JP2017538750A - Parg阻害化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
別段の定めがある場合を除き、明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、下記における以下の意味を有する。
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したベンゼン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したピリジン環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したピリミジン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したピロール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したピラゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したピラジン環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したイミダゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したオキサゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したチアゾール環;
1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したイソチアゾール環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したチオフェン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員環に縮合したフラン環;
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環に縮合したシクロヘキシル環;および
1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
一態様において、本発明は、以下に示されている式(I)の化合物
結合cは不在であるかまたは単結合であり;
R1aは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(2C)アルケニルまたは(2C)アルキニルから選択され;
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、H、フルオロまたはメチルから選択され;
Wは、−NH−S(O)y−、−S(O)y−NH−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NH−S(O)(NH)−、−S(O)(NH)−NH−から選択され、式中、yは0、1または2であり;
X1はCR2またはNから選択され;式中、R2はHまたはフルオロであり;
X2はCR3またはNから選択され;式中、R3はHまたはフルオロであり;
X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)もしくはN(R4b)SO2から選択され、式中、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(式中、yは0、1または2である)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4dまたは(CH2)zNR4eR4d(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、R4dおよびR4eは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
から選択され、
HETは、下記式の縮合5員飽和、部分飽和または不飽和複素環である:
結合aは任意選択により二重結合であり;
R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基であり:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレン、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(2〜3C)アルケニレンもしくは(2〜3C)アルキニレンリンカーから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(4〜6C)シクロアルケニル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rc)Rd、N(Rc)C(O)Rd、S(O)yRc(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rc)Rd、N(Rc)SO2Rdまたは(CH2)zNRcRd(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレン、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(2〜3C)アルケニレンもしくは(2〜3C)アルキニレンリンカーから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)、N(Re)C(O)N(Rf)、S(O)2N(Re)、N(Re)SO2から選択され、式中、ReおよびRfは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される);
X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cもしくはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
(式中、
R6cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)もしくはN(Rg)SO2から選択され、式中、RgおよびRhは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Ri)Rj、N(Ri)C(O)Rj、S(O)yRi(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rj、N(Ri)SO2Rjまたは(CH2)zNRiRj(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
R6Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6N−Q6N
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rk)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rk)、N(Rk)C(O)、N(Rk)C(O)N(Rl)、S(O)2N(Rk)もしくはN(Rk)SO2から選択され、式中、RkおよびRlは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRmRn、ORm、C(O)Rm、C(O)ORm、OC(O)Rm、C(O)N(Rm)Rn、N(Rm)C(O)Rn、S(O)yRm(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rm)Rn、N(Rm)SO2Rnまたは(CH2)zNRmRn(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RmおよびRnは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
)
X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
(式中、
R7cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)、N(Ro)C(O)N(Rp)、S(O)2N(Ro)もしくはN(Ro)SO2から選択され、式中、RoおよびRpは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORq、C(O)Rq、C(O)ORq、OC(O)Rq、C(O)N(Rq)Rr、N(Rq)C(O)Rr、S(O)yRq(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rq)Rr、N(Rq)SO2Rrまたは(CH2)zNRqRr(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RqおよびRrは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Cは、以下の式の基:
−W7C−L7’−Z7C
(式中、
W7Cは、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって置換された(1〜3C)アルキレンであり;
L7’は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)、N(Rs)C(O)N(Rt)、S(O)2N(Rs)もしくはN(Rs)SO2から選択され、式中、RsおよびRtは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z7Cは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択され;
R7Nは、水素または以下の式の基:
−L7−L7N−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ru)、N(Ru)C(O)、N(Ru)C(O)N(Rv)、S(O)2N(Ru)もしくはN(Ru)SO2から選択され、式中、RuおよびRvは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rx、S(O)yRw(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rw)Rx、N(Rw)SO2Rxまたは(CH2)zNRwRx(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Nは、以下の式の基:
−W7N−L7’−Z7N
(式中、
W7Nは、不在であるか、または、(1〜3C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7’は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ry)、N(Ry)C(O)、N(Ry)C(O)N(Rz)、S(O)2N(Ry)もしくはN(Ry)SO2から選択され、式中、RyおよびRzは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z7Nは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択される)))
に関するが、ただし:
(i)1つまたは2つのR1b−eのみが、H以外の置換基から選択可能であり;
(ii)X1、X2またはX3の1つまたは2つのみがNであることが可能であり;
(iii)Hetは2個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく;および
(iv)X4またはX5の一方のみがC(=O)、C(=NH)またはC(=S)から選択可能である。
(1)cは単結合であり;
(2)R1aは、水素、フルオロ、シアノ、ホルミル、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキルまたは(2C)アルキニルから選択され;
(3)R1aは、水素、シアノ、ホルミル、(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)ハロアルキルから選択され;
(4)R1aは、水素、シアノ、メチルまたはCF3から選択され;
(5)R1aは、水素、シアノ、メチルまたはフルオロメチルから選択され;
(6)R1aは、シアノ、メチルまたはフルオロメチルから選択され;
(7)R1aは、メチルまたはフルオロメチルから選択され;
(8)R1aはメチルであり;
(9)R1b、R1c、R1dおよびR1eは、H、フルオロから独立して選択され;
(10)R1b、R1c、R1dおよびR1eはHであり;
(11)Wは、−NH−S(O)y−、−S(O)y−NH−、−C(O)NH−または−NHC(O)−から選択され、式中、yは、0、1または2であり;
(12)Wは、−NH−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(O)NH−または−NHC(O)−から選択され;
(13)Wは、−NH−S(O)2−または−S(O)2−NH−から選択され;
(14)Wは−NH−S(O)2−であり;
(15)X1はNまたはCR2であり、式中、R2はHまたはフルオロであり;
(16)X1はNまたはCHであり;
(17)X1はCHであり;
(18)X2はNまたはCR3であり、式中、R3はHまたはフルオロであり;
(19)X2はNまたはCHであり;
(20)X2はCHまたはCFであり;
(21)X2はCHであり;
(22)X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基から選択され:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)もしくはN(R4b)SO2から選択され、式中、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(式中、yは0、1または2である)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4dまたは(CH2)zNR4eR4d(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、R4dおよびR4eは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
(23)X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基から選択され:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)もしくはN(R4b)SO2から選択され、式中、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(24)X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基から選択され:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)から選択され、式中、R4bは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(式中、yは0、1または2である)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4dまたは(CH2)zNR4eR4d(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、R4dおよびR4eは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
(25)X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基から選択され:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)から選択され、式中、R4bは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(26)X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基から選択され:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)から選択され、式中、R4bは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(27)X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基から選択され:
−L4C−Q4C
(式中、
L4Cは、不在であるか、または、C(O)N(R4b)から選択され、式中、R4bは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(28)X3はCR4またはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキルまたは(2C)アルキニルであり;
(29)X3はCR4またはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、(1〜2C)アルキルまたは(1〜2C)ハロアルキルであり;
(30)X3はCR4またはNから選択され;式中、R4は、H、フルオロ、メチルまたはCF3であり;
(31)X3はCR4またはNから選択され;式中、R4はHまたはフルオロであり;
(32)X3はCHまたはCFであり;
(33)X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cもしくはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)もしくはN(Rg)SO2から選択され、式中、RgおよびRhは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはNRiRjから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
R6Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6N−Q6N
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rk)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rk)、N(Rk)C(O)、N(Rk)C(O)N(Rl)、S(O)2N(Rk)もしくはN(Rk)SO2から選択され、式中、RkおよびRlは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはNRmRnから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RmおよびRnは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
(34)X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cもしくはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)もしくはN(Rg)SO2から選択され、式中、RgおよびRhは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはNRiRjから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
R6Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−Q6N
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
Q6Nは、水素、シアノ、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(35)X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cもしくはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)もしくはN(Rg)SO2から選択され、式中、RgおよびRhは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはNRiRjから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
(36)X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cもしくはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)から選択され、式中、Rgは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、(3〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはNRiRjから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される);
(37)X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、CHR6cまたはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)から選択され、式中、Rgは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;および
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、(3〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
(38)X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)もしくはCHR6cから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cから選択され;
式中、
R6cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、C(O)OもしくはC(O)N(Rg)から選択され、式中、Rgは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;および
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(39)X4は、aが単結合である場合に、C(=O)から選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cから選択され;
式中、
R6cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、C(O)OもしくはC(O)N(Rg)から選択され、式中、Rgは、水素またはメチルから選択され;および
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
(40)X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RqおよびRrは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Cは、以下の式の基:
−W7C−L7’−Z7C
(式中、
W7Cは、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって置換された(1〜3C)アルキレンであり;
L7’は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)から選択され、式中、Rsは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;および
Z7Cは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキルまたはハロから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択され、
R7Nは、水素または以下の式の基:
−L7−L7N−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ru)もしくはN(Ru)C(O)から選択され、式中、Ruは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rx、S(O)yRw(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rw)Rx、N(Rw)SO2Rxまたは(CH2)zNRwRx(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Nは、以下の式の基:
−W7N−L7’−Z7N
(式中、
W7Nは、不在であるか、または、(1〜3C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7’は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ry)もしくはN(Ry)C(O)から選択され、式中、Ryは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;および
Z7Nは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択され、
(41)X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され;または
Q7Cは、以下の式の基:
−W7C’−Z7C
(式中、
W7Cは、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって置換された(1〜3C)アルキレンであり;
Z7Cは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキルまたはハロから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択され、
R7Nは、水素または以下の式の基:
−L7−L7N−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ru)もしくはN(Ru)C(O)から選択され、式中、Ruは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rxから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Nは、以下の式の基:
−W7N’−Z7N
(式中、
W7Nは、不在であるか、または、(1〜3C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
Z7Nは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択され、
(42)X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、N(Ro)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
R7Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−L7N−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Nは、不在であるか、または、O、S、N(Ru)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ru)もしくはN(Ru)C(O)から選択され、式中、Ruは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rxから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
(43)X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、N(Ro)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、(3〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
R7Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rxから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される);
(44)X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、(3〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
R7Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rxから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される)
(45)X5は、結合aが単結合である場合に、N−R7Nであり、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNであり;
式中、
R7cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニル、(3〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
R7Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンであり;
Q7Nは、水素、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、NRwRxまたはORwから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される)
(46)X5は、結合aが単結合である場合に、N−R7Nであり、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNであり;
式中、
R7cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニル、(4〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
R7Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキレンであり;
Q7Nは、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアミノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
(47)X5は、結合aが単結合である場合に、N−R7Nであり、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNであり;
式中、
R7cは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、C(O)、C(O)OもしくはC(O)N(Ro)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニル、(4〜6C)ヘテロシクリルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
R7Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキレンであり;
Q7Nは、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアミノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される);
(48)R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基であり:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(4〜6C)シクロアルケニル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rc)Rd、N(Rc)C(O)Rdから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(Oから選択され、式中、Reは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
(49)R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基であり:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(4〜6C)シクロアルケニル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(Oから選択され、式中、Reは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)ハロアルコキシ、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
(50)R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基であり:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Re)、N(Re)C(Oから選択され、式中、Reは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、CF3(1〜2C)アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
(51)R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素またはメチルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、CF3、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Re)、N(Re)C(Oから選択され、式中、Reは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜2C)アルキル、ハロまたはCF3から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
である。
(52)R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基であり:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素またはメチルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、CF3、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される);
(53)R5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、CF3、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される5〜6員ヘテロアリールであり、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され;
または、前記ヘテロアリールは、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜2C)アルキレンから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、C(O)N(Re)、N(Re)C(Oから選択され、式中、Reは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜2C)アルキル、ハロまたはCF3から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換され;
(54)R5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、CF3、CHF2、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される5員または6員ヘテロアリールであり、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され;
(55)R5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、CF3、CHF2、NRcRd、ORcまたはC(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換されるチアジアゾールまたはオキサジアゾールであり、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される。
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−メチル−N−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−N−(4−メトキシフェノール)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−メチル−N−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−N−(4−エトキシフェノール)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
3−(1−シクロヘキセン−1−イル)−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
3−シクロヘキシル−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
2−ブロモ−3−シクロヘキシル−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
2−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−3−シクロヘキシル−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−インダゾール−4−カルボン酸メチルエステル;または
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−インダゾール−4−カルボン酸。
R1aは、段落(2)〜(8)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、段落(9)および(10)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X1は、上記の段落(15)〜(17)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X2は、上記の段落(18)〜(21)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X3は、上記の段落(22)〜(32)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X4は、上記の段落(33)〜(39)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X5は、上記の段落(40)〜(47)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;ならびに
R5は、段落(48)および(55)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1aは、上記の段落(8)において定義されているとおりであり;
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、上記の段落(10)において定義されているとおりであり;
X1は、上記の段落(17)において定義されているとおりであり;
X2は、上記の段落(21)において定義されているとおりであり;
X3は、上記の段落(32)において定義されているとおりであり;
X4は、上記の段落(39)において定義されているとおりであり;
X5は、上記の段落(47)において定義されているとおりであり;および
R5は、段落(55)において定義されているとおりである。
R1aは、段落(2)〜(8)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X2は、上記の段落(18)〜(21)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X3は、上記の段落(22)〜(32)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X4は、上記の段落(33)〜(39)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X5は、上記の段落(40)〜(47)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;ならびに
R5は、段落(48)および(55)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1aは、上記の段落(8)において定義されているとおりであり;
X2は、上記の段落(21)において定義されているとおりであり;
X3は、上記の段落(32)において定義されているとおりであり;
X4は、上記の段落(39)において定義されているとおりであり;
X5は、上記の段落(47)において定義されているとおりであり;および
R5は、段落(55)において定義されているとおりである。
R1aは、段落(2)〜(8)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X4は、上記の段落(33)〜(39)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X5は、上記の段落(40)〜(47)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;ならびに
R5は、段落(48)および(55)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1aは、上記の段落(8)において定義されているとおりであり;
X4は、上記の段落(39)において定義されているとおりであり;
X5は、上記の段落(47)において定義されているとおりであり;および
R5は、段落(55)において定義されているとおりである。
R1aは、段落(2)〜(8)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7Nは、上記の段落(40)〜(47)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;および
R5は、段落(48)〜(55)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1aは、上記の段落(8)において定義されているとおりであり;
R7Nは、上記の段落(47)において定義されているとおりであり;および
R5は、段落(55)において定義されているとおりである。
1−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−ベンジル−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−フェニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−(3−ピリジルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−イソブチル−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(2−メチルシクロプロピル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロブチルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−(4−ピリジルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[2−(2−オキソオキサゾリン−3−イル)アセチル]インドリン−6−スルホンアミド;
1−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロペンチルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−アリル−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−シクロプロピルエチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル]インドリン−6−スルホンアミド;
2−[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸エチル;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−アセチル−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[2−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル]インドリン−6−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(3−チエニル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−ベンゾイル−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(シクロヘキサンカルボニル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−3−(4−メチルベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−3−(3−メチルベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−3−(2−メチルベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−エチル−3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキサミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(m−トリルメチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−(p−トリルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2−シアノフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−シアノフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−シアノフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(2−フリル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−2−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(5−ホルミル−2−チエニル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N,3−ジメチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキサミド;
6−フルオロ−1,3−ジメチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−フェニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
4−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ベンズアミド;
N−メチル−5−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
3−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ベンズアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(5−ニトロ−2−フリル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[4−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]フェニル]アセトアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(2−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
エチル3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート;
(E)−3−[5−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−フリル]プロプ−2−エン酸;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
(E)−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロプ−2−エン酸;
3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパン酸;
N,N−ジメチル−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパンアミド;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−メチル−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパンアミド;
エチル3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−2−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−[(2−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−3−(1H−イミダゾール−5−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−3−イソチアゾール−4−イル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−4−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−5−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−[(5−メチル−2−チエニル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−3−(3−メトキシ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチルチアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(3−ブロモ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−ピリダジン−3−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−2−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
エチル3−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート;
3−(シクロペンテン−1−イル)−1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
7−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−メチル−5−[[5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−2−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−2−[2−(1−メチルピラゾール−4−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
2−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[[6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−2−イル]メチル]アセトアミド;
2−(2−アミノエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−ベンジル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(シクロプロパンカルボニル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
エチル3−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]インドール−1−カルボキシレート;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチル−3−ピペリジル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−[(1−メチル−2−ピペリジル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−[(1−メチル−3−ピペリジル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[2−(1−ピペリジル)エチル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチル−2−ピペリジル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−アセチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(シクロプロパンカルボニル)−1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−(1−メチルシクロプロピル)インドール−6−スルホンアミド;
3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インダゾール−6−スルホンアミド;
1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(3−メトキシプロピル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[2−(1−ピペリジル)エチル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(3−メトキシプロピル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−1−エチル−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−エチル−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(3−メトキシプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(3−メトキシプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−エチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
2−[3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−5−[[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド;
1−(シアノメチル)−3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
エチル3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]ベンゾフラン−2−カルボキシレート;
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro−drugs,edited byH.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro−drugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro−Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;and
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
本発明の化合物は、技術分野において公知であるいずれかの好適な技術によって調製されることが可能である。特定のこれらの化合物の調製プロセスは、添付の実施例においてさらに記載されている。
(i)存在するいずれかの保護基を除去するステップ;
(ii)式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換するステップ;
(iii)その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ;および/または
(iv)そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含み得る。
a)式Aの化合物と:
式Bの化合物と:
を反応させるステップ;
b)式Cの化合物と:
式Dの化合物と:
R5−L
式D
(式中、R5は本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Lは好適な脱離基(例えばハロ、OMs)または好適なカップリング基(例えばCO2H)である)
を反応させるステップ;
c)式Eの化合物と:
式Fの化合物と:
R7N−LG
式F
(式中、R7Nは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、LGは好適な脱離基(例えばハロ、OMs)である)
を反応させるステップ;
d)式Gの化合物と:
式Hの化合物と:
R6C−Q
式H
(式中、R6cは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Qは縮合反応に好適な試薬(例えばCO2H)である)
を反応させるステップ
のいずれかを含み;
e)任意選択によりその後、および、必要に応じて:
i)存在するいずれかの保護基を除去するステップ;
ii)式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換するステップ;および/または
iii)その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法によって合成され得る。
添付の実施例の章に記載のPARG酵素および細胞アッセイを用いて、本発明の化合物の薬理学的効果を計測し得る。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
本発明は、PARGの阻害剤として機能する化合物を提供する。
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢または局所(すなわち、所望の作用部位で)のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、または、本発明の化合物に追加して、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの1つまたは複数を含んでいてもよい。
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどのゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤);ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性/抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)、および、フィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬;
(iii)抗浸潤剤[例えば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシのようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開第01/94341号パンフレット)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダスチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)およびボスニチブ(SKI−606)、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗−erbB2抗体トラツズマブ[Herceptin(商標)]、抗−EGFR抗体パニツムマブ、抗−erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]、および、Stern et al.(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29)により開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体が挙げられ;このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)が挙げられ;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43−9006)、ティピファルニブ(R115777)およびロナファーニブ(SCH66336))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)、ならびに、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤[例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシニチブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号パンフレット中の実施例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第97/22596号パンフレット、国際公開第97/30035号パンフレット、国際公開第97/32856号パンフレットおよび国際公開第98/13354号パンフレットに開示されているものなどの化合物、ならびに、他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン)];
(vi)コンブレスタチンA4などの血管損傷剤、および、国際公開第99/02166号パンフレット、国際公開第00/40529号パンフレット、国際公開第00/41669号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第01/92224号パンフレット、国際公開第02/04434号パンフレットおよび国際公開第02/08213号パンフレット;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療;
(ix)例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ(異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど)など)、および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(多薬剤耐性遺伝子治療など);ならびに
(x)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ(インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など)、T細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
一般実験
フラッシュクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジ(KP−Sil SNAP,Biotage,Hengoed UKまたはRediSep Rf,Isco)を用いて行った。薄層クロマトグラフィを、0.25mmの厚さにMerck製Type 60 F254シリカゲルでコートした5×10cmのプレートで実施した。商業的な供給元から入手したすべての試薬はさらに精製することなく用いた。無水溶剤はSigma−Aldrich Chemical Company Ltd.またはFisher Chemicals Ltd.から入手し、さらに乾燥させることなく用いた。HPLCグレードの溶剤はFisher Chemicals Ltd.またはRomil Ltd.から入手した。
プロトン(1H)NMRスペクトルは、300MHzもしくは400MHz Bruker分光計またはECX 300MHzもしくはECX 400MHz JEOL分光計で記録した。溶液は、典型的に重水素化クロロホルム(CDCl3)または重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)中に調製し、化学シフトは、内標準としてテトラメチルシラン(TMS)または重水素化溶剤を基準とした。1H NMRデータは、化学シフト(δ)、インテグレーション(例えば1H)、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、幅広項;dd、二重項の二重項等)およびHzでの結合定数(J)(app.は、拡幅されたシグナルにおける明らかなカップリングを意味する)を示して報告されている。重水素化溶剤は、Sigma−Aldrich Chemical Company、GossまたはFluorochemから入手した。
LC−MS分析は、以下の方法の1つを用いて行った(表2に示されている):
Waters製のAcquity UPLCシステムに、BEH C18 1.7μMカラム(2.1×50mm)およびUVダイオードアレイ検出(210〜400nm)を備えつけた。正および負の質量イオン検出を、Waters製のSQD検出器を用いて行った。分析は、以下に詳述されている酸性または塩基性の緩衝溶剤および勾配で行った。
低pH:
溶剤A−水+ギ酸アンモニウム10mM+ギ酸0.1%
溶剤B−アセトニトリル+水5%+ギ酸0.1%
高pH:
溶剤A−水+10mMアンモニウム水素カーボネート+アンモニア溶液0.1%
溶剤B−アセトニトリル+アンモニア溶液0.1%
勾配:
Waters製のAcquity ZQD(ESI)UPLCシステムに、XBridge C18 2.1×50mm、2.5μmまたは同等およびUVダイオードアレイ検出(215〜350nm)を備え付けた。
低pH:
溶剤A−MeCN
溶剤B−ギ酸0.1%(pH3)
高pH:
溶剤A−MeCN
溶剤B−10mM NH4HCO3(pH10)
勾配:
Waters製のX Bridge C18:50mm×4.6mm、3.5μmカラム、UVダイオードアレイ検出(214〜350nm)
高pH:
溶剤A−水(0.01mol/L NH4HCO3)
溶剤B−MeCN
勾配:
いくつかの化合物を、以下のシステムを用いる分取HPLCにより精製した。Waters製のXBridge 5μm C18、100mm×19mm(内径)カラムを含むWaters製のFractionLynx MS自動精製システムであって、UVダイオードアレイ検出(210〜400nm)を行いながら20mL/minの流量で操作し、正および負の質量イオン検出の両方を用いて質量に従って回収した。
低pH:
溶剤A−水+ギ酸アンモニウム10mM+ギ酸0.1%
溶剤B−アセトニトリル+水5%+ギ酸0.1%
高pH:
溶剤A−水+ギ酸アンモニウム10mM+アンモニア溶液0.1%
溶剤B−アセトニトリル+水5%+アンモニア溶液0.1%
標準勾配:
カラム:Waters製のX−Bridge C18:100mm×30mm 5μm
移動相:A:水(0.05%アンモニア)B2:メタノール
フォーカス勾配:
移動相:A:水(0.05%アンモニア)B2:メタノール
フォーカス勾配:
移動相:A:水(10mmol NH4HCO3)B1:アセトニトリル
フォーカス勾配:
1−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
1H NMR(CDCl3)δ=1.32(s,3H),0.75−0.68(m,2H),0.60−0.51(m,2H)
中間体S1−A 3−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.19(dd,J=7.0,8.7Hz,1H),7.88−7.78(m,2H),5.09(s,1H),1.30(s,3H),0.92−0.72(m,2H),0.68−0.50(m,2H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=1.9,8.9Hz,1H),5.00(s,1H),3.11(d,J=4.2Hz,3H),1.29(s,3H),0.92−0.77(m,2H),0.63−0.48(m,2H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.25(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),5.01(s,1H),3.73(br.s.,2H),2.89(s,3H),1.18(s,3H),0.89−0.71(m,2H),0.51−0.34(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=12.31(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.59(dd,J=1.9,8.3Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),3.53(s,3H),1.06(s,3H),0.65−0.59(m,2H),0.42−0.35(m,2H)
中間体S2−A エチルメチル(フェニル)カルバメート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.40−7.32(m,2H),7.30−7.19(m,3H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.32(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.41(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.57(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),4.18(br.s,2H),3.48−3.44(m,3H),1.26(br.s.,3H)
LCMS(高pH):RT 1.10min,[M+H]+ 358.5,純度100%
LCMS(高pH):RT 1.02min,[M+H]+ 298.1,純度93%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),7.88(s,1H),7.49(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),3.32(s,3H),1.01(s,3H),0.66−0.51(m,2H),0.42−0.26(m,2H)
中間体S3−A 4−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.03(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),5.28(s,1H),1.29(s,3H),0.82−0.72(m,2H),0.65−0.49(m,2H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.68(t,J=5.6Hz,1H),7.82(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.36−7.29(m,2H),7.15−7.04(m,2H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),4.58(d,J=5.8Hz,2H),1.27(s,3H),0.88−0.70(m,2H),0.60−0.42(m,2H)
LCMS(低pH):RT 1.07min,[M+H]+ 397.5,純度>95%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.42−7.30(m,4H),7.09−6.98(m,2H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),5.08(br.s.,1H),4.36(s,2H),1.17(s,3H),0.81−0.72(m,2H),0.46−0.37(m,2H)
LCMS(低pH):RT 0.88min,[M+H]+,367.6,純度90%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.38(s,1H),7.89(s,1H),7.44(dd,J=1.7,8.2Hz,1H),7.42−7.35(m,3H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.12(m,2H),5.04(s,2H),1.02(s,3H),0.65−0.50(m,2H),0.41−0.26(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.36(s,1H),7.90(s,1H),7.49(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),5.16(s,2H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),1.02(s,3H),0.66−0.50(m,2H),0.40−0.29(m,2H)
中間体S4−A1 N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.27(d,J=1.9Hz,1H),8.43(d,J=8.9Hz,1H),7.66(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),2.55(s,3H),1.33(s,3H),0.91(s,2H),0.61−0.56(m,2H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=9.24(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=8.9Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),2.76(s,3H),1.32(s,3H),0.95−0.87(m,2H),0.62−0.55(m,2H)
LCMS(高pH):RT 1.00min,[M+H]+ 406.5,純度80%
LCMS(高pH):RT 1.05min,[M+H]+ 386.6,純度82%
LCMS(高pH):RT 1.1min,[M+H]+ 348.5,純度>95%
LCMS(高pH):RT 0.76min,[M+H]+ 324.5,純度73%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.38(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),4.73(s,1H),4.42(d,J=5.5Hz,2H),4.13−4.04(m,1H),2.65(s,1H),1.21(s,3H),0.93−0.73(m,2H),0.53−0.38(m,2H)
LCMS(高pH):RT 0.93min,[M+H]+ 356.5,純度>90%
LCMS(低pH):RT 1.06min,[M−H]− 316.5,純度>95%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.06(s,1H),8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.68−7.66(m,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),2.59(s,3H),1.06(s,3H),0.61−0.58(m,2H),0.38−0.35(m,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.31(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.72−7.7(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),2.74(s,3H),1.07(s,3H),0.62−0.59(m,2H),0.38−0.34(m,2H)
LCMS(高pH):RT 0.99min,[M+H]+ 402.4,純度83%
LCMS(高pH):RT 0.81min,[M+H]+ 382.5,純度70%
LCMS(高pH):RT 0.95min,[M+H]+ 344.5,純度>95
方法A1
水素化ナトリウム(60% w/w)(1当量)を、2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S1−D)(1当量)のDMF中の撹拌溶液に添加した。5分後、ハロゲン化アルキル(1当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。
水素化ナトリウム(60% w/w)(1.1当量)を、2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S1−D、S2−F、S4−C5)(1当量)のDMF中の撹拌溶液に添加した。5分後、ハロゲン化アルキル、塩化アシルまたはアルキルイソシアネート(1.1当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。
水素化ナトリウム(60% w/w)(1.2当量)を、2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S2−F、S3−D1、S3−D2、S4−C1)(1当量)のDMF中の撹拌溶液に添加した。20分後、アルキルまたはアリールクロロホルメート、またはハロゲン化アルキル(1.2当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。
水素化ナトリウム(60% w/w)(1.02当量)を、2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S1−D)(1当量)のDMF中の撹拌溶液に添加した。5分後、ハロゲン化アルキルまたはメシレート(1.05当量)を添加し(メシレートを用いた場合には、ヨウ化ナトリウム(0.2当量)を添加した)および反応混合物周囲温度で一晩撹拌した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C2)(1当量)、炭酸カリウム(4当量)、ハロゲン化アルキル(1.4〜1.5当量)を50℃で0.5〜1時間加熱した。塩化アルキルを用いた場合には、ヨウ化カリウム(1当量)を反応混合物に添加した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C1、S4−C2)(1当量)、炭酸セシウム(3当量)、ハロゲン化アルキルまたはメシレート(1.1当量)、ヨウ化カリウム(1.2当量)を、マイクロ波の照射により、100℃で1時間加熱した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C1、S4−C2)(1当量)、カリウムt−ブトキシド(3当量)、ハロゲン化アルキルまたはメシレート(1.1当量)、ヨウ化カリウム(1.2当量)を、マイクロ波の照射により、100℃で1時間加熱した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C1、S4−C2)(1当量)、炭酸カリウム(3当量)、ハロゲン化アルキルまたはメシレート(1当量)、ヨウ化カリウム(1当量)を、周囲温度で48時間撹拌した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C2)(1当量)、炭酸カリウム(2.2当量)、ハロゲン化アルキルまたはメシレート(1.2当量)、ヨウ化カリウム(1当量)を、マイクロ波の照射により、80℃で15分間加熱した。
CHCl3中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S1−D)(1当量)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2当量)、アルキルアルコール(2当量)、PS−PPh3(2当量)を、40℃で1時間加熱した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C1、S4−C2、S4−C3)(1当量)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2当量)、アルキルアルコール(2当量)、PS−PPh3(2当量)を、80℃で2時間加熱した。
DMF中の2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S4−C2、S4−C4、S2−C5)(1当量)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3当量)、アルキルアルコール(3当量)、PS−PPh3(4当量)を、80℃で2時間加熱した。
トリエチルアミン(5当量)を、2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S2−F、S3−D2)(1当量)、アリールボロン酸(2当量)および銅(II)アセテート(2当量)のDCM(10mL)中の混合物に、4Åの分子ふるいと共に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。
2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S2−F、S3−D1)(1当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)、臭化アリール(2当量)および炭酸カリウム(2当量)の1,4−ジオキサン中の混合物を5分間窒素で脱気した。trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.2当量)を滴下し、反応混合物を還流、窒素雰囲気下で4時間加熱した。
2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール中間体(中間体S2−F、S3−D2)(1当量)、ヨウ化銅(I)(0.2当量)、臭化アリールまたはヨウ化物(4当量)および炭酸カリウム(4当量)の1,4−ジオキサン中の混合物を5分間窒素で脱気した。trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.4当量)を滴下し、反応混合物を還流、窒素雰囲気下で4時間加熱した。
実施例67 (E)−3−[5−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−フリル]プロプ−2−エン酸
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミドおよび5−ブロモ−2−フルアルデヒドから方法A14を用いて調製した、3−(5−ホルミル−2−フリル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミドの合成。
LCMS(高pH):RT 0.97min,[M+H]+ 376.5,純度>95
THF(20mL)中の3−(5−ホルミル−2−フリル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド(500.mg、1.33mmol)および(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(464.mg、1.33mmol)を還流、窒素雰囲気下で、4時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮し、DCM(20mL)および飽和水性NaHCO3(20mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCM層を、疎水性フリットに通し、水性層をDCM(2×3mL)で洗浄することにより単離した。組み合わせたDCM層を減圧下で濃縮し、残渣を、自動化カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶離液 DCM中の0〜10%のMeOH)により精製した。トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されていた生成物をジエチルエーテル(100mL)中において3時間撹拌し、次いで、ろ過して、エチル(E)−3−[5−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−フリル]プロプ−2−エノエート(242mg、0.53mmol、40%を得た。
LCMS(高pH):RT 1.16min,[M−H]− 444.5,純度>95
THF(1mL)および水(1mL)中のエチル(E)−3−[5−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−フリル]プロプ−2−エノエート(31.86mg、0.070mmol)および水酸化リチウム(6.85mg、0.29mmol)を周囲温度で2時間撹拌した。DCM(5mL)を添加し、続いて、2M HClでpH1に酸性化した。DCM層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をDCM(2×3mL)で洗浄した。組み合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(低pH)により精製して、(E)−3−[5−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−フリル]プロプ−2−エン酸(8mg、0.0192mmol、27%)を得た。
実施例70 3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパン酸
実施例71 N,N−ジメチル−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパンアミド
実施例81 3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−スルホンアミドおよび2−ブロモ−5−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール(1.1当量)から方法A15を用いて調製した3−[5−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミドの合成。
LCMS(高pH):RT 1.28min,[M+H]+ 459.5,純度>95
EtOH(4mL)および水(4mL)中の3−[5−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド(30.mg、0.070mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(68.17mg、0.98mmol)および水酸化ナトリウム(26.16mg、0.65mmol)を還流で3日間加熱した。混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣にDCM(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)および水(5mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。混合物を疎水性フリットに通し、水性層をDCMで洗浄し、組み合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(高pH)により精製して、3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド(4.2mg、0.0104mmol、16%)を得た。
中間体S5−A1 2−フルオロ−N−メチル−6−ニトロアニリン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=7.86(dt,J=1.6,8.7Hz,1H),7.75(br.s.,1H),7.44(dddd,J=0.8,1.6,7.9,14.5Hz,1H),6.70−6.62(m,1H),3.11(dd,J=5.4,7.7Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.01(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),7.80(dd,J=1.7,7.7Hz,1H),6.86(app.t,J=7.8Hz,1H),6.65(q,J=5.5Hz,1H),2.71(dd,J=0.8,5.3Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.33(br.s.,1H),8.16(dd,J=6.3,9.5Hz,1H),6.78(dd,J=2.7,12.3Hz,1H),6.53(ddd,J=2.7,7.6,9.5Hz,1H),2.93(d,J=4.9Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=6.65−6.46(m,1H),6.40(td,J=1.3,7.7Hz,1H),6.30(ddd,J=1.5,8.1,11.7Hz,1H),4.90(s,2H),3.92(br.s.,1H),2.70(dd,J=2.5,5.7Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=6.94−6.85(m,2H),6.79−6.72(m,1H),5.11(s,2H),3.63(q,J=5.8Hz,1H),2.59(d,J=5.9Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=6.52−6.41(m,1H),6.20−6.11(m,2H),4.90(d,J=6.0Hz,1H),4.28(s,2H),2.69(d,J=5.0Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.10(br.s.,1H),7.00−6.80(m,3H),3.42(d,J=1.8Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.47(br.s.,1H),7.35(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.16(app.td,J=0.8,8.0Hz,1H),3.40(q,J=2.4Hz,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=10.86(br.s.,1H),7.06(dd,J=2.6,9.2Hz,1H),6.93(dd,J=4.6,8.5Hz,1H),6.78(ddd,J=2.5,8.5,10.0Hz,1H),3.26(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.17(dd,J=1.5,7.4Hz,1H),7.31−7.18(m,2H),3.58(d,J=2.1Hz,3H),2.73(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.73(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.47(app.t,J=8.1Hz,1H),3.55(q,J=2.4Hz,3H),2.75(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.27(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.10(ddd,J=2.6,8.8,10.0Hz,1H),3.44(s,3H),2.73(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.47(d,J=1.4Hz,1H),7.34(dd,J=1.3,11.3Hz,1H),3.57(d,J=2.0Hz,3H),2.75(s,3H),1.24(s,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.97(d,J=1.7Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),3.55(q,J=2.4Hz,3H),2.76(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.63(d,J=6.4Hz,1H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),3.43(s,3H),2.73(s,3H),1.23(s,1H)
実施例56 6−フルオロ−1,3−ジメチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド
ヨードメタン(0.82mL、13.15mmol)を、5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(500.mg、3.29mmol)および炭酸カリウム(1.81g、13.15mmol)のDMF(25mL)中の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。DCM(30mL)および水(60mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCM層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性をDCM(2×50mL)で洗浄した。組み合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮して、5−フルオロ−1,3−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−オン(556mg、2.99mmol、91%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.91−6.71(m,3H),3.42(s,3H),3.41(s,3H)
クロロスルホン酸(3.33mL、50.06mmol)を5−フルオロ−1,3−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−オン(250.mg、1.39mmol)に滴下し、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷/水(約30mL)の撹拌しているスラリーに滴下した。添加が完了した後、DCM(20mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCM層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性相をDCM(2×4mL)で洗浄した。DCM抽出物を組み合わせ、撹拌しながら、1−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド(179.12mg、1.67mmol)およびトリエチルアミン(0.77mL、5.55mmol)のDCM(5mL)中の混合物を滴下した。周囲温度で1時間後、水(30mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCM層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をDCM(2×4mL)で洗浄した。組み合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(高pH)により精製して、6−フルオロ−1,3−ジメチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド(25mg、0.0798mmol、6%)を得た。
中間体S6−A 4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.07(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.49(m,3H),7.18−7.06(m,3H),5.09(s,1H),1.30(s,3H),0.85−0.79(m,2H),0.60−0.53(m,2H)
LCMS(高pH):RT 1.18min,[M+H]+ 349.3,純度>90%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.19−8.15(m,1H),7.65−7.58(m,1H),7.58−7.50(m,1H),7.32−7.24(m,2H),7.04−6.94(m,2H),5.37(br.s.,1H),4.38(s,2H),1.19(s,3H),0.80−0.73(m,2H),0.49−0.42(m,2H)
中間体S7−A 4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.00(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),5.02(br.s,1H),2.70(s,3H),1.28(s,3H),0.82−0.76(m,2H),0.58−0.51(m,2H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.36(d,J=2.1Hz,1H),7.68(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=13.6Hz,1H),5.94(d,J=13.1Hz,1H),4.87(s,1H),3.51−3.32(m,4H),2.07−1.91(m,4H),1.26(s,3H),0.85−0.78(m,2H),0.55−0.47(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.56(br.s.,1H),7.91−7.87(m,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=2.1,3.1Hz,1H),7.40(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.57−6.53(m,1H),1.00(s,3H),0.61−0.54(m,2H),0.36−0.25(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=12.32(br.s.,1H),8.55(s,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),7.60(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),2.49(s,3H),1.00(s,3H),0.62−0.53(m,2H),0.36−0.29(m,2H)
LCMS(高pH):RT 0.98min,[M+H]+ 319.3,純度93%
LCMS(高pH):RT 1.09min,[M+H]+ 373.3,純度100%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.37(br.s.,1H),7.83(br.s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.34(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.32−7.13(m,5H),4.07(s,2H),0.99(s,3H),0.59−0.45(m,2H),0.33−0.25(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.38(br.s.,1H),7.89−7.79(m,2H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.41−7.29(m,3H),7.13−7.05(m,2H),4.06(s,2H),1.00(s,3H),0.59−0.51(m,2H),0.33−0.27(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.40(br.s,1H),7.84(d,J=1.0Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.43(br.s,1H),7.38(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),4.15(s,2H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),1.05−0.94(m,3H),0.66−0.50(m,2H),0.35−0.28(m,2H)
LCMS(高pH):RT 1.19min,[M+H]+ 305.3,純度65%.
中間体S8−A 1−アセチル−N−(1−メチルシクロプロピル)インドリン−6−スルホンアミド
LCMS(高pH):RT 0.92min,[M+H]+ 295.5,純度96%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=7.78(s,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.94(dd,J=1.7,7.5Hz,1H),6.82(d,J=1.7Hz,1H),5.94(s,1H),3.48(dt,J=1.9,8.8Hz,2H),2.97(t,J=8.7Hz,2H),1.07(s,3H),0.71−0.54(m,2H),0.43−0.26(m,2H)
1−メチルイミダゾリジン−2−オン(1.g、9.99mmol)の懸濁液に水素化ナトリウム(60% w/w)(439.47mg、10.99mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間、次いで、40℃で2時間撹拌した。t−ブチルブロモ酢酸(1.47mL、9.99mmol)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を自動化カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶離液 イソヘキサン中の0〜100%のEtOAc)により精製して、t−ブチル2−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセテート(0.86g、4.01mmol、40%)を得た。
t−ブチル2−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセテート(800.mg、3.73mmol)をHCl(ジオキサン中に4M)(15.mL、60mmol)中に、周囲温度で4時間撹拌した。過剰量の溶剤を減圧中で除去し、残渣を1,4−ジオキサン(20mL)中に採った。溶液を減圧中で乾燥するまで蒸発させて、2−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)酢酸(600mg、3.79mmol、定量的)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=12.65(br.s.,1H),3.78(s,2H),3.38−3.21(m,4H),2.65(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=12.62(br.s.,1H),6.42(br.s.,1H),3.76(s,2H),3.44−3.36(m,2H),3.31−3.19(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=12.95(br.s.,1H),4.34−4.26(m,2H),3.90(s,2H),3.71−3.49(m,2H)
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(2.5当量)を、置換カルボン酸(2.5当量)およびトリエチルアミン(6当量)のDMF(8mL)中の溶液に添加した。周囲温度で10分後、4−アミノ−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(1当量)を添加し、反応混合物80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷まし、DCM(10mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCM層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をDCMで洗浄した。組み合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(高pH)により精製して、中間体アミドを得た。
中間体アミドをAcOH(4mL)中に採り、100℃で1時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。DCM(8mL)および飽和水性NaHCO3(8mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。DCM層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をDCMで洗浄した。組み合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ(SiO2、溶離液 DCM中の0〜5%のMeOH)により精製して、所望のベンズイミダゾール生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.28−8.33(m,1H),7.24−7.40(m,3H),3.45(s,3H),2.73(s,3H)
中間体S10−A 1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=11.98−11.67(m,1H),8.26(s,1H),7.29−7.13(m,3H),2.72(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=7.19(dd,J=3.2,5.8Hz,2H),7.05(dd,J=3.2,5.7Hz,2H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),2.73(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)
中間体S11−A 1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=10.99−10.65(m,1H),7.13(d,J=4.3Hz,1H),7.05−6.92(m,3H),3.94(t,J=5.6Hz,2H),3.58(t,J=5.6Hz,2H),3.23(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.38−8.28(m,1H),7.43(s,1H),7.30(s,2H),4.14(t,J=5.3Hz,2H),3.68(t,J=5.3Hz,2H),3.24(s,3H),2.73(s,3H)
中間体S11−B2 1−(5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.41−8.30(m,1H),7.82−7.30(m,4H),4.17(s,2H),3.69(s,2H),3.25(s,3H)
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ=8.70−8.44(m,1H),7.41−7.29(m,3H),7.26−6.87(m,2H),5.18(s,2H),4.03−3.78(m,3H),2.30−2.11(m,3H)
中間体S5 A6 5−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−ニトロ−アニリン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.39−8.27(m,1H),8.17(dd,J=6.2,9.5Hz,1H),6.93(dd,J=2.6,12.3Hz,1H),6.55(ddd,J=2.6,7.4,9.7Hz,1H),3.62−3.46(m,4H),3.31(s,3H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=6.49(dd,J=6.1,8.3Hz,1H),6.25(dd,J=2.8,11.7Hz,1H),6.16(dt,J=2.8,8.6Hz,1H),4.71(t,J=5.1Hz,1H),4.34(br.s.,2H),3.52(t,J=5.6Hz,2H),3.29(s,3H),3.19(q,J=5.6Hz,2H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=10.88(s,1H),7.14−7.06(m,1H),6.93(dd,J=4.7,8.5Hz,1H),6.83−6.73(m,1H),3.94(t,J=5.5Hz,2H),3.57(t,J=5.5Hz,2H),3.23(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.33(dd,J=4.8,8.9Hz,1H),7.81−7.41(m,2H),7.15(ddd,J=2.6,8.9,9.8Hz,1H),4.16(t,J=5.3Hz,2H),3.67(t,J=5.2Hz,2H),3.25(s,3H).
中間体S12 A1 4−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.83(s,1H),8.47(dd,J=2.4,7.0Hz,1H),8.17(ddd,J=2.4,4.1,8.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.8,11.1Hz,1H),4.32−4.09(m,2H),0.81−0.73(m,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=9.08(t,J=5.1Hz,1H),8.43(d,J=2.3Hz,1H),8.36(br.s.,1H),7.76(dd,J=2.1,9.1Hz,1H),7.23(d,J=9.3Hz,1H),4.34−4.08(m,2H),3.51−3.41(m,2H),2.36(t,J=6.4Hz,2H),2.17(s,6H),1.77(quin,J=6.4Hz,2H),0.72(s,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=7.83−7.77(m,1H),7.00−6.87(m,2H),6.45(d,J=8.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.91(s,2H),4.29−4.04(m,2H),3.18−3.05(m,2H),2.31(t,J=7.0Hz,2H),2.14(s,6H),1.73(quin,J=7.0Hz,2H),0.73−0.54(m,5H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=11.23(s,1H),8.27(s,1H),7.47(dd,J=1.7,8.2Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.26−4.05(m,2H),3.85(t,J=7.1Hz,2H),2.22(t,J=6.9Hz,2H),2.12(s,6H),1.77(quin,J=6.9Hz,2H)
中間体S5 D7 5−フルオロ−3−メチル−1−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.26(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),7.44(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.13(ddd,J=2.5,8.8,10.0Hz,1H),3.45(s,3H),2.60(s,3H).
中間体S5 D8 1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−フルオロ−3−メチル−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.27(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),7.80−7.36(m,2H),7.11(ddd,J=2.5,8.9,9.9Hz,1H),3.43(s,3H)
中間体S5 D9 1−メチル−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.77−8.70(m,1H),8.35−8.28(m,1H),7.47−7.25(m,3H),3.48(s,3H)
中間体S5 D10 1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.34−8.27(m,1H),7.44−7.27(m,3H),3.47(s,3H),2.61(s,3H)
中間体S10 B3 2−[3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトニトリル
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.39−8.33(m,1H),7.55(dd,J=1.6,7.3Hz,1H),7.44−7.32(m,2H),5.29(s,2H),2.75(s,3H)
中間体S13 A1 3−メチル−N−(2−ニトロフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=10.93(s,1H),8.32(dd,J=0.9,8.4Hz,1H),8.08(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.77(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),7.31(ddd,J=1.3,7.3,8.3Hz,1H),2.37(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=9.75(br.s.,1H),7.30(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.00−6.89(m,1H),6.77(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),6.60(dt,J=1.4,7.5Hz,1H),5.03(s,2H),2.31(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=11.99(br.s.,1H),8.40−8.20(m,1H),7.30−7.18(m,3H),2.61(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.40−8.33(m,1H),7.61−7.54(m,1H),7.48−7.30(m,2H),5.31(s,2H),2.63(s,3H)
中間体S5 D11 1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3−メチル−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.38−8.31(m,1H),7.83−7.29(m,4H),3.49(s,3H)
中間体S11 B4 1−(2−メトキシエチル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.36−8.30(m,1H),7.51−7.44(m,1H),7.39−7.28(m,2H),4.15(t,J=5.3Hz,2H),3.69(t,J=5.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.62(s,3H)
中間体S11 B5 1−(2−メトキシエチル)−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.75(s,1H),8.38−8.30(m,1H),7.53−7.46(m,1H),7.41−7.27(m,2H),4.17(t,J=5.3Hz,2H),3.69(t,J=5.3Hz,2H),3.25(s,3H)
中間体S14 A1 N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=12.44(br.s.,1H),8.66(d,J=1.7Hz,1H),8.54(s,1H),7.72(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),4.36−4.10(m,2H),2.68−2.60(m,4H),0.71(s,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.38(d,J=8.7Hz,1H),8.00(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),5.19−4.91(m,1H),4.51−4.27(m,1H),2.75(s,3H),2.66(s,3H),2.25(s,3H),1.43(s,4H)
中間体S14 A2 N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=12.35−12.20(m,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.74−8.70(m,1H),8.50(s,1H),7.96(s,1H),7.70(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),4.34−4.06(m,2H),2.89(s,3H),2.74(d,J=2.6Hz,6H),0.68(s,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=8.7Hz,1H),7.97(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),5.16−4.87(m,1H),4.46−4.22(m,1H),2.79(s,3H),2.73(s,3H),2.24(s,3H),1.41(br.s.,4H)
中間体S13 A2 N−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=10.30(br.s.,1H),8.18(br.s.,1H),8.02(dd,J=2.8,8.5Hz,1H),7.83−7.63(m,1H),2.42(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.92(br.s.,1H),7.35(dd,J=6.1,8.8Hz,1H),6.50(dd,J=2.9,11.1Hz,1H),6.33(dt,J=3.0,8.6Hz,1H),5.31(s,2H),2.34(s,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=11.78(s,1H),7.72(dd,J=4.8,9.5Hz,1H),7.06−6.93(m,2H),2.57(s,3H)
中間体S10−A4 3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=12.02(s,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),7.83−7.39(m,1H),7.35−7.17(m,3H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=12.47(br.s.,1H),8.74(d,J=1.7Hz,1H),8.54(s,1H),7.84−7.44(m,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),4.37−4.09(m,2H),0.76−0.64(m,4H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.74(d,J=1.7Hz,1H),8.54(s,1H),7.84−7.44(m,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),5.11(m,1H),5.00−4.87(m,1H),4.48−4.12(m,4H),2.76(s,6H),0.77−0.66(m,4H)
中間体S5 D12 1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−メチル−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.76−7.38(m,1H),7.38−7.32(m,2H),7.31−7.22(m,1H),3.41(s,3H)
中間体S5 C13 3−エチル−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=10.98−10.72(m,1H),7.13(dd,J=2.5,9.3Hz,1H),6.93(dd,J=4.7,8.5Hz,1H),6.83−6.73(m,1H),3.80(q,J=7.2Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=7.88(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),7.76−7.37(m,2H),7.09(ddd,J=2.5,8.9,9.9Hz,1H),3.95(q,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).
中間体S5 D14 1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−エチル−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=7.94−7.87(m,1H),7.77−7.38(m,2H),7.37−7.20(m,2H),3.96(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)
中間体S5 D15 5−フルオロ−3−(2−メトキシエチル)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.29(d,J=9.0Hz,1H),7.97(dd,J=4.9,8.9Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),6.98(ddd,J=2.6,8.9,9.9Hz,1H),4.11(t,J=5.3Hz,2H),3.67(t,J=5.3Hz,2H),3.26(s,3H),2.68(s,3H)
中間体S5 D16 5−フルオロ−3−メチル−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.30(d,J=9.0Hz,1H),7.99(dd,J=4.9,8.9Hz,1H),7.78(d,J=9.1Hz,1H),7.31(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.98(ddd,J=2.6,8.9,10.0Hz,1H),3.41(s,3H),2.67(s,3H)
中間体S5 D17 5−フルオロ−3−メチル−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.82(d,J=9.4Hz,1H),8.45(d,J=9.4Hz,1H),8.24(dd,J=4.9,8.9Hz,1H),7.36(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),7.04(ddd,J=2.6,8.9,9.8Hz,1H),3.43(s,3H)
中間体S5 D18 1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3−エチル−5−フルオロ−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.32(dd,J=4.8,8.9Hz,1H),7.84−7.40(m,2H),7.15(ddd,J=2.6,8.9,9.8Hz,1H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
中間体S5 D19 1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−フルオロ−3−メチル−ベンズイミダゾール−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=7.86(dd,J=4.7,8.8Hz,1H),7.75−7.35(m,2H),7.09(ddd,J=2.5,8.9,9.8Hz,1H),3.40(s,3H)
中間体S5 A20 5−フルオロ−N−(2−フルオロエチル)−2−ニトロ−アニリン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.39(br.s.,1H),8.23−8.13(m,1H),6.98(dd,J=2.6,12.3Hz,1H),6.57(ddd,J=2.6,7.4,9.7Hz,1H),4.73(t,J=4.9Hz,1H),4.57(t,J=4.9Hz,1H),3.81−3.72(m,1H),3.71−3.63(m,1H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=6.50(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.29(dd,J=2.8,11.7Hz,1H),6.19(dt,J=2.8,8.5Hz,1H),4.94(t,J=5.1Hz,1H),4.67(t,J=5.0Hz,1H),4.51(t,J=5.0Hz,1H),4.38(s,2H),3.41(q,J=5.2Hz,1H),3.31(q,J=5.2Hz,1H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=11.12−10.84(m,1H),7.13(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.95(dd,J=4.8,8.5Hz,1H),6.81(ddd,J=2.4,8.3,10.4Hz,1H),4.74(t,J=4.9Hz,1H),4.58(t,J=4.8Hz,1H),4.15(t,J=4.8Hz,1H),4.07(t,J=4.8Hz,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=7.89(dd,J=4.7,8.9Hz,1H),7.80−7.36(m,2H),7.11(ddd,J=2.6,8.9,9.8Hz,1H),4.82(t,J=4.7Hz,1H),4.66(t,J=4.7Hz,1H),4.32(t,J=4.7Hz,1H),4.23(t,J=4.7Hz,1H)
中間体S13 A3−5−(ジフルオロメチル)−N−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=10.77(s,1H),8.35−8.16(m,1H),8.09−7.99(m,1H),7.72(ddd,J=3.0,7.7,9.2Hz,1H),7.61−7.20(m,1H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=9.56(s,1H),7.52−6.89(m,2H),6.45(dd,J=2.9,11.2Hz,1H),6.26(dt,J=2.9,8.5Hz,1H),5.35(s,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=12.18(br.s.,1H),8.26(dd,J=4.8,9.5Hz,1H),7.92−7.30(m,1H),7.22−6.94(m,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=12.81−12.38(m,1H),8.78(s,1H),8.68(d,J=6.4Hz,1H),7.64(s,2H),7.33(d,J=9.8Hz,1H),4.41−4.00(m,2H),0.76(d,J=4.1Hz,4H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.78(d,J=6.6Hz,1H),7.83−7.45(m,1H),7.36(d,J=10.5Hz,1H),5.22−5.06(m,1H),5.03−4.89(m,1H),4.37−4.26(m,1H),4.20−4.09(m,3H),2.32−2.25(m,6H),0.89−0.69(m,4H)
中間体S10 B5−2−[3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトニトリル
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.41−8.31(m,1H),7.63(s,2H),7.30−7.18(m,1H),5.30(s,2H)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)シフト=8.34(dd,J=4.9,8.9Hz,1H),7.82−7.42(m,2H),7.17(ddd,J=2.6,9.3,10.6Hz,1H),4.85(t,J=4.6Hz,1H),4.69(t,J=4.7Hz,1H),4.38(t,J=4.7Hz,1H),4.29(t,J=4.7Hz,1H)
PARGアッセイ
PARGインビトロアッセイを、標準的な384ウェル形式の15μlの総体積で実施した。5μlのヒト完全長PARG(Astra Zenecaにより内部的に生成)(80pMの最終反応濃度で用いた)を、アッセイ緩衝剤(50mM トリスpH7.4、0.1mg/ml BSA、3mM EDTA、0.4mM EGTA、1mM DTT、0.01% Tween 20、50mM KCl)中に4.5nMの最終反応濃度で、5μlのリボシル化PARP基質(同様に、Astra Zenecaにより内部的に生成)に添加した。反応を室温で10分間インキュベートし、次いで、5μlの検出試薬を添加した。検出試薬は、42nMのmAb抗6HIS XL665(CisBio:61HISXLB)および2.25nMのストレプトアビジンユーロピウムクリプテート(CisBio:610SAKLB)から構成され、これらは共に、50mM トリスpH7.4、0.1mg/mlのBSAおよび100mMのKFの検出緩衝剤中に3倍作業用ストック溶液濃度(それぞれ、14nMおよび0.75nMの最終濃度)であった。室温における60分間の暗中でのインキュベーションの後、TR−FRETシグナルを、Ex340およびEm665およびEm620で計測した。各ウェルについて比率をEm665/EM620×104として算出し、これをテスト化合物の阻害割合の算出に用いた。
この方法は、間接免疫抗体法を用いるHeLa株細胞の細胞核中に存在するポリ(ADP)リボース鎖の内在レベルの検出に基づいている。MMS刺激は、最大で25分間PAR鎖を増加させる。この時点の後、PARGは活性であり、刺激から1時間後にPAR鎖が検出不可となるまでPAR鎖を分解する。PARGの阻害によりPAR鎖を維持される。
ARH3アッセイ
ARH3インビトロ選択性アッセイを、標準的な384ウェル形式の15μlの総体積で実施した。5μlのヒト完全長ARH3(Enzo Life Sciences:ALX−201−292)(17.5nMの最終反応濃度で用いた)を、アッセイ緩衝剤(50mM トリスpH7.4、0.1mg/ml BSA、3mM EDTA、0.4mM EGTA、1mM DTT、0.01% Tween 20、50mM KCl)中に4.5nMの最終反応濃度で、5μlのリボシル化PARP基質(同様に、Astra Zenecaにより内部的に生成)に添加した。反応を室温で30分間インキュベートし、次いで、5μlの検出試薬を添加した。検出試薬は、42nMのmAb抗6HIS XL665(CisBio:61HISXLB)および2.25nMのストレプトアビジンユーロピウムクリプテート(CisBio:610SAKLB)から構成され、これらは共に、50mM トリスpH7.4、0.1mg/mlのBSAおよび100mMのKFの検出緩衝剤中に3倍作業用ストック溶液濃度(それぞれ、14nMおよび0.75nMの最終濃度)であった。室温における60分間の暗中でのインキュベーションの後、TR−FRETシグナルを、Ex340およびEm665およびEm620で計測した。各ウェルについて比率をEm665/EM620×104として算出し、これをテスト化合物の阻害割合の算出に用いた。
PARP1インビトロ選択性アッセイを、予めインハウスにてヒストンでコーティングしたNUNC Maxisorp 384ウェルアッセイプレートにおいて、10μl反応体積として実施した。5μlのヒト高特異活性PARP1(Trevigen:4668−100−01)を、1×PARP緩衝剤(Trevigen:4671−096−02)中の0.02単位/mlの最終反応濃度で、10×PARP反応混液(Trevigen:4671−096−03)、10×活性DNA(Trevigen:4671−096−06)および20×PARP緩衝剤(上記のとおり)の混合物である5μlの1×PARP反応混液と共に用いた。反応を室温で、60分間インキュベートして、コーティングしたプレート上のヒストンをPAR化させた。次いで、ウェルをPBS/0.1% Triton X100で洗浄した。次いで、PAR化の程度を計測することによりPARP1活性を検出した。先ず、1×PARGアッセイ緩衝剤(Trevigen:4680−096−02)中に1:250に希釈した10μlのストレプトアビジン−HRP(Trevigen:4800−30−06)を、各ウェルに添加し、室温で60分間インキュベートした。第2に、PBS/0.1% Triton X100でさらに洗浄した後、ペルオキシグロー試薬AおよびB(Trevigen:4675−096−01および4675−096−02)を使用直前に等量で混合し、100μlを各ウェルに添加した。次いで、蛍光シグナルをすぐに計測した。
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Claims (24)
- 以下に示す構造式(I):
結合cは不在であるかまたは単結合であり;
R1aは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(2C)アルケニルまたは(2C)アルキニルから選択され;
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、H、フルオロまたはメチルから選択され;
Wは、−NH−S(O)y−、−S(O)y−NH−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NH−S(O)(NH)−、−S(O)(NH)−NH−から選択され、式中、yは0、1または2であり;
X1はCR2またはNから選択され;式中、R2はHまたはフルオロであり;
X2はCR3またはNから選択され;式中、R3はHまたはフルオロであり;
X3はCR4もしくはNから選択され;式中、R4は、H、ハロ、シアノ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシもしくは(2C)アルキニルであり;または
R4は、以下の式の基:
−L4−L4C−Q4C
(式中、
L4は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L4Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)もしくはN(R4b)SO2から選択され、式中、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q4Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q6Cは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(式中、yは0、1または2である)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4dまたは(CH2)zNR4eR4d(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、R4dおよびR4eは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
から選択され、
HETは、下記式の縮合5員飽和、部分飽和または不飽和複素環である:
結合aは任意選択により二重結合であり;
R5は、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基であり:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレン、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(2〜3C)アルケニレンもしくは(2〜3C)アルキニレンリンカーから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(4〜6C)シクロアルケニル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rc)Rd、N(Rc)C(O)Rd、S(O)yRc(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rc)Rd、N(Rc)SO2Rdまたは(CH2)zNRcRd(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレン、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(2〜3C)アルケニレンもしくは(2〜3C)アルキニレンリンカーから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)、N(Re)C(O)N(Rf)、S(O)2N(Re)、N(Re)SO2から選択され、式中、ReおよびRfは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される);
X4は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cもしくはN−R6Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
(式中、
R6cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)もしくはN(Rg)SO2から選択され、式中、RgおよびRhは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Ri)Rj、N(Ri)C(O)Rj、S(O)yRi(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rj、N(Ri)SO2Rjまたは(CH2)zNRiRj(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
R6Nは、水素または以下の式の基から選択され:
−L6−L6N−Q6N
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rk)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rk)、N(Rk)C(O)、N(Rk)C(O)N(Rl)、S(O)2N(Rk)もしくはN(Rk)SO2から選択され、式中、RkおよびRlは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRmRn、ORm、C(O)Rm、C(O)ORm、OC(O)Rm、C(O)N(Rm)Rn、N(Rm)C(O)Rn、S(O)yRm(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rm)Rn、N(Rm)SO2Rnまたは(CH2)zNRmRn(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RmおよびRnは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される);
)
X5は、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
(式中、
R7cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)、N(Ro)C(O)N(Rp)、S(O)2N(Ro)もしくはN(Ro)SO2から選択され、式中、RoおよびRpは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORq、C(O)Rq、C(O)ORq、OC(O)Rq、C(O)N(Rq)Rr、N(Rq)C(O)Rr、S(O)yRq(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rq)Rr、N(Rq)SO2Rrまたは(CH2)zNRqRr(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RqおよびRrは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Cは、以下の式の基:
−W7C−L7’−Z7C
(式中、
W7Cは、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって置換された(1〜3C)アルキレンであり;
L7’は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)、N(Rs)C(O)N(Rt)、S(O)2N(Rs)、またはN(Rs)SO2から選択され、式中、RsおよびRtは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z7Cは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択され;
R7Nは、水素または以下の式の基:
−L7−L7N−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Nは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ru)、N(Ru)C(O)、N(Ru)C(O)N(Rv)、S(O)2N(Ru)もしくはN(Ru)SO2から選択され、式中、RuおよびRvは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rx、S(O)yRw(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Rw)Rx、N(Rw)SO2Rxまたは(CH2)zNRwRx(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;または
Q7Nは、以下の式の基:
−W7N−L7’−Z7N
(式中、
W7Nは、不在であるか、または、(1〜3C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7’は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ry)、N(Ry)C(O)、N(Ry)C(O)N(Rz)、S(O)2N(Ry)もしくはN(Ry)SO2から選択され、式中、RyおよびRzは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z7Nは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり;これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)ハロアルコキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
から選択される)))
を有する、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ただし:
(i)1つまたは2つのR1b−eのみが、H以外の置換基から選択可能であり;
(ii)X1、X2またはX3の1つまたは2つのみがNであることが可能であり;
(iii)Hetは2個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく;
(iv)X4またはX5の一方のみがC(=O)、C(=NH)またはC(=S)から選択可能であり;および
(v)前記化合物は、以下の化合物:
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−メチル−N−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−N−(4−メトキシフェノール)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−メチル−N−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−N−(4−エトキシフェノール)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
3−(1−シクロヘキセン−1−イル)−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
3−シクロヘキシル−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
2−ブロモ−3−シクロヘキシル−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
2−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−3−シクロヘキシル−N−(1,1−ジメチルエチル)−1H−インドール−6−スルホンアミド;
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−インダゾール−4−カルボン酸メチルエステル;または
6−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−インダゾール−4−カルボン酸
の1つではない、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 結合cが単結合である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−NH−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(O)NH−、または−NHC(O)−から選択される、請求項1〜2に記載の化合物。
- R1aが、水素、フルオロ、シアノ、ホルミル、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)ハロアルキルまたは(2C)アルキニルから選択される、請求項1〜4に記載の化合物。
- R1aが、水素、シアノまたは(1〜2C)アルキルから選択される、請求項5に記載の化合物。
- X1がCR2であり;式中、R2がHまたはフルオロである、請求項1〜6に記載の化合物。
- X1がC−Hである、請求項7に記載の化合物。
- X2がCR3であり;式中、R3がHまたはフルオロである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- X3がCR4またはNから選択され;式中、R4がH、ハロ、シアノまたは(1〜2C)ハロアルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- X3が、C−H、C−FまたはCF3である、請求項10に記載の化合物。
- R1b、R1c、R1dおよびR1eがHである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R5が、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンから選択され;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、Raは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;および
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(4〜6C)シクロアルケニル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rc)Rd、N(Rc)C(O)Rdから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレン、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(2〜3C)アルケニレンもしくは(2〜3C)アルキニレンリンカーから選択され;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)、N(Re)C(O)N(Rf)、S(O)2N(Re)、N(Re)SO2から選択され、式中、ReおよびRfは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜2C)アルキル、ハロ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)ハロアルコキシ、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される);
である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。 - R5が、H、(1〜4C)アルキルまたは以下の式の基:
−L1−L5−Q5
(式中、
L1は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)から選択され、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q5は、水素、(1〜4C)アルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、(4〜6C)シクロアルキル、(4〜6C)シクロアルケニル、(2C)アルケニルまたは5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
ならびに、式中、Q5は、(1〜4C)アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、NRcRd、ORc、C(O)Rcから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RcおよびRdは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され;
または、Q5は、以下の式の基;
−W5−Y5−Z5
(式中、
W5は、不在であるか、または、(1〜3C)アルキレンであり;
Y5は、不在であるか、または、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)から選択され、式中、ReおよびRfは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Z5は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;および、式中、Z5は、(1〜2C)アルキルまたはハロから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
によって任意選択により置換される)
である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。 - X4が、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR6cから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)もしくはN(Rg)SO2から選択され、式中、RgおよびRhは、各々独立して、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Ri)Rj、N(Ri)C(O)Rj、S(O)yRi(式中、yは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rj、N(Ri)SO2Rjまたは(CH2)zNRiRj(式中、zは1、2または3である)から選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RiおよびRjは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
から選択される、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - X4が、結合aが単結合である場合に、C(=O)、CHR6cから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR6cもしくはNから選択され;
式中、
R6cは、水素または以下の式の基:
−L6−L6C−Q6C
(式中、
L6は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L6Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)、またはN(Rg)SO2から選択され、式中、Rgは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;および
Q6Cは、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
から選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。 - X5が、結合aが単結合である場合に、C(=O)、C(=NH)、C(=S)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
から選択され;
R7Nは、水素または以下式の基:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜4C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rxから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される)
から選択される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 - X5が、結合aが単結合である場合に、C(=O)、CHR7cもしくはN−R7Nから選択され、または、結合aが二重結合である場合に、CR7cもしくはNから選択され;
式中、
R7cは、水素または以下の式の基:
−L7−L7C−Q7C
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
L7Cは、不在であるか、または、O、S、N(Ro)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)から選択され、式中、Roは、水素または(1〜2C)アルキルから選択され;ならびに
Q7Cは、水素、シアノ、(1〜2C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;および、式中、Q8Cは、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換される)
から選択され;
R7Nは、水素または以下の式の基:
−L7−Q7N
(式中、
L7は、不在であるか、または、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換される(1〜3C)アルキレンであり;
Q7Nは、水素、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2C)アルキニル、(2〜3C)アルケニル、(3〜6C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、(1〜2C)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、カルバモイル、NRwRx、ORw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rxから選択される1個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、RwおよびRxは、各々独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される)
から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。 - 以下の:
1−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−ベンジル−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−フェニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−(3−ピリジルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−イソブチル−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(2−メチルシクロプロピル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロブチルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−(4−ピリジルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[2−(2−オキソオキサゾリン−3−イル)アセチル]インドリン−6−スルホンアミド;
1−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロペンチルメチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−アリル−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−シクロプロピルエチル)−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル]インドリン−6−スルホンアミド;
2−[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸エチル;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−アセチル−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[2−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル]インドリン−6−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(3−チエニル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−ベンゾイル−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(シクロヘキサンカルボニル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−3−(4−メチルベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−3−(3−メチルベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−3−(2−メチルベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−エチル−3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキサミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(m−トリルメチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−(p−トリルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2−シアノフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3−シアノフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−シアノフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(2−フリル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−2−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(5−ホルミル−2−チエニル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N,3−ジメチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキサミド;
6−フルオロ−1,3−ジメチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−1−フェニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
4−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ベンズアミド;
N−メチル−5−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
3−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]ベンズアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(5−ニトロ−2−フリル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[4−[[3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]フェニル]アセトアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(2−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
エチル3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート;
(E)−3−[5−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−フリル]プロプ−2−エン酸;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
(E)−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロプ−2−エン酸;
3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパン酸;
N,N−ジメチル−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパンアミド;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−メチル−3−[2−[3−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]チアゾール−5−イル]プロパンアミド;
エチル3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート;
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−2−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−[(2−メチルチアゾール−5−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−3−(1H−イミダゾール−5−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−3−イソチアゾール−4−イル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−4−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−5−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−[(5−メチル−2−チエニル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−3−(3−メトキシ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチルチアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−(3−ブロモ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−ピリダジン−3−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−3−チアゾール−2−イル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
エチル3−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート;
3−(シクロペンテン−1−イル)−1−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
7−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−メチル−5−[[5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−2−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−2−[2−(1−メチルピラゾール−4−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
2−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[[6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−2−イル]メチル]アセトアミド;
2−(2−アミノエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−ベンジル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(シクロプロパンカルボニル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
エチル3−[(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル]−6−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]インドール−1−カルボキシレート;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチル−3−ピペリジル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−[(1−メチル−2−ピペリジル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−[(1−メチル−3−ピペリジル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[2−(1−ピペリジル)エチル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチル−2−ピペリジル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−アセチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インドール−6−スルホンアミド;
3−(シクロプロパンカルボニル)−1−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−(1−メチルシクロプロピル)インドール−6−スルホンアミド;
3−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)インダゾール−6−スルホンアミド;
1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(3−メトキシプロピル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[2−(1−ピペリジル)エチル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(3−メトキシプロピル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパンアミド;
N−(1−メチルシクロプロピル)−1−[(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−1−エチル−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−エチル−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(シアノメチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−3−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(3−メトキシプロピル)−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(3−メトキシプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−エチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−エチル−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−(2−メトキシエチル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−1−エチル−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1−メチル−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−1−プロプ−2−イニル−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
2−[3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−5−[[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド;
1−(シアノメチル)−3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
3−[5−(ジフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−N−(1−メチルシクロプロピル)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;
エチル3−メチル−5−[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]ベンゾフラン−2−カルボキシレート;
のいずれか1種から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 治療に使用される、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 癌の処置に使用される、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜19に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの混和物中に含む医薬組成物。
- 増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法であって、前記患者に治療的有効量の請求項1〜19に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
- 前記増殖症が癌である、請求項23に記載の方法。
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