ES2886471T3 - Compuestos inhibidores de PARG - Google Patents

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Allan M Jordan
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Colin P Hutton
Ian D Waddell
James R Hitchin
Kate M Smith
Niall M Hamilton
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Abstract

Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula estructural (II) que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** en la que: R1a se selecciona de flúor, cloro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alquenilo (2C), o alquinilo (2C); R1b, R1c, R1d, y R1e se seleccionan cada uno independientemente de H, fluoro o metilo; X1 se selecciona de CR2 o N; en la que R2 es H o fluoro; X2 se selecciona de CR3 o N; en la que R3 es H o fluoro; X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano o haloalquilo (1-2C); HET es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 miembros fusionado de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que el enlace a es opcionalmente un doble enlace; R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula: -L1-L5-Q5 L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4- 6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros; y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, haloalquilo, NRcRd, ORc, C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C); o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula; -W5-Y5-Z5 en la que W5 está ausente o es alquileno (1-3C); Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) o halo; X4 se selecciona de C(=O), CHR6c cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que R6c se selecciona de hidrógeno, o un grupo de la fórmula: -L6-L6C-Q6C en la que L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2, en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6C es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo o trifluorometilo; X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula: -L7-L7C-Q7C en la que L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), N(Ro)C(O)N(Rp), S(O)2N(Ro), o N(Ro)SO2, en la que Ro y Rp se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1- 4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRqRr, ORq, C(O)Rq, C(O)ORq, OC(O)Rq, C(O)N(Rq)Rr, N(Rq)C(O)Rr, S(O)yRq (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rq)Rr, N(Rq)SO2Rr o (CH2)zNRqRr (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1- 4C); o Q7C está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula: -W7C-L7'-Z7C en la que W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rs), N(Rs)C(O), N(Rs)C(O)N(Rt), S(O)2N(Rs), o N(Rs)SO2, en la que Rs y Rt se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1- 4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo; R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula: -L7-L7N-Q7N en la que L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C); L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru), N(Ru)C(O), N(Ru)C(O)N(Rv), S(O)2N(Ru), o N(Ru)SO2, en la que Ru y Rv se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRwRx, ORw, C(O)Rw, C(O)ORw, OC(O)Rw, C(O)N(Rw)Rx, N(Rw)C(O)Rx, S(O)yRw (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rw)Rx, N(Rw)SO2Rx o (CH2)zNRwRx (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1- 4C); o Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula: -W7N-L7'-Z7N en la que W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C); L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ry), N(Ry)C(O), N(Ry)C(O)N(Rz), S(O)2N(Ry), o N(Ry)SO2, en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1- 4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo; con la condición de que: (i) solo uno o dos de R1b-e se puede seleccionar de cualquier sustituyente que no sea H; (ii) solo uno o dos de X1, X2 o X3 puede ser N; (iii) Het solo puede comprender hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo; y (iv) solo uno de X4 o X5 puede ser seleccionado de C(=O), C(=NH) o C(=S).

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de PARG
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad enzimática PARG (poli ADP-ribosa glucohidrolasa). La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer, así como a otras enfermedades o afecciones en las que está implicada la actividad PARG.
Antecedentes de la invención
El cáncer es causado por una proliferación celular descontrolada y no regulada. La consecuencia de esta proliferación a menudo rápida es un alto nivel de estrés oxidativo dentro del tumor que daña el ADN y conduce a una tasa de mutación mucho mayor. Por lo tanto, las células tumorales se involucran y dependen en gran medida de los mecanismos de reparación del daño del ADN.
Las roturas monocatenarias (SSB) son el tipo más común de lesión que surge en las células y PARG (poli ADP-ribosa glucohidrolasa) junto con PARP está implicada junto con un número de otras proteínas en la reparación de roturas monocatenarias (SSBR) y otras mecanismo de reparación llamado reparación por escisión de la base (BER).
Uno de los primeros eventos durante la reparación del ADN monocatenario es la unión de PARP (poli ADP-ribosa polimerasa) a la rotura y la rápida síntesis de poli ADP-ribosa (PAR) en la propia PARP. Esta estructura molecular sirve como señal para reclutar otras proteínas reparadoras del ADN, inicialmente XRCC1, que luego repararán la rotura (Mortusewicz, Fouquerel et al. 2011). La señal iniciada por estas cadenas PAR es de corta duración, ya que se degradan rápidamente por la enzima PAR glucohidrolasa (PARG). Cuando PARP se une a PAR, su actividad catalítica se reduce y, por lo tanto, la actividad de PARG ayuda a restaurar PARP a su forma catalíticamente activa (Curtin and Szabo 2013).
El PARG existe como un gen individual con isoformas que residen en el núcleo, las mitocondrias y el citosol. La única otra proteína conocida con actividad glucohidrolasa es ARH3, que se localiza en las mitocondrias (Mashimo, Kato et al. 2014). Aunque, conocido principalmente por su papel directo en la reparación del ADN, PARG afecta la señalización de PAR en las vías de empalme, transcripción y epigenética (Ji and Tulin 2009) (Le May, Iltis et al. 2012) (Dahl, Maturi et al. 2014) (Guastafierro, Catizone et al.2013) (Caiafa, Guastafierro et al.2009).
Las células cancerosas pueden volverse adictas a una ruta de reparación del ADN específica cuando otros mecanismos de reparación del ADN no son funcionales. Los tumores que portan mutaciones en proteínas implicadas en la reparación de roturas de doble cadena suelen ser más sensibles a los inhibidores de SSBR de PARP. Ya existe alguna evidencia de que el agotamiento en PARG inhibe SSBR y reduce la supervivencia de las células deficientes en BRCA2 (Fathers, Drayton et al. 2012). Sin embargo, otras mutaciones tumorales pueden dar lugar a deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN bicatenario (lo que se denomina "BRCA-ness") sensibilizando así las células tumorales a la inhibición de PARG.
Se ha estudiado el agotamiento en PARG en varios sistemas de modelos murinos y humanos. Las células murinas que son nulas o agotadas en PARG muestran una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN experimentales y clínicos. Sin embargo, como la deficiencia de PARG no sensibiliza a todos los agentes (por ejemplo, gemcitabina, camptotecina), esto sugiere una especificidad para la función de PARG con ciertas vías de reparación del daño del ADN y quimio y radioterapias (Fujihara, Ogino et al.2009) (Shirai, Fujimori et al.2013) (Zhou, Feng et al.2010) (Zhou, Feng et al.2011).
En los seres humanos, el agotamiento en PARG sensibiliza a las células cancerosas de pulmón, cuello uterino y páncreas a la radiación y o agentes que dañan el ADN experimental (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, metilmetanosulfonato) (Ame, Fouquerel et al. 2009) (Nakadate, Kodera et al. 2013) (Shirai, Poetsch et al.2013).
Los inhibidores de PARP se encuentran actualmente en una serie de ensayos clínicos en los que se explora el concepto de letalidad sintética o quimiosensibilización. Ya se ha descrito la resistencia clínica a los inhibidores de PARP (Drost and Jonkers 2014) (Barber, Sandhu et al. 2013) y, por lo tanto, existe el requisito de que se encuentren inhibidores alternativos direccionados a la maquinaria de reparación del daño del ADN. Como el agotamiento en PARG conduce a tasas reducidas de SSBR en la misma medida que el agotamiento en PARP1, la inhibición de PARG puede proporcionar una ventaja terapéutica en células resistentes al inhibidor de PARP (Fisher, Hochegger et al. 2007). Además, se ha informado que el agotamiento en PARG conduce a un patrón de expresión génica marcadamente diferente al del agotamiento en PARP en las células de cáncer de mama (Frizzell, Gamble et al. 2009).
Aunque los modelos actuales muestran que el agotamiento en PARG conduce a efectos dependientes de PARP sobre la reparación del ADN, investigaciones recientes han mostrado una diferenciación mecanicista de la inhibición de PARP. Después de un agotamiento del estímulo genotóxico de PARG, en contraste con el agotamiento en PARP, conduce a una caída en los niveles de NAD. Esto conduce a la muerte de las células del cáncer de pulmón que puede ser el resultado de un fallo de energía (Erdelyi, Bai et al. 2009).
Los inhibidores de PARG permeables a las células se han limitado a compuestos tales como el ácido tánico o la galotanina que tienen una especificidad cuestionable para PARG y una biodisponibilidad limitada (Sun, Zhang et al.
2012) (Fathers, Drayton et al. 2012) (Blenn, Wyrsch et al. al.2011).
Un objeto de esta invención es proporcionar inhibidores permeables a las células específicos de PARG.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II) como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en el presente documento que comprende un compuesto de Fórmula (II) como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II) como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en terapia.
La presente divulgación también proporciona un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II) como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es un cáncer humano.
En otro caso, la presente divulgación proporciona un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en la producción de un efecto inhibidor de PARG.
En otro caso, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
En otro caso, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer. De forma adecuada, el medicamento se utiliza en el tratamiento de cánceres humanos.
En otro caso, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de PARG.
En otro caso, la presente divulgación proporciona un método para inhibir PARG in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro caso, la presente divulgación proporciona un método para inhibir la proliferación celular in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro caso, la presente divulgación proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
En otro caso, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.
La presente divulgación proporciona además un método para sintetizar un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
En otro caso, la presente divulgación proporciona un compuesto como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se puede obtener mediante, u obtenido mediante, o directamente obtenido mediante un método de síntesis como se define en el presente documento.
En otro caso, la presente divulgación proporciona novedosos intermedios como se definen en el presente documento que son adecuados para su uso en cualquiera de los métodos sintéticos como se establece en el presente documento.
Las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención también son características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se establecen a continuación.
Debe apreciarse que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis como el alivio de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afligido con o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2 ) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo (1-6C)" incluye alquilo (1-4C), alquilo (1-3C), propilo, isopropilo y t-butilo. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo, "fenil alquilo (1-6C})" incluye fenil alquilo (1-4C), bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.
El término "(m-nC)" o "grupo (m-nC)" usado solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga m a n átomos de carbono.
Un grupo "alquileno", "alquenileno" o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que se coloca entre y sirve para conectar otros dos grupos químicos. Así, "alquileno (1-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.
"Alquenileno (2-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, como en etenileno, 2,4-pentadienileno y similares.
"Alquinileno (2-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, como en el etinileno, propinileno y butinileno y similares.
"Cicloalquilo (3-8C)" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo [2.2.1]heptilo.
“Cicloalquenilo (C3-8)” significa un anillo de hidrocarburo que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, tal como 3-ciclohexen-1-ilo, o ciclooctenilo.
"Cicloalquilo (3-8C)-alquileno (1-6C)" significa un grupo cicloalquilo (C3 - 8) unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos definidos en el presente documento.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema o sistemas de anillos heterocíclicos no aromáticos saturados o parcialmente saturados, fusionados, con puentes o espiro bicíclicos. El término heterociclilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (adecuadamente de 3 a 7) átomos del anillo, con 1 a 5 (adecuadamente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, adecuadamente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos de anillo, adecuadamente de 7 a 12 átomos de anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidrooxatiolilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2. Ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo tales como 1,1 -dióxido de tetrahidrotieno y 1,1 -dióxido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que porta 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la técnica, cualquier heterociclo se puede enlazar a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, tal como a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Sin embargo, la referencia en el presente documento a piperidino o morfolino se refiere a un anillo de piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo que está elazado a través del nitrógeno del anillo.
Por "sistemas de anillos con puente" se entiende sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Ejemplos de sistemas de anillo heterociclilo con puente incluyen, aza-biciclo [2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]heptano, aza-biciclo [2.2.2]octano, azabiciclo [3.2.1]octano y quinuclidina.
“Heterociclil alquilo (1-6C)” significa un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos definidos en el presente documento.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono, bi o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1-4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. El término heteroarilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos seleccionados típicamente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor de cinco.
Ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, bencisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en los que al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contenga uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenztienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1, 2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:
un anillo de benceno fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de piridina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirimidina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo pirrol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
un anillo de pirazina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de imidazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
un anillo de isoxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
un anillo de isotiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de tiofeno fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de furano fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de ciclohexilo fusionado con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, greupos benzfuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo. isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo y pirazolopiridinilo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
“Heteroaril alquilo (1-6C)” significa un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos definidos en el presente documento. Ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo y similares.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En una realización particular, un arilo es fenilo.
El término "aril alquilo (1-6C)" significa un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos definidos en el presente documento. Ejemplos de grupos aril- alquilo (1-6C) incluyen bencilo, feniletilo y similares. Esta memoria descripiva también hace uso de varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Un experto en la materia entenderá estos términos. Por ejemplo, heterociclil alquilo (m-nC) comprende alquilo (m-nC) sustituido con heterociclilo.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidas y aquellas que no están sustituidas. El término "en el que un/ cualquier grupo CH, CH2, CH3 o heteroátomo (es decir, NH) dentro de un grupo R1 está opcionalmente sustituido" significa adecuadamente que uno (cualquiera) de los radicales hidrógeno del grupo R1 está sustituido por un grupo estipulado relevante.
Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye que todos los sustituyentes se eligen entre uno de los grupos especificados o que los sustituyentes se eligen entre dos o más de los grupos especificados.
La expresión "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos de Fórmula II que se divulgan en el presente documento, tanto genérica como específicamente.
Compuestos de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) que se muestran a continuación:
Figure imgf000007_0001
en la que:
R-ia se selecciona de flúor, cloro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alquenilo (2C) o alquinilo (2C); R-ib , Ri c , Rid y Ríe se seleccionan cada uno independientemente de H, flúor o metilo;
X i se selecciona de CR2 o N; en donde R2 es H o flúor;
X2 se selecciona de CR3 o N; en donde R3 es H o flúor;
X3 se selecciona de CR4 o N; en donde R4 es H, halo, ciano o haloalquilo (1-2C);
HET es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 miembros fusionado de fórmula:
Figure imgf000007_0002
en la que
el enlace a es opcionalmente un doble enlace;
R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
Li está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, haloalquilo, NRcRd , ORc, C(O)Rc , en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o es alquileno (1-3C);
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) o halo;
X4 se selecciona de C(=O), CHR6c cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno, o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2, en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo o trifluorometilo;
X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), N(Ro)C(O)N(Rp), S(O)2N(Ro), o N(Ro)SO2, en la que Ro y Rp se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr, ORq, C(O)Rq , C(O)ORq , OC(O)Rq, C(O)N(Rq)Rr, N(Rq)C(O)Rr, S(O)yRq (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rq)Rr, N(Rq)SO2Rr o (cH 2)z NRqRr (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7C está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7C-L7 -Z7C
en la que
W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rs), N(Rs)C(O), N(Rs )C(O)N(Rt ), S(O)2N(Rs), o N(Rs )SO2, en la que Rs y Rt se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7N-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru), N(Ru)C(O), N(Ru)C(O)N(Rv ), S(O)2N(Ru), o N(Ru)SO2 , en la que Ru y Rv se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , OC(O)Rw , C(O)N(Rw )Rx , N(Rw )C(O)Rx , S(O)yRw (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rw)Rx , N(Rw )SO2Rx o (CH2)z NRw Rx (donde z es 1,2 o 3), en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7N-L7 -Z7N
en la que
W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C);
L7' está ausente o se selecciona de de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ry), N(Ry)C(O), N(Ry)C(O)N(Rz ), S(O)2N(Ry ), o N(Ry )SO2, en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
con la condición de que:
(i) solo uno o dos de R-ib-e se puede seleccionar de cualquier sustituyente que no sea H;
(ii) solo uno o dos de X1, X2 o X3 puede ser N;
(iii) Het solo puede comprender hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo; y
(iv) solo uno de X4 o X5 puede ser seleccionado de C(=O), C(=NH) o C(=S).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula II como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula II como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II) como se define en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se divulgan en el presente documento compuestos de Fórmula (I). Las materias que se refieren a esta fórmula (I) no forman parte de la invención. La invención se define únicamente en las reivindicaciones, y las realizaciones pertenecientes a la fórmula (I) son únicamente de naturaleza ilustrativa. La fórmula (I) se muestra a continuación:
Figure imgf000009_0001
en la que:
el enlace c está ausente o es un enlace sencillo;
R-ia se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alquenilo (2C), o alquinilo (2C);
R1b, R1c, R1d, y R1e se seleccionan cada uno independientemente de H, flúor o metilo;
W se selecciona de -NH-S(O)y-, -S(O)y-NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-S(O)(NH)-, - S(O)(NH)-NH-, en la que y es 0, 1 o 2;
X i se selecciona de CR2 o N; en la que R2 es H o fluoro;
X2 se selecciona de CR3 o N; en la que R3 es H o fluoro;
X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4-L4C-Q4C
en la que
L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L4C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2 , N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), o N(Rab)SO2 , en la que R4b y R4c se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q4C es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q6c está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo (1-4C), NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d o (CH2)z NR4eR4d (donde z e 1,2 o 3), en la que R4d y R4e se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
HET es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 miembros fusionado de fórmula:
Figure imgf000010_0001
en la que
el enlace a es opcionalmente un doble enlace;
R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
L1 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo, o un enlazador alquenileno (2-3C) o alquinileno (2-3C) que es opcionalmente opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2 , en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros; y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometoxi, haloalquilo, NRcRd , ORc, C(O)Rc, C(O)ORc , OC(O)Rc, C(O)N(Rc)Rd , N(Rc)C(O)Rd , S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rc)Rd, N(Rc )SO2Rd o (CH2)z NRcRd (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo, o un enlazador alquenileno (2-3C) o alquinileno (2-3C) que es opcionalmente opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C); Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), N(Re)C(O), N(Re)C(O)N(Rf), S(O)2N(Re), N(Re)SO2 , en la que Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo; X4 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c o N-R6N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2, en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRiRj , ORi, C(O)Ri, C(O)ORi, OC(O)R i, C(O)N(Ri)Rj , N(Ri)C(O)Rj , S(O)yRi (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Ri)Rj , N(Ri)SO2Rj o (CH2)z NRiRj (donde z es 1, 2 o 3), en la que Ri y Rj se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
R6n se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-L6N-Q6N
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L6n está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2 , N(Rk), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rk), N(Rk)C(O), N(Rk)C(O)N(Rl), S(O)2N(Rk), o N(Rk)SO2, en la que Rk y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q6n es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRmRn, ORm, C(O)Rm, C(O)ORm, OC(O)Rm , C(O)N(Rm)Rn, N(Rm)C(O)Rn, S(O)yRm (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rm)Rn, N(Rm)SO2Rn o (CH2)z NRmRn (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rm y Rn se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), N(Ro)C(O)N(Rp), S(O)2N(Ro), o N(Ro)SO2, en la que Ro y Rp se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q8c está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1­ 4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr, ORq , C(O)Rq , C(O)ORq, OC(O)Rq, C(O)N(Rq)Rr, N(Rq)C(O)Rr, S(O)yRq (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rq)Rr, N(Rq)SO2Rr o (CH2)z NRqRr (donde z es 1,2 o 3), en la que Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7c está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7C-L7'-Z7C
en la que
W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rs), N(Rs)C(O), N(Rs )C(O)N(Rt ), S(O)2N(Rs), o N(Rs )SO2, en la que Rs y Rt se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7N-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru), N(Ru)C(O), N(Ru)C(O)N(Rv ), S(O)2N(Ru), o N(Ru)SO2 , en la que Ru y Rv se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , OC(O)Rw , C(O)N(Rw )Rx , N(Rw )C(O)Rx , S(O)yRw (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rw)Rx , N(Rw)SO2Rx o (CH2)z NRw Rx (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7N-L7'-Z7N
en la que
W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C);
L7' está ausente o se selecciona de de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ry), N(Ry)C(O), N(Ry)C(O)N(Rz ), S(O)2N(Ry ), o N(Ry )SO2, en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1­ 4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
con la condición de que:
(i) solo uno o dos de R-ib-e pueden seleccionarse de cualquier sustituyente distinto de H;
(ii) solo uno o dos de X1, X2 o X3 pueden ser N;
(iii) Het solo puede comprender hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo; y
(iv) sólo se puede seleccionar uno de X4 o X5 de C(=O), C(=NH) o C(=S).
Los compuestos particulares de fórmula I incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I, o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de c, R-ia , R-ib , R-ic , R-id , R-ie, W, X1, X2, X3 , X4 , X5, R5 y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en este documento o en cualquiera de los párrafos (1) a (55) de en el presente documento en adelante.
Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula II, o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de R--a, R--b, R1c, R1d, R1e, X1, X2 , X3, X4, X5 , R5 y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos en el presente documento anteriormente o en cualquiera de los párrafos (6) a (10), (15) a (21), (31) a (32), (38) a (47) y (52) a (55) en adelante:
(1) c es un enlace sencillo;
(2) Ría se selecciona de hidrógeno, fluoro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C) o alquinilo (2C);
(3) R1a se selecciona de hidrógeno, ciano, formilo, alquilo (1-2C) o haloalquilo (1-2C);
(4) R1a se selecciona de hidrógeno, ciano, metilo o CF3;
(5) R1a se selecciona de hidrógeno, ciano, metilo o fluorometilo;
(6) R1a se selecciona de Ciano, metilo o fluorometilo;
(7) R1a se selecciona de metilo o fluorometilo;
(8) R1a es metilo;
(9) R1b, R1c, R1d y R1e se seleccionan independientemente de H, fluoro;
(10) R1b, R1c, R1d y R1e son H;
(11) W se selecciona de -NH-S(O)y-, -S(O)y-NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, en la que y es 0, 1 o 2;
(12) W se selecciona de -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-;
(13) W se selecciona de -NH-S(O)2- o -S(O)2-NH-;
(14) W es -NH-S(O)2-;
(15) X1 es N o CR2, en la que R2 es H o fluoro;
(16) X1 es N o CH;
(17) X1 es CH;
(18) X2 es N o CR3, en la que R3 es H o fluoro;
(19) X2 es N oCH;
(20) X2 es CH o CF;
(21) X2 es CH;
(22) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4-L4C-Q4C
en la que
L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L4C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), o N(Rab)SO2, en la que R4b y R4c se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q4C es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q4C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo (1-4C), NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4,)C(O)R4d, S(O)yR4d (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d o (CH2)zNR4eR4d (donde z es 1,2 o 3), en la que R4d y R4e se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
(23) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4-L4C-Q4C
en la que
L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L4C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2 , N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), o N(Rab)SO2 , en la que R4b y R4c se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q4C es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q4C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo o sulfamoilo;
(24) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4-L4C-Q4C
en la que
L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L4C está ausente o se selecciona de SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), en la que R4b se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q4C es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q4C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo (1-4C), NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d o (CH2)z NR4eR4d (donde z es 1,2 o 3), en la que R4d y R4e se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
(25) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4-L4C-Q4C
en la que
L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L4C está ausente o se selecciona de SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), en la que R4b se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q4C es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q4C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo o sulfamoilo;
(26) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4-L4C-Q4C
en la que
L4 está ausente o es alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L4C está ausente o se selecciona de C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), en la que R4b se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q4C es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q4C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo o sulfamoilo;
(27) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalcoxi (1-2C) o alquinilo (2C); o
R4 se selecciona de un grupo de la fórmula:
-L4C-Q4C
en la que
L4C está ausente o se selecciona de C(O)N(R4b), en la que R4b se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q4C es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q4C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo o sulfamoilo;
(28) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), o alquinilo (2C); (29) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, alquilo (1-2C) o haloalquilo (1-2C);
(30) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, fluoro, metilo o CF3;
(31) X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H o fluoro;
(32) X3 es CH o CF;
(33) X4 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c o N-R6N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2 , en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo o NRiRj , en la que Ri y Rj se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
R6n se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-L6N-Q6N
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6n está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2 , N(Rk), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rk), N(Rk)C(O), N(Rk)C(O)N(Ri), S(O)2N(Rk), o N(Rk)SO2, en la que Rk y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6n es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo o NRmRn, en la que Rm y Rn se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
(34) X4 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c o N-R6N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2 , en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo o NRiRj , en la que Ri y Rj se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
R6n se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-Q6N
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; Q6n es hidrógeno, ciano, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
(35) X4 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c o N-R6N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2 , en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo o NRiRj , en la que Ri y Rj se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
(36) X4 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c o N-R6N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2 , N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), en la que Rg se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, (3-6C)heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo o NRiRj , en la que Ri y Rj se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
(37) X4 se selecciona de C(=O), C(=NH), CHR6c o N-R6N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO2 , N(Rg), C(O), C(O)O, C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), en la que Rg se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, (3-6C)heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
(38) X4 se selecciona de C(=O) o CHR6c cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L6c está ausente o se selecciona de C(O)O o C(O)N(Rg), en la que Rg se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo o trifluorometilo;
(39) X4 se selecciona de C(=O) cuando a es un enlace sencillo, o CR6c cuando el enlace a es un doble enlace; en la que
R6c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-2C);
L6c está ausente o se selecciona de C(O)O o C(O)N(Rg), en la que Rg se selecciona de hidrógeno o metilo; y Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo o trifluorometilo;
(40) X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRqRr, ORq , en la que Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7C está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7C-L7 -Z7C
en la que
W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rs ), N(Rs)C(O), en la que Rs se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C) o halo;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7N-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru) o N(Ru)C(O), en la que Ru se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , OC(O)Rw , C(O)N(Rw )Rx , N(Rw )C(O)Rx , S(O)yRw (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rw)Rx , N(Rw )SO2Rx o (CH2)z NRw Rx (donde z es 1,2 o 3), en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7N-L7 -Z7N
en la que
W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C);
L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ril) o N(Ril)C(O), en la que Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
(41) X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino o ciano; o
Q7C está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7C'-Z7C
en la que
W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C) o halo;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7N-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru) o N(Ru)C(O), en la que Ru se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , OC(O)Rw , C(O)N(Rw )Rx , N(Rw )C(O)Rx , en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7N'-Z7N
en la que
W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C);
Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
(42) X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, N(Ro), C(O), C(O)O, C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7N-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L7N está ausente o se selecciona de O, S, N(Ru), C(O), C(O)O, C(O)N(Ru) o N(Ru)C(O), en la que Ru se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , OC(O)Rw , C(O)N(Rw )Rx , N(Rw )C(O)Rx , en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C);
(43) X5 se selecciona de C(=O), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, N(Ro), C(O), C(O)O, C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-4C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, (3-6C)heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , OC(O)Rw , C(O)N(Rw )Rx , N(Rw )C(O)Rx , en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
(44) X5 se selecciona de C(=O), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido po metilo u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-4C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, (3-6C)heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRw Rx , ORw , C(O)Rw , C(O)ORw , C(O)N(Rw)Rx , N(Rw )C(O)Rx , en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
(45) X5 es N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que
R7c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido po metilo u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7c es hidrógeno, alquilo (1-4C), alquinilo (2C), cicloalquilo (3-6C), fenilo, (3-6C)heterocidilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7n se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
Q7N es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), cicloalquilo (3-6C), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, NRwRx o ORw, en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
(46) X5 es N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que
R7c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido po metilo u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, alquilo (1-4C), alquinilo (2C), cicloalquilo (3-6C), fenilo, (4-6C)heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-2C);
Q7N es alquilo (1-4C), alquinilo (2C), cicloalquilo (3-6C), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o amino;
(47) X5 es N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que
R7c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido po metilo u oxo; L7C está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O o C(O)N(Ro), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), fenilo, (4-6C)heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-2C);
Q7N es alquilo (1-4C), alquinilo (2C), cicloalquilo (3-6C), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o amino;
(48) R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
L1 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometoxi, haloalquilo, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc , OC(O)Rc , C(O)N(Rc )Rd, N(Rc)C(O)Rd , en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), N(Re)C(O, en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
(49) R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
L1 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometoxi, haloalquilo, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), N(Re)C(O, en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alquilo (1-2C)amino, amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
(50) R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
L1 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometoxi, haloalquilo, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Re), N(Re)C(O, en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, CF3 alcoxi (1-2C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
(51) R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
L1 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo; y Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, CF3 , NRcRd , ORc o C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o se selecciona de alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Re), N(Re)C(O, en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo o CF3. (52) R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
Li está ausente o se selecciona de alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo; y Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, CF3, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
(53) R5 es heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, CF3, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o se selecciona de alquileno (1-2C);
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Re), N(Re)C(O, en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en el que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C) o halo;
(54) R5 es heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, CF3 , CHF2, NRcRd, ORc o C(O)Rc , en el que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
(55) R5 es un tiadiazol u oxadiazol, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, CF3, CHF2 , NRcRd , ORc o C(O)Rc , en el que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C).
De manera adecuada, un grupo heteroarilo o heterociclilo como se define en el presente documento es un grupo heteroarilo o heterociclilo monocíclico que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S. De manera adecuada, un heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
De manera adecuada, un grupo heterociclilo es un anillo heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. De manera más adecuada, un grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros anillo que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S [por ejemplo morfolinilo (por ejemplo, 4-morfolinilo), oxetano, metiloxetano (por ejemplo, 3-metiloxetano), pirrolidinona (por ejemplo, pirrolidin-2-ona)].
De manera adecuada un grupo arilo es fenilo.
De manera adecuada, Ria es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (8) anteriores. De manera más adecuada, Ria es metilo.
De manera adecuada, Ri b , Ri c , Rid y Rie se defien como en los párrafos (9) y (10) anteriores. De manera más adecuada, Ri b , Ri c , Rid y Rie son H.
De manera adecuada, W es como se define en uno cualquiera de los párrafos ( i i ) a ( i4 ) anteriores. Lo más preferiblemente, W es como se define en el párrafo (i4).
De manera adecuada, X i es como se define en uno cualquiera de los párrafos ( i5 ) a (i7 ) anteriores. Lo más preferiblemente, X i es como se define en el párrafo (i7).
De manera adecuada, X2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos ( i8 ) a (2 i) anteriores. Lo más preferiblemente, X2 es como se define en el párrafo (2i).
De manera adecuada, X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (32) anteriores. Lo más preferiblemente, X3 es como se define en el párrafo (32).
De manera adecuada, X4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (33) a (39) anteriores. Lo más preferiblemente, X4 es como se define en el párrafo (39).
De manera adecuada, X5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (47) anteriores. Lo más preferiblemente, X5 es como se define en el párrafo (47).
De manera adecuada, X6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (48) a (55) anteriores. Lo más preferiblemente, X6 es como se define en el párrafo (55).
En una realización, el compuesto de la presente invención no es uno de los siguientes compuestos:
6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2,3-dihidro-2-metil-N-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1H-indol-1-carboxamida;
6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2,3-dihidro-N-(4-metoxifenol)-2-metil-1H-indol-1-carboxamida;
N-[1,1'-bifenil]-4-il-6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-carboxamida;
6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2,3-dihidro-2-metil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-indol-1-carboxamida;
6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2,3-dihidro-N-(4-etoxifenol)-2-metil-1H-indol-1-carboxamida;
N-(1,1-dimetiletil)-1H-indol-6-sulfonamida;
3-(1-ciclohexen-1-il)-N-(1,1-dimetiletil)-1H-indol-6-sulfonamida;
3-ciclohexil-N-(1,1-dimetiletil)-1H-indol-6-sulfonamida;
2-bromo-3-ciclohexil-N-(1,1-dimetiletil)-1H-indol-6-sulfonamida;
2-(2-amino-4-metilfenil)-3-ciclohexil-N-(1,1-dimetiletil)-1H-indol-6-sulfonamida;
metil éster del ácido 6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-1-(1-metiletil)-1H-indazol-4-carboxílico; o
ácido 6-[(ciclopropilamino)sulfonil]-1-(1-metiletil)-1H-indazol-4-carboxílico.
En un grupo particular de compuestos de la invención, c es un enlace sencillo y W es -NH-S(O)2-, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural Ila (una subdefinición de la fórmula II) que se muestra a continuación. :
Figure imgf000025_0001
en la que a, X1, X2 , X3 , X4 , X5 , R5 , Rí a , Rí b , Rí c , Rí d , y Ríe tienen cada uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento; o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
Ría es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a (8);
Rí b , Rí c , Ríd y Ríe son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (9) y (10);
X í es como se define en uno cualquiera de los párrafos (í5) a (í7) anteriores;
X2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (í8) a (2í) anteriores;
X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (3 í) a (32) anteriores;
X4 es como se define en el párrafo (38) o (39) anteriores;
X5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (47) anteriores; y
R5 es como se define en el párrafo (55).
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
Ría es como se define en el párrafo (8) anterior;
Rí b , R1c, R1d y R1e son como se definen en el párrafo(10) anterior;
X1 es como se define en el párrafo (17) anterior;
X2 es como se define en el párrafo (21) anterior;
X3 es como se define en el párrafo (32) anterior;
X4 es como se define en el párrafo (39) anterior;
X5 es como se define en el párrafo (47) anterior; y
R5 es como se define en el párrafo (55).
En un grupo particular de compuestos de la invención, c es un enlace sencillo, W es -NH-S(O)2-, R1b, R1c, R1d y R1e son H, y X1 es H, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural IIb (una subdefinición de la fórmula II) que se muestra a continuación:
Figure imgf000026_0001
en la que a, X2 , X3, X4, X5, R5 y R1a cada uno tiene uno de los significados definidos en este documento; o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
R1a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a (8);
X2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (18) a (21) anteriores;
X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (31) a (32) anteriores;
X4 es como se define en el párrafo (38) o (39) anteriores;
X5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (47) anteriores; y
R5 es como se define en el párrafo (55).
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
R1a es como se define en el párrafo (8) anterior;
X2 es como se define en el párrafo (21) anterior;
X3 es como se define en el párrafo (32) anterior;
X4 es como se define en el párrafo (39) anterior;
X5 es como se define en el párrafo (47) anterior; y
R5 es como se define en el párrafo (55).
En un grupo particular de compuestos de la invención, c es un enlace sencillo, W es -NH-S(O)2-, R1b, R1c, R1d y R1e son H, y X1, X2 y X3 son H, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural IIc (una subdefinición de la fórmula II) que se muestra a continuación:
Figure imgf000027_0001
en la que a, X4, X5, R5 y Ría tienen cada uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento; o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
R1a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a (8);
X4 es como se define en el párrafo (38) o (39) anteriores;
X5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (47) anteriores; y
R5 qes como se define en el párrafo (55).
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
R1a es como se define en el párrafo (8) anterior;
X4 es como se define en el párrafo (39) anterior;
X5 es como se define en el párrafo (47) anterior; y
R5 es como se define en el párrafo (55).
En otro grupo particular de compuestos del compuesto de la invención, HET es un compuesto de Fórmula (III), (IV) o (V):
Figure imgf000027_0002
En otro grupo particular de compuestos del compuesto de la invención, HET es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000027_0003
En un grupo particular de compuestos de la invención, c es un enlace sencillo, W es --NH-S(O)2-, R1b, R1c, R1d y R1e son H, X1, X2 y X3 son H, a es un enlace sencillo, X4 es C = O y X5 es N-R7N, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural IId (una subdefinición de la fórmula II) que se muestra a continuación:
Figure imgf000028_0001
en la que R5, R7N y Ría cada uno tiene uno de los significados definidos en este documento; o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
R1a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (6) a (8);
R7N es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (47) anteriores; y
R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (52) a (55).
En una realización de los compuestos de fórmula IIa:
R1a es como se define en el párrafo (8) anterior;
R7N es como se define en el párrafo (47) anterior; y
R5 es como se define en el párrafo (55).
Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, cualquiera de los siguientes:
1-[(2,6-diclorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopropilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-bencil-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-fenil-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1-(3-piridilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-isobutil-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(2-metilciclopropil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(1-metilciclopropil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclobutilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclohexilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1-(4-piridilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-[2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetil]indolin-6-sulfonamida;
1-(2,2-dimetilpropil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopentilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-allil-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(2-cidopropiletil)-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(5-metil-2-furil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-1-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)acetil]indolin-6-sulfonamida;
acetato de 2-[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]etilo;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-acetil-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-1-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)acetil]indolin-6-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-(3-tienil)bencimidazol-5-sulfonamida;
3-benzoil-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(cidohexanocarbonil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-metil-3-(4-metilbenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-3-(3-metilbenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-3-(2-metilbenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-etil-3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-(m-tolilmetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-1-(p-tolilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-dorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-dorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2-fluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-fluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-fluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2-cianofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-cianofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-cianofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-1-[[2-(trifluorometilo)fenil]metil]bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(3,5-didorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-(2-furil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-tiazol-2-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(5-formil-2-tienil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N,3-dimetil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxamida; 6-fluoro-1,3-dimetil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3- metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-1-fenil-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-ciano-3-fluoro-fenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
4- [[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]benzamida;
N-metil-5-[[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; 3-[[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]benzamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(5-nitro-2-furil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[4-[[3-metil-5-[(1-metilddopropil)sulfamoil]-2-oxo-bendmidazoM-il]metil]feml]acetamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(2-metiltiazol-5-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxilato de etilo;
ácido (E)-3-[5-[3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]-2-furil]prop-2-enoico;
1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
ácido (E)-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]prop-2-enoico;
ácido 3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanoico;
N,N-dimetil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida;
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-metil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida;
3-[(4-fluorofenil)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxilato de etilo;
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-tiazol-2-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-[5-(trifluorometilo)-1,3,4-tiadiazol-2-il]bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-[(2-metiltiazol-5-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-metoxifenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-3-(1H-imidazol-5-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-3-isotiazol-4-il-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-tiazol-4-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(1-metilpirazol-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-tiazol-5-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(oxazol-2-ilmetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-1-[(5-metil-2-furil)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-[(5-metil-2-tienil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-3-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metiltiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(3-bromo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-piridazin-3-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1- [(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-tiazol-2-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxilato de etilo;
3-(ciclopenten-1-il)-1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
7-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-metil-5-[[5-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;
N-(1-metilciclopropil)-2-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-2-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-2-[2-(1-metilpirazol-4-il)etil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
2- metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1- metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-7-(trifluorometilo)bencimidazol-5-sulfonamida; N-[[6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-il]metil]acetamida;
2- (2-aminoetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
3- bencil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(cidopropilmetil)-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(cidopropanocarbonil)-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(4-fluorobenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]indol-1-carboxilato de etilo;
1-[3-(dimetilamino)propil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-(2-metoxietil)-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[3-(dimetilamino)propil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-1-[(1-metil-3-piperidil)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-[(1-metil-2-piperidil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-[(1-metil-3-piperidil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-[2-(1-piperidil)etil]bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-[(1-metil-2-piperidil)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-acetil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(ciclopropanocarbonil)-1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)indol-6-sulfonamida;
3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indazol-6-sulfonamida;
1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(3-metoxipropil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-[2-(1-piperidil)etil]bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(3-metoxipropil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]propanamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]propanamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianociclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianociclopropil)-1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-etil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-cianociclopropil)-1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianociclopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianocidopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[3-(dimetilamino)propil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-etil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-2-oxo-3-[6-(trifluorometilo)piridazin-3-il]bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida;
2- [3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-5-[[1-(fluorometil)ciclopropil]sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetamida;
1-(cianometil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3- [5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que forman los compuestos de fórmula I se eligen típicamente de tal manera que el peso molecular del compuesto de fórmula I no exceda de 1000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será menor que 900, por ejemplo menos de 800, o menos de 750, o menos de 700, o menos de 650. Más preferiblemente, el peso molecular es menos de 600 y, por ejemplo, es 550 o menos.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un compuesto inorgánico. o ácido orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico metanosulfonato o ácido maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil) amina.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como isómeros (+) o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por tanto, tales compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique otra cosa, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición de J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad antiproliferativa.
La presente invención también abarca compuestos de la invención como se define en el presente documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H(D), y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidos 12C, 13C, y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidos 16O y 18O; y similares.
También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.
También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad antiproliferativa.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a compuestos de fórmula I incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o se muestra específicamente, todas las demás están no obstante incluidas en la fórmula I. Ejemplos de formas tautoméricas incluyen formas ceto-, enol- y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro.
Figure imgf000035_0001
ceto enol enolato
Los compuestos de fórmula I que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de LW Deady (Syn. Comm.
1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en forma de profármaco que se degrada en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula I y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de fórmula I.
Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula II como se definió anteriormente en el presente documento cuando están disponibles mediante síntesis orgánica y cuando están disponibles dentro del cuerpo humano o animal mediante la escisión de un profármaco del mismo. En consecuencia, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula II que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de fórmula II puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I es uno que se basa en un juicio médico razonable como adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.
Se han descrito diversas formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos: -
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano 0 animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C1-6 tales como metilo, etilo y tert-butilo, ésteres de alcoximetilo C1-6 tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de 3-ftalidilo, Ésteres de cicloalquilcarboniloxi C3-8 alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de fórmula 1 que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. Los grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluidos ésteres cíclicos fosforamídicos). Grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados adicionales para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo C1-10 tales como etoxicarbonilo, N,N-(C1-6)2carbamoílo, grupos 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquilo C1-4)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoniaco, una alquilamina C1-4. tales como metilamina, una(alquilo C1-4)2amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1-4-alquilamina C2-4 tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina C1-4 tal como bencilamina y amino ácidos tales como glicina o un éster de los mismos.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquilo C1-4)piperazin-1-ilmetilo.
Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. Los efectos de un compuesto de fórmula I también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
Aunque la presente invención puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos definidos en este documento por medio de características opcionales, preferidas o adecuadas o de otra manera en términos de realizaciones particulares, la presente invención también puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos. que excluye específicamente dichas características opcionales, preferidas o adecuadas o realizaciones particulares.
De manera adecuada, la presente invención excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en este documento.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. Los procesos particulares para la preparación de estos compuestos se describen con más detalle en los ejemplos adjuntos.
En la descripción de los métodos sintéticos descritos en este documento y en cualquier método sintético referenciado que se utilice para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, pueden ser seleccionados por un experto en la técnica.
Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.
Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos en este documento, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser deseable proteger ciertos grupos sustituyentes para prevenir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere dicha protección y cómo se pueden colocar y eliminar posteriormente tales grupos protectores.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (editorial: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico experto según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de los grupos en otras partes de la molécula.
Por tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en este documento.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, se puede eliminar un grupo acilo tal como un grupo tert-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede eliminar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio, hidróxido de sodio o amoníaco. Alternativamente, se puede eliminar un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono.
Las resinas también se pueden usar como grupo protector.
La metodología empleada para sintetizar un compuesto de fórmula I variará dependiendo de la naturaleza de Xi, X2, X3, X4, X5, W, R5, Ria, R ib, Ric, Rid, y Rie, y cualquier grupo sustituyente asociado con eso. Los procesos adecuados para su preparación se describen con más detalle en los Ejemplos adjuntos.
Una vez que se ha sintetizado un compuesto de fórmula I mediante cualquiera de los procesos definidos en el presente documento, los procesos pueden comprender además las etapas adicionales de:
(i) eliminar cualquier grupo protector presente;
(ii) convertir el compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I;
(iii) formar una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
(iv) formar un profármaco del mismo.
Un ejemplo de (ii) anterior es cuando se sintetiza un compuesto de fórmula I y luego uno o más de los grupos de Xi, X2, X3, X4, X5, W, R5, Ria, Rib, Ric, Rid, y Rie, se puede hacer reaccionar adicionalmente para cambiar la naturaleza del grupo y proporcionar un compuesto alternativo de fórmula I. Por ejemplo, el compuesto se puede hacer reaccionar para convertir Ri en un grupo sustituyente distinto de hidrógeno.
Los compuestos resultantes de fórmula I pueden aislarse y purificarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. En un caso de la presente divulgación, los compuestos de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden sintetizarse mediante un método que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A:
Figure imgf000038_0001
en la que Xi, X2, X3 y HET son como se definen aquí más arriba, y LGa es un grupo saliente adecuado;
con un compuesto de fórmula B:
Figure imgf000038_0002
en la que Ria, Rib, Ric, Rid, Rie y c son como se definen aquí más arriba;
b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula C:
Figure imgf000039_0001
en la que Xi, X2, X3, X4, X5, W, Ría, Rib, Ric, Rid, Ríe, a y c son como se definen aquí más arriba;
con un compuesto de fórmula D:
R5-L Fórmula D
en la que R5 es como se define aquí más arriba, y L es un grupo saliente adecuado (por ejemplo halo, OMs) o un grupo de acoplamiento adecuado (por ejemploCO2H);
c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula E:
Figure imgf000039_0002
en la que X1, X2, X3, X4, W, R5, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y c son como se definen aquí más arriba; con un compuesto de fórmula F:
R7N-LG Fórmula F
en la que R7N es como se define aquí más arriba, y LG es un grupo saliente adecuado (por ejemplo halo, OMs); d) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula G:
Figure imgf000039_0003
en la que X1, X2, X3, W, R5, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y c son como se definen aquí más arriba; con un compuesto de fórmula H:
R6C-Q Fórmula H
en la que R6c es como se define aquí más arriba, y Q es un reactivo adecuado para una reacción de condensación (por ejemplo CO2H);
e) opcionalmente después de esto, y si es necesario:
i) eliminar cualquier grupo protector presente;
ii) convertir el compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y/o
iii) formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Actividad biológica
Los ensayos de células y enzimas PARG descritos en la sección de Ejemplos adjunta pueden usarse para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, como se esperaba, se encontró que los compuestos de la invención eran activos en estos ensayos PARG.
En general, los compuestos de la invención demuestran una IC50 de 10 pM o menos en el ensayo enzimático PARG descrito en este documento, con los compuestos preferidos de la invención demostrando una IC50 de 1000 nM o menos, o 500 nM o menos, y los compuestos más preferidos de la invención demostrando una IC50 de 200 nM o menos.
En general, los compuestos de la invención demuestran una IC50 de 1 pM o menos en el ensayo de células PARG descrito en este documento, con los compuestos preferidos de la invención demostrando una IC50 de 500 nM o menos y los compuestos más preferidos de la invención demostrando una IC50 de 200 nM o menos.
Composiciones farmacéuticas
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define en el presente documento anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para su uso oral (por ejemplo, como tabletas, comprimidos para deshacer en la boca, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para su uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por tanto, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizante y/o conservantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para su uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección proliferativa a la que se hace referencia en este documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del individuo tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (de manera más adecuada de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad apropiado y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, según principios bien conocidos de la medicina.
Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de tal manera que se reciba una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Usos y aplicaciones terapéuticas
La presente invención proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de PARG.
Por tanto, la presente divulgación proporciona un método para inhibir la actividad de la enzima PARG in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
La presente divulgación también proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad de la enzima PARG sobre la actividad de la enzima pA r P1 o ARH3 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que la actividad de PARG está implicada en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La presente divulgación proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
La presente invención divulga un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en terapia.
La presente divulgación proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es cáncer humano.
La presente divulgación proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en la inhibición de la actividad de la enzima PARG. La presente divulgación proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de PARG.
La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. De forma adecuada, el medicamento se utiliza en el tratamiento de cánceres humanos.
La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la enzima PARG.
La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición selectiva de la actividad de la enzima PARG sobre la actividad de la enzima PARP1 o ARH3.
La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de PARG.
El término "trastorno proliferativo" se usa indistintamente en este documento y se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no es deseada, tal como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular premalignas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Puede tratarse cualquier tipo de célula, incluidos, pero no limitados a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.
Los efectos antiproliferativos de los compuestos de la presente invención tienen una aplicación particular en el tratamiento de cánceres humanos (en virtud de su inhibición de la actividad de la enzima PARG).
El efecto anticancerígeno puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la propagación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la diseminación de las células tumorales hacia las estructuras normales vecinas) o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).
En una realización particular de la invención, la afección proliferativa a tratar es el cáncer.
Rutas de administracion
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier ruta de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseada).
Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual transdérmico (incluyendo, por ejemplo, por un parche, yeso, etc.); transmucoso (incluyendo, por ejemplo, por un parche, yeso, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante el implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
Terapias de combinación
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en el presente documento puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida;
(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino} tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (Sk I-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra la heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos del receptor del factor de crecimiento divulgados por Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11 -29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasas de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3 -morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tal como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de los hepatocitos; inhibidores de la familia de factores de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT Quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasas abl, inhibidores de quinasas Pl3, inhibidores de quinasas Plt3, inhibidores de quinasas de CSF-1R, inhibidores de quinasas del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de quinasa Aurora (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 Y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivasculares bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), compuestos tales como los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO97/22596, WO 97/30035, Wo 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];
(vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;
(viii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(ix) enfoques de terapia génica, incluidos, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o o enfoques aberrantes de BRCA1 o BRCA2, GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigida por genes) tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(x) enfoques de inmunoterapia, incluidos, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tals como la interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergía de células T, enfoques que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.
En una realización particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en este documento puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia.
Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito aquí anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define en el presente documento anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antitumoral.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa, tal como cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido), que comprende un compuesto de la invención como se define en el presente documento aquí anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en el presente documento.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente antitumoral, opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados. en el presente documento aquí arriba.
En este documento, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a una administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que pierda el efecto beneficioso de la combinación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral (opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados, aquí más arriba), en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos
Materiales. Equipo y detalles experimentales generales
Experimental general
La cromatografía instantánea se realizó utilizando cartuchos de sílica gel preenvasados (KP-Sil SNAP, Biotage, Hengoed UK o RediSep Rf, Isco). La cromatografía en capa fina se realizó con placas de 5 x 10 cm recubiertas con sílica gel Merck Tipo 60 F254 hasta un espesor de 0.25 mm. Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtuvieron de Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. o Fisher Chemicals Ltd., y se usaron sin secado adicional. Los disolventes de grado HPLC se obtuvieron de Fisher Chemicals Ltd. o Romil Ltd.
Todos los compuestos tenían una pureza> 90% según se determinó mediante el examen de los espectros de LC-MS y 1H RMN a menos que se indique otra cosa. Cuando estaban presentes Cl o Br, se observaron los patrones de distribución isotópica esperados.
1H RMN
Los espectros de RMN de protones (1H) se registraron bien sea en un espectrómetro Bruker de 300 MHz o 400 MHz o en un espectrómetro JEOL ECX 300 MHz o ECX 400 MHz. Las soluciones se prepararon típicamente bien sea en deuterocloroformo (CDCh) o dimetilsulfóxido deuterado (DMSO.da) con desplazamientos químicos referenciados a tetrametilsilano (TMS) o disolvente deuterado como patrón interno. Los datos de 1H RMN se informan indicando el desplazamiento químico (8), la integración (por ejemplo, 1H), la multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, ancho; dd, doblete de dobletes, etc.) y la constante de acoplamiento (J) en Hz (app. implica un aparente acoplamiento en señales ampliadas). Los disolventes deuterados se obtuvieron de Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss o Fluorochem.
LC-MS analítica.
Los análisis de LC-MS se realizaron usando uno de los siguientes métodos (indicados en la Tabla 2):
Método A de LC-MS
Un sistema Waters Acquity UPLC equipado con columnas BEH C18 1.7 pM (2.1 x 50 mm) y con detección de arreglo de dyodos UV (210-400 nm). La detección de iones de masa positiva y negativa se realizó utilizando un detector Waters SQD. Los análisis se realizaron con disolventes y gradientes ácidos o básicos regulados como se detalla a continuación:
pH bajo:
Disolvente A -Agua 10 mM formiato de amonio 0.1% de ácido fórmico
Disolvente B - Acetonitrilo 5% agua 0.1% de ácido fórmico
pH alto:
Disolvente A -Agua 10 mM hidrogenocarbonato de amonio 0.1% de solucion de amoniaco
Disolvente B - Acetonitrilo 0.1% de solucion de amoniaco
Gradiente:
Figure imgf000045_0001
Método B de LC-MS
Un sistema UPLC Waters Acquity ZQD (ESI) equipado con XBridge C18 2.1 * 50 mm, 2.5 |jm o equivalente y con detección de arreglo de dyodos UV (215-350 nm)
pH bajo:
Disolvente A - MeCN
Disolvente B - 0.1 % de ácido fórmico (pH 3)
pH alto:
Disolvente A - MeCN
Disolvente B -10 mM NH4HCO3 (pH 10)
Gradiente:
Figure imgf000045_0002
Método C de LC-MS
Waters X Bridge C18: 50 mm * 4.6 mm, columna de 3.5 jm , detección de arreglo de dyodos UV (214-350 nm) pH alto:
Disolvente A - Agua (0.01 mol/L NH4HCO3)
Disolvente B - MeCN
Gradiente:
Figure imgf000045_0003
HPLC preparativa
Se purificaron algunos compuestos mediante HPLC preparativa usando los siguientes sistemas. Un sistema de autopurificación Waters FractionLynx MS, con una columna i.d. Waters XBridge 5 jm C18, 100 mm * 19 mm, funcionando a una tasa de flujo de 20 ml/min con detección de arreglo de dyodos UV (210-400 nm) y recolección dirigida por masa utilizando detección de iones de masa positiva y negativa.
Las purificaciones se realizaron usando sistemas de disolventes ácidos o básicos regulados, según fuera apropiado. Los tiempos de retención de los compuestos en el sistema se evaluaron de forma rutinaria usando una inyección de prueba de 30-50 pL y un gradiente estándar, y luego se purificaron usando un gradiente enfocado apropiadamente elegido como se detalla a continuación, con base en el tiempo de retención observado.
pH bajo:
Disolvente A -Agua 10 mM formiato de amonio 0.1% de ácido fórmico
Disolvente B - Acetonitrilo 5% agua 0.1% de ácido fórmico
pH alto:
Disolvente A -Agua 10 mM formiato de amonio 0.1% de solucion de amoniaco
Disolvente B - Acetonitrilo 5% agua 0.1% de solucion de amoniaco
Gradiente estándar:
Figure imgf000046_0003
Gradientes enfocados:
Figure imgf000046_0001
Un sistema de autopurificación Gilson-GX281, con un Waters XBridge 5 pm C18, 100 mm x 30 mm d.i. o Waters XSelect 5 pm C18, 150 mm x 19 mm i.d. funcionando a una taas de flujo de 20 ml/min con detección UV (214 nm, 254 nm). Las purificaciones se realizaron usando sistemas de disolventes básicos regulados, según fuera apropiado. Los tiempos de retención de los compuestos en el sistema se evaluaron de forma rutinaria usando la prueba de LC-MS analítica como un gradiente estándar, luego se purificaron usando un gradiente enfocado elegido apropiadamente como se detalla a continuación, basado en el tiempo de retención observado.
Columna: Waters X-Bridge C18: 100 mm*30 mm 5 um
Fase móvil: A: Agua (0.05% de Amoniaco) B2: Metanol
Gradientes enfocados:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
Columna: Waters X-Select 5 |jm C18, 150 mm * 19 mm Fase móvil: A: Agua (0.05% de Amoniaco) B2: Metanol Gradientes enfocados:
Figure imgf000047_0002
Columna: Waters X-Select 5 jm C18, 150 mm * 19 mm Fase móvil: A: Agua (10mmol NH4HCO3) B1: Acetonitrilo Gradientes enfocados:
Figure imgf000047_0003
Esquema 1
Figure imgf000048_0001
Esquema 2
Figure imgf000048_0002
Esquema 3
Figure imgf000049_0001
Condiciones
de alquilación
Figure imgf000049_0002
Esquema 4
Figure imgf000049_0003
Esquema 5
Figure imgf000050_0001
Esquema 9
Figure imgf000051_0004
Acido c orosu fomco
Figure imgf000051_0002
pindina
Figure imgf000051_0001
X = CN, CFFF
Esquema 11
Figure imgf000051_0003
Esquema 12
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Métodos generales
Clorhidrato de 1-metilciclopropanamina
Figure imgf000053_0002
Se agitaron ácido 1-metilciclopropano carboxílico (73.3 g, 0.73 mol), difenilfosforil azida (221.7 g, 0.81 mol) y trietilamina (148.1 g, 1.46 mol) en tert-butanol (330 ml) y se calentaron a 75°C. durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de acetato de etilo (750 ml) y agua (1500 ml) y se agitó durante 15 min. El precipitado resultante se eliminó por filtración y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (750 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un sólido de color marrón pálido (88 g). El sólido se suspendió en dioxano (295 ml) y se añadió ácido clorhídrico 4 M (366 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió éter dietílico y la mezcla se enfrió en un baño de metanol/hielo durante 15 min. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (2 x 220 ml) antes de secar la torta del filtro durante 10 min para dar clorhidrato de 1-metilciclopropanamina como un sólido blanco brillante (40.5 g, 0.38 mol, 51%).
1H RMN (CDCla) 8 = 1.32 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.60-0.51 (m, 2H)
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 1:
Intermedio S1-A 3-Fluoro-N-(1-metilciclopropil)-4-nitrobencenosulfonamida
Figure imgf000053_0003
Se añadió clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (9.58 g, 89.1 mmol) a una solución agitada de cloruro de 3-fluoro-4-nitrobenceno-1-sulfonilo (19.4 g, 81.0 mmol) y trietilamina (22.6 ml, 161.9 mmol) en DCM (400 ml) durante 15 min; reacción exotérmica a 30°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (2 x 400 ml), agua (400 ml) y salmuera (400 ml), se secó y se concentró para producir 3-fluoro-N-(1 -metilciclopropil)-4-nitrobencenosulfonamida (19 g, 69.3 mmol, 86%).1
1H RMN (300MHz, COCla) 8 = 8.19 (dd, J = 7.0, 8.7 Hz, 1H), 7.88 -7.78 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.92 -0.72 (m, 2H), 0.68 -0.50 (m, 2H)
Intermedio S1-B 3-(Metilamino)-N-(1-metilciclopropil)-4-nitrobencenosulfonamida
Figure imgf000054_0001
Se añadió metilamina (2 M en THF) (100 ml, 200 mmol) a una solución agitada de 3-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-4-nitrobencenosulfonamida (17.3 g, 66.7 mmol) y trietilamina (14 ml, 100 mmol) en DCM (183 ml) durante 15 min; reacción exotérmica a 30°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 2 h. Se añadieron DCM (400 ml) y agua (400 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml) y se concentraron para producir 3-(metilamino)-N-(1-metilciclopropil)-4-nitrobencenosulfonamida (19 g, 66.6 mmol, cuant.).
1H RMN (300MHz, COCh) 8 = 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.11 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.92 - 0.77 (m, 2H), 0.63 - 0.48 (m, 2H)
Intermedio S1-C 4-Amino-3-(metilamino)-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000054_0002
Se disolvió cloruro de amonio (19.3 g, 361 mmol) en agua (350 ml) y se añadió a una solución de 3-(metilamino)-N-(1-metilciclopropil)-4-nitrobencenosulfonamida (20.6 g, 72.2 mmol) en espíritus metilados industriales (350 mL). Se añadió polvo de hierro (20.2 g, 361 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para producir 4-amino-3-(metilamino)-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida (14.0 g, 54.8 mmol, 76%).
1H RMN (300MHz, COCh) 8 = 7.25 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.89 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 2H), 0.51 - 0.34 (m, 2H)
Intermedio S1-D 3-Metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000054_0003
Se disolvió 4-amino-3-(metilamino)-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida (14.0 g, 54.8 mmol) en MeCN (420 ml) y se calentó hasta 50°C. Se añadió 1,2-carbonildiimidazol (17.8 g, 110 mmol) y se agitó a 50°C durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró. El residuo se disolvió en HCl 2 M (500 ml) y se extrajo con MeOH al 5% en DCM (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna instantánea de sílica gel, eluyente: MeOH al 5% en DCM, para dar 3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (12.5 g, 44.4 mmol, 81%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 12.31 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H)
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 2:
Intermedio S2-A metil(fenil)carbamato de etilo
Figure imgf000054_0004
Se trató una solución de N-metilanilina (30 g, 0.28 mol) en DCM (100 ml) con trietilamina (45 ml, 0.33 mol) y se agitó durante 20 min. Se añadió cloroformiato de etilo (32 ml, 0.33 mol) durante 25 min enfriando con un baño de hielo manteniendo la temperatura a <25°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua (400 ml), se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc (700 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para producir metil(fenil)carbamato de etilo (44 g, 0.25 mol, 88%).
1H RMN (300MHz, COCh) 8 = 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Intermedio S2-B (4-(clorosulfonil)fenil)(metil)carbamato de etilo
Figure imgf000055_0001
Se añadió gota a gota metil(fenil)carbamato de etilo (22 g, 0.12 mol) con enfriamiento a ácido clorosulfónico (80 ml, 1.20 mol) manteniendo la temperatura <20°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C y se agitó durante 3 h, luego se dejó enfriar durante la noche. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a hielo (400 ml) durante 30 min. El precipitado resultante se agitó durante 30 min, se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto se secó en el horno de vacío para producir (4-(clorosulfonil)fenil)(metil)carbamato de etilo (31.7 g, 0.11 mol, 93%).
1H RMN (300MHz, CDCh) 8 = 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Intermedio S2-C (4-(clorosulfonil)-2-nitrofenil)(metil)carbamato de etilo
Figure imgf000055_0002
Se añadió una solución de nitrato de sodio (9.73 g, 0.114 mol) en ácido sulfúrico (80 ml) a una solución fría (0-5°C) agitada de (4-(clorosulfonil) fenil)(metil)carbamato de etilo (30 g, 0.108 mol) en ácido sulfúrico (100 ml) durante 30 min. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 2 h, luego se vertió sobre hielo (500 ml) con agitación. El producto se extrajo con DCM (2 x 400 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se pasaron a través de un tapón de sílica, lavando con DCM. La solución de DCM se evaporó hasta sequedad para producir (4-(clorosulfonil)-2-nitrofenil) (metil)carbamato de etilo (31.4 g, 0.097 mol, 90%).
1H RMN (300MHz, CDCh) 8 = 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 (br. s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 3H), 1.26 (br. s., 3H)
Intermedio S2-D metil(4-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-2-nitrofenil) carbamato de etilo
Figure imgf000055_0003
Se añadió trietilamina (19.5 ml, 141.0 mmol) a una solución de (4-(clorosulfonil)-2-nitrofenil)(metil)carbamato de etilo (15 g, 46.5 mmol) en DCM (450 ml) a 20°C. Se añadió en porciones clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (5.1 g, 47.2 mmol) durante 5 min. La reacción se agitó durante 30 min y se vertió en HCl 1 M (150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se evaporó hasta un color naranja para producir (4-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-2-nitrofenil)carbamato de etilmetilo (17.2 g, 48.1 mmol, cuant.).
LCMS (pH alto): RT 1.10 min, [M+H]+ 358.5, 100% de pureza
Intermedio S2-E 3-Hidroxi-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000056_0001
Se cargó una solución de metil (4-(N-(1-metilcidopropil)sulfamoil)-2-nitrofenil)carbamato de etilo (17.2 g, 48.1 mmol) en EtOH (350 ml) en un autoclave de 1 l. Se humedeció Pd al 5%/C (1.7 g) con tolueno y se añadió al autoclave. El recipiente se selló y se cargó con hidrógeno a una presión de 14 bar y se agitó a 300 rpm durante 3 h. Se ventiló el recipiente y se filtró el contenido lavando con EtOH. Se eliminó el disolvente para dejar el intermedio parcialmente reducido. Se calentó una solución de intermedio parcialmente reducido (10 g, pureza ~ 77%, 23.5 mmol) en AcOH (150 ml) hasta 80°C durante 2 h, y luego se dejó enfriar durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con ácido acético y se secó para producir 3-hidroxi-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida. (4.1 g, 13.8 mmol, 51%).
LCMS (pH alto): RT 1.02 min, [M+H]+298.1, 93% de pureza
Intermedio S2-F 1-Metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000056_0002
Una solución de 3-hidroxi-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (9.75 g, 32.8 mmol) y acetato de amonio (63.2 g, 820 mmol) en MeOH (250 ml) y agua (200 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de TiCh (30% en HCl 2 M) (70 ml, 164 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 36 h. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y la suspensión resultante se basificó a pH 8 con NaHCO3 acuoso saturado. La suspensión se filtró al vacío y el sólido resultante se colocó en una bandeja calentadora para que se secara durante tres días. El sólido en polvo blanquecino se colocó en un dedal Soxhlet y se extrajo con MeOH durante 24 h. El MeOH se concentró a ~ 100 ml, se enfrió en hielo y el sólido resultante se recogió mediante filtración con succión y se secó al aire, dando 2.40 g de producto.
El análisis LCMS del material que queda en el dedal Soxhlet indicó que todavía contenía la mayor parte del producto deseado. El sólido se agitó en Dm So (25 ml) y se añadió NaOH 2 M (25 ml). La mezcla se calentó HASTA 100°C y se filtró en caliente, enjuagando el sólido con agua fría. A medida que el filtrado se enfrió, comenzó a cristalizar un sólido blanco. El filtrado se acidificó con HCl 2 M (25 ml) dando una suspensión blanca espesa. Esta se enfrió en agua helada y el sólido se recogió mediante filtración por succión para dar producto adicional. El sólido residual de la filtración se trató con DMSO y NaOH acuoso como más arriba, dando un segundo cultivo del objetivo después de la acidificación. Los dos cultivos se combinaron para dar 5.73 g del producto, idéntico por 1H RMN al anterior. Rendimiento total de 1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (8.13 g, 28.9 mmol, 88%).
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 11.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.66 - 0.51 (m, 2H), 0.42 - 0.26 (m, 2H)
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 3:
Intermedio S3-A 4-Cloro-N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000056_0003
Se añadió gota a gota trietilamina (1.63 ml, 11.72 mmol) a una solución con agitación de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (1 g, 3.91 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (0.46 g, 4.3 mmol) en DCM (20 ml). Después de 2 h, se añadió NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano, para producir 4-cloro-N-(1-metilciclopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (1.07 g, 3.68 mmol, 94%).
1H RMN (300MHz, CDCI3) 5 = 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.82 - 0.72 (m, 2H), 0.65 - 0.49 (m, 2H)
Intermedio S3-B1 4-[(4-Fluorofenil)metilamino]-N-(1-metilcidopropil)-3-nitrobencenosulfonamida
Figure imgf000057_0001
Se añadió gota a gota 4-fluorobencilamina (1.87 ml, 16.4 mmol) a una solución en agitación de 4-cloro-N-(1-metilcidopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (3.97 g, 13.67 mmol) y trietilamina (2.85 ml, 20.5 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SO 2, eluyente MeOH al 0-10% en DCM para producir 4-[(4-fluorofenil)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)-3- nitrobencenosulfonamida (4.3 g, 11.3 mmol, 83%).
1H RMN (300MHz, CDCla) 5 = 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.36 -7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.88 - 0.70 (m, 2H), 0.60 -0.42 (m, 2H)
El siguiente intermedio se preparó de manera similar:
Intermedio S3-B24-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000057_0002
Preparado a partir de 4-cloro-N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-bencenosulfonamida, (dimetil-1,3-tiazol-5-il)metanamina y trietilamina.
LCMS (pH bajo): RT 1.07 min, [M+H]+ 397.5, >95% de pureza
Intermedio S3-C1 3-Amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000057_0003
A una suspensión agitada de hierro (5.01 g, 89.73 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadió 4-[(4-fluorofenil)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (6.81 g, 17.95 mmol), cloruro de amonio (4.8 g, 89.73 mmol) y agua (25 ml). La mezcla se agitó durante 2 ha 80°C y luego se filtró a través de celite, lavando con EtOH caliente. El filtrado se concentró bajo vacío hasta una suspensión y se añadieron agua (80 ml) y DCM (80 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SO 2, eluyente MeOH al 0-10% en DCM, para producir 3-amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida (3.34 g, 9.56 mmol, 53%).
1H RMN (300MHz, CDCI3) 5 = 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.09 -6.98 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.36 (s, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.46 - 0.37 (m, 2H)
El siguiente intermedio se preparó de manera similar:
Intermedio S3-C23-Amino-4-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino]-N-(1-metilcidopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000058_0001
Preparado a partir de 4-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-bencenosulfonamida, hierro y cloruro de amonio.
LCMS (pH bajo): RT 0.88 min, [M+H]+, 367.6, 90% de pureza
Ejemplo 721-[(4-Fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000058_0002
3-Amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida (3. g, 8.59 mmol) y 1.1'-carbonildiimidazol (1.81 g, 11.16 mmol) en MeCN (40 ml) se calentaron hasta reflujo bajo nitrógeno durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, formándose un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C con agitación y el precipitado se filtró y se lavó con éter para producir 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida (2.94 g, 7.83 mmol, 91%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 5 = 11.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.65 - 0.50 (m, 2H), 0.41 - 0.26 (m, 2H)
El siguiente intermedio se preparó de manera similar:
Ejemplo 891-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000058_0003
Preparado a partir de 3-amino-4-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metilamino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida y 1.1'-carbonildiimidazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 5 = 11.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.40 - 0.29 (m, 2H) Procedimientos generales relacionados con el Esquema 4:
Intermedio S4-A1 N-(1-Metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]-4-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000059_0001
3-fluoro-N-(1-metilcidopropil)-4-nitrobencenosulfonamida (6.65 g, 25.5 mmol), 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-amina (38.25 mmol) y carbonato de cesio (24.9 g, 76.5 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se calentó hasta 100°C durante 4 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (300 ml) y DCM (300 ml). La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos de d Cm combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano, para producir N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]-4-nitrobencenosulfonamida (4 g, 11.3 mmol, 44% de rendimiento).
1H RMN (300MHz, CDCh) 8 = 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.91 (s, 2H), 0.61 - 0.56 (m, 2H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S4-A2 N-(1-Metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-4-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000059_0002
Preparado a partir de 3-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol y carbonato de cesio.
1H RMN (300MHz, CDCla) 8 = 9.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H)
Intermedio S4-A33-[[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino]-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000059_0003
Preparado a partir de 3-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, 5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y carbonato de cesio.
LCMS (pH alto): RT 1.00 min, [M+H]+ 406.5, 80% de pureza
Intermedio S4-A43-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000060_0001
Preparado a partir de 3-fluoro-N-(1-metilcidopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, 3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-amina y carbonato de cesio.
LCMS (pH alto): RT 1.05 min, [M+H]+ 386.6, 82% de pureza
Intermedio S4-A53-Anilino-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000060_0002
Preparado a partir de 3-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, anilina y trietilamina, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche.
LCMS (pH alto): RT 1.1 min, [M+H]+ 348.5, >95% de pureza
Intermedio S4-B1 4-Amino-N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]bencenosulfonamida
Figure imgf000060_0003
A una suspensión agitada de zinc (1 g, 15.6 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadió N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)amino]-4-nitrobencenosulfonamida (1.1 g, 3.1 mmol), cloruro de amonio (1.7 g, 31.2 mmol) y agua (25 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 50°C y se filtró a través de celite, lavando con etanol caliente. El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (80 ml) y DCM (80 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para dar el compuesto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea, SiO2, eluyente MeOH al 0-10% en DCM, para producir 4-amino-N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]bencenosulfonamida (920 mg, 2.84 mmol, 92% de rendimiento).
LCMS (pH alto): RT 0.76 min, [M+H]+ 324.5, 73% de pureza
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S4-B24-Amino-N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]bencenosulfonamida Preparado a partir de N-(1-metilcidopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-4-nitro-bencenosulfonamida, cloruro de amonio y hierro.
1H RMN (300MHz, CDCI3) 8 = 7.38 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 -4.04 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.93 - 0.73 (m, 2H), 0.53 -0.38 (m, 2H) Intermedio S4-B34-Amino-3-[[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000061_0001
Preparado a partir de 3-[[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino]-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, cloruro de amonio y hierro. Utilizado directamente en síntesis de 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como producto crudo.
Intermedio S4-B44-Amino-3-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000061_0002
Preparado a partir de 3-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, cloruro de amonio y hierro.
LCMS (pH alto): RT 0.93 min, [M+H]+ 356.5, >90% de pureza
Intermedio S4-B54-Amino-3-anilino-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000061_0003
Preparado a partir de 3-anilino-N-(1-metilciclopropil)-4-nitro-bencenosulfonamida, cloruro de amonio y hierro.
LCMS (pH bajo): RT 1.06 min, [M-H]-316.5, >95% de pureza
Ejemplo 94 N-(1-Metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (1.41 g, 8.54 mmol) y 4-amino-N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]bencenosulfonamida (920 mg, 2.84 mmol) en MeCN (20 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó hasta aproximadamente 10 ml y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se formó un precipitado que se filtró y se agitó en HCl 1 M. Después de la filtración, el sólido se secó para producir N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (527 mg, 1.51 mmol, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 12.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 2H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Ejemplo 80 N-(1-Metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000062_0001
Preparado a partir de 4-amino-N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]bencenosulfonamida y 1,1'-carbonildiimidazol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 12.31 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72-7.7 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.62-0.59 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H)
Intermedio S4-C33-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000062_0002
Preparado a partir de 4-amino-3-[[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida cruda y 1,1'-carbonildiimidazol.
LCMS (pH alto): RT 0.99 min, [M+H]+ 402.4, 83% de pureza
Intermedio S4-C43-(3-Metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000062_0003
Preparado a partir de 4-amino-3-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida y 1,1'-carbonildiimidazol.
LCMS (pH alto): RT 0.81 min, [M+H]+ 382.5, 70% de pureza
Intermedio S4-C5 N-(1-Metilciclopropil)-2-oxo-3-fenil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000063_0001
Preparado a partir de 4-amino-3-anilino-N-(1-metilcidopropil)bencenosulfonamida y 1,1'-carbonildiimidazol.
LCMS (pH alto): RT 0.95 min, [M+H]+ 344.5, >95 de pureza
Alquilación de 2-oxo-1H-bencimidazoles
Método A1
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p) (1 eq) a una solución con agitación de intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (Intermedio S1-D) (1 eq) en DMF. Después de 5 min, se añadió haluro de alquilo (1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
Método A2
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p) (1.1 eq) a una solución con agitación de intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedios S1-D, S2-F, S4-C5) (1 eq) en d Mf . Después de 5 min se añadió haluro de alquilo, cloruro de acilo o isocianato de alquilo (1.1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
Para los Ejemplos 4, 11 y 12, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Método A3
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p) (1.2 eq) a una solución con agitación de intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedios S2-F, S3-D1, s 3-D2, s 4-C1) (1 eq) en DMF. Después de 20 min se añadió cloroformiato de alquilo o arilo, o haluro de alquilo (1.2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Para el Ejemplo 55, se usó cloroformiato de 4-nitrofenilo, después de 2 h a temperatura ambiente se añadió metilamina (2 M en THF) (4 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, para producir el producto de carboxamida deseada.
Para el Ejemplo 117, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h.
Método A4
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p) (1.02 eq) a una solución con agitación de intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (Intermedio S1-D) (1 eq) en DMF. Después de 5 min se añadió haluro de alquilo o mesilato (1.05 eq) (cuando se usaron mesilatos, se añadió yoduro de sodio (0.2 eq)) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Método A5
Intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (Intermedio S4-C2) (1 eq), carbonato de potasio (4 eq), haluro de alquilo (1.4-1.5 eq), en DMF se calentaron a 50°C durante 0.5-1 h. Cuando se utilizaron cloruros de alquilo, se añadió yoduro de potasio (1 eq) a la mezcla de reacción.
Para los Ejemplos 89 y 100, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Método A6
Intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedios S4-C1, S4-C2) (1 eq), carbonato de cesio (3 eq), haluro o mesilato de alquilo (1.1 eq), yoduro de potasio (1.2 eq) en DMF se calentaron mediante irradiación de microondas a 100°C durante 1 h.
Método A7
Intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedios S4-C1, S4-C2) (1 eq), tert-butóxido de potasio (3 eq), haluro o mesilato de alquilo (1.1 eq), yoduro de potasio (1.2 eq) en DMF se calentaron mediante irradiación de microondas a 100°C durante 1 h.
Método A8
Intermedio 2-oxo-IH-bencimidazol (intermedios S4-C1, S4-C2) (1 eq), carbonato de potasio (3 eq), haluro o mesilato de alquilo (1 eq), yoduro de potasio (1 eq) en DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 48 h.
Método A9
El intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (Intermedio S4-C2) (1 eq), carbonato de potasio (2.2 eq), haluro de alquilo o mesilato (1.2 eq), yoduro de potasio (1 eq) en DMF se calentaron por microondas irradiación a 80°C durante 15 min. Método A10
El intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedio S1-D) (1 eq), azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq), alcohol alquílico (2 eq), PS-PPh3 (2 eq) en CHCh se calentaron a 40°C durante 1 h.
Método A11
Intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedios S4-C1, S4-C2, S4-C3) (1 eq), azodicarboxilato de diisopropilo (2 eq), alcohol alquílico (2 eq), PS-PPh3 (2 eq.) en DMF se calentaron a 80°C durante 2 h.
Método A12
Intermedio 2-oxo-1H-bencimidazol (intermedios S4-C2, S4-C4, S2-C5) (1 eq), azodicarboxilato de diisopropilo (3 eq), alcohol alquílico (3 eq), PS-PPh3 (4 eq) en DMF se calentaron a 80°C durante 2 h.
Para el Ejemplo 105 se utilizó azodicarboxilato de diisopropilo (1.5 eq).
Método A13
Se añadió trietilamina (5 eq) a una mezcla de intermedio 2-oxo-3H-bencimidazol (Intermedios S2-F, S3-D2) (1eq), ácido aril borónico (2 eq) y acetato de cobre (II) (2 eq) en DCM (10 mL) con tamices moleculares de 4 A, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Tratamiento para el Método A13: Se añadió DCM a la mezcla de reacción que luego se filtró a través de celite, las fases orgánicas se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante HPLC prep.
Método A14
Una mezcla de intermedio 2-oxo-3H-bencimidazol (intermedios S2-F, S3-D1) (1 eq), yoduro de cobre (I) (0.1 eq), bromuro de arilo (2 eq) y carbonato de potasio (2 eq) en 1,4-dioxano se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió gota a gota trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 4 h.
Método A15
Una mezcla de intermedio 2-oxo-3H-bencimidazol (Intermedios S2-F, S3-D2) (1 eq), yoduro de cobre (I) (0.2 eq), bromuro o yoduro de arilo (4 eq) y carbonato de potasio (4 eq) en 1,4-dioxano se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió gota a gota trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.4 eq) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 4 h.
Para los Ejemplos 107, 108 y 109, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h.
Para el Ejemplo 90 se usó bromuro de arilo (2 eq).
Tratamiento para los métodos A1-A3, A5, A10-A12, A14 y A15: DCM y agua o NaHCO3 saturado acuoso se añadieron a la mezcla de reacción, la fase orgánica se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se lavó con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante HPLC prep. o cromatografía en columna automatizada, SiO2.
Tratamiento para los métodos A4, A6-9; la mezcla se concentró al vacío y se purificó bien sea directamente o se sometió al siguiente tratamiento, se añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC prep. dirigida a la masa o en columna automatizada dieron los productos deseados.
Reacción de Wittig y desprotección ácida
Ejemplo 67 ácido (E)-3-[5-[3-Metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]-2-furil]prop-2-enoico
Figure imgf000065_0001
Etapa 1
Síntesis de 3-(5-formil-2-furil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida, preparada a partir de 1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida y 5-bromo-2-furaldehído utilizando el Método A14. LCMS (pH alto): RT 0.97 min, [M+H]+ 376.5, >95 de pureza
Etapa 2
Se calentó 3-(5-formil-2-furil)-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (500 mg, 1.33 mmol) y (carbetoximetilen)trifenilfosforano (464. mg, 1.33 mmol) en THF (20 ml) a reflujo, bajo nitrógeno, durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró bajo presión reducida, DCM (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) se agregaron y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba, lavando la capa acuosa con DCM (2 x 3 ml). Las capas de DCM combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente MeOH al 0-10% en DCM. El producto contaminado con óxido de trifenilfosfina se agitó en éter dietílico (100 ml) durante 3 h y luego se filtró, para producir (E)-3-[5-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]-2-furil]prop-2-enoato de etilo (242 mg, 0.53 mmol, 40%.
LCMS (pH alto): RT 1.16 min, [M-H]-444.5, >95 de pureza
Etapa 3
(E)-3-[5-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]-2-furil]prop-2-enoato de etilo (31.86 mg, 0.070 mmol) e hidróxido de litio (6.85 mg, 0.29 mmol) en THF (1 ml) y agua (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió DCM (5 ml) seguido de acidificación con HCl 2 M a pH 1. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM (2 x 3 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante HPLC prep. (pH bajo) para producir ácido (E)-3-[5-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]-2-furil]prop-2-enóico (8 mg, 0.0192 mmol, 27%).
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar:
Ejemplo 69 ácido (E)-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]prop-2-enoico
Figure imgf000065_0002
Etapa 1, preparada a partir de 1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida y 2-bromotiazol-5-carbaldehído usando el Método A14. Seguido de las Etapas 2 y 3.
Hidrogenación
Ejemplo 70 ácido 3-[2-[3-Metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanoico El ácido (E)-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]prop-2-enoico (97.54 mg, 0.22 mmol) y paladio sobre carbono activado (100 mg, 0.32 mmol) en EtOH (4 ml) se purgaron bajo vacío y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió EtOH (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min antes de filtrar a través de celite, lavar con EtOH y DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante HPLC prep. (pH alto) para producir ácido 3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il] propanoico (12 mg, 0.0275 mmol, 12%) como la sal de amonio.
Formación de amida
Ejemplo 71 N,N-Dimetil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida
Figure imgf000066_0001
3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanoato de litio (100 mg, 0.23 mmol) se suspendió en oxicloruro de fósforo (3. mL, 32.19 mmol) y se calentó a 120°C durante 1 h. El exceso de POCh se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió en DCM (5 ml). Se añadió una solución de dimetilamina (2 M en THF) (0.1 ml, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para producir N,N-dimetil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida (6 mg, 0.0124 mmol, 5%).
Ejemplo 74 N-metil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida
Figure imgf000066_0002
Se añadió HATU (61.88 mg, 0.16 mmol) a una solución de 3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxobencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanoato de litio (60 mg, 0.1400 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.07 ml, 0.41 mmol) en DMF (5 ml). Después de 10 min, se añadió una solución de metilamina (2 M en THF) (0.2 ml, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para producir N-metil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida (9 mg, 0.020 mmol, 15%).
Desprotección de amina
Ejemplo 81 3-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000066_0003
Etapa 1
Síntesis de 3-[5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo -bencimidazol-5-sulfonamida, preparada a partir de 1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida y 2-bromo-5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1,3,4-tiadiazol (1.1 eq) usando el Método A15.
LCMS (pH alto): RT 1.28 min, [M+H]+ 459.5, >95 de pureza
Etapa 2
Se calentaron a reflujo 3-[5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxobencimidazol -5-sulfonamida (30 mg, 0.070 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (68.17 mg, 0.98 mmol) e hidróxido de sodio (26.16 mg, 0.65 mmol) en EtOH (4 ml) y agua (4 ml) durante 3 dias. Se dejó enfriar la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió DCM (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y agua (5 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se pasó a través de una frita hidrófoba y la fase acuosa se lavó con DCM, los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante HPLC prep. (pH alto) para producir 3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (4.2 mg, 0.0104 mmol, 16%).
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 5:
Intermedio S5-A1 2-Fluoro-N-metil-6-nitroanilina
Figure imgf000067_0001
A una solución agitada de 2,3-difluoronitrobenceno (3.45 ml, 31.43 mmol) y carbonato de potasio (8.69 g, 62.86 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) bajo nitrógeno se le añadió una solución de metilamina (33% p./p en EtOH) (6.87 ml, 62.86 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (250 ml) y agua (250 ml). Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para producir 2-fluoro-N-metil-6-nitroanilina (5.40 g, 31.7 mmol, cuant.).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 6 = 7.86 (dt, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.44 (dddd, J = 0.8, 1.6, 7.9, 14.5 Hz, 1H), 6.70 -6.62 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 5.4, 7.7 Hz, 3H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S5-A22-(Trifluorometilo)-N-metil-6-nitroanilina
Figure imgf000067_0002
Preparado a partir de 2-fluoro-1-nitro-3-(trifluorometilo)benceno y metilamina (33% p/p en EtOH).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 6 = 8.01 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (app. t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 0.8, 5.3 Hz, 3H)
Intermedio S5-A35-Fluoro-N-metil-2-nitroanilina
Figure imgf000067_0003
Preparado a partir de 2,4-difluoronitrobenceno y metilamina (40% p/p en H2O).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 6 = 8.33 (br. s., 1H), 8.16 (dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.7, 12.3 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 2.7, 7.6, 9.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H)
Intermedio S5-B1 3-Fluoro-N2-metil-benceno-1,2-diamina
Figure imgf000068_0001
Se disolvió 2-fluoro-N-metil-6-nitroanilina (5.40 g, 31.7 mmol) en EtOH (150 ml), después la mezcla se purgó al vacío con nitrógeno 3 veces. A continuación, se añadió paladio sobre carbono activado (3.38 g, 31.7 mmol) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se purgó al vacío con nitrógeno 3 veces. Después, la mezcla de reacción se purgó al vacío con hidrógeno 3 veces y luego se agitó vajo presión positiva de hidrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se purgó al vacío con nitrógeno y se filtró a través de un lecho de celite. La torta se lavó con EtOH y los filtrados combinados se combinaron. El disolvente se eliminó al vacío para producir 3-fluoro-N2-metil-benceno-1,2-diamina (4.15 g, 29.6 mmol, 93%).
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 6.65 -6.46 (m, 1H), 6.40 (td, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.30 (ddd, J = 1.5, 8.1, 11.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.92 (br. s., 1H), 2.70 (dd, J = 2.5, 5.7 Hz, 3H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S5-B2 N2-Metil-3-(trifluorometilo)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000068_0002
Preparado a partir de N-metil-2-nitro-6-(trifluorometilo)anilina, paladio sobre carbono e hidrógeno.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 6.94 -6.85 (m, 2H), 6.79 -6.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.63 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
Intermedio S5-B34-Fluoro-N2-metil-benceno-1,2-diamina
Figure imgf000068_0003
Preparado a partir de 5-fluoro-N-metil-2-nitro-anilina, paladio sobre carbono e hidrógeno.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 6.52 -6.41 (m, 1H), 6.20 -6.11 (m, 2H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.69 (d, J = 5.0 Hz, 3H)
Intermedio S5-C1 4-Fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000068_0004
A una solución agitada de 3-fluoro-N2-metil-benceno-1,2-diamina (4.20 g, 29.97 mmol) en THF (50 ml) bajo nitrógeno se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (5.34 g, 32.96 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en DCM (50 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con DCM (2 x 10 ml) y se recogió para producir 4-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (2.90 g, 17.5 mmol, 58%).1
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11.10 (br. s., 1H), 7.00 -6.80 (m, 3H), 3.42 (d, J = 1.8 Hz, 3H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S5-C23-Metil-4-(trifluorometilo)-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000069_0001
Preparado a partir de N2-metil-3-(trifluorometilo)benceno-1,2-diamina y 1,1'-carbonildiimidazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 11.47 (br. s., 1H), 7.35 (dd, J= 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (app. td, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 2.4 Hz, 3H)
Intermedio S5-C35-Fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000069_0002
Preparado a partir de 4-fluoro-N2-metil-benceno-1,2-diamina y 1,1'-carbonildiimidazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 10.86 (br. s., 1H), 7.06 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 2.5, 8.5, 10.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)
Intermedio S5-D1 4-Fluoro-3-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000069_0003
Una suspensión agitada de 4-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (200 mg, 1.2 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (646.6 mg, 3.61 mmol), carbonato de potasio (499.1 mg, 3.61 mmol) y yoduro de cobre (I) (45.85 mg, 0.24 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min. A continuación, se añadió trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (94.91 uL, 0.60 mmol) a la mezcla de reacción y luego se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró (caliente) a través de celite y la torta se lavó con 1,4-dioxano (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se destilaron hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyente SiO2 (RediSep 24 g) EtOAc al 0-100% en iso-hexano para producir 4-fluoro-3-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (130 mg, 0.49 mmol, 41%).
H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 8.17 (dd, J = 1.5, 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 3.58 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S5-D23-Metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometilo)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000069_0004
Preparado a partir de 3-metil-4-(trifluorometilo)-1H-bencimidazol-2-ona y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (app. t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 2.4 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H)
Intermedio S5-D35-Fluoro-3-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000070_0001
Preparado a partir de 5-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 8.27 (dd, J = 4.9, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 2.6, 8.8, 10.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
Intermedio S5-E1 cloruro de 7-Fluoro-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonilo
Figure imgf000070_0002
Se añadió ácido clorosulfónico (6 ml, 90.1 mmol) a 4-fluoro-3-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona sólida (110 mg, 0.42 mmol) en un baño de hielo con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (60 g) y se agitó durante 15 min antes de filtrarse. El sólido resultante se secó al vacío durante 2 ha 40°C para producir cloruro de 7-fluoro-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonilo (125 mg, 0.345 mmol, 83%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.3, 11.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.24 (s, 1H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S5-E2 cloruro de 1-Metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-7-(trifluorometilo)bencimidazol-5-sulfonilo
Figure imgf000070_0003
Preparado a partir de 3-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometilo)bencimidazol-2-ona y ácido clorosulfónico.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 2.4 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H)
Intermedio S5-E3 cloruro de 6-Fluoro-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonilo
Figure imgf000071_0001
Preparado a partir de 5-fluoro-3-metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona y ácido clorosulfónico.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)
Ejemplo 1147-Fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000071_0002
A una solución agitada de cloruro de 7-fluoro-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonilo (50 mg, 0.14 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (14.83 mg, 0.14 mmol) en DCM (4 ml) bajo nitrógeno, se añadió trietilamina (38.31 uL, 0.28 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo resultante se purificó mediante HPLC prep., pH bajo, para producir 7-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (40 mg, 0.10 mmol, 73%).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:
Ejemplo 123 1-Metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-7-(trifluorometilo)bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000071_0003
Preparado a partir de cloruro de 1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-7-(trifluorometilo)bencimidazol-5-sulfonilo y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina.
Ejemplo 1166-Fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000071_0004
Preparado a partir de cloruro de 6-fluoro-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonilo y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina.
Formación de cloruro de sulfonilo en un solo recipiente/síntesis de sulfonamida
Ejemplo 566-Fluoro-1,3-dimetil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
Se añadió yodometano (0.82 ml, 13.15 mmol) a una mezcla de 5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (500 mg, 3.29 mmol) y carbonato de potasio (1.81 g, 13.15 mmol) mmol) en DMF (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron DCM (30 ml) y agua (60 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM (2 x 50 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida para producir 5-fluoro-1,3-dimetil-bencimidazol-2-ona (556 mg, 2.99 mmol, 91%).
1H RMN (300MHz, CDCh) 8 = 6.91 - 6.71 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)
Etapa 2
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (3.33 ml, 50.06 mmol) a 5-fluoro-1,3-dimetil-bencimidazol-2-ona (250 mg, 1.39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una suspensión con agitación de hielo/agua (aproximadamente 30 ml). Una vez completada la adición, se añadió DCM (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la fase acuosa se lavó con DCM (2 x 4 ml). Los extractos de DCM se combinaron y con agitación se añadió gota a gota una mezcla de clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (179.12 mg, 1.67 mmol) y trietilamina (0.77 ml, 5.55 mmol) en DCM (5 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM (2 x 4 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para producir 6-fluoro-1,3-dimetil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (25 mg, 0.0798 mmol, 6%).
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 6:
Intermedio S6-A 4-[(E)-2-(4-Fluorofenil)vinil]-N-(1-metilciclopropil)-3-nitrobencenosulfonamida
Figure imgf000072_0002
Una mezcla de 4-cloro-N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-bencenosulfonamida (400. mg, 1.38 mmol), ácido trans-2-(4-fluorofenil)vinilborónico (342.52 mg, 2.06 mmol), carbonato de cesio (896.59 mg, 2.75 mmol) y tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (63 mg, 0.07 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno. Después se añadió diciclohexil (2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfano (56.49 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se añadierom EtOAc (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se lavó con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en isohexano, para producir 4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-N-(1-metilciclopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (436 mg, 1.16 mmol, 84%).
1H RMN (300MHz, CDCla) 8 = 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 -7.49 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)
Intermedio S6-B 3-Amino-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000072_0003
4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-N-(1-metilcidopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (270 mg, 0.72 mmol) y paladio al 5% sobre carbono activado (100 mg, 0.94 mmol) en EtOH (10 ml) se calentaron a 60°C durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con MeOH, DCM y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. Se añadieron EtOAc (15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se lavó con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano, para producir 3-amino-4-[2-(4-fluorofenil) etil]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida (213 mg, 0.61 mmol, 85%).
LCMS (pH alto): RT 1.18 min, [M+H]+ 349.3, >90% de pureza
Intermedio S6-C 3-[(4-Fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida
Figure imgf000073_0001
Se añadió en porciones nitrito de sodio (0.06 g, 0.9200 mmol) a una solución con agitación de 3-amino-4-[2-(4-fluorofenil) etil]-N-(1-metilciclopropil)bencenosulfonamida (213 mg, 0.61 mmol) en AcOH (100 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró bajo presión reducida. Se añadieron EtOAc (150 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se lavó con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a sonicación en éter dietílico frío provocando precipitación y el sólido se filtró para producir 3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida (110 mg, 0.31 mmol, 50 %).
1H RMN (300MHz, CDCla) 8 = 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.04 -6.94 (m, 2H), 5.37 (br. s., 1H), 4.38 (s, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.49 - 0.42 (m, 2H)
Ejemplo 1463-[(4-Fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indazol-6-sulfonamida
Figure imgf000073_0002
Una mezcla de 3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida (45, mg, 0.13 mmol), 2-bromo-5-metil-1, 3,4-tiadiazol (0.04 ml, 0.31 mmol), yoduro de cobre (I) (2.38 mg, 0.01 mmol) y carbonato de potasio (43.26 mg, 0.31 mmol) en MeCN (2 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió (+/-)-trans, 1.2 - diaminociclohexano (3.0 pl, 0.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadieron DCM (5 ml) y NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló y la fase acuosa se lavó con DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano y luego mediante HPLC prep. (pH alto) para producir 3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) indazol-6-sulfonamida (4 mg, 0.0078 mmol, 6%).
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 7:
Intermedio S7-A 4-Metil-N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-bencenosulfonamida
Se añadió gota a gota trietilamina (2.36 ml, 16.98 mmol) a una solución de cloruro de 4-metil-3-nitrobencenosulfonilo (1 g, 4.24 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (547.85 mg, 5.09 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron DCM (30 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba, lavando la capa acuosa con DCM. Las capas de DCM combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano para producir 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (1.09 g, 4.03 mmol, 95%).
1H RMN (300MHz, CDCla) 8 = 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (br. s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.82 - 0.76 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)
Intermedio S7-B N-(1-Metilciclopropil)-3-nitro-4-[(E)-2-pirrolidin-1-ilvinil]bencenosulfonamida
Figure imgf000074_0001
Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0.18 ml, 1.33 mmol) a una solución con agitación de 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg, 1.11 mmol) y pirrolidina (0.11 ml, 1.33 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C, bajo nitrógeno, durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a sonicación en éter dietílico frío y se formó un precipitado, el sólido se filtró para producir N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-4-[(E)-2-pirrolidin-1-ilvinil]bencenosulfonamida (331 mg, 0.94 mmol, 85%).
1H RMN (300MHz, CDCl3) 8 = 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.85 -0.78 (m, 2H), 0.55 -0.47 (m, 2H)
Intermedio S7-C N-(1-Metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000074_0002
Se añadió hidrato de hidrazina (1.88 ml, 51.36 mmol) a una mezcla en agitación de N-(1-metilciclopropil)-3-nitro-4-[(E)-2-pirrolidin-1-ilvinil]bencenosulfonamida (3.61 g, 10.27 mmol) y níquel Raney (2.13 ml, 323.64 mmol) en MeOH (25 ml) y THF (25 ml) y se calentó a 60°C durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se añadió DCM (10 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y luego se filtró a través de celite lavando con MeOH y d Cm . El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, EtOAc al 0-100% en isohexano para producir N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (2.17 g, 8.15 mmol, 79%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11.56 (br. s., 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.1, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.61 - 0.54 (m, 2H), 0.36 -0.25 (m, 2H)
Ejemplo 115 N-(1-Metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000074_0003
Una mezcla de N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (40 mg, 0.16 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (57.22 mg, 0.32 mmol), yoduro de cobre (I) (3.04 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (55.21 mg, 0.40 mmol) en MeCN (2 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió (+/-)- trans-1,2-diaminociclohexano (3.8 pl, 0.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadieron DCM (5 ml) y NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló y la fase acuosa se lavó con DCM. Los extractos de d Cm combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano, y luego mediante HPLC prep. (pH alto) para producir N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida (6 mg, 0.017 mmol, 11%).
Intermedio S7-D1 3-Acetil-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000075_0001
Se añadió tetraclorozirconio (139.65 mg, 0.60 mmol) a una solución de N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (100 mg, 0.40 mmol) y cloruro de acetilo (0.03 ml, 0.40 mmol). en DCM (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se añadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, S O 2, eluyente EtOAc al 0-100% en iso-hexano para producir 3-acetil-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida. (60 mg, 0.18 mmol, 46%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 12.32 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.62 - 0.53 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 2H) Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S7-D23-(Ciclopropanocarbonil)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000075_0002
Preparado a partir de N-(1-metilciclopropil)-1 H-indol-6-sulfonamida y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
LCMS (pH alto): RT 0.98 min, [M+H]+ 319.3, 93% de pureza
Intermedio S7-D33-(4-Fluorobenzoil)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000075_0003
Preparado a partir de N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y cloruro de 4-fluorobenzoílo.
LCMS (pH alto): RT 1.09 min, [M+H]+ 373.3, 100% de pureza
Ejemplo 1443-Acetil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000076_0001
Una mezcla en agitación de 3-acetil-N-(1-metilcidopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (60 mg, 0.21 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (0.04 ml, 0.41 mmol), yoduro de cobre (I) (3.91 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (85.1 mg, 0.62 mmol) en MeCN (4 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió (+/-)-trans, 1,2-diaminociclohexano (4.9 pl, 0.040 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadieron DCM (5 ml) y NaHCÜ3 acuoso saturado y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló y la fase acuosa se lavó con DCM. Los extractos de d Cm combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SiÜ2, EtOAc al 0-100% en iso-hexano, y luego mediante HPLC prep. (pH alto) para producir 3-acetil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida (4.4 mg, 0.0108 mmol, 5%).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:
Ejemplo 1303-(Ciclopropanocarbonil)-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000076_0002
Preparado a partir de 3-(ciclopropanocarbonil)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
Ejemplo 1453-(Ciclopropanocarbonil)-1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-(1-metilciclopropil)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000076_0003
Preparado a partir de 3-(ciclopropanocarbonil)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol.
Ejemplo 131 3-(4-Fluorobenzoil)-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida Preparado a partir de 3-(4-fluorobenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
Intermedio S7-E1 3-Bencil-N-(1-metilcidopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000077_0001
Una solución de N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (200. mg, 0.80 mmol), bromuro de bencilo (0.19 mL, 1.6 mmol) y óxido de plata (370.3 mg, 1.6 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 100°C durante 6 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró bajo presión reducida. Se añadieron DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para producir 3-bencil-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (109 mg, 0.32 mmol, 40%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11.37 (br. s., 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 2H) Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S7-E23-[(4-Fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000077_0002
Preparado a partir de N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y bromuro de 4-fluorobenzilo.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11.38 (br. s., 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H) Intermedio S7-E33-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000077_0003
Preparado a partir de N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y clorhidrato de 5-(clorometil)-2,4-dimetil-tiazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11.40 (br. s, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 3H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.35 -0.28 (m, 2H)
Intermedio S7-E43-(Ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000078_0001
Preparado a partir de N-(1-metilcidopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 1-(bromometil)ciclopropano. Producto crudo llevado a la siguiente reacción.
LCMS (pH alto): RT 1.19 min, [M+H]+ 305.3, 65% de pureza.
Ejemplo 1263-Bencil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000078_0002
Una suspensión de 3-bencil-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (80 mg, 0.23 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (84.15 mg, 0.47 mmol), yoduro de cobre (I) (4.48 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (81.19 mg, 0.59 mmol) en MeCN (3 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió (+ /-)-trans, 1,2-diaminociclohexano (0.01 ml, 0.05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadieron DCM (5 ml) y NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló y la fase acuosa se lavó con DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, EtOAc al 0-100% en iso-hexano, y luego mediante HPLC prep. (pH alto) para producir 3-bencil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida (26 mg, 0.059 mmol, 25%).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:
Ejemplo 1273-[(4-Fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000078_0003
Preparado a partir de 3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
Ejemplo 1293-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000078_0004
Preparado a partir de 3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
Ejemplo 1283-(Cidopropilmetil)-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida
Figure imgf000079_0001
Preparado a partir de 3-(ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
Ejemplo 1323-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]indol-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000079_0002
Se añadió hidruro de sodio (60% p/p) (5.9 mg, 0.15 mmol) a una solución en agitación de cloroformiato de etilo (0.02 ml, 0.16 mmol) en DMF (2 ml). Después de 5 min se añadió 3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1H-indol-6-sulfonamida (50 mg, 0.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadieron DCM (5 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM (2 x 2 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (pH bajo) para producir 3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil] indol-1-carboxilato de etilo (12 mg, 0.024 mmol, 18%).
Procedimientos generales relacionados con el Esquema 8:
Intermedio S8-A 1-Acetil-N-(1-metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida
Figure imgf000079_0003
Se trató una suspensión de cloruro de 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (Enamina) (3. g, 9.82 mmol) en DCM (60 mL) con clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (1.58 g, 14.73 mmol) y trietilamina (4.09 ml, 29.46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2 M (60 ml), se agitó vigorosamente durante 20 min y las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (60 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4y se concentraron hasta sequedad para producir 1-acetil-N-(1-metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida (1.7 g, 5.78 mmol, 56 %).
LCMS (pH alto): RT 0.92 min, [M+H]+ 295.5, 96% de pureza
Intermedio S8-B N-(1-Metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida
Figure imgf000080_0001
Se trató una solución de 1-acetil-N-(1-metilcidopropil)indolin-6-sulfonamida (356 mg, 1.21 mmol) en THF (4 ml) y agua (2 ml) con hidróxido de potasio (678.52 mg)., 12.09 mmol) y la mezcla de reacción se calentó mediante irradiación de microondas a 100°C durante 30 min. El THF se eliminó al vacío y la fase acuosa resultante se llevó cuidadosamente a pH 7 con HCl 2 M con agitación y enfriamiento. La mezcla neutra se agitó en un baño de hielo durante 20 min y luego el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua fría (2 x 3 ml) y se secó en horno para producir N-(1-metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida (203 mg, 0.81 mmol, 67%). 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 7.78 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.48 (dt, J = 1.9, 8.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 2H), 0.43 - 0.26 (m, 2H)
Intermedio S8-C1 ácido 2-(3-Metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)acético
Figure imgf000080_0002
Etapa 1
A una suspensión de 1-metilimidazolidin-2-ona (1 g, 9.99 mmol) se le añadió hidruro de sodio (60% p/p) (439.47 mg, 10.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 40°C durante 2 h. Se añadió bromoacetato de tert-butilo (1.47 ml, 9.99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente EtOAc al 0-100% en isohexano para producir 2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)acetato de tert-butilo (0.86 g, 4.01 mmol), 40%).
Etapa 2
Se agitó 2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)acetato de tert-butilo (800 mg, 3.73 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (15 ml, 60 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. El exceso de disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en 1,4-dioxano (20 ml). La solución se evaporó hasta sequedad al vacío para producir ácido 2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il) acético (600 mg, 3.79 mmol, cuant.)
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 12.65 (br. s., 1H), 3.78 (s, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 4H), 2.65 (s, 3H)
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar:
Intermedio S8-C2 ácido 2-(2-Oxoimidazolidin-1-il)acético
Figure imgf000080_0003
Preparado a partir de 2-imidazolidona, bromoacetato de tert-butilo y HCl (4 M en 1 ,4-dioxano).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 12.62 (br. s., 1H), 6.42 (br. s., 1H), , 3.76 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H)
Intermedio S8-C3 ácido 2-(2-Oxooxazolidin-3-il)acético
Figure imgf000081_0001
Preparado a partir de oxazolidinona, bromoacetato de tert-butilo y HCl (4 M en 1,4-dioxano).
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 12.95 (br. s., 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H)
Ejemplo 25 N-(1-Metilcidopropil)-1-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)acetil]indolin-6-sulfonamida
Figure imgf000081_0002
A una solución de ácido 2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il) acético (125.39 mg, 0.79 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (107.91 mg, 0.79 mmol) e clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (151.98 mg, 0.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadieron 2 ml de la solución anterior a N-(1-metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida (50, mg, 0.20 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC prep. para producir N-(1-metilciclopropil)-1-[2-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il) acetil] indolin-6-sulfonamida (10.01 mg, 0.0255 mmol, 13%).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:
Ejemplo 21 N-(1-Metilciclopropil)-1-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)acetil]indolin-6-sulfonamida
Figure imgf000081_0003
Preparado a partir de N-(1-metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida y ácido 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)acético.
Ejemplo 14 N-(1-Metilciclopropil)-1-[2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetil]indolin-6-sulfonamida
Figure imgf000081_0004
Preparado a partir de N-(1-metilciclopropil)indolin-6-sulfonamida y ácido 2-(2-oxooxazolidin-3-il)acético.
Procedimiento general relacionado con el Esquema 9:
Figure imgf000082_0001
Etapa 1
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.5 eq) a una solución de ácido carboxílico sustituido (2.5 eq) y trietilamina (6 eq) en DMF (8 ml). Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadió 4-amino-N-(1-metilciclopropil)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]bencenosulfonamida (1 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadieron DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM. Los extractos de d Cm combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante HPLC prep. (pH alto) para producir la amida intermedia.
Etapa 2
La amida intermedia se recogió en AcOH (4 ml) y se calentó a 100°C durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró bajo presión reducida. Se añadieron DCM (8 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (8 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se lavó con DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna automatizada, SiO2, eluyente MeOH al 0-5% en DCM para producir el producto de bencimidazol deseado.
Para el Ejemplo 119, se usó ácido fórmico como disolvente y reactivo y se calentó a reflujo durante 3 h, dando como resultado la conversión completa en el bencimidazol deseado.
Intermedio S5-D43-Metil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000082_0002
Preparado a partir de 3-metil-1H-bencimidazol-2-ona y 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 8.28-8.33 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
Ejemplo 156 N-[1-(Fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000082_0003
Se añadió 1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (75 mg, 0.30 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (35.5 mg, 0.300 mmol) bajo agitación. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 3 h adicionales y luego se añadió cuidadosamente a una suspensión agitada de hielo (~ 10 g) y MeOH al 10%/DCM (10 ml). Después de 5 min de agitación, la capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Las capas de DCM combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron hasta sequedad. El sólido blanco resultante se añadió a una mezcla en agitación de clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (38 mg, 0.30 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (39 mg, 0.30 mmol) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se añadió a una mezcla en agitación de MeOH al 10%/DCM (10 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml). Después de 5 min de agitación, la capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Los extractos combinados de DCM se pasaron a través de una frita hidrófoba y se purificaron mediante HPLC preparativa (pH bajo) produciendo N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida (5 mg, 0.013 mmol, 4.1%) como un sólido blanco.
Ejemplo 157 N-(1-Cianocidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000083_0001
Se añadió 3-(5-metil-1, 3,4-tiadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2-ona (75 mg, 0.300 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico en agitación (35.5 mg, 0.30 mmol). Después de agitar durante 2 h, la solución se añadió cuidadosamente en gotas a una suspensión de hielo en agitación (~ 10 ml) y MeOH al 10%/DCM (10 ml). Después de agitar durante 5 min, se separó la capa de DCM y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron hasta sequedad dejando un polvo blanco. Este polvo se añadió a una mezcla de clorhidrato de 1-amino-1-ciclopropanocarbonitrilo (36 mg, 0.30 mmol) en piridina (3 ml) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla en agitación de MeOH al 10%/d Cm (30 ml) y HCl (acuoso) 1 N (30 ml). Después de 5 min, se separó la capa de DCM y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (20 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografía en columna (Hex-> EtOAc) produciendo N-(1-cianociclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2 -il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (60 mg, 0.159 mmol, 52.3%) como un sólido blanco.
Ejemplo 158 N-(1-Cianociclopropil)-1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S10-A 1-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Figure imgf000083_0002
Una mezcla con agitación de 2-hidroxibencimidazol (500 mg, 3.73 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (801 mg, 4.47 mmol), yoduro de cobre (71 mg, 0.37 mmol) y carbonato de potasio (1030 mg, 7.46 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (118 pl, 0.745 mmol) y la mezcla se calentó a 135°C durante 2 h en un microondas. La mezcla se añadió a MeOH al 10%/DCM (200 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (100 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (DCM-> 10% MeOH/DCM) produciendo 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2 -uno (612 mg, 2.64 mmol, 70.7%) como un sólido blanco.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 11.98 - 11.67 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 -7.13 (m, 3H), 2.72 (s, 3H)
Intermedio S10-B 1-Etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000083_0003
Se añadió hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (103 mg, 2.58 mmol) en porciones a una solución con agitación de 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H- bencimidazol-2-ona (0.3 g, 1.29 mmol) en DMF (10 ml). Después de 30 min, se añadió yodoetano (0.21 ml, 2.58 mmol). Después de 16 h, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos de EtOAc combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (Hex-> EtOAc) produciendo 1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (261 mg, 1.00 mmol, 77.6%) como un sólido de color amarillo.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 7.19 (dd, J=3.2, 5.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=3.2, 5.7 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Figure imgf000084_0001
Se añadió 1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.38 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (45 mg, 0.38 mmol) mmol) con agitación. Después de 3 h, la solución se añadió a una suspensión de hielo en agitación (~ 10 ml), lo que provocó la formación de un precipitado. El precipitado se filtró y se secó sobre la frita y luego se añadió a una mezcla en agitación de clorhidrato de 1-amino-1-ciclopropanocarbonitrilo (46 mg, 0.38 mmol) en piridina (4 ml). Esto se agitó durante 3 h y luego se añadieron EtOAc (10 ml) y una solución (acuosa) de HCl 1 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos de EtOAc combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron hasta sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa (pH bajo) produciendo N-(1-cianociclopropil)-1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (12 mg, 0.030 mmol, 7.7%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1591-Etil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000084_0002
Se añadió 1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.380 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (45 mg, 0.380 mmol) bajo agitación. Después de 3 h, la solución se añadió a una suspensión de hielo en agitación (10 g), lo que provocó la formación de un precipitado. El precipitado se separó por filtración y se secó sobre la frita y luego se añadió a una mezcla en agitación de clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (48 mg, 0.38 mmol) en piridina (3 ml). Esto se agitó durante 3 h y luego se añadieron EtOAc (10 ml) y una solución (acuosa) de HCl 1 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos de EtOAc combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron hasta sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa (pH bajo) para producir 1-etil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (10 mg, 0.024 mmol, 6.3%) como un sólido blanco.
Ejemplo 160 N-[1-(Fluoromethyljciclopropil-1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S11-A 1-(2-metoxietil)-1H-benzo[djimidazol-2(3H)-ona
Figure imgf000084_0003
Se añadió 2-bromoetil metiléter (2.52 ml, 26.84 mmol) a una mezcla en agitación de 2-hidroxibencimidazol (3.0 g, 22.4 mmol) y carbonato de potasio (6.18 g, 44.7 mmol) en DMF (10 ml) y se calentó a 120°C en microondas durante 1 h.
La mezcla se dejó enfriar y se añadió a DCM (300 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y agua (100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se aisló pasándola a través de una frita hidrófoba y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (Hex-> EtOAc) produciendo 3-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-2-ona (951 mg, 4.95 mmol, 22.1%) como un sólido blanco.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 10.99 - 10.65 (m, 1H), 7.13 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.05 -6.92 (m, 3H), 3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)
Intermedio S11-B1 1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Figure imgf000085_0001
Una mezcla en agitación de 3-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-2-ona (0.2 g, 1.04 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (466 mg, 2.6 mmol), yoduro de cobre (20 mg, 0.100 mmol) y carbonato de potasio (575 mg, 4.16 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.03 ml, 0.21 mmol) y la mezcla se calentó a 135°C durante 2 h en un microondas. La mezcla se añadió a MeOH al 10%/DCM (200 ml) y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (100 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (Hex -> EtOAc) produciendo 1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il)bencimidazol-2-ona (107 mg, 0.369 mmol, 35.4%) como un sólido blanco.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 = 8.38 - 8.28 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.14 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
Figure imgf000085_0002
Se añadió 1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (70 mg, 0.2400 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (28 mg, 0.240 mmol) bajo agitación. Después de 3 h, la solución se añadió a una suspensión de hielo en agitación (10 g) y MeOH al 10%/DCM (10 ml). Después de 5 min de agitación, la capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se añadió a una mezcla en agitación de clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (30 mg, 0.240 mmol) y trietilamina (24.4 mg, 0.240 mmol) en DMF (3 ml). Después de 3 h, se añadió MeOH al 10%/DCM (10 ml) y una solución (acuosa) de HCl 2 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Las capas de DCM combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron hasta sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa (pH bajo) produciendo N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (8 mg, 0.018 mmol, 7.5%) como un sólido blanco.
Ejemplo 161 N-(1-Cianociclopropil)-1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000086_0001
Se añadió 1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-ona (112 mg, 0.380 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (45 mg, 0.380 mmol) bajo agitación. Después de 3 h, la solución se añadió a una suspensión de hielo en agitación (10 g) y MeOH al 10%/d Cm (10 ml). La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron hasta sequedad y se añadieron a una mezcla en agitación de clorhidrato de 1-amino-1-ciclopropanocarbonitrilo (46 mg, 0.380 mmol) en piridina (4 ml). Después de 3 h, se añadió MeOH al 10%/DCM (30 ml) y una solución (acuosa) de HCl 2 M (30 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (20 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía en columna (DCM-> 10% MeOH/DCM) produciendo N-(1-cianociclopropil)-1-(2-metoxietil)-3-(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (15 mg, 0.0345 mmol, 9.0%) como un sólido blanco.
Ejemplo 162 N-(1-Cianociclopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S11-B2 1-(5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Figure imgf000086_0002
Una mezcla en agitación de 3-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-2-ona (0.22 g, 1.14 mmol), 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (0.27 g, 1.25 mmol), yoduro de cobre (22 mg, 0.110 mmol) y carbonato de potasio (0.47 g, 3.41 mmol) en DMSO (5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.04 ml, 0.230 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 5 h. Un tratamiento similar al descrito para el Intermedio S11-B1 produjo 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona (0.211 g, 0.647 mmol, 57.0%) como un sólido blanco.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 = 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.82 -7.30 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.25 (s, 3H)
Figure imgf000086_0003
Usando el método descrito en el Ejemplo 161, 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona (125 mg, 0.380 mmol) produjo N-(1-cianociclopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida (20 mg, 0.0412 mmol, 10.7%) como un sólido blanco.
Ejemplo 163 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000087_0001
Usando el método descrito en el Ejemplo 160, 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona (79 mg, 0.240 mmol) produjo 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (5 mg, 0.0105 mmol, 4.3%) como un sólido blanco.
Ejemplo 164 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000087_0002
Se alentó 2-hidroxibencimidazol (3.0 g, 22.4 mmol), 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol (1.82 ml, 24.6 mmol) y carbonato de potasio (9.3 g, 67 mmol) en DMF (70 mL) a 100°C durante 3 h. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml) y EtOAc (500 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (Hex-> EtOAc) produciendo 3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-1H-bencimidazol-2- uno (3.1 g, 12.8 mmol, 57.2%) como un sólido de color amarillo.
Usando el método descrito para el Intermedio S11-B2, (3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-1H-bencimidazol-2-ona) (0.4 g, 1.65 mmol) y 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (0.36 g, 1.65 mmol) produjeron 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]bencimidazol-2-ona (141 mg, 0.375 mmol, 22.7%) como un sólido blanco.
1H RMN (300MHz, CHLOROFORM-d) 8 = 8.70 - 8.44 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 6.87 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 3H)
Figure imgf000087_0003
Usando el método descrito en el Ejemplo 160, 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]bencimidazol-2-ona (70 mg, 0.1900 mmol) produjo 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1 -[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (20 mg, 0.038 mmol, 20.4%) como un sólido blanco.
Ejemplo 165 N-(1-Cianociclopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000088_0001
1-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil] bencimidazol-2-ona (145 mg, se añadió en porciones 0.380 mmol) a ácido clorosulfónico (2.0 ml, 0.380 mmol) bajo agitación. Después de agitar durante 3 h, la solución se añadió a una suspensión de hielo en agitación (~ 10 g) y MeOH al 10%/DCM (10 ml). La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron hasta sequedad y se añadieron a una mezcla en agitación de clorhidrato de 1-amino-1-ciclopropanocarbonitrilo (91 mg, 0.77 mmol) en piridina (4 ml). Esto se agitó durante 3 h y luego se añadió MeOH al 10%/DCM (30 ml) y una solución (acuosa) de HCl 2 M (30 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10%/DCM (10 ml). Las capas de DCM combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba, se concentraron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía en columna (DCM-> 10% MeOH/DCM) produciendo N-(1-cianociclopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3, 4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida (10 mg, 0.0192 mmol, 5.0%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1661-(Cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000088_0002
A una solución agitada magnéticamente de 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (150 mg, 0.41 mmol) y carbonato de potasio (226.9 mg, 1.64 mmol) en DMF (4 ml) a 20°C bajo nitrógeno se le añadió bromoacetonitrilo (0.03 ml, 0.41 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para dar el producto deseado como un sólido blanco (30 mg; 18%)
Ejemplo 167 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 A65-fluoro-N-(2-metoxietil)-2-nitro-anilina
Figure imgf000088_0003
Se añadió metoxietilamina (2.88 ml, 13.2 mmol) a una solución agitada magnéticamente de 2,4-difluoronitrobenceno (2.0 g, 12.6 mmol) y carbonato de potasio (3.64 g, 26.4 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a 5°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en hielo/agua (40 ml) y la suspensión amarilla resultante se agitó durante 15 min antes de filtrarse. La torta del filtro se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó al vacío a 40°C durante 12 h para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (2.78 g, 12.97 mmol, 103%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.39 - 8.27 (m, 1H), 8.17 (dd, J=6.2, 9.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.6, 12.3 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J=2.6, 7.4, 9.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.31 (s, 3H).
Intermedio S5 B64-fluoro-N2-(2-metoxietil)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000088_0004
Una solución de 5-fluoro-N-(2-metoxietil)-2-nitroanilina (2.6 g, 12.14 mmol) en etanol (40 ml) se purgó al vacío con nitrógeno 3 veces. A continuación, se añadió paladio sobre carbono activado (260 mg) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se purgó al vacío con nitrógeno 3 veces. Después, la mezcla de reacción se purgó al vacío con hidrógeno 3 veces y se agitó bajo presión positiva de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se purgó al vacío con nitrógeno y se filtró a través de un lecho de celite. La torta se lavó con etanol (2 x 10 ml) y los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar el producto como un aceite de malva (2.25 g, 12.2 mmol, 100%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 6.49 (dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=2.8, 11.7 Hz, 1H), 6.16 (dt, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (q, J=5.6 Hz, 2H).
Intermedio S5 C65-fluoro-3-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000089_0001
A una solución agitada magnéticamente de 4-fluoro-N2-(2-metoxietil)benceno-1,2-diamina (2.3 g, 12.49 mmol) en THF (60 ml) a 20°C bajo nitrógeno se le añadió 1.1-carbonildiimidazol (2.22 g, 13.73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo, que se suspendió en éter (40 ml) con agitación durante 10 min. Después, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con éter (3 x 20 ml) para dar un sólido, que se secó al vacío durante 4 ha 40°C para dar el producto deseado como un sólido de color gris (1.04 g, 4.95 mmol 39.6%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 10.88 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (dd, J=4.7, 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 3.94 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)
Intermedio S5 D61-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000089_0002
Una mezcla agitada de 5-fluoro-3-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-2-ona (140 mg, 0.67 mmol), 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (157.5 mg, 0.73 mmol), yoduro de cobre (12.7 mg, 0.07 mmol) y carbonato de potasio (276.1 mg, 2.0 mmol) en DMSO (5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (21.0 pl, 0.13 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición entre DCM (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 5 min y se recogió la capa de DCM. La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (30 ml) y los extractos de DCM combinados se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep -12 g; 0 a 40% de EtOAc en hexano) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (130 mg, 0.37 mmol, 56.7%).1
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.33 (dd, J=4.8, 8.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (ddd, J=2.6, 8.9, 9.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H).
Figure imgf000089_0003
Usando el método descrito en el Ejemplo 160, 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona (120 mg, 0.34 mmol) produjo 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1 (fluorometil)cidopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (80 mg, 0.16 mmol, 47%).
Ejemplo 168 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000090_0001
Usando el método descrito en el Ejemplo 160, 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona (120 mg, 0.34 mmol) produjo 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (82 mg, 0.17 mmol, 50%). Ejemplo 169 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000090_0002
Usando el método descrito en el Ejemplo 160, 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.31 mmol) produjo 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (80 mg, 0.17 mmol, 55%).
Ejemplo 170 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[3-(dimetilamino)propil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S12 A1 4-Fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-nitro-bencenosulfonamida
Figure imgf000090_0003
A una solución agitada magnéticamente de cloruro de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonilo (2.97 ml, 20.87 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (11.14 ml, 62.6 mmol) en THF (60 ml) a -78°C bajo nitrógeno se añadió clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (2.75 g, 21.91 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 min y luego a -10°C durante 30 min antes de calentarla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc (60 ml) y agua (40 ml). Se recogió la fase orgánica y se volvió a extraer el agua con EtOAc (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (NaSO4) y se destilaron hasta sequedad para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep - 80 g; EtOAc del 0 al 20% en hexano) para producir el producto deseado como un sólido de color amarillo (1.2 g, 4.11 mmol, 19.7%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.83 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J=2.4, 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 11.1 Hz, 1H), 4.32 -4.09 (m, 2H), 0.81 -0.73 (m, 4H)
Intermedio S12 B14-[2-(dimetilamino)etilamino]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-nitrobencenosulfonamida
Figure imgf000091_0001
Se añadió 3-(dimetilamino)-1-propilamina (0.38 ml, 3.01 mmol) a una solución agitada de 4-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-3-nitrobencenosulfonamida (800 mg, 2.74 mmol) y carbonato de potasio (832.3 mg, 6.02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla resultante se calentó a 40°C. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc (50 ml) y bicarbonato de potasio saturado (50 ml) y la fase orgánica se recogió y se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado como un sólido de color naranja (800 mg, 2.14 mmol, 78.1%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 9.08 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 7.76 (dd, J=2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.34 -4.08 (m, 2H), 3.51 -3.41 (m, 2H), 2.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.77 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 0.72 (s, 4H)
Intermedio S12 C1 3-amino-4-[3-(dimetilamino)propilamino]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]bencenosulfonamida
Figure imgf000091_0002
A una solución agitada magnéticamente de 4-[3-(dimetilamino)propilamino]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-nitrobencenosulfonamida (1.0 g, 2.67 mmol) y cloruro de amonio (714 mg, 13.35 mmol) en una mezcla 1:1 (v/v) de etanol (25 ml) y agua (25 ml) a 20°C, se añadió polvo de hierro (745.8 mg, 13.35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C.°C durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente a través de celite y la torta se lavó con etanol caliente (2 x 20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo resultante se sometió a partición entre DCM (50 ml) y bicarbonato de potasio saturado (50 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron hasta sequedad para dar el producto deseado como una espuma de color gris (700 mg, 2.03 mmol, 76.1%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.29 -4.04 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.73 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 0.73 -0.54 (m, 5H)
Intermedio S12 D1 1-[3-(dimetilamino)propil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000091_0003
A una solución agitada magnéticamente de 3-amino-4-[3-(dimetilamino)propilamino]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]bencenosulfonamida (500 mg, 1.45 mmol) en THF (20 ml) a 20°C bajo notrógeno se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (282.4 mg, 1.74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se destiló hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; SNAP -10 g; 0 a 20% de MeOH en DCM) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanco (320 mg, 0.86 mmol, 59.5%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 11.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (dd, J=1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.22 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.77 (quin, J=6.9 Hz, 2H)
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 1-[3-(dimetilamino)propil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida (100 mg, 0.27 mmol), 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (63.8 mg, 0.30 mmol), yoduro de cobre (5.14 mg, 0.03 mmol) y carbonato de potasio (111.9 mg, 0.81 mmol) en DMSO (5 ml) durante 5 min. A continuación, se añadió a la reacción trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (8.51 pl, 0.05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. Después, la solución de DMSO se purificó mediante HPLC preparatoria (pH alto) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (30 mg, 0.060 mmol, 22%).
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 171 6-Fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida Intermedio S5 D75-fluoro-3-metil-1-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000092_0002
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.60 mmol) con 5-bromo-3-metil-1,2,4-tiadiazol (118.5 mg, 0.66 mmol) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (90 mg, 0.34 mmol. 56%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.26 (dd, J=4.9, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=2.5, 8.8, 10.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Figure imgf000092_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 5-fluoro-3-metil-1-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (80 mg, 0.303 mmol) para producir 6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (30 mg, 0.075 mmol, 24%).
Ejemplo 172 6-Fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000092_0004
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 5-fluoro-3-metil-1-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (80 mg, 0.303 mmol) para producir 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (30 mg, 0.072 mmol, 24%).
Ejemplo 173 3-[5-(Oifluoromethylj-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D81-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metil-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000093_0001
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (3.0 g, 18.01 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (4.27 g, 19.9 mmol) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (3.33 g, 12.0 mmol. 66%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.27 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (ddd, J=2.5, 8.9, 9.9 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H)
Figure imgf000093_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metilbencimidazol-2-ona (140 mg, 0.46 mmol) para producir 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (50 mg, 0.115 mmol, 25%).
Ejemplo 174 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000093_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metilbencimidazol-2-ona (140 mg, 0.46 mmol) para producir 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (40 mg, 0.089 mmol, 19%).
Ejemplo 175 N-[1-(Fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D91-metil-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000093_0004
Preparado mediante la reacción de 3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (150 mg, 1.01 mmol) con 5-bromo-1,2,4-tiadiazol (234 mg, 1.41 mmol) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (190 mg, 0.81 mmol. 80%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 3H), 3.48 (s, 3H)
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-metil-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (20 mg, 0.086 mmol) para producir N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (15 mg, 0.039 mmol, 45%).
Ejemplo 1761-Metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida Intermedio S5 D10 1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000094_0001
Preparado mediante la reacción de 3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (150 mg, 1.01 mmol) con 5-bromo-3-metil-1,2,4-tiadiazol (217 mg, 1.21 mmol) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (150 mg, 0.60 mmol. 60%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.44- 7.27 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
Figure imgf000094_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (95 mg, 0.386 mmol) para producir N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (4 mg, 0.01 mmol, 3%).
Ejemplo 1771-Metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000094_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (95 mg, 0.386 mmol) para producir 1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.05 mmol, 16%).
Ejemplo 178 1-(Cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S10 B32-[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo
Figure imgf000094_0004
Preparado mediante la reacción de 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.43 mmol) con bromoacetonitrilo (72 mg, 0.603 mmol) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (100 mg, 0.369 mmol, 86%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.55 (dd, J=1.6, 7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)
Figure imgf000095_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 2-[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazoM-il]acetonitrilo (90 mg, 0.332 mmol) para producir 1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metiM,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.047 mmol, 32%).
Ejemplo 1791-(Cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S13 A1 3-metil-N-(2-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina
Figure imgf000095_0002
A una solución agitada magnéticamente de o-nitrofluorobenceno (1.87 ml, 17.72 mmol) y carbonato de cesio (17.3 g, 53.15 mmol) en dioxano (20 ml) a 20°C bajo nitrógeno se le añadió 3-metil-1.2. 4-tiadiazol-5-amina (4.08 g, 35.4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua (150 ml) y EtOAc (200 ml). La fase orgánica se destiló hasta sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep - 80 g; EtOAc del 0 al 40% en hexano) para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (3.5 g, 14.81 mmol, 83.6%).).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 10.93 (s, 1H), 8.32 (dd, J=0.9, 8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=1.3, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)
Intermedio S13 B1 N2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000095_0003
Se añadieron polvo de hierro (4.13 g, 74.1 mmol) y cloruro de amonio (3.96 g, 74.1 mmol) a una suspensión agitada de 3-metil-N-(2-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (3.50 g, 14.81 mmol) en etanol (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla se filtró (caliente) a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOH (2 x 40 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío hasta aproximadamente 80 ml y luego se sometieron a partición entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La capa de EtOAc se recogió y se secó (Na2SO4) antes de destilarse hasta sequedad para dar el producto crudo como un sólido de color marrón (2.9 g, 14.1 mmol, 95%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 9.75 (br. s., 1H), 7.30 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.77 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dt, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)
Intermedio S13 C1 3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000095_0004
A una solución agitada magnéticamente de N2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benceno-1,2-diamina (2.90 g, 14.1 mmol) en DMF (60 ml) a 20°C. bajo ntrógeno se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (2.73 g, 16.9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco, que se suspendió en éter (40 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se filtró para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.20 g, 9.47 mmol, 67.4%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 11.99 (br. s., 1H), 8.40 - 8.20 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 2.61 (s, 3H)
Intermedio S13 D12-[3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo
Figure imgf000096_0001
Se añadió bromoacetonitrilo (0.04 ml, 0.60 mmol) a una solución agitada magnéticamente de 3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.43 mmol) y carbonato de potasio (178.52 mg, 1.29 mmol) en DMF (2 ml) y la solución resultante se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido de color amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep -4 g; EtOAc del 0 al 80% en hexano) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanco (105 mg, 0.38 mmol)., 90%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)
Figure imgf000096_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 2-[3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo (60 mg, 0.221 mmol) para producir 1-(cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.049 mmol, 22%).
Ejemplo 180 1-(Cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000096_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 2-[3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo (60 mg, 0.221 mmol) para producir 1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.047 mmol, 21%).
Ejemplo 181 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D11 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metil-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000097_0001
Preparado mediante la reacción de 3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (150 mg, 1.01 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (240 mg, 1.11 mmol) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (130 mg, 0.46 mmol. 46%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.83- 7.29 (m, 4H), 3.49 (s, 3H)
Figure imgf000097_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metilbencimidazol-2-ona (110 mg, 0.39 mmol) para producir 1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (60 mg, 0.14 mmol, 35%).
Ejemplo 1821-(2-Metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida Intermedio S11 B41-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000097_0003
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 1-[3-(dimetilamino)propil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida (100 mg, 0.27 mmol), 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (63.84 mg, 0.30 mmol), yoduro de cobre (5.14 mg, 0.03 mmol) y carbonato de potasio (111.91 mg, 0.81 mmol) en 1,4- dioxano (4 ml) durante 5 minutos. A continuación, se añadió a la reacción trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (24.6 pl, 0.16 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y carbonato de potasio saturado (20 ml). La fase orgánica se recogió y se destiló hasta sequedad para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; SNAP -10 g; 0 a 80% de EtOAc en hexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (120 mg, 0.41 mmol, 52.9%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
Figure imgf000097_0004
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (50 mg, 0.189 mmol) para producir 1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.047 mmol, 25%).
Ejemplo 183 N-[1-(Fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxiethy!)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida Intermedio S11 B51-(2-metoxietil)-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000098_0001
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2 (3H)-ona (100 mg, 0.78 mmol), 5-bromo-1,2,4-tiadiazol (180 mg, 1.09 mmol), yoduro de cobre (14.8 mg, 0.078 mmol) y carbonato de potasio (324 mg, 2.34 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) durante 5 min. A continuación, se añadió a la reacción trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (24 pl, 0.16 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y carbonato de potasio saturado (20 ml). La fase orgánica se recogió y se destiló hasta sequedad para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; SNAP -10 g; 0 a 80% de EtOAc en hexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (150 mg, 0.55 mmol, 69%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.75 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 4.17 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)
Figure imgf000098_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-(2-metoxietil)-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (25 mg, 0.091 mmol) para producir N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (10 mg, 0.023 mmol, 26%).
Ejemplo 184 N-[1-(Fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000098_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-2-ona (50 mg, 0.189 mmol) para producir N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.045 mmol, 23%).
Ejemplo 185 N-[1-(Fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S14 A1 N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-bencimidazol-2-ona (600 mg, 2.58 mmol) para producir N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (400 mg, 1.043 mmol, 40%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 12.44 (br. s., 1H), 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.36 -4.10 (m, 2H), 2.68 -2.60 (m, 4H), 0.71 (s, 4H)
Intermedio S14 B1 N-[1-acetil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida
Figure imgf000099_0001
Se añadió anhídrido acético (0.52 ml, 5.48 mmol) a una solución agitada magnéticamente de N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (420 mg, 1.1 mmol) en piridina (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua (80 ml) para dar una suspensión, que se agitó durante 30 min y luego se filtró. La torta sólida se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó al vacío a 40°C para dar el producto bis-acetilado como un sólido blanco (400 mg, 0.86 mmol, 78%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 5.19 -4.91 (m, 1H), 4.51 -4.27 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (s, 4H)
Figure imgf000099_0002
Se añadió 1-bromo-3-metoxipropano (11.95 pl, 0.11 mmol) a una suspensión agitada de N-[1-acetil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida (50 mg, 0.11 mmol), carbonato de potasio (30 mg, 0.21 mmol) y yoduro de potasio (18 mg, 0.11 mmol)) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con amoniaco acuoso concentrado (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h. El disolvente se eliminó para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep - 4 g; EtOAc del 0 al 80% en hexano) para proporcionar el producto deseado N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.044 mmol, 41%).
Ejemplo 186 1-[2-(Dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000099_0003
Elaborado de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 185 con bromhidrato de (2-bromoetil)dimetilamina (11.9 pL, 0.26 mmol), N-[1-acetil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida (80 mg, 0.1700 mmol), carbonato de potasio (47.3 mg, 0.34 mmol) y yoduro de potasio (28.4 mg, 0.17 mmol) para dar 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (10 mg, 0.02 mmol, 12%).
Ejemplo 187 N-[1-(Fluorometil)cidopropil-1-(3-metoxipropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S14 A2 N-[1-(fluorometil)cidopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000100_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con cloruro de 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonilo (650 mg, 1.97 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (296 mg, 2.36 mmol) para producir N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (400 mg, 1.043 mmol, 53%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 12.35-12.20 (m, 1H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 -8.70 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (d, J=2.6 Hz, 6H), 0.68 (s, 4H)
Intermedio S14 B2 N-[1-acetil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida
Figure imgf000100_0002
A una solución agitada magnéticamente de N-[1-(fluorometil)cidopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (400 mg, 1.04 mmol) en piridina (10 ml) a 20°C bajo nitrógeno se añadió anhídrido acético (0.49 ml, 5.22 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El material se vertió en agua (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min antes de filtrarse. La torta de filtración se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó al vacío a 40°C para dar el deseado como un sólido blanco (310 mg, 0.66 mmol, 63.6%).
1H RMN (300M Hz, DMSO.d6) Desplazamiento = 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 5.16 -4.87 (m, 1H), 4.46 -4.22 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (br. s., 4H)
Figure imgf000100_0003
Elaborado de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 185 con N-[1-acetil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida (100 mg, 0.21 mmol), carbonato de potasio (89 mg, 0.64 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (47.8 pL, 0.43 mmol) en DMF (2 mL) para dar el producto deseado N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (35 mg, 0.077 mmol, 36%).
Ejemplo 188 1-[2-(Dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000101_0001
Elaborado de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 185 con N-[1-acetil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)cidopropil]acetamida (100 mg, 0.21 mmol), carbonato de potasio (89 mg, 0.64 mmol) y bromhidrato de (2-bromoetil)dimetilamina (100 mg, 0.43 mmol) en DMF (3 mL) para dar el producto deseado 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (40 mg, 0.088 mmol, 41%).
Ejemplo 1891-Metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000101_0002
Preparado mediante alquilación de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (150 mg, 0.43 mmol) con carbonato de potasio (119 mg, 0.86 mmol) y yodometano (26.7 |j L, 0.43 mmol) en DMF (2 ml) bajo irradiación de microondas a 80°C durante 30 min. La mezcla se sometió a partición entre DCM (10 ml) y agua (10 ml) y se recogió la fase orgánica. El disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep - 4 g; 0 a 100% de EtOAc en hexano) para producir el producto deseado en forma de un sólido blanco (50 mg, 0.138 mmol, 32%).
Ejemplo 1901-Etil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000101_0003
Preparado mediante la alquilación de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (150 mg, 0.43 mmol), con carbonato de potasio (119 mg, 0.86 mmol) y yodoetano (0.03 mL, 0.43 mmol) en DMF (2 mL) bajo irradiación de microondas a 80°C durante 30 min. para dar el producto deseado como un sólido blanco (40 mg, 0.106 mmol, 25%).
Ejemplo 191 1-(2-Fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000101_0004
Preparado por la alquilación de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida (150 mg, 0.43 mmol), con carbonato de potasio (119 mg, 0.86 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (0.03 mL, 0.43 mmol) en DMF (2 mL) bajo irradiación de microondas a 80°C durante 30 min para dar el producto deseado como un sólido blanco (30 mg, 0.076 mmol, 18%).
Ejemplo 1926-Fluoro-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S13 A2 N-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Figure imgf000102_0001
Una solución agitada magnéticamente de 2,5-difluoronitrobenceno (1.36 ml, 12.57 mmol), 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-amina (1.25 g, 12.57 mmol) y carbonato de cesio (8.19 g, 25.14 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) para dar un precipitado de color amarillo, que se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó al vacío a 40°C para dar el producto deseado N-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-amina como un sólido de color amarillo (2.10 g, 8.82 mmol, 70%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 10.30 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
Intermedio S13 B24-fluoro-N1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000102_0002
Se añadieron polvo de hierro (2.46 g, 44.08 mmol) y cloruro de amonio (2.36 g, 44.08 mmol) a una suspensión agitada de N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-metiM,3,4-oxadiazol-2-amina (2.10 g, 8.82 mmol) en etanol (80 ml) y agua (80 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se filtró (caliente) a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOH (2 x 40 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío hasta aproximadamente 80 ml para dar un precipitado. La mezcla se enfrió a 0°C durante 1 hora y luego se filtró para dar un sólido, que se lavó con agua fría (2 x 10 ml). El sólido se secó al vacío a 40°C para dar el producto deseado 4-fluoro-N1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benceno-1,2-diamina (1.2 g, 5.76 mmol, 65%) como un sólido de color marrón mate.
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.92 (br. s., 1H), 7.35 (dd, J=6.1, 8.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.9, 11.1 Hz, 1H), 6.33 (dt, J=3.0, 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)
Intermedio S13 C26-fluoro-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000102_0003
A una solución agitada magnéticamente de 4-fluoro-N1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benceno-1,2-diamina (1.20 g, 5.76 mmol) en DMF (20 mL) a 20°C bajo nitrógeno se añadió 1,1-carbonildiimidazol (1.12 g, 6.92 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (80 ml) para dar un precipitado, que se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó al vacío para dar el producto deseado 6-fluoro-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2-ona como un sólido de color marrón claro (1.25 g, 5.34 mmol, 93%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 11.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J=4.8, 9.5 Hz, 1H), 7.06 -6.93 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)
Figure imgf000103_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 6-fluoro-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2-ona (300 mg, 1.33 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (145.5 mg, 1.35 mmol) para producir 6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (210 mg, 0.572 mmol, 43%).
Ejemplo 193 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S10- A43-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000103_0002
Este compuesto se preparó mediante la reacción de 2-hidroxibencimidazol (100 mg, 0.75 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (176 mg, 0.82 mmol), óxido de cobre (I) (16 mg, 0.11 mmol), carbonato de cesio (729 mg, 2.24 mmol) y clorhidrato de N,N-dimetilglicina (15.61 mg, 0.11 mmol) en DMSO (2 ml) a 90°C durante 16 h. El producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1H-bencimidazol-2-ona se aisló como un sólido de color bronce (100 mg, 0.372 mmol, 50%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 12.02 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 3H)
Intermedio S14 A2 - 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000103_0003
Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 160 usando 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1H-bencimidazol-2-ona (600 mg, 2.24 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (309 mg, 2.46 mmol) para producir 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido de color amarillo (377 mg, 0.899 mmol, 40%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 12.47 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 -7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.09 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 4H)
Intermedio S14 B2 -N-[1-acetil-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida
Figure imgf000104_0001
A una solución agitada magnéticamente de 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (377 mg, 0.90 mmol) en piridina (5 ml) a 20°C bajo nitrógeno, se añadió anhídrido acético (0.42 ml, 4.49 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El material se vertió en agua (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min antes de filtrarse. La torta del filtro se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó al vacío a 40°C para dar el producto deseado N-[1-acetil-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida como un sólido de color amarillo (146 mg, 0.29 mmol, 32%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 -7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.00 -4.87 (m, 1H), 4.48 -4.12 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 0.77 -0.66 (m, 4H)
Figure imgf000104_0002
A una solución agitada magnéticamente de N-[1-acetil-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida (73 mg, 0.14 mmol) y carbonato de potasio (60.12 mg, 0.43 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 3-bromopropino (25.2 pL, 0.29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 4 ml de amoniaco acuoso y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo, que se sometió a partición entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se recogió y se evaporó hasta sequedad para dar el producto crudo como un residuo, que se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop -2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido de color amarillo (3 mg, 0.0066 mmol, 4.5%).
Ejemplo 194 6-Fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000104_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 6-fluoro-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-2-ona (937 mg, 4.00 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (556.1 mg, 4.51 mmol) para producir 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (450 mg, 1.17 mmol, 29%).
Ejemplo 1953-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D12 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-bencimidazol-2-ona
Preparado a partir de 1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.67 mmol), 2-bromo-5-(difluorometil-1,3,4-oxadiazol (134.3 mg, 0.67 mmol), carbonato de potasio (280 mg, 2.02 mmol), yoduro de cobre (12.9 mg, 0.07 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.02 mL, 0.1400 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) a 80°C durante 2 h. Producto obtenido como un sólido blanco (65 mg, 0.24 mmol, 36%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.41 (s, 3H)
Figure imgf000105_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metilbencimidazol-2-ona (60 mg, 0.225 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (21.2 mg, 0.20 mmol) para dar 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.05 mmol, 22%).
Ejemplo 196 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000105_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metilbencimidazol-2-ona (60 mg, 0.225 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (24 mg, 0.20 mmol) para dar 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (21 mg, 0.05 mmol, 22%).
Ejemplo 1976-Fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000105_0003
Preparado por la alquilación de 6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (40 mg, 0.11 mmol), yodometano (6.78 pL, 0.11 mmol) y carbonato de potasio (30.1 mg, 0.22 mmol) en DMF (2 mL) bajo irradiación de microondas a 80°C durante 45 min. El producto deseado 6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida se aisló como un sólido blanco (10 mg, 0.026 mmol, 24%).
Ejemplo 198 6-Fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000105_0004
Preparado por la alquilación de 6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (80 mg, 0.22 mmol) con 1-bromo-2-fluoroetano (16.2 pL, 0.22 mmol) y carbonato de potasio (60.2 mg, 0.44 mmol) en DMF (2 mL) bajo irradiación de microondas a 80°C durante 45 min. El producto deseado 6-fluoro-1-(2 fluoroetil)-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida se aisló como un sólido blanco (25 mg, 0.061 mmol, 28%).
Ejemplo 199 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 C133-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000106_0001
Preparado mediante la reacción de 1-N-etil-5-fluorobenceno-1,2-diamina (2.50 g, 16.21 mmol) con 1,1'-carbonildiimidazol (3.15 g, 19.46 mmol) en DMF (40 mL) a 20°C. El producto deseado 3-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona se obtuvo como un sólido de color marrón pálido (1.4 g, 7.77 mmol, 47.9%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 10.98 - 10.72 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=4.7, 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 3.80 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Intermedio S5 D13 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000106_0002
Preparado mediante la reacción de 3-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona (200 mg, 1.11 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (265 mg, 1.33 mmol), carbonato de potasio (460 mg, 3.33 mmol), yoduro de cobre (I) (21.1 mg, 0.11 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.04 mL, 0.22 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) a 80°C durante 2 h. El producto deseado 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona se obtuvo como un sólido blanco (200 mg, 0.67 mmol, 60%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 7.88 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.37 (m, 2H), 7.09 (ddd, J=2.5, 8.9, 9.9 Hz, 1H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Figure imgf000106_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 utilizando 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.335 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropan-1-amina (46 mg, 0.363 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (40 mg, 0.089 mmol, 26%).
Ejemplo 200 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 utilizando 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.335 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometN)cidopropan-1-airiina (40 mg, 0.362 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (30 mg, 0.07 mmol, 21%).
Ejemplo 201 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D14 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000107_0001
Preparado mediante la reacción de 1-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (200 mg, 1.23 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil-1,3,4-oxadiazol (245 mg, 1.23 mmol), carbonato de potasio (511 mg, 3.7 mmol), yoduro de cobre (23.5 mg, 0.12 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.04 mL, 0.2500 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) a 80°C durante 2 h. El producto deseado 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-bencimidazol-2-ona se obtuvo como un sólido blanco (200 mg, 0.714 mmol, 58%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Figure imgf000107_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 utilizando 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etilbencimidazol-2-ona (100 mg, 0.357 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropan-1-amina (46 mg, 0.363 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (40 mg, 0.089 mmol, 25%).
Ejemplo 202 3-[5-(Oifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000107_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 utilizando 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.357 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (28 mg, 0.222 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (30 mg, 0.07 mmol, 20%).
Ejemplo 203 6-Fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D155-fluoro-3-(2-metoxietil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000108_0001
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.48 mmol) con 3-bromo-6-metilpiridazina (90.54 mg, 0.52 mmol), carbonato de potasio (197 mg, 1.43 mmol), yoduro de cobre (9.1 mg, 0.05 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.02 mL, 0.10 mmol) en DMSO (2.5 mL) a 80°C durante 3 h. El producto deseado 5-fluoro-3-(2-metoxietil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona se aisló como un sólido blanco (41 mg, 0.136 mmol, 28%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=4.9, 8.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=2.6, 8.9, 9.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
Figure imgf000108_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 5-fluoro-3-(2-metoxietil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona (120 mg, 0.397 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (55.2 mg, 0.439 mmol) para dar el producto deseado 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (24 mg, 0.053 mmol, 13%).
Ejemplo 2046-Fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida Intermedio S5 D165-fluoro-3-metil-1-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000108_0003
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (150 mg, 0.90 mmol) con 3-bromo-6-metilpiridazina (172 mg, 0.99 mmol), carbonato de potasio (374 mg, 2.71 mmol), yoduro de cobre (17 mg, 0.09 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.03 mL, 0.18 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL) a 80°C durante 16 h. El producto deseado 5-fluoro-3-metil-1-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona se aisló como un sólido de color amarillo (180 mg, 0.697 mmol, 77%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=4.9, 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=2.6, 8.9, 10.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
Figure imgf000108_0004
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 5-fluoro-3-metil-1-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona (125 mg, 0.35 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (48.4 mg, 0.385 mmol) para dar el producto deseado 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (14 mg, 0.034 mmol, 10%).
Ejemplo 2056-Fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000109_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 5-fluoro-3-metiM-(6-metilpiridazin-3-il)bencimidazol-2-ona (125 mg, 0.35 mmol) y clorhidrato de 1-metilcidopropanamina (41.4 mg, 0.385 mmol) para dar el producto deseado 6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (20 mg, 0.052 mmol, 15%).
Ejemplo 206 6-Fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il] bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D175-fluoro-3-metil-1-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona
Figure imgf000109_0002
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (50 mg, 0.30 mmol) con 3-bromo-6-metilpiridazina (57 mg, 0.33 mmol), carbonato de potasio (125 mg, 0.90 mmol), yoduro de cobre (5.7 mg, 0.03 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.01 mL, 0.06 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) a 80°C durante 2 h. El producto deseado 5-fluoro-3-metil-1-(6-(trifluorometilo)piridazin-3-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona se aisló como un sólido blanco (40 mg, 0.128 mmol, 43%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.45(d, J=9.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=4.9, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=2.6, 8.9, 9.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H)
Figure imgf000109_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 5-fluoro-3-metiM-(6-(trifluorometilo)piridazin-3-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (90 mg, 0.288 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (40 mg, 0.321 mmol) para dar el producto deseado 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-[6-(trifluorometilo)piridazin-3-il]bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (4.7 mg, 0.01 mmol, 3.5%).
Ejemplo 207 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D18 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000109_0004
Preparado mediante la reacción de 3-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona (200 mg, 1.11 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol (265 mg, 1.33 mmol), carbonato de potasio (414 mg, 3.33 mmol), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0.10 mmol) ytrans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.03 mL, 0.20 mmol) en DMSO (6 mL) a 80°C durante 2 h. El producto deseado 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-etil-5-fluoro-bencimidazol-2-ona se aisló como un sólido blanco (200 mg, 0.636 mmol, 64%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 8.32 (dd, J=4.8, 8.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.40 (m, 2H), 7.15 (ddd, J=2.6, 8.9, 9.8 Hz, 1H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Figure imgf000110_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-etil-5-fluorobencimidazol-2-ona (100 mg, 0.318 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (25 mg, 0.233 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (40 mg, 0.089 mmol, 28%).
Ejemplo 208 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000110_0002
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-etil-5-fluorobencimidazol-2-ona (100 mg, 0.318 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (36 mg, 0.291 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (55 mg, 0.118 mmol, 37%).
Ejemplo 209 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S5 D19 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metil-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000110_0003
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-metil-1H-bencimidazol-2-ona (204 mg, 1.23 mmol) con 2-bromo-5-(difluorometil-1,3,4-oxadiazol (244 mg, 1.23 mmol), carbonato de potasio (509 mg, 3.68 mmol), yoduro de cobre (23 mg, 0.12 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.04 mL, 0.25 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) a 80°C durante 2 h. El producto deseado 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metil-bencimidazol-2-ona se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 0.283 mmol, 23%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 7.86 (dd, J=4.7, 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.35 (m, 2H), 7.09 (ddd, J=2.5, 8.9, 9.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H)
Figure imgf000110_0004
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metilbencimidazol-2-ona (40 mg, 0.141 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropanamina (17 mg, 0.157 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (10 mg, 0.024 mmol, 17%).
Ejemplo 210 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000111_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-metilbencimidazol-2-ona (40 mg, 0.141 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (26 mg, 0.209 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (15 mg, 0.044 mmol, 24%).
Ejemplo 211 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxobencimidazol- 5-sulfonamida
Intermedio S5 A205-fluoro-N-(2-fluoroetil)-2-nitroanilina
Figure imgf000111_0002
A una solución agitada magnéticamente de 2,4-difluoronitrobenceno (2.17 ml, 19.8 mmol) y clorhidrato de 2-fluoroetilamina (1.97 g, 19.8 mmol) en etanol (40 ml) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió N,N-diisopropiletilamina (6.54 ml, 39.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (200 ml) para dar una suspensión, que se agitó durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó al vacío a 40°C durante 3 h para dar el producto deseado 5-fluoro-N-(2-fluoroetil)-2-nitro-anilina como un sólido de color amarillo (3.4 g, 16.82 mmol, 84.9%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.39 (br. s., 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 6.98 (dd, J=2.6, 12.3 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J=2.6, 7.4, 9.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H).
Intermedio S5 B204-fluoro-N2-(2-fluoroetil)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000111_0003
Se añadió hierro en polvo a una suspensión agitada magnéticamente de 5-fluoro-N-(2-fluoroetil)-2-nitroanilina (3.3 g, 16.32 mmol) en etanol (60 ml) y agua (60 ml) a 20°C (4.5 mg, 81 mmol) y cloruro de amonio (4.4 g, 81.62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla se filtró en caliente a través de un lecho de celite y la torta se lavó con etanol caliente (2 x 20 ml). Después, los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar un residuo, que se sometió a partición entre d Cm (50 ml) y agua (50 ml). La capa de DCM se recogió y se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado 4-fluoro-N2-(2-fluoroetil)benceno-1,2-diamina como una espuma de color púrpura oscuro (2.50 g, 14.52 mmol, 89%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 6.50 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=2.8, 11.7 Hz, 1H), 6.19 (dt, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.94 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.41 (q, J=5.2 Hz, 1H), 3.31 (q, J=5.2 Hz, 1H).
Intermedio S5 C205-fluoro-3-(2-fluoroetil)-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000112_0001
A una solución agitada magnéticamente de 4-fluoro-N2-(2-fluoroetil)benceno-1,2-diamina (3.0 g, 17.4 mmol) en THF (80 ml) a 20°C bajo nitrógeno se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (3.39 g, 20.91 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo, que se sometió a partición entre DCM (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se recogió y se destiló hasta sequedad para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (SO 2; RediSep - 40 g; 0 a 100% de EtOAc en hexano) para producir el producto deseado 5-fluoro-3-(2 -fluoroetil)-1H-bencimidazol-2-ona como un sólido de color rosa claro (2.0 g, 10.09 mmol, 58%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 11.12 - 10.84 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J=2.4, 8.3, 10.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.8 Hz, 1H)
Intermedio S5 D20 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona
Figure imgf000112_0002
Preparado mediante la reacción de 5-fluoro-3-(2-fluoroetil)-1H-bencimidazol-2-ona (200 mg, 1.01 mmol) con carbonato de potasio (418.46 mg, 3.03 mmol), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0.10 mmol), 2-bromo-5-(difluorometil-1,3,4-oxadiazol (241 mg, 1.21 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.03 ml, 0.20 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) a 80°C durante 2 h. El compuesto deseado 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona se aisló como un sólido blanco (200 mg, 0.633 mmol, 63%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 7.89 (dd, J=4.7, 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (ddd, J=2.6, 8.9, 9.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J=4.7 Hz, 1H)
Figure imgf000112_0003
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.316 mmol) y clorhidrato de 1-metilciclopropan-1-amina (25 mg, 0.232 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (30 mg, 0.067 mmol, 21%).
Ejemplo 212 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo -bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000113_0001
Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.316 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometN)ddopropan-1-airiina (29 mg, 0.232 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (30 mg, 0.064 mmol, 20%).
Ejemplo 213 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop-2-inilbencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S13 A3 - 5-(difluorometil)-N-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure imgf000113_0002
A una solución agitada magnéticamente de 2,5-difluoronitrobenceno (1.87 ml, 15.7 mmol) y carbonato de cesio (15.36 g, 47.1 mmol) en DMSO (50 ml) bajo nitrógeno, se añadió 5-(difluorometil)-1,34-tiadiazol-2-amina (2.49 g, 16.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65°C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua (250 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se destiló hasta sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (100 g de SNAP - 0 - 100% de EtOAc en hexano) para producir 5-(difluorometil)-N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina como un sólido de color amarillo (1.15 g, 3.95 mmol, 25%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 10.77 (s, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.72 (ddd, J=3.0, 7.7, 9.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.20 (m, 1H)
Intermedio S13 B3 -N1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-fluoro-benceno-1,2-diamina
Figure imgf000113_0003
Se añadieron polvo de hierro (1.10 g, 19.73 mmol) y cloruro de amonio (1.05 g, 19.7 mmol) a una suspensión agitada de 5-(difluorometil)-N-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1.14 g, 3.95 mmol) en etanol (40 ml) y agua (40 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se filtró (caliente) a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOH (2 x 40 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío hasta aproximadamente 20 ml. Después, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para producir un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (40 g de SNAP - 0 a 100% de EtOAc en hexano) para producir N1-[5-(difluorometil)-1,3, 4-tiadiazol-2-il]-4-fluorobenceno-1,2-diamina como un sólido de color bronce (727 mg, 2.79 mmol, 71%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 9.56 (s, 1H), 7.52 -6.89 (m, 2H), 6.45 (dd, J=2.9, 11.2 Hz, 1H), 6.26 (dt, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)
Intermedio S13 C3 - 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona
Figure imgf000114_0001
A una solución agitada magnéticamente de N1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-fluoro-benceno-1,2-diamina (727 mg, 2.79 mmol) en DMF (8 ml) a 20°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (543 mg, 3.35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y al residuo de color marrón resultante se le añadió agua (40 ml). Se formó un precipitado beige que se recogió y se lavó con agua para producir 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona como un sólido de color marrón pálido (671 mg, 2.34 mmol, 84%).
1H RMN (300MHz, DMSO.da) Desplazamiento = 12.18 (br. s., 1H), 8.26 (dd, J=4.8, 9.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.30 (m, 1H), 7.22 -6.94 (m, 2H)
Intermedio S14 A3 - 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Figure imgf000114_0002
Preparado de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 160 con 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona (671 mg, 2.34 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (170 mg, 1.35 mmol) para producir 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido de color naranja (250 mg, 0.572 mmol, 24%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 12.81 - 12.38 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.33 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.41 -4.00 (m, 2H), 0.76 (d, J=4.1 Hz, 4H).
Intermedio S14 B3 -N-[1-acetil-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida
Figure imgf000114_0003
A una solución agitada magnéticamente de 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (250 mg, 0.57 mmol) en piridina (3 ml) a 20°C bajo nitrógeno se añadió anhídrido acético (0.27 ml, 2.86 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El material se vertió en agua (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). El DCM se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se disolvió en la menor cantidad de DCM y se precipitó mediante la adición de hexano. El sólido se recogió mediante filtración por succión y se lavó con hexano. El sólido se secó al aire para producir N-[1-acetil-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxo-bencimidazol-5-il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]acetamida como un sólido de color marrón (150 mg, 0.28 mmol, 50%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.78 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 6H), 0.89 - 0.69 (m, 4H)
Figure imgf000115_0001
A una solución agitada magnéticamente de N-[1-acetil-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxobencimidazol-5- il]sulfonil-N-[1-(fluorometil)cidopropil]acetamida (70 mg, 0.13 mmol) y carbonato de potasio (55.6 mg, 0.40 mmol) en DMF (2 ml) a 20°C bajo nitrógeno se añadió 3-bromopropino (23.3 pl, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con 4 mL de amoniaco acuoso. La mezcla se diluyó con agua para inducir un precipitado. La mezcla se agitó durante la noche, luego se recogió el sólido y se purificó mediante HPLC prep. (pH alto) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo -1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido de color amarillo (7.4 mg, 0.016 mmol, 12%).
Ejemplo 214 2-[3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-5-[[1-(fluorometil)ciclopropil]sulfamoil]-2-oxobencimidazol-1-il]acetamida
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Aislada como impureza durante la preparación del Ejemplo 215.
Ejemplo 215 1-(Cianometil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
Intermedio S10 B5 - 2-[3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo
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A una solución agitada magnéticamente de 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-ona (168 mg, 0.59 mmol) y carbonato de potasio (243 mg, 1.76 mmol) en DMF (4 ml) se añadió bromoacetonitrilo (81.7 pl, 1.17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 h. Se añadió agua (50 ml) que indujo un precipitado que se recogió mediante filtración por succión. El sólido se disolvió en EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para producir 2-[3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxo-bencimidazol--il]acetonitrilo como un sólido de color marrón claro (147 mg, 0.452 mmol, 77%).
1H RMN (300MHz, DMSO.d6) Desplazamiento = 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 5.30 (s, 2H) Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 160 utilizando 2-[3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo (148 mg, 0.455 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)cidopropan-1-amina (112 mg, 0.897 mmol) para dar el 2-[3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetonitrilo deseado (2.6 mg, 0.005 mmol, 1%)
Ejemplo 216 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida
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Se preparó 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona mediante la reacción de 5-fluoro -3-(2-fluoroetil)-1H-bencimidazol-2-ona (250 mg, 1.26 mmol) con carbonato de potasio (523 mg, 3.79 mmol), yoduro de cobre (I) (24 mg, 0.13 mmol), 2-bromo -5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol (298 mg, 1.21 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.04 ml, 0.25 mmol) en DMSO (3 ml) a 80°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celite lavando con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 y se destiló hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (12 g de SNAP - EtOAc al 0-100% en hexano) para producir el compuesto deseado 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5 -fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona como un sólido de color verde pálido (241 mg, 0.725 mmol, 57%).
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) Desplazamiento = 8.34 (dd, J=4.9, 8.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.42 (m, 2H), 7.17 (ddd, J=2.6, 9.3, 10.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J=4.7 Hz, 1H)
El compuesto del título se preparó utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona (120 mg, 0.363 mmol) y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (73 mg, 0.58 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (24 mg, 0.05 mmol, 17%).
Ejemplo 217 3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida
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Preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 160 con 1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-fluoro-3-(2-fluoroetil)bencimidazol-2-ona (120 mg, 0.363 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 216, y clorhidrato de 1-metilciclopropan-1-amina (62 mg, 0.58 mmol) para dar el producto deseado 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida como un sólido blanco (42 mg, 0.09 mmol, 31%).
Ejemplo Comparativo: Ejemplo 2183-metil-5-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]benzofuran-2-carboxilato de etilo A una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.12 ml, 0.70 mmol) en THF (5 ml) enfriada en un baño de hielo, se le añadió una mezcla de clorhidrato de 1-metNddopropanamina (0.04 ml, 0.34 mmol) y 5 -(clorosulfonil)-3-metil-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0.33 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo dos veces con DCM. Los extractos se evaporaron hasta sequedad y la mezcla de producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (pH alto) para dar el producto deseado (47 mg, 0.14 mmol, 42%) como un polvo blanco.
Ensayos PARG (actividad biológica)
Ensayo PARG
Se realizaron ensayos PARG in vitro en un volumen total de 15 ul en un formato estándar de 384 pocillos. Se añadieron 5 ul de PARG humano de longitud completa (producido internamente por Astra Zeneca), usados a una concentración de reacción final de 80 pM, a 5 ul de sustrato de PARP ribosilado (también producido internamente por Astra Zeneca) a una concentración de reacción final de 4.5 nM en regulador de ensayo (Tris 50 mM pH 7.4, BSA 0.1 mg/ml, EDTA 3 mM, EGTA 0.4 mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0.01%, KCl 50 mM). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadieron 5 ul de reactivo de detección. El reactivo de detección consiste en 42 nM MAb Anti-6HIS XL665 (CisBio: 61 HISXLB) y criptato de estreptavidina europio 2.25 nM (CisBio: 610SAKLB), ambos a concentraciones de reserva de trabajo 3X (concentraciones finales de 14 nM y 0.75 nM respectivamente), en un regulador de detección de Tris 50 mM pH 7.4, BSA a 0.1 mg/ml y KF a 100 mM. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad, se midió la señal TR-FRET en Ex 340 y Em 665 y Em 620. Se calculó una relación como Em665/EM620x104 para cada pocillo y se usó para calcular el porcentaje de inhibición para los compuestos de prueba.
Ensayos de células PARG
Este método se basa en la detección de niveles endógenos de cadenas de poli (ADP) ribosa presentes en el núcleo de la línea celular HeLa usando inmunofluorescencia indirecta. La estimulación MMS aumenta las cadenas de PAR hasta por 25 minutos. Después de ese punto, PARG está activo y rompe las cadenas de PAR, hasta que una hora después de la estimulación no se detectan cadenas de PAR. La inhibición de PARG mantiene las cadenas de PAR.
En resumen, tras el tratamiento del compuesto y el tratamiento con el agente que daña el ADN metilmetanosulfonato (MMS), la monocapa celular se fija, luego se permeabiliza y se incuba con un anticuerpo monoclonal de ratón producido contra multímeros de poli (ADP) ribosa. Después de una incubación durante la noche, se elimina el exceso de anticuerpo mediante lavado y se añade un anticuerpo secundario ligado a Alexafluor 488 que reconoce el monoclonal de ratón junto con una tinción nuclear (Hoechst 33342). Las imágenes de las células se capturan y analizan luego en una plataforma de selección de alto contenido y se cuantifica la intensidad total de la señal fluorescente nuclear a 488 nM. Un aumento de la fluorescencia indica que hay más cadenas de PAR y, por tanto, la magnitud de la inhibición de PARG.
Se incubaron células HeLa, sembradas en placas de 384 pocillos, a 4000/pocillo en 30 pl de medio RPMI 1640, suplementado con FBS al 10% y Glutamax 2 mM, durante la noche a 37°C, CO2 al 5%.
Al día siguiente, las células se dosificaron por cuadruplicado con el compuesto (respuesta a la dosis de 10 puntos) y se incubaron durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2.
Al final del período de dosificación de 1 hora, se añadió MMS a los duplicados a una concentración final de 50 pg/ml, durante una hora adicional.
Se separó el medio y las células se fijaron con 50 pl de MetOH al 95%/PBS enfriado en hielo durante 15 minutos a -20°C. Después de un lavado con PBS, se añadieron 50 pl de PBS/Triton al 0.1% a las células durante 20 minutos. Después de otro lavado con PBS, el anticuerpo anti-PAR (Calbiochem AM80) se diluyó 1: 4000 en un regulador (PBS FBS al 0.5% Tween20 al 0.05%) y se añadió a las células y se incubó durante la noche a 4°C.
Al día siguiente, las células se lavaron tres veces con PBS y luego se incubaron durante 1 hora con anticuerpo secundario (Alexa Fluor® 488 IgG de cabra anti-ratón (H L)) diluido 1: 1000 y Hoechst diluido 1: 5000 en regulador. (FBS al 5% en PBS Tween20 al 0.05%).
Las células se lavaron tres veces con PBS y la placa se selló con un sello a prueba de luz.
Se capturaron imágenes de las células en un Thermo Fisher Cellinsight y se informó la intensidad total media de las manchas fluorescentes a 485 nm en el núcleo.
Tabla 1 - Método de síntesis y actividad PARG (actividad bioquímica y celular)
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Tabla 3 - Datos de 1H RMN
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Ensayos ARH3 y PARP1 (datos de selectividad)
Ensayo ARH3
Se llevaron a cabo ensayos de selectividad in vitro de ARH3 en un volumen total de 15 ul en un formato estándar de 384 pocillos. Se añadieron 5 ul de ARH3 humano de longitud completa (Enzo Life Sciences: ALX-201-292), usado a una concentración de reacción final de 17.5 nM, a 5 ul de sustrato de PARP ribosilado (también producido internamente por Astra Zeneca) a una concentración de reacción final de 4.5 nM en regulador de ensayo (Tris 50 mM pH 7.4, BSA 0.1 mg/ml, EDTA 3 mM, EGTA 0.4 mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0.01%, KCl 50 mM). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadieron 5 ul de reactivo de detección. El reactivo de detección consiste en 42 nM MAb Anti-6HIS XL665 (CisBio: 61HISXLB) y criptato de estreptavidina europio 2.25 nM (CisBio: 610SAKLB), ambos a concentraciones de reserva de trabajo 3X (concentraciones finales de 14 nM y 0.75 nM respectivamente), en un regulador de detección de 50 mM Tris pH 7.4, BSA a 0.1 mg/ml y KF a 100 mM. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad, se midió la señal TR-FRET en Ex 340 y Em 665 y Em 620. Se calculó una relación como Em665/EM620x104 para cada pocillo y se usó para calcular el porcentaje de inhibición para los compuestos de prueba.
Ensayo PARP1
Se realizaron ensayos de selectividad in vitro de PARP1 como un volumen de reacción de 10 ul en una placa de ensayo de 384 pocillos NUNC Maxisorp prerrecubierta internamente con histonas. Se utilizaron 5 ul de PARP1 de alta actividad específica humana (Trevigen: 4668-100-01) a una concentración de reacción final de 0.02 unidades/ml en regulador 1X PARP (Trevigen: 4671-096-02) con 5 ul de cóctel 1X PARP, que es una mezcla de cóctel PARP 10X (Trevigen: 4671-096-03), ADN activado 10X (Trevigen: 4671-096-06) y regulador PARP 20X (como más arriba). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos para permitir que las histonas de la placa recubierta se PARilaran. A continuación, los pocillos se lavaron con PBS/Triton X100 al 0.1%. A continuación, se detectó la actividad de PARP1 midiendo el grado de PARilación. En primer lugar, se añadieron a cada pocillo 10 ul de estreptavidina-HRP (Trevigen: 4800-30-06), diluido 1 en 250 en regulador de ensayo 1X PARG (Trevigen: 4680-096­ 02) y se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. En segundo lugar, después de otro lavado con PBS/Triton X100 al 0.1%, los reactivos Peroxy Glow A y B (Trevigen: 4675-096-01 y 4675-096-02) se mezclaron en cantidades iguales inmediatamente antes de su uso y se añadieron 100 ul a cada pocillo. A continuación, se midió inmediatamente la señal de luminiscencia.
Tabla 4 - Datos de actividad de ARH3 y PARP1 (datos de selectividad)
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula estructural (II) que se muestra a continuación:
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en la que:
R-ia se selecciona de flúor, cloro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alquenilo (2C), o alquinilo (2C); R-ib, Ric, Rid, y Ríe se seleccionan cada uno independientemente de H, fluoro o metilo;
Xi se selecciona de CR2 o N; en la que R2 es H o fluoro;
X2 se selecciona de CR3 o N; en la que R3 es H o fluoro;
X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano o haloalquilo (1-2C);
HET es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 miembros fusionado de fórmula:
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en la que
el enlace a es opcionalmente un doble enlace;
R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, haloalquilo, NRcRd, ORc, C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C);
o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula;
-W5-Y5-Z5
en la que
W5 está ausente o es alquileno (1-3C);
Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) o halo;
X4 se selecciona de C(=O), CHR6c cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R6c se selecciona de hidrógeno, o un grupo de la fórmula:
-L6-L6C-Q6C
en la que
L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L6c está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o
N(Rg)SO2, en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6c es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo o trifluorometilo;
X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en la que
R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), N(Ro)C(O)N(Rp), S(O)2N(Ro), o N(Ro)SO2, en la que Ro y Rp se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRqRr, ORq, C(O)Rq, C(O)ORq, OC(O)Rq, C(O)N(Rq)Rr, N(Rq)C(O)Rr, S(O)yRq (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rq)Rr, N(Rq)SO2Rr o (CH2)zNRqRr (donde z es 1,2 o 3), en la que Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7C está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7C-L7-Z7C
en la que
W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rs), N(Rs)C(O), N(Rs)C(O)N(Rt), S(O)2N(Rs), o N(Rs)SO2, en la que Rs y Rt se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7N-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru), N(Ru)C(O), N(Ru)C(O)N(Rv), S(O)2N(Ru), o N(Ru)SO2, en la que Ru y Rv se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRwRx, ORw, C(O)Rw, C(O)ORw, OC(O)Rw, C(O)N(Rw)Rx, N(Rw)C(O)Rx, S(O)yRw (donde y es 0, 1 o 2 ), SO2N(Rw)Rx, N(Rw)SO2Rx o (CH2)zNRwRx (donde z es 1,2 o 3), en la que Rwy Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C); o
Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:
-W7N-L7-Z7N
en la que
W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C);
L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ry), N(Ry)C(O), N(Ry)C(O)N(Rz), S(O)2N(Ry), o N(Ry)SO2, en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo;
con la condición de que:
(i) solo uno o dos de R-ib-e se puede seleccionar de cualquier sustituyente que no sea H;
(ii) solo uno o dos de X1, X2 o X3 puede ser N;
(iii) Het solo puede comprender hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo; y
(iv) solo uno de X4 o X5 puede ser seleccionado de C(=O), C(=NH) o C(=S).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R-ia se selecciona de fluoro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C) o alquinilo (2C).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en la que R-ia se selecciona de Ciano o alquilo (1-2C).
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X1 es CR2; en la que R2 es H o fluoro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es C-H.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X2 es CR3; en la que R3 es H o fluoro.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X3 es C-H o C-F.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R-ib, R-ic, R-id y R-ie son H.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:
-L1-L5-Q5
en la que
L1 está ausente o se selecciona de alquileno (1-2C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo; y
Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros;
y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, CF3, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C).
10. Un compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que R5 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoílo, CF3, CHF2, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en el que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C).
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el heteroarilo de 5 miembros se selecciona entre grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo y el grupo heteroarilo de 6 miembros se selecciona de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
12. Un compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que R5 es un tiadiazol u oxadiazol, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C), halo, amino, ciano, carboxi, carbamoílo, CF3, CHF2, NRcRd, ORc o C(O)Rc, en el que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo (1-2C).
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X5 se selecciona entre C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace;
en el que
R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-4C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo o sulfamoilo;
R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRwRx, ORw, C(O)Rw, C(O)ORw, OC(O)Rw, C(O)N(Rw)Rx, N(Rw)C(O)Rx, en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-4C).
14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X5 se selecciona entre C(=O), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un enlace doble;
en el que
R7c se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-L7C-Q7C
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo;
L7C está ausente o se selecciona de O, S, N(Ro), C(O), C(O)O, C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), en la que Ro se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y
Q7c es hidrógeno, ciano, alquilo (1-2C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino o ciano;
R7n se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L7-Q7N
en la que
L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C);
Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, trifluorometilo, amino, ciano, carbamoilo, NRwRx, ORw, C(O)N(Rw)Rx, N(Rw)C(O)Rx, en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C).
15. Un compuesto seleccionado de uno de los siguientes:
1-[(2,6-diclorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopropilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-bencil-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-fenil-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1-(3-piridilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-isobutil-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(2-metilciclopropil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(1-metilciclopropil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclobutilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclohexilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1-(4-piridilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-[2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetil]indolin-6-sulfonamida;
1-(2,2-dimetilpropil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopentilmetil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-allil-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(2-ciclopropiletil)-3-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(5-metil-2-furil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)acetil]indolin-6-sulfonamida;
acetato de 2-[3-metil-5-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]etilo;
3-metil-N-(1-metilciclopropil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-acetil-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)acetil]indolin-6-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(3-tienil)bencimidazol-5-sulfonamida;
3-benzoil-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(cidohexanocarbonil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-3-(4-metilbenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-3-(3-metilbenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-3-(2-metilbenzoil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-etil-3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-(m-tolilmetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-1-(p-tolilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-dorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-dorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2-fluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-fluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-fluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2-cianofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3-cianofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-cianofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-1-[[2-(trifluorometilo)fenil]metil]bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,6-difluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3,5-didorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(2-furil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-3-tiazol-2-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(5-formil-2-tienil)-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N,3-dimetil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxamida;
6-fluoro-1,3-dimetil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3- metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-1-fenil-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-ciano-3-fluoro-fenil)metil]-3-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
4- [[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]benzamida;
N-metil-5-[[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; 3-[[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]benzamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(5-nitro-2-furil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[4-[[3-metil-5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]fenil]acetamida;
3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-metil-N-(1-metilcidopropil)-1-[(2-metiltiazol-5-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxilato de etilo;
ácido (E)-3-[5-[3-metil-6-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]-2-furil]prop-2-enoico;
1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
ácido (E)-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]prop-2-enoico;
ácido 3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanoico;
N,N-dimetil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida;
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-metil-3-[2-[3-metil-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]tiazol-5-il]propanamida;
3-[(4-fluorofenil)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxilato de etilo;
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-tiazol-2-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-[5-(trifluorometilo)-1,3,4-tiadiazol-2-il]bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-[(2-metiltiazol-5-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(4-metoxifenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3H-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-3-(1H-imidazol-5-il)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1H-pirazol-4-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-3-isotiazol-4-il-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-tiazol-4-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(1-metilpirazol-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-tiazol-5-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(oxazol-2-ilmetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-1-[(5-metil-2-furil)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-[(5-metil-2-tienil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-3-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(4-metiltiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metiltiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-(3-bromo-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-piridazin-3-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida; 1- [(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-3-tiazol-2-il-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-carboxilato de etilo;
3-(ciclopenten-1-il)-1-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
7-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-metil-5-[[5-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;
N-(1-metilciclopropil)-2-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilciclopropil)-2-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilciclopropil)-2-[2-(1-metilpirazol-4-il)etil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida; 2- metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1- metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-7-(trifluorometilo)bencimidazol-5-sulfonamida; N-[[6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-2-il]metil]acetamida;
2- (2-aminoetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
3- bencil-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(ciclopropilmetil)-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(ciclopropanocarbonil)-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(4-fluorobenzoil)-N-(1-metilciclopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-[(2,4-dimetiltiazol-5-il)metil]-6-[(1-metilciclopropil)sulfamoil]indol-1-carboxilato de etilo;
1-[3-(dimetilamino)propil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-[3-(dimetilamino)propil]-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-1-[(1-metil-3-piperidil)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-[(1-metil-2-piperidil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-[(1-metil-3-piperidil)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-[2-(1-piperidil)etil]bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-1-[(1-metil-2-piperidil)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-acetil-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indol-6-sulfonamida;
3-(cidopropanocarbonil)-1-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-(1-metilcidopropil)indol-6-sulfonamida;
3-[(4-fluorofenil)metil]-N-(1-metilcidopropil)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)indazol-6-sulfonamida;
1-(2-metoxietil)-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(3-metoxipropil)-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-[2-(1-piperidil)etil]bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(3-metoxipropil)-N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-[(1-metilddopropil)sulfamoil]-3-(5-metiM,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bendmidazoM-il]propanamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-metilcidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-[(1-metilcidopropil)sulfamoil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-1-il]propanamida;
N-(1-metilcidopropil)-1-[(1-metilpirrolidin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianocidopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianocidopropil)-1-etil-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-etil-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-(1-d anod d opropN)-1-(2-metoxietN)-3-(5-iT ietiM,3,4-tiadiazol-2-N)-2-oxo-bend iT iidazol-5-sulfonaiT iida;
N-(1-cianocidopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxobencimidazol-5-sulfonamida;
N-(1-cianocidopropil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-[3-(dimetilamino)propil]-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(cianometil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(2-metoxietil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-2-oxo-3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(3-metoxipropil)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-etil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-1-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-(2-metoxietil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-1-metil-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-2-oxo-3-[6-(trifluorometilo)piridazin-3-il]bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-etil-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-metil-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida; 3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-1-metil-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilcidopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)cidopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-1-prop-2-inil-bencimidazol-5-sulfonamida;
2- [3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-5-[[1-(fluorometil)ciclopropil]sulfamoil]-2-oxo-bencimidazol-1-il]acetamida;
1-(cianometil)-3-[5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3- [5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
3-[5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-N-(1-metilciclopropil)-2-oxo-bencimidazol-5-sulfonamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
17. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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