで表される「置換基を有していてもよいスルホニル基」とは、R 5 、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
Rcで表される「置換基を有していてもよいシリル基」とは、R8およびR9で示される「置換基を有していてもよいシリル基」と同様のものが挙げられる。
R’’’とR’’’’は、一緒になって隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい4ないし9員環を形成するとは、例えば、下式
R1’で表される「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
L2で表される「置換基を有していてもよいイミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
W1で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
W1で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」におけるアルキルカルボニル基とは、例えばC1-6アルキルカルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル)が挙げられる。「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」におけるアルコキシカルボニル基とは、例えばC1-6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル)が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」における置換基とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、例えばN-モノC1-6アルキルカルバモイル基(例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイルなど)、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル基(例えば、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル)が挙げられる。
R6’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」とは、R5、R6およびR7で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基」と同様のものが挙げられる。
R6’で表される「置換基を有してもよいカルバモイル基」とは、R2’、R3’、R4’およびR5’で表される「置換基を有してもよいカルバモイル基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「アシル基」とは、R5、R6およびR7で表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「置換基を有してもよいスルホニル基」とは、R5、R6およびR7で表される「置換基を有してもよいスルホニル基」と同様のものが挙げられる。
R7’で表される「置換基を有してもよいシリル基」とは、R8およびR9で表される「置換基を有してもよいシリル基」と同様のものが挙げられる。
より好ましい配位子としては、2,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(SKEWPHOS)、SKEWPHOSのリン原子上の1個のベンゼン環にC1−6アルキル基などの置換基を1ないし5個有するSKEWPHOS誘導体、が好ましい。
化合物(14)の具体例としては、2,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:skewphos)、2,4-ビス(4-メチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:tol-skewphos)、2,4-ビス(4-メトキシフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:pm-skewphos)、2,4-ビス(4-tert-ブチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:ptbp-skewphos)および2,4-ビス(3,5-ジ-メチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:xylyl-skewphos)等が挙げられ、中でも2,4-ビス(4-tert-ブチルフェニルホスフィノ)ペンタン(略称:ptbp-skewphos)が好ましい。上記化合物は、(R)体、(S)体および(R)体と(S)体との混合物(両者の比率は限定しない)が含まれる。
化合物(12)の使用量は、化合物(11)1モルに対して、約2ないし5モル、好ましくは約2ないし3モルである。
tert-ブトキシカリウムまたは、tert-ブトキシナトリウムの使用量は、化合物(11)1モルに対して、約2ないし5モル、好ましくは約2ないし3モルである。
化合物(13)から化合物(9)を得る際の塩基の使用量は、化合物(13)1モルに対して約10ないし100モル、好ましくは約20ないし30モルである。化合物(13)を得る反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。
化合物(11)から化合物(13)を得る際の該有機溶媒としては、炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等)、エーテル類(ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素類等)、アルコール類(メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等)、ケトン類(アセトン、エチルメチルケトン等)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシド等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、リン酸アミド類(ヘキサメチルリン酸アミド等)等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類などである。さらに好ましくはエーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)である。
化合物(X-1)の窒素原子を保護することによって化合物(X-2)に変換することができる。保護基としてベンジルオキシカルボニル基を用いる際には、クロロギ酸ベンジルと反応させることによって実施することができる。
本反応は、予め化合物(X-1)に塩基を作用させてから反応を行なうことが望ましい。
本反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩;ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類;トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの三級アミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類が挙げられる。最も好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。
クロロギ酸ベンジルの使用量は、化合物(X−1)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
該塩基の使用量は、化合物(X−1)1モルに対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、更に好ましくは約1〜約2モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、この中で上記のエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンで、最も好ましい溶媒はトルエンである。
本反応における溶媒の使用量は、化合物(X−1)に対して1〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍である。
予め化合物(X-1)に塩基を作用させるときの反応温度は、通常−70〜200℃、好ましくは−70〜150℃、である。クロロギ酸ベンジルと反応させるときの反応温度は、通常−70〜100℃、好ましくは0〜50℃、である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常100分間〜20時間、好ましくは6時間〜10時間である。
<工程a-2>
化合物(X-2)をメトキシアセチルクロリドと反応させることによって化合物(X-3)に変換することができる。
本反応は、予め化合物(X-2)に塩基を作用させてから行なうのが望ましい。
本反応に用いる塩基としては、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、n−ブチルリチウムで、さらに好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
メトキシアセチルクロリドの使用量は、化合物(X−2)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
該塩基の使用量は、化合物(X−2)1モルに対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、更に好ましくは約1〜約2モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されず、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた溶媒が挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリルで、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。
本反応における溶媒の使用量は、化合物(X−2)に対して1〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍である。
反応温度は、通常−100〜30℃、好ましくは−80〜−40℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常10分間〜20時間、好ましくは30分〜10時間である。
<工程a-3>
<工程a-2>で得られる化合物(X−3)に炭酸カリウムを作用させて、X−4のカリウムに変換することができる。
炭酸カリウムの使用量は、化合物(X−3)に対し、通常約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モル、さらに好ましくは約1〜約3モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない。当該溶媒としては、例えば、水;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
この中で上記のエーテル類、水、アルコール類、アミド類、ニトリル類が好ましい。好ましくは、水、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリルで、さらに好ましくは、水、エタノールである。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは10〜50℃、さらに好ましくは、20〜30℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分間〜20時間、好ましくは1時間〜10時間である。
<工程a-4>
化合物(X-4)をアニリンと反応させることによって化合物(X-5)に変換することができる。
本反応は、予め化合物(X-4)に酸を作用させて(X−3)に変換してから行なうのが望ましい。本反応に用いる酸としては、例えば無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等)、または有機酸(ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等)が挙げられる。望ましい酸は、塩酸である。
変換された(X−3)をアニリンと反応させることによって化合物(X−5)に変換することができる。
本反応は、触媒量の酸の存在下で行うのが望ましい。本反応に用いる酸としては、例えば無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸等)、または有機酸(ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、スルファニル酸等)が挙げられる。望ましい酸は、p-トルエンスルホン酸である。
p-トルエンスルホン酸の使用量は、化合物(X−4)に対し、通常約0.001〜約1モル、好ましくは約0.005〜0.5モル、さらに好ましくは約0.01から約0.1モルである。
アニリンの使用量は、化合物(X−4)に対し、通常約0.2〜約10モル、好ましくは約0.5〜約3モル、さらに好ましくは約0.9〜約2モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類が好ましい。さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、シクロヘキサンである。
反応温度は、通常20〜200℃、好ましくは、50〜150℃、さらに好ましくは、70〜100℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分間〜20時間、好ましくは、1時間〜3時間である。溶媒としては、例えば前記化合物(X-2)を得る工程において挙げた溶媒が挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常20〜200℃、好ましくは50〜150℃、さらに好ましくは70〜100℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分間〜20時間、好ましくは1時間〜3時間である。
<工程a-5>
化合物(X-5)の反応において、触媒として用いる「本願遷移金属錯体」の使用量は化合物(X-5)1モルに対し、約0.005モルないし約1モル、好ましくは、約0.01モルないし約0.05モルである。
化合物(X-5)の反応において、水素源としては、水素ガスを用いる。反応中の水素圧は約0.1MPaないし10MPa、好ましくは約5MPaから10MPaである。
化合物(X-5)の反応は、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等)、炭化水素系溶媒(ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル系溶媒(酢酸エチル、酢酸イソプロピル等)、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系溶媒(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、スルホキシド系溶媒(ジメチルスルホキシド等)およびアミド系溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド等)から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。なかでも、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、特にアセトンが好ましい。
化合物(X-5)の反応における反応温度は、約0℃ないし約180℃、なかでも約20℃ないし約100℃で行うのが好ましい。
化合物(X-5)の反応における添加剤として使用する「水酸基を有する芳香族化合物」としては、フェノール、4-ブロモフェノール、4-ベンジルフェノール、2-ベンジルフェノール、4-メトキシフェノール、3-メトキシフェノール、2-メトキシフェノール、4-エチル-2-メトキシフェノール、BINOL、パラヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキノン、ベンズヒドロール、サリシルアルコール、ホロログリシノール、カテコール、レゾルシノール、シアヌル酸等の芳香族化合物が挙げられる。このうち好ましくは、4-ブロモフェノール、4-メトキシフェノール、サリシルアルコールおよびシアヌル酸である。特に好ましくは、シアヌル酸である。
化合物(X-5)の反応における添加剤かつ脱水剤として使用する式(6)
Claims (10)
- 式
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- 式
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- 式
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- 式
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- 式
式
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- 式
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- 水酸基を有する芳香族化合物がシアヌル酸である請求項6記載の製造法。
- 式
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