JP2017538951A - 放射性医薬品生産のためのシステム - Google Patents
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Abstract
Description
a)放射性同位体を含む水溶液を受け入れるように構成されている放射性同位体隔離モジュール(RIM)と、
b)濃縮され活性化された放射性同位体を含む第1のサンプルをRIMから受け入れるように構成されている放射性医薬品生産モジュール(RPM)と、
c)放射性医薬品および1つまたは複数のさらなる構成要素を含む第2のサンプルをRPMから受け入れるように構成されている精製モジュール(PM)と、
d)精製された放射性医薬品を含む第3のサンプルをPMから受け入れるように構成され、第3のサンプルの1つまたは複数の特性を決定するようにさらに構成されている品質管理モジュール(QCM)とを備え、モジュールの各々がマイクロ流体構成要素である。
入口と、
出口と、
入口および出口と流体連通して流体通路を形成するチャンバーとを備え、チャンバーは第1の電極および第2の電極を備え、
第1の電極は、炭素棒から形成され、
チャンバーは、約50μL以下の容積容量を有し、
第1の電極と第2の電極との間の距離は、0.5mm以下である。
a)長さ(L1)、幅(W1)、および厚さ(T1)、ただし、T1<W1およびT1<L1、と、
b)サンプルをチップ内に導入するための供給構成要素と、
c)供給構成要素と流体連通している流体流路と、
d)流体流路内の検出チャネルとを備え、検出チャネルは、マイクロ流体チップの厚さ(T1)を少なくとも部分的に貫通し、検出チャネルは、流体流路とその長軸に沿った経路長の両方をもたらすように構成される。
a)第3のサンプルをマイクロ流体チップに導入するための供給構成要素と、
b)供給構成要素と流体連通している流体流路と、
c)少なくとも2つの検出ゾーンであって、各検出ゾーンは分析技術を実行するための構成要素を備える、検出ゾーンと、
d)流体流路内の流体流を制御し、および/または向き付けるために流体流路内に設けられている複数の隔離弁要素とを備え、
各隔離弁要素は、開放位置から閉鎖位置に移動可能であり、それにより、第3のサンプルの一部は、検出ゾーンの方向に対して隔離される。
弁軸、第1の端部領域、およびさらなる端部領域を有する弁部材と、
マイクロ流体チップの流体流路内の弁部材のさらなる端部領域を特定するためにマイクロ流体チップと係合できる弁ハウジングとを備え、
弁部材のさらなる端部領域は、少なくとも1つの貫通導管を備え、弁部材は、弁ハウジングに関して弁軸の周りに回転可能であり、マイクロ流体チップの流体流路に関する開放位置と閉鎖位置との間で少なくとも1つは貫通導管内を選択的に移動する。
a)電気化学セル、
b)放射線検出器、
c)分離要素、および
d)検出チャネル
から選択される1つまたは複数の分析構成要素を備える。
a)サンプルのpH、
b)サンプルの透明度、
c)サンプル中の細菌内毒素の存在および/または濃度、および
d)サンプル中の不純物の存在および/または濃度、および/または
e)サンプルの放射線レベルを決定するためのものである。
a)源、および/または
b)検出器をさらに備える。
a)放射性同位体を含む水溶液を放射性同位体隔離モジュール(RIM)に供給し、濃縮され活性化された放射性同位体を含む第1のサンプルを形成するステップと、
b)濃縮され活性化された放射性同位体を含む第1のサンプルをRIMから放射性医薬品生産モジュール(RPM)に供給するステップと、
c)放射性医薬品および1つまたは複数のさらなる構成要素を含む第2のサンプルを、RPMから第2のサンプルを受け入れるように構成されている精製モジュール(PM)に供給するステップと、
d)精製された放射性医薬品を含む第3のサンプルをPMから品質管理モジュール(QCM)に供給するステップと、
e)第3のサンプルまたはその一部の上で少なくとも1つの分析技術を実行して、サンプルの少なくとも1つの特性を決定するステップとを含み、モジュールの各々は、マイクロ流体構成要素である。
水溶液をRIMに流すステップであって、RIMは、チャンバーを含むマイクロ流体セルを備え、チャンバーは第1の電極と第2の電極とを備える、ステップと、
第1の電極と第2の電極との間に第1の電界を発生し、それによって、第1の電極上に放射性同位体を捕捉するステップと、
有機系溶液を、第1の電極と第2の電極とを備えるチャンバーに流すステップと、
第1の電極と第2の電極との間に第2の電界を発生するステップであって、第2の電界は、第1の電界と反対の極性を有し、それによって、放射性同位体を第1の電極から有機系溶液中に放出する、ステップとを含み、
第1の電極は、炭素棒またはその切片から形成される。
a)サンプルのpHを決定するステップ、
b)サンプル中の不純物の存在および/または濃度を決定するステップ、
c)サンプル中の細菌内毒素の濃度を決定するステップ、および/または
d)サンプルまたはその一部の透明度および/または外観を決定するステップを含む。
Lは、最も関連性のある長さスケールであり、
μは、粘度であり、
ρは、流体密度であり、
Vavgは、流れの平均速度である。
L=4A/Pであり、ここおいて、式2
Aは、チャネルの断面積であり、
Pは、チャネルのぬれ縁である。
適切には、システムは、RIMを備える。一実施形態において、RIMは、放射性医薬品を調製する際に使用するための放射性同位体を分離し、適切に濃縮する電極捕捉構成要素を備える。いくつかの実施形態において、放射性同位体は、放射性フッ化物同位体であり、本明細書において18F−フッ化物または18Fとも称される。
図4を参照すると、RIM10を形成するか、またはRIM10に含まれるマイクロ流体セルは、上側矩形ガラス板12および下側矩形ガラス板14を備え、これらは所望のサイズおよび形状に機械加工されている。代替的実施形態において、これらの板は、石英またはポリマーなどの他の材料から形成され得ることは理解されるであろう。下側板14の中心に、板14の深さ全体を貫通し、作用電極18を形成する炭素円盤(直径10mm)を受け入れる円形の切欠16がある。作用電極18は、サイズに合わせて切断され、研磨される。第1のリード20は、作用電極18を電気回路(図示せず)に接続する。作用電極18は、下側板14の切欠16内に嵌合するサイズを有する第1の円筒形ガラスライナー22によって適所に固定される。ガラスライナー22は、在庫コンポーネントであってよいか、または要求されている形状およびサイズに機械加工され得る。
マイクロ流体RIMセルは、2枚のガラス板、一対の電極(白金対向電極を含む)、およびチャネルを含むシリコンスペーサをクランプして合わせることによって加工された。セルの詳細は、Table 1(表1)に提示されている。
代替的実施形態において、RIMは、モノリシック本体部を備える。いくつかの実施形態のシステムは、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備える1つまたは複数のモジュールを具備する。適切には、RIM、RPM、PM、および/またはQCMは、本明細書で説明されているようなクロマトグラフィーモノリシック本体部を備え得る。適切には、モノリシック本体部は、モノリシックモジュールの一部であってよい。
a)クロマトグラフィーモノリシック本体部を通してサンプルを溶離するステップを含み、
モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である。モノリシック本体部は、モノリシックモジュールの一部であってよい。
i)たとえば、RIMにおいて放射性同位体を濃縮するステップ、
ii)適宜、必要ならば、たとえば、RIMにおいて、たとえば溶媒交換によって、放射性同位体を活性化するステップ、
iii)たとえば、RPMにおいて、たとえば放射性同位体で放射性医薬品の非放射性類縁化合物を標識することによって放射性医薬品を合成するステップ、
iv)たとえば、PMにおいて、放射性医薬品を精製するステップ、および
v)たとえば、QCMにおいて、放射性医薬品を分析するステップのうちの1つまたは複数で利用することができ、
ステップi)、ii)、iii)、iv)、およびV)のうちの少なくとも1つのステップは、放射性サンプルから分析対象を分離するためのプロセスを含む。放射性サンプルから分析対象を分離するためのプロセスは、
a)クロマトグラフィーモノリシック本体部を通してサンプルを溶離するステップを含み、
モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である。モノリシック本体部は、モノリシックモジュールの一部であってよい。
鋳型は、CNC機械をプログラムするためにも使用されたSolidWorksソフトウェアを使用して設計される。次いで、PTFEから鋳型をミリング加工するためにCNC機械が使用された。
所望の量の3−メルカプトプロピルトリメトキシシランが、10mLのエタノールおよび10mLの水を含む溶液に加えられ、その後、シリカモノリスを加える。混合物は、一晩還流される。モノリス担持チオールが回収され、水で洗浄されて未反応の試薬が取り除かれる。得られたシリカモノリスは、一晩かけて60℃の温度により、10mLの水および10mLのメタノール中で10mLの過酸化水素(30%)と反応させることによって酸化される。モノリスは、回収され、水で洗浄され、1MのH2SO4 10mLで処理される。スルホン酸修飾モノリスは、水で洗浄され、一晩かけて60℃の温度で乾燥させられる。この陽イオン交換モノリスは、181μeq/gのCEC(陽イオン交換容量)を示す。
所望の量のシリカモノリスは、無水トルエンに加えられる。これに、0.12mLのメチルトリクロロシランおよび0.3Mの3−クロロプロピルトリクロロシランを含む無水トルエン溶液が加えられる。反応は、24時間の間に、窒素雰囲気中において80℃で実施される。この後、モノリスは、回収されて、ジクロロメタン、メタノール、水、およびメタノールで洗浄され、これにより未反応の試薬を取り除き、次いで、一晩かけて60℃の温度で乾燥させる。これに続き、モノリスは、24時間の間、80℃で、DMF中のN,N−ジメチルエタンアミンで処理され、それにより、シリカモノリスの表面上に正に帯電した基を形成する。
所望の量のシリカモノリスは、1.57mmolのオクタデシルトリメトシキシランのトルエン溶液に加えられる。反応は、一晩かけて80℃で実施される。モノリスは、回収され、トルエンで洗浄され、一晩かけて60℃の温度で乾燥させられる。
いくつかの窒化ケイ素材料の調製の詳細は、国際公開第2006/046012号に記載されており、そこでは、窒化ケイ素および酸窒化ケイ素に基づく材料の調製のためのゾル−ゲル法を説明している。シリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および/または窒化ケイ素を含むモノリシック本体部およびその調製のためのプロセスは、国際公開第2013/054129号において開示されている。本明細書で説明されているようなシリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および/または窒化ケイ素を含むモノリシック本体部は、国際公開第2006/046012号および国際公開第2013/054129号において説明されている調製方法に従って調製することができる。
4.1 2つの成形プロセスを使用するモノリシックモジュールの調製
官能化された後、モノリシック本体部は、投与されたときに流体がモノリシック本体部を通って流れ、モノリシック本体部の周り、たとえば、モノリシック本体部とハウジングとの間の界面のところに流れないことが確実になるように気密封止されなければならない。これは、本発明の一態様によりモノリシックモジュールを形成することによって達成され得る。特に、モノリシック本体部は、2つの鋳型のうちの第1のものの中に入れられるものとしてよく、モノリシック本体部の半分が陥凹部内に保持される。モノリシック本体部は、モノリシック本体部の主軸の中心まで延在し、第1の成形ステップにおいて接触したままであるモノリシック本体部の各端部のところの突起部によって適所に固定される。溶融ポリマーが第1の鋳型の中に注入され、硬化させてモノリシック本体部の上に第1のモジュール部分を形成するようにできる。この結果得られる第1のモジュール部分は、一体化したモノリシック本体部とともに、第2の鋳型内に入れられ、モジュールの表面はモノリシック本体部に向かい合い、モジュールの側部は陥凹部内に保持される。溶融ポリマーは、露出したモノリシック本体部の表面上でこの第2の鋳型内に注入され、第1のモジュール部分の表面に接着する。硬化した後、完全なモノリシックモジュールは、炉内でアニールされる。入口および出口の穴は、成形プロセスにおいてモノリシックユニット内に成形され得るか、またはモノリシックモジュール内に機械加工され得る。このプロセスによって調製されるモノリシックモジュールは、入口および出口を除き気密封止されているモノリシック本体部を備える。
MDX4−4210生物医学用シリコーンは、硬化剤の1部をベースエラストマー10重量部と混合することによって調製された。次いで、混合物は、シリコーンから捕捉されている空気を除去するために、約30分間、約710mmHgの真空に曝された。
70°Fで7日の間に、50%の濃度で+9%の体積増加
70°Fで7日の間に、20%の濃度で−2%の体積増加
212°Fで3日の間に、20%の濃度で+1.2%の体積増加
崩壊発生器から68Gaを定量的に捕捉し、回収するために陽イオン交換モノリスが使用されている。市販の陽イオン交換樹脂を使用した場合には、約50%の68Gaしか回収しなかった。
18Fの水溶液0.2〜0.3mlが、炭素電極とPt電極との間に印加される一定の電位(14〜20V)の下で0.2ml/分の流量により電極捕捉セルに通される。次いで、セルは、電圧が切断されている間に、無水MeCN(0.5mL/分、1分)でフラッシングされる。MeCN−H20(1〜10%)中にK222およびKHCO3を含む有機系溶液0.1mlが、セルが80℃のプリセットされた温度に加熱されている間に、反転された電位(2〜4V)の下で0.1ml/分の流量によりセルに通され、放出された溶液は、サンプルループ内に貯蔵される。18F、K222、およびKHCO3を含む放出された溶液は、MeCNによって0.02ml/分の流量で押されて、Yマイクロミキサーの内側のマンノーストリフラート溶液(0.02ml/分)0.1mlと混合し、次いで一緒になって、100℃に加熱されたマイクロリアクター(容積0.05ml)に入る。次いで、H2O(0.04ml/分)の流れと混合された反応溶液は、C18モノリスカラムを通り、標識前駆体を捕捉する。モノリスは、水で洗浄され、N2で乾燥させられる。0.4mlの2N NaOH溶液がモノリスに装填され、加水分解が2分間室温に維持され、生成物[18F]FDGは1〜5mlの水で溶出され、これは陽イオン、陰イオン、シリカ、およびC18モノリスに通され、[18F]FDGの精製を行う。
適切には、システムは、使用時にRIMと流体連通している放射性医薬品生産モジュール(RPM)をさらに備える。適切には、RIMから放出される放射性同位体は、前駆体と反応し、放射性医薬品または放射性トレーサーまたは放射性医薬品の合成における中間生成物を形成する。
1. サイクロトロンを介したOを豊富に含むサイクロトロンの陽子衝撃による[18F]フッ化物生成、
2. たとえば、イオン交換カラムを使用する、モノリシック本体部を使用する、または電気化学的捕捉による水溶性[18F]フッ化物の予備濃縮、
3. 相間移動触媒(典型的にはKryptofix 2.2.2)および炭酸カリウムの添加を含むアセトニトリル中の[18F]フッ化物の放出。
4. [18F]FDGのアセチル化された形態(すなわち、未加水分解[18F]FDG)を生成する、SN2求核置換反応を介した[18F]フッ化物とのマンノーストリフラートの放射性標識反応。
5. アセトニトリルから水への溶媒交換。
6. 酸性加水分解(HCl)または塩基性加水分解(NaOH)のいずれかによる、アセチル化[18F]FDGから[18F]FDGへの加水分解。
7. たとえば、モノリシック本体部を使用する、たとえば固相抽出(SPE)を介した、生の[18F]FDG混合物の精製。
8. 等張食塩水(塩化ナトリウム)溶液としての[18F]FDG 1回分の処方。
以下でより詳しく説明されている図2に示されているのと似たシステムが、製造され、以下の方法に従って[18F]−FDGを合成するために使用された。18Fを含む18Oを豊富に含むH2O 0.2〜0.3mlが、炭素電極とPt電極との間に印加される一定の電位(14〜20V)の下で0.2ml/分の流量によりセルに通された。次いで、セルは、電圧が切断されている間に、無水MeCN(0.5mL/分、1分)でフラッシングすることによって洗浄された。次に、MeCN−H20(1〜10%)中にK222およびKHCO3を含む有機系溶液0.1mlが、反転された電位(2〜4V)の下で0.1ml/分の流量によりセルに通された。セルは、80℃のプリセットされた温度に加熱され、放出された溶液は、サンプルループ内に貯蔵された。18F、K222、およびKHCO3を含む放出された溶液は、MeCNによって0.02ml/分の流量で押されて、Yマイクロミキサーの内側のマンノーストリフラート溶液(0.02mL/分)0.1mLと混合した。次いで、混合物は、100℃に加熱されたマイクロリアクター(容積0.05mL)に移送された。反応溶液は、H2Oと0.04ml/分の流量で混合され、次いで、C18モノリスカラムに通され、標識前駆体を捕捉した。モノリスは、水で洗浄され、N2で乾燥させられた。2N NaOH溶液0.4mLがモノリス中に装填され、加水分解は2分間、室温に維持された。生成物[18F]−FDGは、水1〜5mLで溶出された。
精製モジュール(PM)は、たとえば、マイクロチャネルまたは導管を介して使用時にRPMと流体連通し得る。PMは、RPMおよび1つまたは複数のさらなるモジュールと同じマイクロ流体デバイス内に作製されるか、または別の構成要素であってもよい。
システムは、適切には、精製モジュールから得られた放射性医薬品を含むサンプルの1つまたは複数の特性を決定するためのものである品質管理モジュールを備える。
BPによれば、生体内使用のための化合物投与1回分、たとえば、[18F]FDG投与1回分のpHは、4.5から8.5の範囲内であるべきであるが、この範囲は、他の薬局方では変わり得る(たとえば、USPではpH4.5から7.5)。
アミノポリエーテル、Kryptofix 2.2.2(4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン)は、クリプタンド2.2.2とも称され、[18F]FDG合成時に使用される相間移動触媒である。これは、カリウムイオンをそのかご状構造内に組み込み、アセトニトリル中にカリウム[F]フッ化物が形成するのを妨げ、[F]フッ化物イオンを残して、求核置換反応によるマンノーストリフラート分子との反応を行わせる。しかしながら、合成の重要な態様である、Kryptofix 2.2.2(これ以降K222と称する)は、また有毒でもあり、患者に無呼吸、眼瞼下垂、および痙攣を引き起こし、ラットでの静脈LD50は35mg/kgである。したがって、[18F]FDGからそれを取り除くのは重要であり、1回分中のその濃度は決定されなければならない。
[18F]FDGおよび他の放射性医薬品の場合、細菌内毒素の存在および/または量は、放射性医薬品が患者に投与するうえで安全であるとみなされる前に決定されなければならない。細菌内毒素は、たとえば、殺菌されていない配管、容器、化学薬品、および/または水を用いて放射性医薬品製造プロセスに持ち込まれる可能性がある。
所望の量の3−メルカプトプロピルトリメトキシシランが、10mlのエタノールおよび10mlの水を含む溶液に加えられ、その後、シリカモノリスを加える。混合物は、一晩還流される。チオール表面基を含むモノリスが回収され、水で洗浄されて未反応の試薬が取り除かれる。得られたシリカモノリスは、一晩かけて60℃の温度により、10mlの水および10mlのメタノール中で10mlの過酸化水素(30%)と反応させることによって酸化される。モノリスは、回収され、水で洗浄され、1MのH2SO4 10mlで処理される。スルホン酸修飾モノリスは、水で洗浄され、一晩かけて60℃の温度で乾燥させられる。
所望の量のシリカモノリスは、無水トルエンに加えられる。これに、0.12mlのメチルトリクロロシランおよび0.3mの3−クロロプロピルトリクロロシランを含む無水トルエン溶液が加えられる。反応は、24時間の間に、窒素雰囲気中において80℃で実施される。この後、モノリスは、回収されて、ジクロロメタン、メタノール、水、およびメタノールで洗浄され、これにより未反応の試薬を取り除き、次いで、一晩かけて80℃の温度で乾燥させる。これに続き、モノリスは、24時間の間、80℃で、DMF中のN,N−ジメチルエタンアミンで処理され、それにより、シリカモノリスの表面上に正に帯電した基を形成する。
所望の量のシリカモノリスは、1.57mmolのオクタデシルトリメトシキシランのトルエン溶液に加えられる。反応は、一晩かけて80℃で実施される。モノリスは、回収され、トルエンで洗浄され、一晩かけて60℃の温度で乾燥させられる。
官能化された後、モノリシック本体部は、投与されたときに流体がモノリシック本体部を通って流れ、モノリシック本体部の周り、たとえば、モノリシック本体部とハウジングとの間の界面のところに流れないことが確実になるように気密封止されなければならない。このプロセスは、上で説明されている。
1. LAL試薬およびサンプルを、たとえば、第3の交差するチャネルの蛇行部分内で混合し、37℃で10分間、インキュベートする。
2. 発色基質がチャネルに加えられ、37℃で6分間、インキュベートされる。
3. 次いで、「ストップ」試薬、たとえば、希釈酢酸が加えられ、それにより反応をクエンチすることができる。
4. 混合物は、検出チャネルに沿って流れる。
5. スペクトロメーター上で405〜410nmの測定が行われる。
図2は、放射性トレーサーの調製のためのマイクロ流体システム240を示している。図示されている実施形態において、システムは、[18F]−FDGの合成を行うように設定されるが、システムは、任意の所望の放射性医薬品を調製するために使用することが可能であることは理解されるであろう。システムは、溶媒交換のための蒸発ステップをなくし、統合システムにおいて放射性トレーサーをドースオンデマンド生産することを可能にする。
12 上側矩形ガラス板
14 下側矩形ガラス板
16 円形の切欠
18 作用電極
20 第1のリード
22 第1の円筒形ガラスライナー
24 円形切欠
26 切欠
26a、26b 穴
28 チャネル
30 対向電極
32 第2のリード
34 第2の円筒形ガラスライナー
106 中間プレーナ構造
110 マイクロ流体セル
112 上側ガラス板
114 下側ガラス板
116 空洞
116a 円形部分
116b 細長い部分
118 円盤形状の作用電極
124 円形の陥凹部
126 穴
126a 入口
126b 出口
132 第1の穴
134 第2の穴
210 マイクロ流体セル
226a 入口
226b 出口
240 マイクロ流体システム
242 第1の注射器
244 第2の注射器
246 第3の注射器
248 第4の注射器
250 管路
252 第1の弁
254 第1の枝
256 第2の枝
258 マイクロ流体リアクター
260 第5の注射器
262 流路
264 管路
266 第2の弁
268 C18脱保護カラム
270 第6の注射器
272 第7の注射器
274 流路
276 管路
278 第3の弁
300 統合システム
310 RIM
315 QCM
320、330、340、350 入口
360 マイクロチャネル
370 蛇行混合チャネル
380 マイクロチャネル
390 PM
400 弁アセンブリ
402 弁シャフト
404 スプライン付き上側端部領域
406 弁頭
408 下側端部領域
410 実質的に平坦な上側表面
412 実質的に平坦な下側表面
414 環状段部
416 貫通導管
418 弁ハウジング
420 環状壁部分
422 上側部分
424 中心開口
426 弁軸
428 ネジ山
430 圧縮バネ
500 マイクロ流体チップ
502 上側層
504 中間層
520 開口
522 凹んだ弁座表面
524 流体流チャネル
610 マイクロ流体セル
611 チャンバー
620 マイクロ流体リアクター
621 領域
630 弁
640 スロット
2000 マイクロ流体チップ
2020 入口ポート
2040 上側表面
2060 第2の入口ポート
2080 第1のマイクロチャネル
2100 マイクロチャネル
2120 接合部
2140 蛇行経路部分
2160 検出チャネル
2200 上側板
2210 中間プレーナ構造
2220 下側板
2240 T字型マイクロチャネル
2260、2280 出口
3000 マイクロ流体チップ
3010 第1のマイクロチャネル
3020 入口ポート
3030 方向変化
3040 第1の弁要素
3050 マイクロチャネル
3060 出口
3070 第1の検出チャネル
3080 第2の検出チャネル
3100 第2の弁要素
3110 第3の弁要素
3120 第4の弁要素
3130 第5の弁要素
3140 第6の弁要素
3145 第7の弁要素
3150 第1の交差するチャネル
3160 第2の入口ポート
3170 第2の交差するチャネル
3180 入口ポート
3190 第3の交差するチャネル
3200 入口ポート
3210 第4の交差するチャネル
3220 入口ポート
3230 第5の交差するチャネル
3240 入口ポート
3260 試薬入口ポート
3270 蛇行混合部分
3280 検出ゾーン
3285 第3の検出チャネル
3290 第2の試薬入口ポート
3295 蛇行混合ゾーン
3300 第3の試薬入口ポート
3305 蛇行混合ゾーン
3310、3320、3330 弁要素
3340 出口
3350、3360、3370 入口ポート
3400 第1の分離要素
3410 電気化学セル
3420 マイクロチャネル
3450 出口
3460 出口
3520 検出ゾーン
3600 構成要素
4030 ケーブル
6000 チップ
6010 分離可能な構成要素
6020、6030 モノリシック本体部
6040 電気化学セル
6050 ピン弁膜
6060 ラマンチャンバー
6070、6080 ファイバー
Claims (109)
- 放射性医薬品組成物の生産のためのマイクロ流体システムであって、
a)放射性同位体を含む水溶液を受け入れるように構成されている放射性同位体隔離モジュール(RIM)と、
b)濃縮され活性化された放射性同位体を含む第1のサンプルを前記RIMから受け入れるように構成されている放射性医薬品生産モジュール(RPM)と、
c)放射性医薬品および1つまたは複数のさらなる構成要素を含む第2のサンプルを前記RPMから受け入れるように構成されている精製モジュール(PM)と、
d)精製された放射性医薬品を含む第3のサンプルを前記PMから受け入れるように構成され、前記第3のサンプルの1つまたは複数の特性を決定するようにさらに構成されている品質管理モジュール(QCM)とを備え、前記モジュールの各々がマイクロ流体構成要素である、マイクロ流体システム。 - 1(1つの)単位用量の放射性医薬品組成物を実施ごとに生産するように構成されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムは、約800μl未満の全容積容量を有する、請求項1または請求項2に記載のシステム。
- 前記システムは、約500μl未満、たとえば、約300μl未満の全容積容量を有する、請求項3に記載のシステム。
- 前記RIMは、前記放射性同位体を含む水溶液から放射性同位体を分離し、回収するための装置を備え、前記装置は、
入口と、
出口と、
前記入口および前記出口と流体連通して流体通路を形成するチャンバーであって、第1の電極および第2の電極を備えるチャンバーとを具備し、
前記第1の電極は、炭素棒から形成された炭素円盤であり、
前記チャンバーは、約50μL以下の容積容量を有し、
前記第1の電極と前記第2の電極との間の前記距離は、0.5mm以下である、請求項1から4のいずれか一項に記載のシステム。 - 水溶液の流れと接触する前記第1の電極の表面積は、少なくとも20mm2である、請求項5に記載のシステム。
- 前記第1の電極は、複数の陥凹部を備える平坦な表面を有する、請求項5または請求項6に記載のシステム。
- 前記第1の電極は、研磨された表面層を有する、請求項5から7のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記装置は、少なくとも0.1ml/分の流量の流体を受け入れるように構成される、請求項5から8のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第2の電極は、白金から作られる、請求項5から9のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第1の電極は、モース硬度で少なくとも2.0の硬度を有する、請求項5から10のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記チャンバーは、約30μL以下の容積容量を有する、請求項5から11のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記RIMは、加熱装置をさらに備える、請求項5から12のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記RIMは、マイクロ流体セルである、請求項5から13のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記RIMは、前記水溶液から前記放射性同位体を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部を備え、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、適宜、前記モノリシック本体部は、強陰イオン交換モノリスである、請求項1から4のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記RPMは、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備え、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である、請求項15に記載のシステム。
- 前記PMは、前記放射性医薬品から1つまたは複数の不純物を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部を備え、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である、請求項15に記載のシステム。
- 前記モノリシック本体部は、シリコン系組成物、アルミニウム系組成物、およびチタン系組成物から選択された組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている、請求項15から17のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記組成物は、シリカ系組成物、アルミナ系組成物、およびチタニア系組成物から選択され、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている、請求項18に記載のシステム。
- 前記モノリシック本体部は、シリカ、シリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および窒化ケイ素から選択されたシリコン系組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている、請求項19に記載のシステム。
- 前記モノリシック本体部は、シリカまたは化学的に官能化されたシリカを含む、請求項20に記載のシステム。
- 前記モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、前記モノリシック本体部は、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカを含む、請求項15から21のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、前記モノリシック本体部は、第四級アンモニウムで修飾されたシリカを含む、請求項15から22のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部であり、たとえば、前記モノリシック本体部は、オクタデシルカーボン基で修飾されたシリカを含む、請求項15から23のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記RPMは、蛇行混合チャネルを備える、請求項1から15のいずれか一項または請求項1から15のいずれか一項に従属する場合の請求項17から24のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記水溶液は、サイクロトロンまたは崩壊発生器から生成される、請求項1から25のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記放射性同位体は、[18F]フッ化物もしくは68Ga、またはその陽イオン(たとえば、68Ga3+)である、請求項1から26のいずれか一項に記載のシステム。
- 放射性医薬品前駆体またはその保護形態(たとえば、アセチル化[18F]FDG)を導入するために前記RIMと流体連通している1つまたは複数の入口をさらに備える、請求項1から27のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記精製モジュール(PM)は、放射性医薬品および1つまたは複数のさらなる構成要素を含む第2のサンプルを前記RPMから受け入れ、前記1つまたは複数のさらなる構成要素から前記放射性医薬品を分離するように構成される、請求項1から28のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記放射性医薬品は、18F−FLT([18F]フルオロチミジン)、18F−FDDNP(2−(l−{6−[(2−[18F]フルオロエチル)(メチル)アミノ]2−ナフチル}エチリデン)マロニトリル)、18F−FHBG(9−[4−[18F]フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニンまたは[18F]ペンシクロビル)、18F−FESP([18F]フルオロエチルスピペロン)、18F−p−MPPF(4−(2−メトキシフェニル)−l−[2−(N−2−ピリジニル)−p−[18F]フルオロベンズアミド]エチルピペラジン)、18F−FDG(2−[18F]フルオロ−2−デオキシ−D−グルコース)、18F−FMISO([18F]フルオロミソニダゾール)、および18F−フッ化ナトリウムから選択される、請求項29に記載のシステム。
- 前記1つまたは複数のさらなる構成要素は、不純物である、請求項30に記載のシステム。
- 前記不純物は、[18F]フッ化物およびエンドトキシンから選択され、前記モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部(たとえば、アルミナまたはシリカを含む)である、請求項31に記載のシステム。
- 前記不純物は、アセチル化[18F]FDG、アセチル化[18F]FDM、CIDG、マンノーストリフラート、およびKryptofix 222から選択され、前記モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部(たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む)である、請求項31に記載のシステム。
- 前記不純物は、K222および水酸化ナトリウムから選択され、前記モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部(たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ)である、請求項31に記載のシステム。
- 前記不純物は、塩酸から選択され、前記モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部(たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ)である、請求項31に記載のシステム。
- 前記QCMは、前記第3のサンプルの少なくとも1つの特性を決定するためにマイクロ流体チップを備え、前記マイクロ流体チップは
a)長さ(L1)、幅(W1)、および厚さ(T1)、ただし、T1<W1およびT1<L1、と、
b)前記サンプルを前記チップ内に導入するための供給構成要素と、
c)前記供給構成要素と流体連通している流体流路と、
d)前記流体流路内の検出チャネルとを備え、前記検出チャネルは、前記マイクロ流体チップの前記厚さ(T1)を少なくとも部分的に貫通し、前記検出チャネルは、流体流路とその長軸に沿った経路長の両方をもたらすように構成される、請求項1から35のいずれか一項に記載のシステム。 - 使用時に、前記検出チャネルは、検出器と源との間の光学的経路長をもたらし、それにより、前記検出チャネル内の流体の吸光度が決定され得る、請求項36に記載のシステム。
- 前記源は、約180nmから約2mmの間の波長の電磁放射線を放出することができる、請求項36または請求項37に記載のシステム。
- 前記経路長および前記流体流路は、前記検出チャネルの同じ軸に沿って設けられる、請求項36から38のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出チャネルは、長さ約2mmから4mmである、請求項36から39のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出チャネルは、長さ約3mmから4mmである、請求項40に記載のシステム。
- 前記検出チャネルは、前記マイクロ流体チップ内に封入され、適宜、前記チップは、前記流体流路内の流体流を向き付け、および/または制御するための1つまたは複数の弁要素をさらに備える、請求項36から41のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出チャネルは、使用時に前記光源および前記検出器と軸方向に揃えられる、請求項36から42のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出器および/または前記光源は各々、前記チップを前記検出器および/または源に接続するための接続要素を備え、前記検出チャネルは、使用時に前記接続要素と軸方向に揃えられる、請求項36から43のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記チップの少なくとも一部は、光を透過できる材料からなる、請求項36から44のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体流路は、第1のマイクロチャネルを含む、請求項36から45のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記マイクロ流体チップは、少なくとも1つのさらなるマイクロチャネルを備える、請求項36に記載のシステム。
- 前記検出チャネルは、上側開口部と下側開口部とを備え、各々前記チップ内に収容され、前記検出チャネルは、流体がその長軸に沿って流れるのを許すように構成される、請求項36から47のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出チャネルの下側開口部と流体連通する出口が設けられる、請求項48に記載のシステム。
- 前記検出チャネルの上側開口部と流体連通する出口が設けられる、請求項49に記載のシステム。
- 前記マイクロ流体チップは、複数の検出チャネルを備える、請求項36から50のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出チャネルは、検出ゾーンであり、前記マイクロ流体チップは、1つまたは複数のさらなる検出ゾーンをさらに備える、請求項36から51のいずれか一項に記載のシステム。
- QCMは、マイクロ流体チップを備え、前記マイクロ流体チップは、
前記第3のサンプルを前記マイクロ流体チップに導入するための供給構成要素と、
前記供給構成要素と流体連通している流体流路と、
少なくとも2つの検出ゾーンであって、各検出ゾーンは分析技術を実行するための構成要素を備える、検出ゾーンと、
前記流体流路内の流体流を制御し、および/または向き付けるために前記流体流路内に設けられている複数の隔離弁要素とを備え、
各隔離弁要素は、開放位置から閉鎖位置に移動可能であり、それにより、前記第3のサンプルの一部は、検出ゾーンの方向に対して隔離される、請求項1から52のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記流体流路は、複数の隔離弁要素を備える第1のマイクロチャネルを具備する、請求項53に記載のシステム。
- 前記チップは、少なくとも1つのさらなるマイクロチャネルをさらに備え、各さらなるマイクロチャネルは、一対の隔離弁要素の間に設けられている前記第1のマイクロチャネルの異なる部分と流体連通する、請求項54に記載のシステム。
- 前記第3のサンプルの一部は、前記隔離弁要素の対の間で隔離され、前記少なくとも1つのさらなるマイクロチャネルは、一対の隔離弁要素の間の接合部で前記第1のマイクロチャネルと交差する、請求項55に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのさらなるマイクロチャネルは、一対のさらなる隔離弁要素を備え、前記一対のさらなる隔離弁要素のうちの一方は前記接合部の上流にある第1の配置に設けられ、前記一対のさらなる隔離弁要素のうちの他方は前記接合部の下流にある配置に位置決めされる、請求項56に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのさらなるマイクロチャネル内に設けられた前記一対のさらなる隔離弁要素は、前記第1のマイクロチャネルの前記一対の隔離弁要素が開放位置にあるときに閉鎖位置にあるように構成される、請求項57に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのさらなるマイクロチャネルの各々は、検出ゾーンと流体連通する、請求項55から58のいずれか一項に記載のシステム。
- 複数のさらなるマイクロチャネルは、単一の検出ゾーンと流体連通する、請求項59に記載のシステム。
- 少なくとも1つのさらなるマイクロチャネルは、下流弁要素を備え、これにより、前記複数のさらなるマイクロチャネルから前記検出ゾーンへの流体の流れを制御し、および/または向き付ける、請求項60に記載のシステム。
- 前記検出ゾーンは、
a)電気化学セル、
b)放射線検出器、
c)分離要素、および
d)検出チャネル
から選択される1つまたは複数の分析構成要素を備える、請求項53から61のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記分離要素は、モノリシック本体部であり、適宜、前記モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部(たとえば、アルミナまたはシリカを含む)、逆相モノリシック本体部、および/または強陰イオン交換(SAX)モノリシック本体部である、請求項52から62のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出ゾーンは、試薬または移動相を供給するための1つまたは複数の入口をさらに備え、適宜、前記チップは、1つまたは複数の出口をさらに備える、請求項52から63のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記供給構成要素は、入口ポートである、請求項36から64のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体流路は、少なくともその一部分において少なくとも1つの受動的混合要素を備え、適宜、前記受動的混合要素は、交互配置矢筈模様、真っ直ぐに伸びた隆起部、角度のある隆起部、山形模様、ドーム型、円錐形、くぼみ、柱、およびこれらの組合せから選択される、請求項36から65のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記QCMは、
a)前記サンプルのpH、
b)前記サンプルの透明度、
c)前記サンプル中の細菌内毒素の存在および/または濃度、および
d)前記サンプル中の不純物の存在および/または濃度、および/または
e)前記サンプルの放射線レベル
のうちの1つまたは複数を決定するためのものである、請求項36から66のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記システムは、連続流システムである、請求項1から67のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムは、モジュール式システムであり、各モジュールは、すべての他のモジュールから分離可能である、請求項1から68のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記モジュールは、マイクロ流体流路を用いて流体連通する、請求項1から68のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムは、統合システムであり、前記RIM、RPM、PM、およびQCMは、単一のマイクロ流体デバイス上に設けられる、請求項1から67のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記デバイスは、前記モジュール間の流れを向き付け、および/または制御するために前記モジュールおよび/または1つまたは複数の弁要素の間にマイクロ流体流路を設けるように構成されている1つまたは複数のマイクロチャネルを備える、請求項71に記載のシステム。
- 前記PMは、前記QCMから上流にある前記第3のサンプルの少なくとも一部を取り出すように構成されている出口と流体連通する、請求項1から72のいずれか一項に記載のシステム。
- a)源と、
b)検出器とをさらに備える、請求項1から73のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記源は、光源である、請求項74に記載のシステム。
- 前記検出器は、スペクトロメーター、たとえば、可視近赤外線スペクトロメーター、UV可視光線スペクトロメーター、またはラマンスペクトロメーターである、請求項74または請求項75に記載のシステム。
- 前記検出器および/または前記源を前記マイクロ流体チップに接続するための1つまたは複数の接続要素をさらに備える、請求項74から76のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記源および前記検出器および/または前記接続要素は、前記QCMの前記チップに直交するように揃えられ、前記検出チャネルが前記源と前記検出器との間の経路長を与えるように前記検出チャネルの長軸に揃えられる、請求項74から77のいずれか一項に記載のシステム。
- 放射性医薬品組成物を生産する方法であって、
a)放射性同位体を含む水溶液を放射性同位体隔離モジュール(RIM)に供給し、濃縮され活性化された放射性同位体を含む第1のサンプルを形成するステップと、
b)濃縮され活性化された放射性同位体を含む前記第1のサンプルを前記RIMから放射性医薬品生産モジュール(RPM)に供給するステップと、
c)放射性医薬品および1つまたは複数のさらなる構成要素を含む第2のサンプルを、前記RPMから第2のサンプルを受け入れるように構成されている精製モジュール(PM)に供給するステップと、
d)精製された放射性医薬品を含む第3のサンプルを前記PMから品質管理モジュール(QCM)に供給するステップと、
e)前記第3のサンプルまたはその一部の上で少なくとも1つの分析技術を実行して、前記サンプルの少なくとも1つの特性を決定するステップとを含み、前記モジュールの各々は、マイクロ流体構成要素である、方法。 - ステップ(a)は、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備えるRIMに前記水溶液を供給するステップと、クロマトグラフィーモノリシック本体部を通して前記水溶液を溶離するステップとを含み、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である、請求項79に記載の方法。
- ステップ(a)は、
前記水溶液を前記RIMに流すステップであって、前記RIMは、チャンバーを含むマイクロ流体セルを備え、前記チャンバーは第1の電極と第2の電極とを備える、ステップと、
前記第1の電極と前記第2の電極との間に第1の電界を発生し、それによって、前記第1の電極上に前記放射性同位体を捕捉するステップと、
有機系溶液を、前記第1の電極と前記第2の電極とを備える前記チャンバーに流すステップと、
前記第1の電極と前記第2の電極との間に第2の電界を発生するステップであって、前記第2の電界は、前記第1の電界と反対の極性を有し、それによって、前記放射性同位体を前記第1の電極から前記有機系溶液中に放出する、ステップとを含み、
前記第1の電極は、炭素棒またはその切片から形成される、請求項79に記載の方法。 - 前記方法は、少なくとも0.1mL/分の流量で前記水溶液を流すステップを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記方法は、少なくとも0.05mL/分の流量で前記有機系溶液を流すステップを含む、請求項81または請求項82に記載の方法。
- 前記第1の電界は、前記第1および第2の電極の間に30V以下の電圧を印加し、適宜、前記第1および第2の電極の間に10V以下の電圧を印加することによって発生する、請求項81から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記チャンバーは、約50μL以下の容積を有する、請求項81から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の電極は、複数の陥凹部を備える平坦な表面を有する、請求項81から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の電極と前記第2の電極との間の前記距離は、0.5mm以下である、請求項81から86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射性同位体は、少なくとも94%の効率で前記第1の電極上に捕捉され、および/または前記放射性同位体は、少なくとも96%の効率で前記第1の電極から放出される、請求項81から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記有機系溶液を前記チャンバーに流す前に前記チャンバーから前記水溶液を取り出すステップをさらに含む、請求項81から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記第1の電極上に前記放射性同位体を捕捉した後、有機系溶液を前記チャンバーに流す前に前記チャンバーを洗浄するステップをさらに含む、請求項81から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機系溶液は、有機溶媒を含み、適宜、前記有機溶媒は、1%から10%のH2Oをさらに含む、請求項81から90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記第2の電界を発生する前に前記チャンバーおよび/または前記有機系溶液を50から100℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項81から91のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)は、放射性医薬品または中間体および適宜1つまたは複数のさらなる構成要素を含む前記第2のサンプルを提供するために前記第1のサンプルの前記放射性同位体を前駆体またはその保護形態と反応させるステップをさらに含む、請求項79から92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応ステップは、クロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行される、請求項93に記載の方法。
- ステップ(c)は、1つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、[18F]フッ化物およびエンドトキシンのうちから選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第3のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部(たとえば、アルミナまたはシリカを含む)である、請求項79から94のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)は、1つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、アセチル化FDG、マンノーストリフラート、およびKryptofix 222のうちから選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第3のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部(たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む)である、請求項79から95のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)は、1つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、Kryptofix 222および水酸化ナトリウムのうちから選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第3のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部(たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ)である、請求項79から96のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)は、1つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、塩酸から選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第3のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部(たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ)である、請求項79から97のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(d)は、検出ゾーンにおいて前記第3のサンプルまたはその一部分に少なくとも1つの分析技術を実行するステップを含む、請求項79から98のいずれか一項に記載の方法。
- a)前記サンプルのpHを決定するステップと、
b)前記サンプル中の不純物の存在および/または濃度を決定するステップと、
c)前記サンプル中の細菌内毒素の濃度を決定するステップと、
d)前記サンプルまたはその一部の透明度および/または外観を決定するステップとを含む、請求項99に記載の方法。 - 前記第3のサンプルもしくはその一部分、または前記第3のサンプルもしくはその一部分を含む混合物に対して分光法技術を実行するステップをさらに含む、請求項100に記載の方法。
- 可視近赤外分光法またはUV可視分光法またはラマン分光法を前記サンプルまたはその一部分に実行するステップを含む、請求項101に記載の方法。
- 前記検出ゾーンが前記光源と前記検出器との間に設けられ、前記検出器に伝達される前記光源によって放射された光の経路長を定めるように光源および検出器を位置決めするステップと、分光法技術を実行するステップとを含む、請求項101または102に記載の方法。
- 前記検出ゾーンは、前記マイクロ流体チップの厚さを少なくとも部分的に貫通する検出チャネルを備え、前記検出チャネルは、前記検出器に伝達される前記光源からの光に対する経路長を定める、請求項103に記載の方法。
- 前記サンプルの放射線レベルを決定するステップを含む、請求項99から104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロ流体チップは、複数の検出ゾーンを備え、1つまたは複数の特性は、各検出ゾーンで決定される、請求項79から105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、各検出ゾーンで分析技術を実行するステップを含む、請求項79から106のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から78のいずれか一項に記載のシステムを使用して方法を実行するステップをさらに含む、請求項79から107のいずれか一項に記載の方法。
- 1(1つの)単位用量の前記放射性医薬品組成物を実施ごとに生産する、請求項79から108のいずれか一項に記載の方法。
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