JP2017537951A - ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにaxl阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents
ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにaxl阻害薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
各Xは、NまたはCR6であり、少なくとも1個のXは、Nであり、各R6は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−R7、−OR7、−CN、−NO2および−NR7R7からなる群から独立に選択され、各R7は、水素および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、R6中の各前記(C1〜C8)アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(C1〜C8)アルコキシからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Yは、Y1−Y2またはY2−Y1であり、Y1は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C1〜C8)ハロアルキレン、(C1〜C8)ヘテロアルキレン、および(C2〜C8)ヘテロアルケニレンからなる群から選択され、Y1は、1個または複数のR8で置換されていてよく、各R8は、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、−CN、=O、−R9、−OR9、−SR9および−NO2からなる群から独立に選択され、各R9は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Y2は、存在しないか、または酸素であり、
Zは、Z1−Z2であり、Z1およびZ2のそれぞれは独立に、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリルおよび(C1〜C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Zは、1個または複数のR10で独立に置換されていてよく、各R10は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、−CN、=O、−OR11および−NO2からなる群から独立に選択され、各R11は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各R1は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C1〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、−(C1〜C4アルキル)R7、−OR7、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R7、−NO2、−NR7R7、−NR7C(O)R7、−NR7C(O)NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7SO2R7、−NR7SO2NR7R7、−OC(O)R7および−OC(O)NR7R7からなる群から独立に選択され、同じまたは異なるピペリジン炭素上の2個のR1のいずれのセットも、一緒になって、1〜4個の非ピペラジン員ならびにN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含むスピロ環式、縮合または架橋環系を形成していてよく、隣接するピペリジン炭素上の2個のR1のいずれのセットも、一緒になって、炭素−炭素結合を形成していてよく、R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、−SO2NR14R14、−NR14SO2R14、−SO2R14、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、各R13は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または2個のR14は、それらが結合しているN原子と一緒に、O、NおよびSから選択される1、2または3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有してよい3〜12員ヘテロシクリルまたは5〜12員ヘテロアリールを形成しており、R2、R3またはR2およびR3の両方は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはR2およびR3は一緒になって、R15および(C1〜C4)アルキレン−R15からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperadinonyl)、ピペラジノニル(piperazinonyl)およびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、R15は、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリルおよび−C(O)NR14R14からなる群から選択され、R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数のR12で置換されていてよく、R12が(C1〜C4)アルコキシ、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、−SO2NR14R14、−SO2R14、−NR14SO2R14、CN、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記1個または複数個の任意選択の置換基は、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、(C1〜C8)アルキレン−OH、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、−SO2NR14R14、−SO2R14、−NR14SO2R14およびCNからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
mは、1〜9である]、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
各Xは、NまたはCR6であり、少なくとも1個のXは、Nであり、各R6は、水素、ハロゲンおよび(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、
Yは、Y1−Y2またはY2−Y1であり、Y1は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレンおよび(C1〜C8)ハロアルキレンからなる群から選択され、Y1は、1個または複数のR8で置換されていてよく、各R8は、ハロゲン、(C1〜C10)アルキルおよび−CNからなる群から独立に選択され、Y2は、存在しないか、または酸素であり、Zは、Z1−Z2であり、Z1およびZ2のそれぞれは、独立に存在しないか、または(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C10)シクロアルキルおよび3〜12員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Zは、1個または複数のR10で置換されていてよく、各R10は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキルおよび−CNからなる群から独立に選択され、各R1は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−(C1〜C4アルキル)R7、−OR7および−CNからなる群から独立に選択され、R2およびR3は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13および−SO2R14からなる群からそれぞれ独立に選択され、各R13は、水素、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルからなる群から独立に選択され、各R14は、水素および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、R2、R3またはR2およびR3の両方は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
またはR2およびR3は一緒になって、R15および(C1〜C4)アルキレン−R15からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル(piperadinonyl)、ピペラジノニル(piperazinonyl)およびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、R15は、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2および(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
R4は、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)ハロアルキルからなる群から選択され、R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、および3〜12員ヘテロシクリルから独立に選択される1個または複数のR12で置換されていてよく、R12が(C1〜C4)アルコキシ、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2から独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
R5は、(C1〜C8)アルキル、C1〜C8ハロアルキル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、CN、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記1個または複数の任意選択の置換基は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルキレン−OH、(C1〜C8)ハロアルキル、−OR13、−NR14R14および−SO2R14からなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
mは、1〜9である]、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
Xは、NまたはCR6であり、R6は、水素、ハロゲンおよび(C1〜C8)アルキルからなる群から選択され、
Yは、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレンであり、
Zは、Z1−Z2であり、Z1およびZ2のそれぞれは独立に、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレンであり、Zは、1個または複数のR10で置換されていてよく、各R10は、ハロゲンおよび(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、
R3は、水素、(C1〜C8)アルキルおよび−OR13からなる群から選択され、R13は、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−(C3〜C10)シクロアルキル、および3〜12員ヘテロシクリルから独立に選択される1個または複数のR12によって置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり、R12上の1個または複数の炭素は、存在するならば、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
R5は、(C1〜C8)アルキルおよび−OR13からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである]
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
別段に述べない限り、本明細書および請求項において使用される次の用語は、下記で論述する意味を有する。R、X、nなどのこのセクションにおいて定義される変項は、このセクションの範囲内でのみ参照するためのものであって、この定義セクション外で使用され得る意味と同じ意味を有することを意図したものではない。さらに、本明細書において定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換基のこの定義セクションにおける列挙は、例示であって、本明細書および請求項における他の箇所で定義される置換基を限定することを意図したものではない。
(i)親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸との反応によって得ることができる酸付加塩;または
(ii)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるか;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が包含される。
(1)腫瘍サイズの縮小;
(2)腫瘍転位の阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止);
(3)腫瘍増殖のある程度の阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)、および
(4)癌と関連する1つまたは複数の症状のある程度の軽減(または、好ましくは、除去)。
(i)化合物がカルボン酸官能基−(COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、(C1〜C8)アルキルでの水素の置き換え;
(ii)化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え;および
(iii)化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここで、R≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、(C1〜C10)アルカノイルでの一方または両方の水素の置き換え
を包含する。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してよい。
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与してよい。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含する)注射器、無針注射器、および点滴技術が包含される。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が包含される。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが包含される。透過促進剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ.Pharm.Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はまた、鼻腔内で、または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器)、またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを包含してよい。
本発明の化合物を、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与してよい。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
本発明の化合物はまた、典型的には等張性pH調節滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してよい。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法によって送達することができる。
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および/または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で1日あたり体重1kgあたり約0.001〜約100mg、好ましくは、約0.01〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.07〜約7000mg/日、好ましくは、約0.7〜約2500mg/日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、いずれの有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、典型的には、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割される。
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも1種が本発明による化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別個の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を包含する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。
別段に述べない限り、スキームA〜Iにおける変項は、本明細書において定義された意味と同じ意味を有する。
次の略語を本明細書では使用することがある:Ac(アセチル);ACOH(酢酸);Ac2O(無水酢酸);aq.(水性);Boc(tert−ブトキシカルボニル);ca.(約またはおよそ);CH2Cl2(ジクロロメタン);DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);DEA(ジエチルアミン);DIPEAまたはヒューニッヒ塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMA(ジメチルアセトアミド);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);Et(エチル);Et3NまたはTEA(トリエチルアミン);EtOH(エタノール);EtOAc(酢酸エチル);Et2O(ジエチルエーテル);HATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート);HBTU(o−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);hr(適切に、時間または時間(複数));IPA(イソ−プロピルアルコール);LCMS(液体クロマトグラフィー−質量分析法);;Me(メチル);MeOH(メタノール);MeCN(アセトニトリル);min(適切に、分または分(複数));MsCl(塩化メタンスルホニル);N(規定);NMR(核磁気共鳴);Pd/C(炭素上のパラジウム);Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0));Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));Ph(フェニル);Rt(保持時間);sec(適切に、秒または秒(複数));SEM(2−トリメチルシリルエトキシメトキシ);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);Si−チオール(シリカ1−プロパンチオール);T3P(プロピルホスホン酸無水物);TBME(tert−ブチルメチルエーテル);t−BuOH(2−メチル−2−プロパノール、tert−ブタノールまたはtert−ブチルアルコール);THF(テトラヒドロフラン);TLC(薄層クロマトグラフィー);およびTMSCl(塩化トリメチルシリル)。
3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)の合成
THF(800mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(I−1)(80g、0.402mol)の溶液を、−78℃でLiHMDSの溶液(THF中の1M、406mL)に添加した。添加の後に、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、THF(400mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(156.4g、0.438mol)の溶液を、−78℃で混合物に添加した。添加の後に、反応物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc、V/V=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:0から20:1への石油エーテル/EtOAc勾配)によって精製して、tert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−2)(120g、90%)を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。
フラスコに、1,4−ジオキサン(1L)中のビス(ピナコラト)ジボロン(101.28g、0.399mol)、KOAc(106.56g、1.087mol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.88g、0.0109mol)およびdppf(6g、0.0109mol)を添加し、次いで、N2で3回脱気した。次いで、1,4−ジオキサン(600mL)中のtert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−2)(120g、0.363mol)の溶液を、上記混合物に添加した。添加の後に、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=30:1)は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1)によって精製し、EtOAcから再結晶化させて、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(95g、85%)を白色の固体として得た。
無水THF(300mL)中のジイソプロピルアミン(35g、0.349mol)の溶液に、0℃でN2雰囲気下でヘキサン中の2.5M n−BuLi(140mL、0.349mol)を滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、−65℃に冷却した。次いで、2−クロロピリジン(I−4)(36g、0.317mol)を滴下添加した。混合物を−65℃で2時間撹拌し、その時点で、無水DMF(46g、0.634mol)を−65℃で混合物に滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をH2O(200mL)でクエンチした。水層をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、2−クロロニコチンアルデヒド(I−5)を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
EtOH(100mL)およびNH2NH2(H2O中の85%、50mL)中の2−クロロニコチンアルデヒド(I−5)(5.1g、36mmol)の撹拌溶液を24時間、加熱還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、H2O(100mL)とEtOAc(200mL)との間で分離した。水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−6)(4g、93%)を黄色の固体として得た。
DMF(150mL)中の1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−6)(4g、34mmol)の溶液に、0℃でKOH(7.6g、136mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物に、0℃でヨウ素(15g、61mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3水溶液(300mL×2)、ブライン(200mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−7)(7g、84%)を黄色の固体として得た。
DMF(250mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−7)(7.2g、29mmol)の溶液に、0℃でN2下でNaH(60%、1.76g、44mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物に、0℃でSEM−Cl(5.9g、35mmol)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=5:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ入れ、Et2O(400mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 50:1)によって精製して、3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−8)(7g、64%)を白色の固体として得た。
DME(100mL)中の3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−8)(4.4g、11.56mmol)およびtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)、(5g、16.18mmol)の混合物に、Cs2CO3(11g、34.67mmol)、水(25mL)およびPdCl2(dppf)(200mg)を添加した。混合物をN2によって3回脱気し、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 50:1)によって精製して、tert−ブチル4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−9)(2g、40%)を黄色の固体として得た。
MeOH(100mL)中のtert−ブチル4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−9)(2g、4.65mmol)および10%Pd/C(0.5g)の混合物をH2バルーン下、55℃で48時間撹拌した。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 20:1)によって精製して、tert−ブチル4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−10)(1g、50%)を無色の油状物として得た。
濃HCl(200mL)中のtert−ブチル4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−10)(1g、2.31mmol)の溶液を96時間、加熱還流した。混合物を真空中で濃縮して、3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(480mg、収率78%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.16 - 7.18 (m, 1
H), 3.38 (d, 3 H), 3.06 (s, 2 H), 2.13 (m, 4 H).
反応を2つのバッチ(2×49g)で行った。無水トルエン(300mL)中の6−ブロモピコリン酸(I−12)(49g、0.24mol)の撹拌溶液に、SOCl2(100mL)を室温で滴下添加した。混合物を2時間、加熱還流した。TLC(CH2Cl2:MeOH 10:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、6−ブロモピコリノイルクロリド(I−13)を黄色の固体として得た。2つのバッチでの合計収量92g(89%)。
反応を2つのバッチ(2×46g)で行った。撹拌されているNH3・H2O(180mL)に、0℃でTHF(250mL)中の6−ブロモピコリノイルクロリド(I−13)(46g、0.21mol)の溶液を添加した。添加の後に、混合物を終夜、室温に加温した。TLC(石油エーテル:EtOAc 2:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、6−ブロモピコリンアミド(I−14)を黄色の固体として得た。2つのバッチでの合計収量、79g(94%)。
反応を2つのバッチ(2×25g)で行った。H2O(124mL)およびジオキサン(620mL)の混合物中の6−ブロモピコリンアミド(I−14)(25g、0.124mol)の撹拌溶液に、N2雰囲気下、室温でtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(42g、0.136mol)、CsCO3(122g、0.6mol)およびPd(dppf)Cl2(2.5g、3mmol)を添加した。添加の後に、反応物を終夜、加熱還流した。TLC(石油エーテル:EtOAc 2:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 5:1から2:1へ)によって精製して、tert−ブチル4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−15)を白色の固体として得た。2つのバッチでの合計収量、74g(90%)。
反応を2つのバッチ(2×37g)で行った。MeOH(500mL)中のtert−ブチル4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−15)(37g、0.12mol)の撹拌溶液に、H2バルーン下、室温でPd/C(9.0g、10%)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、tert−ブチル4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−16)を黄色の油状物として得た。2つのバッチでの合計収量、70g(95%)。
EtOAc(300mL)中のtert−ブチル4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−16)(10g、0.033mol)の撹拌溶液に、室温でHCl(ガス)/EtOAc(約5N、400mL)を滴下添加した。添加の後に、混合物を1.5時間撹拌した。TLC(MeOH:CH2Cl2 1:10)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、6−(ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド二塩酸塩(I−17)(50.03g、83%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.08 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 3.55 (d, 2 H),
3.14 - 3.27 (m, 3 H), 3.21 (d, 2 H) 2.03 - 2.10 (m, 2 H).
EtOH(800mL)中の3−アミノピコリン酸(I−18)(28g、200mmoL、1.0当量)の懸濁液に、室温でHCl(g)を10分間吹き込んだ。反応物は、透明な黄色の溶液になった。100℃で1日撹拌した後に、LCMSは、出発物質の約50%が残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、HCl(g)を10分間吹き込んだ。次いで、混合物を100℃に再加熱した。100℃で1日撹拌した後に、LCMSは、出発物質の約50%が残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOH(800mL)に溶かし、HCl(g)を10分間吹き込んだ。得られた混合物を100℃油浴で1日還流した。LCMSは、約70〜75%の変換率を示した。反応混合物を室温に冷却し、すべての溶媒を減圧下で除去した。固体を水250mLに溶かし、溶液を、飽和Na2CO3水溶液でpH=8〜9にクエンチした。ガスが発生し、白色の固体が形成した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で65℃で乾燥して、3−アミノピコリン酸エチル(I−19)22gを収率65%で白色の固体として得た。LCMS (APCI, M++1) = 167.0. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.84 (dd, J = 4.05, 1.60 Hz,
1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 4.27 (q,
J = 7.10 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.06 Hz, 3 H).
CH3CN(300mL)中のエチル3−アミノピコリナート(I−19)(21.3g、128mmol、1.0当量)、NBS(23g、129mmol、1.01当量)の混合物を、完了するまで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、水およびNa2S2O3で洗浄した。有機層を収集し、MgSO4およびNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、エチル3−アミノ−6−ブロモピコリナート(I−20)29.5gを茶色の固体として収率94%で得た。LCMS (APCI, M+ +1) 245.0; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.44 (d, J = 8.67 Hz, 1 H),
7.21 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 1.31 (t,
J = 7.16 Hz, 3 H).
エチル3−アミノ−6−ブロモピコリナート(I−20)(26g、110mmol、1.0当量)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(I−3)(37.7g、122mmol、1.15当量)、Pd(PPh3)4(6.13g、5.30mmol、0.05当量)、K2CO3(44g、318mmol、3.0当量)、DMF(300mL)および水(50mL)の混合物をN2下で85℃に加熱した。反応物を85℃で2時間撹拌し、その時点で、Si−チオールを添加し、懸濁液を30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、短いシリカゲルカラムを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物(I−21)を、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS (APCI, M++1) = 347.2.
MeOH(200mL)中のエチル3−アミノ−6−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピコリナート(I−21)(25g、72mmol、1.0当量)およびPd/C(炭素上10%、10mol%)の混合物をH2(50psi)下でParrシェーカー内で水素化した。反応物を50〜55psiで2時間撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、エチル3−アミノ−6−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ピコリナート(I−22)を定量的収率で得た。粗生成物をさらに精製せずに、次のステップに入れた。LCMS (APCI, M+1) 350.2.
エチル3−アミノ−6−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ピコリナート(I−22)(25g、72mmol)およびNH3溶液(MeOH中の7.0M、300mL)の混合物を100℃でParr反応器内で18時間反応させた。反応物を室温に冷却し、すべての溶媒を真空中で除去した。固体をEtOAc/ヘプタンで摩砕して、tert−ブチル4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−23)18gを3ステップで収率72%で淡黄色の固体として得た。LCMS (APCI, M+ + 1) 321.2; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J = 2.45 Hz, 1 H),
7.25 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 6.66
(s, 2 H), 3.95 - 4.11 (m, 2 H), 2.60 - 2.89 (m, 3 H), 1.79 (d, J = 11.11 Hz, 2
H), 1.54 (dd, J = 12.53, 4.05 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
tert−ブチル4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−23)(8.0g、20mmol、1.0当量)、ジオキサン中の4.0M HCl(15.6mL、62.4mmol、2.5当量)、ジオキサン(20mL)の混合物を室温で14時間撹拌し、黄色の懸濁液を得た。混合物を真空中で濃縮して、3−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩(I−24)6.0gを収率93%で黄色の固体として得た。LCMS (APCI, M+1): 220.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δppm 8.82 - 9.01 (m, 1 H), 8.49 - 8.76 (m, 1 H), 7.65 -
7.90 (m, 1 H), 7.31 - 7.51 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 3.58 Hz, 2 H), 3.23 - 3.41
(m, 2 H), 2.74 - 3.06 (m, 3 H), 1.77 - 2.11 (m, 4 H).1つのN−Hプロトンが、ジュウテリウム交換によって失われている。
無水THF(2.6L)中のジイソプロピルアミン(104g、1.03mol)の溶液に、ヘキサン中のn−BuLiの2.5M溶液(392mL、0.98mol)を−30〜−40℃で、N2下で滴下添加した。得られた混合物を0℃で35分間撹拌した。混合物を−70℃に冷却し、無水THF(800mL)中の2−フルオロピリジン(I−25)(100g、1.03mol)の溶液を添加した。−70℃で2時間撹拌した後に、混合物を、−20℃で、N2下で無水THF(800mL)中のI2(261.6g、1.03mol)の溶液に添加した。反応が完了した後に、混合物を氷水(4L)でクエンチした。混合物をEtOAc(4L)で希釈し、Na2S2O3水溶液(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を真空中で蒸留によって精製して、2−フルオロ−3−ヨードピリジン(I−26)(140g、61%)を黄色の固体として得た。
無水THF(3L)中のジイソプロピルアミン(174.4g、1.73mol)の溶液に、ヘキサン中のn−BuLiの2.5M溶液(685mL、1.71mol)を−10℃で滴下添加した。得られた混合物を0℃で35分間撹拌した。混合物を−70℃に冷却し、無水THF(1L)中の2−フルオロ−3−ヨードピリジン(I−26)(350g、1.57mol)の溶液を添加した。混合物を−70℃で2時間撹拌した。HCOOEt(128g、1.73mol)を−70℃で滴下添加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、氷水(4L)でクエンチした。混合物をEtOAc(4L)で希釈し、ブライン(500mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油:EtOAc=10:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−フルオロ−4−ヨードニコチンアルデヒド(I−27)(180g、46%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H).
無水ジオキサン(1.2L)中の2−フルオロ−4−ヨードニコチンアルデヒド(I−27)(75g、0.3mol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(188.3g、1.5mol)、K3PO4(127.2g、0.6mol)およびPd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(4.9g、6mmol)の混合物をN2で4回脱気し、次いで、還流状態で2時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル:EtOAc=10:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−フルオロ−4−メチルニコチンアルデヒド(I−28)(41.5g、99%)を僅かに黄色の油状物として得た。
2−フルオロ−4−メチルニコチンアルデヒド(I−28)(83g、0.59mol)およびN2H4.H2O(水中の85%、810mL)の混合物を6時間、加熱還流した。TLC(石油エーテル:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で約200mLに濃縮し、氷水(1L)に注ぎ入れ、EtOAc(500mL×3)で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−29)(70g、88%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.45 (br. s., 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 6.91 (d, 1
H), 2.59 (s, 3 H).
DMF(1L)中の4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−29)(44g、0.33mol)の懸濁液に、0℃でKOH(74g、1.32mol)を添加した。添加の後に、混合物を室温で30分間撹拌した。I2(168g、0.66mol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水(2L)に注ぎ入れ、EtOAc(1L×6)で抽出した。抽出物をNa2S2O3水溶液(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮して、3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−30)(66g、77%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 2.68 (s, 3 H).
DMF(1.3L)中の3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−30)(45g、0.17mol)の溶液に、0℃で60%NaH(10.5g、0.26mol)を少しずつ添加した。0℃で30分間撹拌した後に、SEM−Cl(34.8g、0.21mol)を0℃で混合物に添加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を氷水(1L)に注ぎ入れ、EtOAc(3×1L)で抽出した。抽出物をブライン(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル:EtOAc=10:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−ヨード−4−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、(I−31)(45g、66%)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.42 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 3.66 (t, 2 H),
2.84 (s, 3 H), 0.94 (t, 2 H), -0.05 (s, 9 H).
ジオキサン(420mL)および水(105mL)の混合物中の3−ヨード−4−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−31)(21g、53.8mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(19g、61.5mmol)、K3PO4 .3H2O(28.6g、107.6mmol)およびPd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(0.88g、1.1mmol)の混合物をN2で4回脱気し、2時間、加熱還流した。TLC(石油エーテル:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(1.5L)で希釈し、水(50mL)およびブライン(500mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル:EtOAc=4:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−32)(22.9g、95.8%)をわずかに黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.95 (br, 1 H), 5.82 (s, 2 H),
4.12 (m, 2 H), 3.69 (m, 4 H), 2.63 (m, 5 H), 1.50 (s, 9 H), 0.94 (t, 2 H),
-0.07 (s, 9 H).
MeOH(400mL)中のtert−ブチル4−(4−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリンジン(pyrindin)−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−32)(22g、49.5mmol)およびPd/C(3g)の混合物をH2で4回脱気した。混合物を50℃でH2バルーン下で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=8:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、tert−ブチル4−(4−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−33)(22g、99%)をわずかに黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.78 (s, 2 H), 4.24 (br. s., 2
H), 3.63 (t, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.69 (s, 3 H), 1.96 (br.
s., 4 H), 1.47 (s, 9 H), 0.92 (t, 2 H), -0.08 (s, 9 H).
tert−ブチル4−(4−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−33)(20g、45mmol)および濃HCl(300mL)の混合物を終夜、加熱還流した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、反応が完了していないことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を濃HCl(300mL)中に溶かし、終夜、加熱還流した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、反応が完了していないことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を濃HCl(500mL)中に溶かし、終夜、加熱還流した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。濃HClを真空中で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(100mL)およびMeOH(5mL)の混合物で摩砕した。形成した固体を収集し、真空中で40℃で乾燥して、4−メチル−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−34)(10g、80%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.46 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.60 (d, 2H ),
3.27 (t, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.34 (d, 2 H), 2.15 (m, 2 H). MS: m/z 217.5 [M+H]+.
メタノール(35.3mL)中の7−アザインドール(I−35)(1.5g、13mmol)および4−ピペリドン(3.12g、20.3mmol)の混合物をKOH水溶液(2M、25.4mL)で処理した。得られた混合物を80℃で18時間加熱した。暗色の溶液を濃縮して、メタノールを除去し、ブラインで希釈し、次いで、EtOAcで5回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で最小体積まで減少させた。残渣をTBMEで摩砕して、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−36)1.9g(75%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H), 8.32 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1 H), 8.21
(dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H),
6.14 - 6.33 (m, 1 H), 3.60 (q, J = 2.61 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.81 Hz, 2 H),
2.46 - 2.57 (m, 2 H).
EtOH(100mL)および酢酸(4mL)中の3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−36)(4g、20mmol)の溶液に、炭素上の20%水酸化パラジウム(1.6g)を添加した。混合物をParr水素化装置に密閉し、排気し、N2を3回装入し、排気し、H2を3回装入した。装置にH2を100psiまで装入し、撹拌しながら28時間、50℃で加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをEtOHですすいだ。濾液を最小体積まで減少させて、3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの酢酸塩5.7gを黄褐色の固体(I−37)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J =
7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1 H), 3.51 (d,
J = 12.63 Hz, 2 H), 2.87 - 3.14 (m, 3 H), 2.09 - 2.18 (m, 4 H, 酢酸により一部不明確).
6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド(I−38)(200mg、0.9mmol)を、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(310mg)およびPd(dppf)Cl2(74.3mg、0.09mmol)および炭酸セシウム(892mg、2.74mmol)および水(1mL)および1,2−ジメトキシエタン(10mL)と合わせた。反応混合物を3回脱気した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、45分間100℃で加熱した後に、LCMSは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をChem Eluteに通し、カラムを酢酸エチルで洗浄した。溶離液を濃縮し、40gカラムを介して0〜100%EtOAc:ヘプタンで溶離して精製して、tert−ブチル4−(6−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−39)(220mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (dd, J = 8.34, 3.54 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.49 -
7.59 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 1 H), 5.57 (br. s., 1 H), 4.18 (d, J = 2.02 Hz, 2
H), 3.67 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.72 (br. s., 2 H), 1.52 (s, 9 H).
MeOH2.0mL中のtert−ブチル4−(6−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−39)(20mg、0.062mmol)の溶液を、ThalesNano H Cubeで室温で、かつH2圧力10バールで、10%Pd(OH)2カートリッジを使用して水素化した。最初の通過の後に、LCMSは、所望の生成物を示した。反応混合物を濃縮して、tert−ブチル4−(6−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート;20mg(I−40)(定量的収率)を得た。
乾燥フラスコに、2−ジメチルアミノエタノール(110mg、0.31mmol)およびNMP91.24mL)を添加した。反応物に、鉱油中の60%NaH(49.5mg、1.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間、窒素下で撹拌した後に、tert−ブチル4−(6−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−40)(100mg、0.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、マイクロ波中で、30分間、80℃で加熱した。LCMSは、所望の生成物への変換の完了を示した。粗製の反応混合物をアセトニトリル中の0.1%酢酸および水中の0.1%酢酸で溶離する逆相HPLCによって精製して、tert−ブチル4−(6−カルバモイル−3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−41)を白色の固体として得た(85mg、70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J =
8.59 Hz, 1 H), 5.42 (br. s., 1 H), 4.19 - 4.35 (m, 2 H), 4.15 (t, J = 5.81 Hz,
2 H), 3.28 (s, 1 H), 2.83 - 2.93 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.37 (s,
6 H), 1.75 - 1.90 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H).
MeOH10mL中のtert−ブチル4−(6−カルバモイル−3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−41)(75mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、室温でジオキサン中の4N HCl1mLを添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した後に、LCMSは、完全な反応を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−6−(ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩56mg(I−42)(定量的収率)を白色の固体として得た。
DMSO(20mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(I−43)(10g、0.049mol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(8.4g、0.049mol)およびCs2CO3(47g、0.147mol)の溶液を80℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。ブライン(20mL)を添加し、反応物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製して、tert−ブチル4−(2−シアノ−3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−44)(9.5g、55%)を黄色の固体として得た。
n−BuOH(50mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−44)(9.5g、0.027mol)およびNH2NH2・H2O(2.71g、0.054mol)の溶液を終夜、加熱還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、tert−ブチル4−[(3−アミノ−6−メトキシ−1H−インダゾール−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−45)(7g、72%)を黄色の固体として得た。
HCl(g)/EtOAc(30mL、約4N)中のtert−ブチル4−[(3−アミノ−6−メトキシ−1H−インダゾール−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−45)(7g、19.3mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1/2)は、反応が完了したことを示した。沈澱物を濾過し、真空下で乾燥して、6−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール−3−アミン塩酸塩(I−46)(3.9g、60%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI, M+1): 263.2; 1H NMR (400 MHz, D2O)
δppm 6.34 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.77
(s, 3 H), 3.37 - 3.40 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 2.21 - 2.25 (m, 2 H),
1.97 - 2.06 (m, 2 H).
無水CH2Cl2(600mL)中のtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−47)(100.0g、464mmol)およびTEA(94.0g、929mmol)の混合物に、0℃でN2下でMsCl(81.57g、712.1mmol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を水150mLでクエンチし、分離した有機層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮乾固して、tert−ブチル4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−48)(143g、>100%)を無色の固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
無水CH2Cl2(1L)中の3−ヒドロキシ−2−アミノピリジン(I−49)(100g、0.9mol)の撹拌溶液に、TEA(182g、1.8mol)およびDMAP(7.3g、0.06mol)を0℃で添加した。次いで、ClCOOEt(100.4g、0.93mol)を滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(EtOAc/ヘキサン=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(3×100m)および3N HCl水溶液(300mL)で洗浄した。分離した水層を、NaHCO3粉末でpH約7に中和し、CH2Cl2(3×1L)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(0.8L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、エチル(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)カルバマート(I−50)(106g、64%)を黄色の固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
ジフェニルエーテル(1L)中のエチル(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)カルバマート(I−50)(106g、0.58mol)の溶液を還流状態で2時間撹拌した。TLC(EtOAc/ヘキサン=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、形成した沈澱物を濾取し、石油エーテル(0.5L)で洗浄し、真空中で乾燥して、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(I−51)(68g、86%)を黄色−緑色の固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
MeCN(0.35L)中の[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(I−51)(34g、0.25mol)の撹拌懸濁液に、0℃でNBS(47.6g、0.275mol)を少量ずつ添加した。添加の後に、反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC(EtOAc/ヘキサン=1:1)は、反応が完了したことを示した。沈殿物を濾過し、冷MeCN(150mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−ブロモ[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(I−52)(45g、84%)を黄色の固体としてを得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
6−ブロモ[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(I−52)(69g、0.3mol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(600mL)に添加し、混合物を4時間還流した。TLC(EtOAc/ヘキサン=1:2)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、10%HCl(300mL)を滴下添加することによってpH約7に酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、水(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(I−53)(58g、73%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
DMF(400mL)中のtert−ブチル4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−48)(54.6g、186mmol)およびCs2CO3(110g、339mmol)の混合物に、2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(I−53)(32.0g、169.3mol)を室温で添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、高真空下で濃縮乾固した。残渣を水200mLで希釈し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1〜1/2)によって精製して、tert−ブチル4−{[(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−54)(59.0g、90%)を白色の固体として得た。
無水DMSO(200mL)中のtert−ブチル4−{[(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−54)(20.00g、51.78mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(13.1g、51.8mmol)、KOAc(12.7g、129mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(5.68g、7.77mmol)を添加した。混合物を完全に脱気し、その後、窒素下で14時間80℃で加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水300mLで希釈し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1〜0:1)によって精製して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−55)(10.13g、48%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI, M+1): 434.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δppm 8.07 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.17
(s, 2 H), 3.87 - 3.89 (d, 2 H), 2.76 (s, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 1.83 - 1.88 (d, 2
H), 1.47 (s, 9 H), 1.34 (s, 12 H), 1.27 - 1.31 (m, 2 H).
EtOH(6mL)およびトルエン(2mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−55)(414mg、0.995mmol)、5−ヨード−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(200mg、0.995mmol)およびCs2CO3(2N、1mL)の溶液に、Pd(PPh3)4(110mg、0.0995mmol)をAr下で添加した。反応混合物をArで3回パージし、80℃で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=0:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=10:1で溶離)によって精製して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−56)(310mg、84%)を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
CH2Cl2(5mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−56)(310mg、0.541mmol)の溶液に、HCl(g)/EtOAc(4N、15mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗製の5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−57)を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップのために使用した。
の合成
トルエン(1mL)およびEtOH(3mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−55)(500mg、1.15mmol)、4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(203mg、1.15mmol)、Cs2CO3(水中の2M、1.15mL、2.31mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(20.3mg、0.115mmol)を添加した。混合物を完全に脱気し、その後、窒素下で14時間、90℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮乾固して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1〜0/1)によって精製して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−58)(300mg、86%)を黄色の固体として得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−58)(400mg、0.994mmol)の混合物に、HCl(4N、3mL、10mmol、ジオキサン中)を0℃で添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮乾固して、粗製の5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−59)(330mg、粗製)を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
トルエン(2mL)およびEtOH(6mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−55)(580mg、1.34mmol)、4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(260mg、1.61mmol)、Cs2CO3(2N、1.34mL、2.68mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(30.9mg、0.0268mmol)を添加した。混合物を完全に脱気し、その後、窒素下で18時間、80℃で加熱した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮乾固して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1〜0/1)によって精製して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−60)(503mg、97%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−60)(569mg、1.46mmol)の混合物に、HCl(4N、10mL、40mmol、ジオキサン中)を0℃で添加し、反応物を18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を真空下で濃縮乾固して、5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−61)(407mg、96%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
DMF(150mL)中の4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−62)(9g、58.6mmol)、KOH(9.86g、176mmol)およびI2(19.3g、76.2mmol)の混合物を14時間、50℃で加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)は、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンがまだ残っていることを示した。次いで、I2(6.4g、25.2mmol)を混合物に添加し、得られた混合物をさらに15時間、50℃で加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)は、すべての4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンが消費されたことを示した。混合物を氷水(500mL)に注ぎ入れ、EtOAc(900mL)で抽出した。有機抽出物を飽和Na2SO3(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−63)(16.4g、100%)を黄色の固体として得た。
DMF(100mL)中の4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−63)(5g、17.89mmol)の撹拌溶液に、0℃でNaH(油中の60%、2.15g、53.7mmol)を添加した。混合物を0℃で60分間撹拌し、次いで、SEMCl(3.28g、19.7mmol)を混合物に滴下添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O(150mL)によってクエンチし、EtOAc(2×100mL)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×5)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1〜50:1)によって精製して、4−クロロ−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−64)(5.11g、70%)を白色の固体として得た。
MeCN(75mL)、THF(75mL)およびH2O(15mL)の混合物中の4−クロロ−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−64)(5.11g、12.47mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(4.24g、13.7mmol)およびNa2CO3(2.64g、24.9mmol)の撹拌混合物に、N2下でPd(dppf)Cl2(913mg、1.25mmol)を添加した。混合物を10時間、加熱還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10:1)は、4−クロロ−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの大部分が消費されたことを示した。混合物を濃縮して、THFおよびMeCNを除去した。残渣に、EtOAc(100mL)およびH2O(100mL)を添加した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1〜6:1)によって精製して、tert−ブチル4−(4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−65)(3.9g、67%)を黄色のゴム状物として得、粗製のtert−ブチル4−(4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(0.7g、純度約70%)の第2のバッチも、黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.15 (br.
s., 1 H), 5.83 (s, 2 H), 4.14 - 4.16 (m, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 4 H), 2.66 -
2.68 (m, 3H), 1.50 (s, 9 H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), -0.03 (s, 9 H).
Na(282mg、12.3mmol)を無水MeOH(30mL)に添加し、混合物が透明になるまで、室温で撹拌した。MeOH(20mL)中のtert−ブチル4−(4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−65)(1.9g、4.085mmol)の溶液を、その溶液に添加した。混合物を3.5時間、加熱還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、MeOHを除去した。残渣に、EtOAc(50mL)およびH2O(50mL)を添加した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、tert−ブチル4−(4−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−66)(1.6g、85%)を無色のシロップ状物として得た。
EtOAc(20mL)中のtert−ブチル4−(4−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−66)(0.58g、1.26mmol)および10%Pd/C(174mg)の混合物を、H2バルーン下で室温で終夜水素化した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、tert−ブチル4−(4−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートがまだ残っていることを示した。混合物を濾過し、10%Pd/C(174mg)を混合物に添加し、得られた混合物をH2バルーン下で30℃で終夜水素化した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、tert−ブチル4−(4−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−67)(0.52g、89%)を黄色のゴム状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
CH2Cl2(5mL)中のtert−ブチル4−(4−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−67)(0.52g、1.12mmol)の撹拌溶液に、TFA(5mL)を5℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗製の[4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]メタノール(I−68)(約1.12mmol、100%)を黄色のシロップ状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
ジオキサン(5mL)およびNH3.H2O(5mL、28%)中の[4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]メタノール(I−68)(295mg、1.12mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=5:1)によって精製して、粗製の4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−69)(260mg、約100%)を黄色の固体として得て、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
酢酸(800mL)中のキノキサリン−2(1H)−オン(I−70)(50g、342.2mmol)の冷却された0℃溶液に、酢酸(200mL)中の臭素(32mL)の溶液を30分間かけて滴下添加した。臭素を添加すると、固体が反応物内に形成し、反応物を、さらに90分間、ゆっくり撹拌した。固体を濾過し、MeOHおよびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、7−ブロモキノキサリン−2(1H)−オン(I−71)(45g、58%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 224.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1 H), 8.16 -
8.18 (m, 1 H), 7.69 - 7.72 (d, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 2 H).
POCl3(500mL)中の7−ブロモキノキサリン−2(1H)−オン(I−71)(50g、222.1mmol)の撹拌溶液を撹拌し、1時間、加熱還流した。基質は、溶解するのに約30分かかり、反応が完了に達するのにさらに30分かかった。反応物を冷却し、過剰のPOCl3を真空下で除去した。反応物残渣を砕氷に注ぎ、固体NaHCO3で中和した。水溶液をEtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色がかった固体を得、これを、ヘキサン中の5%エーテルで洗浄して、7−ブロモ−2−クロロキノキサリン(I−72)(40g、70%)を茶色がかった固体として得た。LCMS (APCI), m/z 242.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 8.33 (d,
J = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 - 8.11 (m, 2 H).
DMF中の1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(8.54g、41.31mmol)、7−ブロモ−2−クロロキノキサリン(I−72)(10g、41.31mmol)、および炭酸セシウム(30g、103.26mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(1.7g、2.08mmol)を添加した。反応物を16時間110℃に加熱し、その後、冷却した。反応混合物を水(250mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100%EtOAc)によって精製した。得られた固体をエーテルで洗浄して、7−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン(I−73)(10g、84%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 289/291 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1
H), 8.29 (s, 1 H), 8.18 - 8.19 (d, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.85 - 7.88 (d,
1 H), 3.96 (s, 3 H).
ジオキサンおよび水中の7−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン(I−73)(76、24,2mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(5g、24.2mmol)、および炭酸ナトリウム(7.6g、72.64mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(690mg、0.59mmol)を添加した。反応物を12時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。反応混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜5%MeOH)によって精製して、tert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−74)(5g、53%)をわずかに黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 392.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1
H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3.95 (s,
3 H), 3.59 - 3.61 (m, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
tert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−74)(4.7g、12.02mmol)を、500mL Parrシェーカー容器内でMeOH中に入れた。溶液を5分間脱気し、続いて、窒素雰囲気下でPd/C(2.5g、10%)を添加した。反応物を水素圧力50psi下で16時間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、tert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−75)(4.6g)を得、これを次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 396.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.57 (m, 1 H),
6.30 - 6.31 (d, 2 H), 6.22 - 6.24 (d, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.24
- 4.25 (d, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.25 (s, 1 H), 3.02 -
3.06 (m, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 2.34 - 2.40 (m, 1 H), 1.63 - 1.66 (d, 2 H), 1.40
(s, 9 H).
MeCN(50mL)中のtert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−75)(4.6g、11.64mmol)の溶液に、活性化MnO2(10g、116.42mmol)を添加した。反応物を3時間撹拌し、その後、セライトプラグを通して濾過した。溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−76)(4.5g)を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS (APCI), m/z 394.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1 H), 8.59 (s,
1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.94 - 7.96 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.66 - 7.67 (d, 1 H),
4.13 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.87 - 2.95 (m, 3 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 1.51
- 1.63 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
ジオキサン中のtert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−76)(4.5g、11.45mmol)の溶液に、氷冷温度で、ジオキサン中の4N HCl溶液(20mL)を添加した。反応物を4時間撹拌した。過剰のジオキサンを真空中で除去し、形成した黄色の固体をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、tert−ブチル4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−77)(4.1g、100%)を塩酸塩として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 294.4 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.82 (br.
s., 2 H), 8.62 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 - 7.65 (d, 1 H),
3.95 (s, 3 H), 3.40 - 3.43 (m, 2 H), 3.06 - 3.11 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 2
H), 1.92 - 1.98 (m, 2 H).
DME(270mL)およびH2O(90mL)中の2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(I−78)(15g、92mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−3)(28.44g、92mmol)およびCs2CO3(89g、276mmol)の混合物に、室温でN2下でPd(dppf)Cl2(1.93g、2.76mmol)を添加した。得られた混合物を12時間、80℃で加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)は、2,6−ジクロロピリジン−4−アミンの大部分が消費されたことを示した。混合物をEtOAc(300mL)とH2O(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2:1)によって精製して、tert−ブチル4−アミノ−6−クロロ−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラート(I−79)(6g、21%)を白色の固体として得た。
この反応を、3つの2gバッチで実行した:MeOH(30mL)中のtert−ブチル4−アミノ−6−クロロ−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラート(I−79)(2g、6.48mmol)の溶液に、室温でTEA(1.308g、12.96mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.136g、0.168mmol)を添加した。得られた混合物をCO圧力(2MPa)下で12時間、100℃で加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、tert−ブチル4−アミノ−6−クロロ−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラートの大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1〜2:1)によって精製して、1’−tert−ブチル6−メチル4−アミノ−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’,6(2’H)−ジカルボキシラート(I−80)(7.5g、39%、3つのバッチでの合計)を白色の固体として得た。
MeOH(25mL)中の1’−tert−ブチル6−メチル4−アミノ−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’,6(2’H)−ジカルボキシラート(I−80)(2.5g、7.51mmol)の溶液に、室温でNH3−MeOH(4M、30mL)を添加した。得られた混合物を密閉し、12時間、80℃で加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1〜CH2Cl2/MeOH=20:1)によって精製して、tert−ブチル4−アミノ−6−カルバモイル−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラート(I−81)(2.4g、100%)を白色の固体として得た。
MeOH(300mL)中のtert−ブチル4−アミノ−6−カルバモイル−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラート(I−81)(2.4g、7.55mmol)の溶液に、室温で10%Pd/C(800mg)を添加した。得られた混合物を室温でH2のバルーン圧力(15Psi)下で、12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を、セライトを通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、tert−ブチル4−(4−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−82)(2.2g、91%)を白色の固体として得た。
MeOH(10mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−82)(0.2g、0.625mmol)の溶液に、室温でTEA(63mg、0.625mmol)、ACOH(37.5mg、0.625mmol)およびHCHO(152mg、1.875mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した。15分後に、NaBH3CN(114mg、1.875mmol)を混合物に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、多少のtert−ブチル4−(4−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートがまだ残っていることを示した。HCHO(152mg、1.875mmol)およびNaBH3CN(114mg、1.875mmol)の別のバッチを混合物に添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50:1〜20:1)によって精製して、tert−ブチル4−[6−カルバモイル−4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−83)(0.13g、59%)を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
EtOAc(20mL)中のtert−ブチル4−[6−カルバモイル−4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−83)(0.13g、0.374mmol)の溶液に、室温でHCl−EtOAc(4M、10mL)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、4−(ジメチルアミノ)−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(I−84)(0.075g、80%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
CH2Cl2(300mL)中のtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−47)(60g、46mmol)およびTEA(42.3g、418mmol)の撹拌溶液に、0〜5℃でTsCl(55.8g、293mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を15℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1、Rf約0.7)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(3×300mL)およびブライン(3×300mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル(50mL)中で10分間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で乾燥して、tert−ブチル4−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−85)(80g、78%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.08 (br.
s., 2 H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.81 - 1.83 (m, 1 H), 1.61
- 1.69 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.06 - 1.14 (m, 2 H).
H2ガスの発生に注意すべきことに留意されたい。無水THF(3.5L)中のメチルメトキシアセタート(I−86)(249.6g、2.40mol)およびギ酸メチル(173g、2.88mol)の混合物に、5〜10℃でNaH(134g、3.36mol、油中の60%)を1時間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を15〜20℃で12時間撹拌した。白色の固体の形成が観察され、TBME(1.5L)を添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを空気中で乾燥して、粗製のメチル(2E)−2,3−ジメトキシプロパ−2−エノアート(I−87)(2.4mol、100%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
EtOH(3L)中のメチル(2E)−2,3−ジメトキシプロパ−2−エノアート(I−87)(351g、2.4mol)およびホルムアミジンアセタート(250g、2.4mol)の混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、空気冷却しながら24時間還流した(ホルムアミジンアセタートが昇華して、凝縮器の詰まりをもたらし得る問題に留意されたい)。水(500mL)を添加し、混合物をACOH(750mL)で、pH=10から5に酸性化した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50:1〜10:1)によって精製して、5−メトキシピリミジン−4−オール(I−88)(80g、26%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (br. s., 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.70 (s, 3
H).
POCl3(540mL)中の5−メトキシピリミジン−4−オール(I−88)(57g、0.452mol)の懸濁液を6時間、加熱還流した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。POCl3の大部分を減圧下で除去し、残渣を氷水(2L)に注ぎ入れ、K2CO3(250g)でpH約7まで塩基性にした。次いで、混合物をEtOAc:TBME(3:1、4×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、4−クロロ−5−メトキシピリミジン(I−89)(38g、58%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H).
NH3(g)/EtOH(4M、2000mL)中の4−クロロ−5−メトキシピリミジン(I−89)(40g、280mmol)の懸濁液を、室温でオートクレーブに注ぎ入れ、130℃で12時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得、これに、CH2Cl2(100mL)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、NH4Cl塩を除去し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc/CH2Cl2(50mL、4:1)の混合溶媒中で30分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、4−アミノ−5−メトキシピリミジン(I−90)(30g、87%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.75 (br. s., 2 H), 3.81 (s, 3
H).
無水DMF(2500mL)中の4−アミノ−5−メトキシピリミジン(I−90)(40g、319.67mmol)の溶液に、室温でCH3SNa(40.3g、575mmol、Aldrich純度95%、粉末化固体)を添加した。得られた混合物を12時間、120℃で加熱した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これに、ACOH(35mL)およびH2O(100mL)を添加した。次いで、混合物を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50:1〜5:1)によって精製して、4−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン(I−91)(29g、82%)を茶色の固体として得た。これは、多少の無機固体を含有することがあるが、さらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s,1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.46 (br. s., 2 H).
無水DMF(1000mL)中のtert−ブチル4−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−85)(66.5g、180.01mmol)および4−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン(I−91)(20g、180.01mol)の混合物に、室温で、N2雰囲気下でCs2CO3(117g、360mmol)を添加した。得られた混合物を12時間60℃で加熱した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を0℃に冷却し、H2O(350mL)およびCH2Cl2(300mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(4×150mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAcの混合溶媒(1:1、150mL)中で10分間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で乾燥して、tert−ブチル4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−92)(36g、65%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(1500mL)およびMeOH(200mL)中のtert−ブチル4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−92)(85g、275.64mmol)の撹拌溶液に、室温でHCl(g)/EtOAc(4M、1000mL)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリミジン−4−アミン(I−93)(77g、99%)のHCl塩を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.07 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.46 -
3.49 (m, 2 H), 3.04 - 3.10 (m, 2 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 2
H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H).
NH3・H2O(1000mL)中の2,3−ジクロロピラジン(I−94)(45g、300mmol)の混合物を120℃で、2Lオートクレーブ内で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水(400mL)およびCH2Cl2(400mL)で洗浄し、真空乾燥して、2−アミノ−3−クロロピラジン(I−95)(36.85g、94%)を灰色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
THF(200ml)およびTEA(200mL)の混合物中の2−アミノ−3−クロロピラジン(I−95)(30g、250mmol)の溶液に、0℃でN2下でCuI(1g、5.2mmol)、Pd(PPh3)4(2g、1.7mmol)およびTMS−アセチレン(30mL、480mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=2:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=30:1)によって精製して、3−[(トリメチルシリル)エチニル]ピラジン−2−アミン(I−96)(14g、32%)をかすかに黄色の固体として得た。
無水NMP(30mL)中のt−BuOK(24g、230mmol)の溶液に、10分かけて80℃でNMP(60mL)中の3−[(トリメチルシリル)エチニル]ピラジン−2−アミン(I−96)(15g、78mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=2:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAc(500mL)および水(100mL)で希釈した。EtOAc層を水(6×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(I−97)(5g、54%)を暗茶色の固体として得た。
MeOH(100mL)中の5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(I−97)(4.3g、36.1mmol)の溶液に、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(8.7g、43.3mmol)およびKOH(8.1g、144.4mmol)を添加した。混合物を終夜80℃に加熱した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1)によって精製して、tert−ブチル4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−98)(8g、74%)を黄色の固体として得た。
MeOH(150)中のtert−ブチル4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−98)(5g、16.7mmol)の溶液に、室温で10%Pd/C(1.4g)を添加した。次いで、混合物を50℃で8時間、H2バルーン下で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、tert−ブチル4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−99)(3.4g、70%)を黄色の固体として得た。
CH2Cl2(15mL)中のtert−ブチル4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−99)(3.4g、11.2mmol)の溶液に、室温でHCl/EtOAc(4N、30mL)を添加した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをEtOAc(50mL)およびCH2Cl2(50mL)で洗浄して、7−(ピペリジン−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(I−100)(2.4g、90%)を黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 203.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.73 - 8.74 (d, 1 H), 8.55 - 8.56 (d, 1 H), 8.26
(s, 1 H), 3.58 - 3.59 (m, 2 H), 3.44 - 3.45 (m, 1 H), 3.25 - 3.27 (m, 2 H),
2.34 - 2.38 (m, 2 H), 2.07 - 2.11 (m, 2 H).
CH2Cl2(25mL)中の5−アミノ−2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(I−101)(500mg、2.88mmol)の冷却された0℃溶液に、TEA(1.2mL、8.64mmol)を、続いて、クロロギ酸メチル(0.45mmol、5.76mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この時間の後に、NH3(20mL、MeOH中の7N、140mmol)を添加し、反応物を室温で5日間撹拌した。混合物を最小体積まで減少させ、残渣をMeOHで摩砕して、5−アミノ−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−102)(334mg、67%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 5.94 (br. s., 2 H), 5.53
(br. s., 1 H).
5−アミノ−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−102)(330mg、1.91mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(828mg、2.68mmol)、および炭酸セシウム(1.87g、5.74mmol)の混合物をジオキサン(25mL)に入れ、窒素で5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(78.4mg、0.096mmol)を添加し、容器を密閉し、18時間、80℃に加熱した。LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した(質量イオンは、264を示し、これは、t−ブチルを除いた生成物である)。混合物をEtOAc(50mL)とブライン(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをヘプタン中の20〜100%EtOAcで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−103)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 5.85
(br. s., 2 H), 5.48 (br. s., 1 H), 3.97 - 4.25 (m, 2 H), 3.64 (t, J = 5.56 Hz,
2 H), 2.68 (br. s., 2 H), 1.50 (s, 9 H).
MeOH(30mL)中のtert−ブチル4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−103)(470mg、1.47mmol)の溶液に、Pd/C(100mg、10%)を添加した。反応物を、Parrシェーカー上に30psi水素圧力で18時間置いた。水素中での僅かな取り込みを観察した。LCMSをチェックすると、質量は、生成物または出発物質のいずれにも対応しない。MeOH(10mL)で洗浄して、マイクロファイバー濾紙を通して濾過する。乾燥までストリッピングして、泡状の残渣を得る。初めにヘプタンで、続いて、エーテルで摩砕して、自由流動粉末を得る。ヘプタン/エーテルで洗浄して濾過し、第2の収量を収集する。固体を合わせて、tert−ブチル4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−104)(397mg、84%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 222.2 [M - Boc]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.02 (br.
s., 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 6.66 (br. s., 2 H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 3 H),
2.75 - 2.93 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 1.61 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2
H), 1.41 (s, 9 H).
MeOH(5mL)中のtert−ブチル4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−104)(395mg、1.23mmol)の溶液に、HCl(5mL、ジオキサン中の4N、20mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を最小体積まで蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥して、5−アミノ−2−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−105)(364mg、ビス−HCl塩で定量と推測)を塩酸塩として得、これをさらに精製せずに使用した。
トルエン(50mL)およびEtOH(150mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−55)(11.08g、27.2mmol)、4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(5.26g、32.7mmol)、Cs2CO3(H2O中の2N、27.2mL、54.5mmol)の懸濁液に、Pd(PPh3)4(4.72g、4.08mmol)を添加した。混合物をN2で3回完全に脱気し、次いで、茶色の懸濁液を85℃で16時間、N2下で撹拌した。LCMSは、質量によると、所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、これをCH2Cl2(300mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜5%MeOH、続いて、CH2Cl2/MeOH=1/0〜20/1)によって2回精製して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(茶色の固体として約5.9g、純度約90%)を得た。この物質を、EtOAc/CH2Cl2(5:1、60mL)で希釈し、透明な溶液が得られるまで、60℃に加熱した。同時に体積を減圧下で減少させながら(約10mL)、溶液を25℃に冷却すると、沈澱物が形成する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをEtOAc/石油エーテル(1:1、10mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−106)(4.38g、42%)を紫色の固体として得た。
tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−106)(10.6g、26.6mmol)をCH2Cl2/メタノール(66mL)に溶かした。黄色の溶液を氷浴で0℃に冷却し、EtOAc中のHCl(g)(50mL、4M)を5分かけてゆっくりと滴下添加した。ほぼすぐに、黄色の沈澱物が現れた。添加が完了した後に、氷浴を取り外した。懸濁液を25℃で20時間撹拌した。次いで、薄黄色の懸濁液を真空下で濃縮して、5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−107)(11.69g、>100%)の塩酸塩を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 288.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.12 (s, 1
H), 7.94 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 4.25 - 4.27 (d, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.49 -
3.53 (d, 2 H), 3.12 (t, 2 H), 2.28 - 2.46 (m, 1 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 1.67
- 1.83 (m, 2 H).
MeOH(8mL)中のtert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−55)(22mg、0.51mmol)、5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(124mg、0.77mmol)、CsF(273mg、1.80mmol)の懸濁液に、Pd(dppf)Cl2(21.2mg、0.026mmol)を添加した。混合物をN2で3回完全に脱気し、次いで、茶色の懸濁液を85℃で16時間N2下で撹拌した。LCMSは、質量によると、所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、これを希釈し、EtOAc(20mL)とH2O(10mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを逆相HPLCによって精製して、tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−108)(97mg、49%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 388.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (s, 1 H), 7.58 (d,
J = 1.76 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 5.82
(s, 2 H), 3.97 (d, J = 12.09 Hz, 3.87 (d, J = 6.55 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H),
2.67 - 2.79 (m, 2 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 1.80 (d, J = 10.83 Hz, 2 H), 1.39
(s, 9 H), 1.17 (dd, J = 12.21, 3.90 Hz, 1 H).
tert−ブチル4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−108)(95mg、0.24mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶かした。黄色の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、ジオキサン中のHCl(g)(0.61mL、4M、2.45mmol)をゆっくりと滴下添加した。添加が完了した後に、氷浴を取り外した。懸濁液を25℃で20時間撹拌した。次いで、薄黄色の懸濁液を真空下で濃縮して、5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−109)の塩酸塩(88mg、>100%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 288.3 [M + H]+.
AcOH(800mL)中のピリミジン−4−オール(I−110)(50g、0.52mol)の溶液に、AcOH(100mL)中のBr2(88g、0.55mol)の溶液を30分かけて室温で滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを石油エーテル(200mL)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で慎重に中和した。懸濁液を濾過し、ケーキをH2O(100mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、5−ブロモピリミジン−4−オール(I−111)(45g、50%)を淡白色の固体として得た。
POCl3(300mL)中の5−ブロモピリミジン−4−オール(I−111)(40g、0.22mol)の混合物に、室温でDIPEA(29g、0.22mol)を滴下添加した。次いで、得られた混合物を3時間、加熱還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc 1:1)は、反応が完了したことを示した。過剰のPOCl3を減圧下での蒸留によって除去した。残渣を撹拌しながら、氷水(300mL)にゆっくり注ぎ入れた。混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層を水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、20:1〜10:1)によって精製して、5−ブロモ−4−クロロピリミジン(I−112)(25g、60%)を黄色の油状物として得た。
無水THF(130mL)中の5−ブロモ−4−クロロピリミジン(I−112)(13g、0.07mol)の−30℃溶液に、i−PrMgClの溶液(50mL、0.1mol、THF中の2M)を滴下添加した。次いで、得られた混合物を−30℃で30分間撹拌した。THF(20mL)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(15g、0.07mol)の溶液を、−30℃で上記の溶液に添加した。添加の後に、混合物を室温にし、さらに4時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc 3:1)は、反応が完了したことを示した。飽和NH4Cl水溶液(200mL)を添加して、反応物を0℃でクエンチした。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1から3:1へ)によって精製して、tert−ブチル4−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−113)(13.7g、60%)を淡白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.14 (br.
s., 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.41 - 1.46 (m, 15 H).
CH2Cl2(150mL)中のtert−ブチル4−[(4−クロロピリミジン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−113)(4g、0.012mol)の混合物に、PDC(5.9g、0.016mol)を少しずつ添加した。次いで、混合物を室温で14時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc 2:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で室温で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、6:1から3:1へ)によって精製して、tert−ブチル4−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−114)(1.1g、28%)を淡黄色の油状物として得た。
THF(10mL)中のtert−ブチル4−[(4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(I−114)(1.5g、4.6mmol)の混合物に、N2H4.H2O(0.25g、5.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をさらに30分間、50℃に加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc 2:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を高真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で溶かし、次いで、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、tert−ブチル4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−115)(1.1g、78%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−115)(1.2g、3.9mmol)の氷浴冷却された溶液に、4M HCl/EtOAc(20mL)を添加した。次いで、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をH2O(20mL)に溶かした。溶液をEtOAc(15mL)で洗浄し、真空下で凍結乾燥して、3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(I−116)の塩酸塩(0.7g、87%)を黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 204.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, D2O) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 9.06 (s, 1
H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 2.31 - 2.35 (m, 2 H), 2.03 -
2.14 (m, 3 H).
DMF(120m:)中のtert−ブチル4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−48)(12.08g、41.2mmol)、2−アミノピリジン−3−オール(I−49)(4.32g、39.2mmol)およびCs2CO3(25.5g、78.4mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣を水100mLで希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル(20mL)で洗浄して、tert−ブチル4−{[(2−アミノピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−117)(9.37g、78%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 - 7.66 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.61
(m, 1 H), 4.62 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),
2.65 - 2.85 (m, 2 H), 1.97 - 2.01 (m, 1 H), 1.79 - 1.85 (m, 2 H), 1.46 (s, 9
H), 1.27 - 1.31 (m, 2 H).
EtOAc中の4N HClの溶液(45mL)を、0℃でCH2Cl2(45mL)中のtert−ブチル4−{[(2−アミノピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−117)(9.37g、29.5mmol)の混合物に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−118)の塩酸塩(8.57g、収率95%)を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 208.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 6.88
- 6.91 (m, 1 H), 4.11 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.07 -
3.13 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.67 - 1.77 (m,
2 H).
MeOH(600mL)に、Na(22.6g、983mmol)を1時間かけて少しずつ添加し、混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。次いで、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−119)(50g、327.69mmol)を添加した。反応混合物を140℃で44時間、1Lオートクレーブ内で撹拌した。多少の黄色の固体が反応混合物中で形成し、LCMSは、出発物質の約30%が残っていることを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、MeOHを除去した。残渣を水(200mL)に希釈し、EtOAc/THF(2×300mL/50mL)で抽出した。抽出物を飽和NH4Cl(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。抽出物を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc:THF=3:1:0.2〜1:1:0.2)によって精製し、石油エーテル/CH2Cl2/EtOH(600mL/100mL/10mL)から再結晶化させて、4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−120)(22g、45%)を白色の固体として得た。
MeOH(1.5L)に、Na(57g、2.48mol)を2時間かけて少しずつ添加し、混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−120)(64.4g、410mmol)およびtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(165.0g、826mmol)を、25℃でNaOMe溶液(1.5L)に添加した。反応混合物を80℃で3日間撹拌した。LCMSは、出発物質の約30%が残っていることを示した。反応混合物を濃縮して、MeOHを除去した。残渣を水(1.5L)中に希釈し、EtOAc/THF(2×1.5L/150mL)で抽出した。抽出物をブライン(2×2L)で洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、残渣(300g)を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc:THF=3:1:0.15〜1:1:0.15)によって精製して、tert−ブチル4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−121)(49g、35%)を黄色の固体として得た。
MeOH(800mL)/THF(50mL)中のtert−ブチル4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(I−121)(38g、110mmol)の薄黄色の懸濁液に、Ar雰囲気下で10%Pd/C(20g、50%H2O)を添加した。混合物をAr(15psi)で3回、H2(15psi)で3回パージした。次いで、反応混合物を30psiのH2圧力下で撹拌し、40時間、60℃に加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、tert−ブチル4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−122)(37g、96%)を灰色の固体として得た。
CH2Cl2(200mL)中のtert−ブチル4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−122)(37g、110mmol)の黄色の溶液に、10〜20℃の温度を維持しながら、4N HCl(g)/EtOAc(200mL)を滴下添加した。かなりの量の固体が形成した。混合物を20℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=2:3)は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥して、4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−123)(33.6g、100%)を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 231.8 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 - 8.35 (d, 1 H), 7.35
(s, 1 H), 7.20 - 7.21 (d, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 3.51 - 3.54 (d, 2 H), 3.36 -
3.42 (m, 1 H), 3.18 - 3.24 (t, 2 H), 2.27 - 2.31 (d, 2 H), 1.88 - 1.98 (m, 2
H).
THF(23mL)中のN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−124)(55mg、0.21mmol)の溶液に、−5〜0℃で窒素雰囲気下でKHMDS(0.42mL、0.42mmol、THF中の1M)を滴下添加した。添加の後に、混合物を−5〜0℃で30分間撹拌し、その後、THF(2mL)中の(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(41mg、0.42mmol)の溶液を次いで、−5〜0℃で反応混合物に滴下添加した。この添加の後に、混合物を室温に加温し、室温で14時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を室温でAcOH(38mg、0.63mmol)で中和した。得られた混合物をブライン(10mL)およびH2O(2mL)で希釈した。混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を混合物から分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(I−126)(30mg、44.8%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (br. s. 1 H), 7.45 (s, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.37 -
4.42 (m, 1 H), 2.51 (s, 1 H), 1.87 - 2.19 (m, 6 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 1.69
- 1.71 (m, 1 H), 1.36 - 1.38 (m, 1 H), 1.13 - 1.15 (m, 1 H).
DME/MeOH(80mL/8mL)中のエチル1−シアノシクロプロパンカルボキシラート(I−127)(5g、36mmol)の溶液に、NaBH4(10.65g、0.288mol)を0〜5℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(60mL)で希釈し、次いで、10%MeOH/CH2Cl2(8×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−128)(3g、85%)を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
CH3CN(340mL)およびTHF(500mL)中の(S)−2−(クロロメチル)オキシラン(I−129)(100g、1.11mol)の混合物に、−65℃でヘキサン中のn−BuLi(500mL、1.3mol)を滴下添加した。混合物を−65℃で4時間撹拌し、室温に加温した。室温で終夜撹拌した後に、NH4Cl(150mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜4:1)で精製して、(S)−3−(オキシラン−2−イル)プロパンニトリル(I−130)(60g、56.2%)を黄色の油状物として得た。
THF(1.0L)中の(S)−3−(オキシラン−2−イル)プロパンニトリル(I−130)(50g、0.52mol)の混合物に、N2下で、−65℃でTHF(1M)中のLiHMDS(1000mL、1.0mol)の溶液を添加し、得られた混合物を同じ温度で2時間撹拌し、次いで、室温に加温した。H2O200mLを0℃で添加して、反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×500mL)で再抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製して、(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(6g、12%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.76 - 4.78 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1
H), 1.66 - 1.69 (m, 1 H), 1.33 - 1.39 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H), 0.75 -
0.77 (m, 1H).
CH2Cl2(30mL)中の(5S)−5−(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(I−131)(4.0g、34.45mmol)およびTEA(9.6mL、68.9mmol)の薄黄色の溶液に、0℃でCH2Cl2(15mL)中のTsCl(9850mg、51.7mmol)を添加した。溶液は、0℃で2時間撹拌した後に、灰色の懸濁液になった。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:2)は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(3×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=0%〜50%)で精製して、[(2S)−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I−132)(7.5g、81%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
−90℃に冷却された無水THF(90mL)中の[(2S)−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート(I−132)(5.0g、18.5mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウムの溶液(23.1mL、37.0mmol、1.6M)を滴下添加した。反応混合物を−90℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を4時間かけて−90℃から20℃に加温した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:2)は、出発物質が完全に消費され、新たな生成物が形成したことを示した。反応を飽和ブライン(100mL)でクエンチした。反応混合物は、黄色の懸濁液になり、これは、1M HCl(30mL)を添加すると透明になった。反応混合物をNaClで飽和させ、EtOAc(4×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=0%〜50%)によって精製して、[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メタノール(I−133)(620mg、25.7%)を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 - 4.11 (m, 1 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.47 - 3.50 (m, 1
H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 3 H), 1.25 - 1.27 (d, 6 H).
無水トルエン(800mL)中のブチルプロパ−2−エノアート(80g、6.24mol)および触媒量のNaF(1.57g、375mmol)の溶液を窒素で3回脱気し、次いで、1時間還流した。次いで、トリメチルシリルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセタート(250g、9.99mol)を40分かけて還流溶液に滴下添加した。添加の後に、得られた淡い無色の溶液をN2下でさらに8時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、淡黄色の溶液を得た。溶媒を真空下で約45℃で除去し、合わせた残渣(約130mL)を初めは、130℃で大気圧下で蒸留して、残留トルエンを除去し、次いで、減圧(約0.02atm)下で同じ温度で蒸留して、ブチル2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート(I−136)(65g、59%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.09 - 4.21 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.04 - 2.07 (m, 1 H),
1.60 - 1.66 (m, 3 H), 1.36 - 1.42 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
NaOH水溶液(H2O750mL、NaOH52.5g)中のブチル2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート(I−136)(65.0g、330mmol)の無色の溶液を、約14時間還流した。淡黄色溶液が形成した。反応溶液を室温に冷却し、次いで、約250mL体積に真空中で濃縮した。氷浴(約0〜5℃)内で、残渣を、濃HCl水溶液(約70mL)を使用してpH約3〜4に調節した。得られた溶液をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、高真空下で濃縮して、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(I−137)(30g、75%)を黄色の油状物として得たが、これは、放置すると徐々に固化して、淡黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H),
1.80 - 1.83 (m, 1 H).
氷浴で冷却されている無水Et2O(30mL)中の2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(I−137)(1.00g、8.19mmol)の溶液に、20分かけてLiAlH4の溶液(12.3mL、THF中の1M)を滴下添加した。添加の後に、得られた無色の懸濁液を室温に加温し、さらに18時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで、2M NaOH(約1mL)を滴下添加して、反応をクエンチし、続いて、H2O(1mL)を添加した。混合物を濾過し、Et2O(2×10mL)ですすいだ。濾液をブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で5〜10℃で濃縮して、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノール(I−138)(2.0g、>100%、残留THFで汚染)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 1.83 - 1.87 (m, 1 H), 1.45 - 1.48 (m, 1
H), 1.14 - 1.18 (m, 1 H).
無水CH2Cl2(20mL)中の(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノール(I−138)(5.00g、46.3mmol)の溶液に、TEA(1.12g、11.1mmol)を0℃で、続いて、CH2Cl2(10mL)中の塩化ベンゾイル(1.18mL、10.2mmol)の溶液を添加した。反応混合物を16時間、室温で撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10/1)は、反応が完了したことを示した。反応を飽和NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチした後に、反応混合物をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0/100〜1/24)によって精製して、ラセミの2,2−ジフルオロシクロプロピル]メチルベンゾアート(8.2g、84%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.56 (t,
J = 8.0 Hz, 2 H), 4.46 - 4.50 (m, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 1 H), 2.25 - 2.26 (m, 1
H), 1.73 - 1.77 (m, 1 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H).
2,2−ジフルオロシクロプロピル]メチルベンゾアート(18g)をSFCによるキラル分離に掛けて、両方の鏡像異性体を得た。SFCによるキラル分離を、100バールに保持された、ヘプタンを含むCO2中の1%IPAで溶離されるChiralCel OJ−H(4.6mm×250mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して行った。1.0mL/分の流速は、Rt(ピーク1)=9.80分およびRt(ピーク2)=10.32分をもたらした。
[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メチルベンゾアート(I−139)(ピーク1):6.05g、約95%ee。(+)。LCMS (APCI), m/z 212.9 [M + H]+. [α]D = + 8.6°(c = 0.6,
MeOH, 22℃).
[(1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メチルベンゾアート(I−140)(ピーク2):5.98g、約90%ee。(−)。LCMS (APCI), m/z 212.9 [M + H]+; [α]D = - 8.4°(c = 0.5,
MeOH, 22℃).
10%NaOH/H2O(12.5mL)中の[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メチルベンゾアート(I−139)(2.45g、11.56mmol)(約95%ee(+))の薄黄色の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、Et2O(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、20℃で真空中で濃縮して、[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メタノール(I−141)(1.10g、88%)を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 - 3.78 (m, 1 H), 3.67 - 3.70 (m, 1 H), 1.89 - 1.92 (m, 1
H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H), 1.14 - 1.18 (m, 1 H) ; [α]D
= + 13.3°(c = 0.003, MeOH, 22℃).
10%NaOH/H2O(13mL)中の[(1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メチルベンゾアート(I−140)(2.63g、12.39mmol)(約90%ee、(−))の薄黄色の溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、Et2O(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、20℃で真空中で濃縮して、[(1S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メタノール(I−142)(1.15g、86%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 - 3.78 (m, 1 H), 3.65 - 3.69 (m, 1 H), 1.89 - 1.92 (m, 1
H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H), 1.14 - 1.18 (m, 1 H) ; [α]D
= - 10.3°(c = 0.003, MeOH, 22℃).
2−プロパノール(200mL)中のトリス(2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオナト)−マンガン(III)[Mn(TMHD)3](533mg、0.873mmol)の撹拌溶液を0℃に冷却した。冷却溶液に、フェニルシラン(4.87g、43.6mmol)、CH2Cl2(200mL)中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(15.40g、65.5mmol)の溶液を、次いで、[1.1.1]プロペラン(Org.Synth.1998、75、98〜105およびJ.Am.Chem.Soc.2001、3484)(I−143)(エーテル/ペンタン溶液、2.89g、43.6mmol、90.0mL、0.485M)を添加した。反応混合物を0℃で21時間維持し、次いで、水20mLを、続いて、ブライン溶液50mLを添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで、追加の水100mLおよび飽和ブライン溶液100mL(200mL)を添加した。次いで、混合物をEtOAc(約400mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜25%EtOAc/ヘプタン)に掛けて、ジ−tert−ブチル1−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート(I−144)12.87g(99%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.95 - 6.48 (m, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.03 (s, 6 H), 1.46 (s, 18
H).
酢酸エチル(200mL)中のジ−tert−ブチル1−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート(I−144)(11.03g、36.97mmol)の撹拌溶液に、HCl(300mL、1.11mol、ジオキサン中の4M)を室温で添加した。反応物を室温で撹拌し、LCMSによってモニターした。18時間後に、反応が完了し、混合物を濃縮して、粗製のビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルヒドラジン二塩酸塩(I−145)5.99g(95%)を薄黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br. s., 5 H), 2.45 (s, 1 H), 1.83 (s, 6 H).
MeOH(1mL)中の酸化白金(IV)(795mg、3.50mmol)のスラリーに、メタノール(350mL)中のビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルヒドラジン二塩酸塩(I−145)(5.99g、35.0mmol)の溶液を添加した。混合物を25℃で24時間、3バールの水素に掛けた。次いで、混合物を、Whatman1濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣をエーテルで洗浄し、次いで、2−プロパノール:DCM(10:1)中で摩砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン塩酸塩(I−146)3.35g(80%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (br. s., 3 H), 2.58 (s, 1 H), 1.98 (s, 6 H).
DMF(100mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)アラニン(I−147)(5.0g、26.43mmol)の無色の溶液に、HATU(1.51g、39.6mmol)およびTEA(8.02g、79.3mmol)を添加した。色は、黄色である。10分間、25℃で撹拌した後に、化合物N−メトキシメタンアミン塩酸塩(3.23g、52.9mmol)を0℃で添加した。得られた黄色の溶液を25℃で25時間撹拌した。反応混合物は、黄色の懸濁液になった。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、出発物質が消費されたこと、新たなメジャーなスポットが存在することを示した。水(60mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)、NH4Cl水溶液(80mL)、NaHCO3水溶液(80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=30%〜80%)によって精製して、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メトキシ−N−メチルアラニンアミド(I−148)(5.0g、82%)を白色の固体として得た。
無水THF(100mL)中のN2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メトキシ−N−メチルアラニンアミド(I−148)(3.0g、12.92mmol)の無色の溶液に、−15℃でMeMgBr(12mL、36mmol、Et2O中の3M)を20分かけて滴下添加した。無色の溶液は、薄黄色の懸濁液になった。添加の後に、反応混合物を25℃にゆっくり加温し、20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=0%〜20%)によって精製して、tert−ブチル(3−オキソブタン−2−イル)カルバマート(I−149)(2.0g、83%)を薄黄色の油状物として得、これは、放置すると30分以内に固化した。
無水CH2Cl2(30mL)中のtert−ブチル(3−オキソブタン−2−イル)カルバマート(I−149)(600mg、3.2mmol)の無色の溶液に、DAST(1.2mL、9.61mmol、1.2g/mL)を25℃で20分かけて滴下添加した。無色の溶液は、薄黄色の溶液になった。添加の後に、反応混合物を25℃で20時間撹拌した。さらなるDAST(1.2mL、9.61mmol、1.2g/mL)を25℃で20分かけて滴下添加し、薄茶色の溶液を24時間還流した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、飽和NaHCO3(60mL)でクエンチし、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物(800mg)を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=0%〜5%)によって精製して、tert−ブチル(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)カルバマート(I−150)(270mg、40%)を薄黄色の固体として得た。
無水CH2Cl2(3mL)中のtert−ブチル(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)カルバマート(I−150)(100mg、0.478mmol)の透明な溶液に、0〜5℃でTFA(1.5mL)を添加した。色が、薄黄色に変化した。得られた薄黄色の溶液を、25℃で2時間撹拌した。NMRは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させて、3,3−ジフルオロブタン−2−アミン(I−151)(170mg、収率>100%、TFA塩)を粘稠性黄色のゴムとして得、これをさらに精製せずに使用した。
(実施例1)(スキームA)
N−エチル−2−(2−フルオロプロポキシ)−6−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(15mL)中の2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(ピペリジン−4−イル)キノキサリン塩酸塩(I−77)(250mg、0.76mmol)の溶液に、0℃でメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(176mg、0.83mmol)を、続いて、DIPEA(588mg、0.79mL、4.55mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.5)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣を、CH2Cl2で摩砕して、メチル2−クロロ−6−{4−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−2−イル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−カルボキシラート(I−153)(183mg、52%)を茶色がかった固体として得た。LCMS (APCI), m/z 464.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (br. s., 1 H), 8.19
(s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.56 (d, J =
8.5 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 10.9 Hz, 6 H), 3.01 - 3.17 (m, 3 H), 2.17 (d, J =
14.9 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.56 (br. s., 10 H).
MeOH(5mL)中のメチル2−クロロ−6−{4−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−2−イル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−カルボキシラート(I−153)(183mg、0.39mmol)の溶液に、DIPEA(255mg、0.34mL、1.97mmol)およびエチルアミン(89mg、0.99mL、1.97mmol)を添加した。反応物を室温で40時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去して、2−クロロ−N−エチル−6−{4−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−2−イル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−カルボキサミド(I−154)を茶色の固体(188mg、100%)として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(APCI)、m/z 477.2 [M + H]+。
THF(3mL)中の2−フルオロプロパン−1−オール(154mg、1.97mmol)の溶液に、NaH(78.8mg、鉱油中の60%、1.97mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、THF(3mL)中の2−クロロ−N−エチル−6−{4−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−2−イル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−カルボキサミド(I−154)(188mg、0.39mmol)を添加し、反応混合物を55℃で30分間加熱した。LCMSは、所望の生成物が形成したことを示した。反応を水(10mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、キラル分離に掛けた。
N−エチル−2−(2−フルオロプロポキシ)−6−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例1)(ピーク1):35mg、99%ee.(−)。LCMS (APCI), m/z 519.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.18 (s, 1
H), 8.14 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.67 Hz, 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 7.83 (d, J =
1.88 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.57, 1.98 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.99 (td, J =
6.50, 3.58 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.30 - 4.57 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H),
3.41 - 3.55 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.81 Hz, 3 H), 2.12 (d, J = 12.81 Hz, 2 H),
1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 4.33 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 6.40 Hz, 2 H),
1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.20 - 1.31 (m, 4 H).
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(340mL)中の3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(12g、45.11mmol)の溶液に、0℃でメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(9.33g、45.11mmol)を、続いて、DIPEA(29.10g、39mL、228mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.5)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。次いで、残渣を濾過し、MeOH(20mL)およびTBME(50mL)で洗浄し、空気中で乾燥して、メチル2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−155)(14g、83%)を黄褐色の固体として得た。
NMP(390mL)中のメチル2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−155)(28g、75.10mmol)の溶液に、H2O(2.7g、2.7mL、150.2mmol)を、続いて、THF(150mL)中のt−BuOK(16.8g、150.2mmol)の懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、次いで、濾過ケーキをH2O(500mL)に溶かした。次いで、懸濁液をHCl水溶液(2N、200mL)でpH約4に酸性化した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、真空炉内で乾燥して、2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸(I−156)(24g、89%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3)
δ ppm 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.55 (s, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 2 H), 3.39 - 3.50 (m,
1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.99 - 2.02 (m, 2 H).
DMF(360mL)中の2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸(I−156)(24g、67.04mmol)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン塩酸塩(I−146)(8.82g、73.74mmol)およびHATU(30.57g、80.45mmol)の混合物に、室温でTEA(22.34g、30.77mL、221.23mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物をHCl水溶液(2N、2L)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを取り出し、CH2Cl2(400mL)中で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、真空中で乾燥して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(I−157)(18g、63%)を茶色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 424.0 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 - 8.59 (m, 1 H), 8.11
- 8.13 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.57 (br. s.,
2 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 2 H), 2.52 (s, 1 H), 2.20 - 2.23
(m, 8 H), 2.02 - 2.07 (m, 2 H).
DMAc(64mL)およびMeCN(198mL)中のN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(I−157)(11g、25.95mmol)および(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(5.04g、51.90mmol)の溶液に、室温で18−クラウン−6(6.85g、25.95mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を氷水浴(15〜20℃)内で冷却し、その間に、KHMDS(20.5g、0.104mol)を複数バッチで30分かけて添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:2、Rf=0.4)は、大部分のN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドが消費されたことを示した。混合物をHCl水溶液(1N、2L)にゆっくり注ぎ入れた。得られた懸濁液をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(200mL)、H2O(2×200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1:4から無溶媒EtOAc)によって精製し、次いで、キラルSFC(カラム:AD(300mm×50mm、10μm、移動相:50%MeOH(NH3を含む)/H2O200mL/分、波長:220nm)によって再精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例10)(3.06g、24%)をオフホワイト色の固体として、および対応するトランスジアステレオマー(6.5g)を得た。LCMS (ESI), m/z 485.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 12.15 (br. s., 1 H), 8.47 -8.48 (m, 1 H), 8.60 -
8.61 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 2 H), 4.43
- 4.53 (m, 4 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 2.49 (s, 1
H), 2.05 - 2.22 (m, 8 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.86 - 1.88 (m, 1 H), 1.67
-1.69 (m, 1 H), 1.33 - 1.34 (m, 1 H), 1.13 - 1.15 (m, 1 H).
6−{4−[(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
無水THF(30mL)中の2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボニルクロリド(I−158)(3.1g、14.76mmol)の撹拌溶液に、NaH(油中の60%、1.18g、29.52mmol)を添加し、続いて、0℃で窒素雰囲気下でエチルアミン(0.66g、THF中の2M、14.76mmol)を滴下添加した。添加が完了した後に、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=8/1)は、反応が完了したことを示した。混合物に、酢酸(1mL)を滴下添加し、反応物をH2O(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(100%から50/50)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2,6−ジクロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−159)(2.0g、62%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
無水THF(50mL)中の2,6−ジクロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−159)(2.0g、9.13mmol)の撹拌溶液に、−20℃で窒素雰囲気下でMeSNa(溶媒中17%、3.76g、9.13mmol)を添加した。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。HPLCは、2,6−ジクロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミドが消費されたことを示した。H2O(50mL)を混合物に添加し、これをEtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗製の2−クロロ−N−エチル−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−160)(1.7g、81%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
無水THF(30mL)中の化合物(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.9g、11.0mmol)の撹拌溶液に、5℃〜10℃で窒素雰囲気下でNaH(油中の60%、0.88g、22.0mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後に、THF(10mL)中の2−クロロ−N−エチル−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−160)(1.7g、7.36mmol)の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(3/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−161)(1.65g、78.6%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
THF/MeOH/H2O(1/1/1、60mL)中のN−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−161)(1.65g、5.79mmol)およびオキソン(9.96g、16.2mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。H2O(50mL)を混合物に添加し、次いで、これを、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗製のN−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−162)(1.7g、92.6%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
無水DMF(3mL)中のN−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−162)(0.35g、1.1mmol)、6−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール−3−アミン(I−46)(0.25g、0.75mmol)およびK2CO3(0.3g、2.2mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。H2O(5mL)を混合物に添加し、これを、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、6−{4−[(3−アミノ−1,6−ジメチル−1H−インダゾール−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例26)(0.16g、42%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 484.4 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7.10 (s, 1 H), 6.65 (s, 1
H), 6.35 (s, 1 H), 5.40 - 5.44 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.50 -
3.68 (m, 2 H), 3.41 -3.46 (m, 5 H), 2.41 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 1.97 (s, 2
H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
6−{4−[6−カルバモイル−4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
THF(100mL)中の2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボニルクロリド(I−158)(13g、61.5mmol)およびNaH(4.4g、鉱油中の60%分散液、110mmol)の溶液に、0℃で2,2,2−トリフルオロエタンアミン(5.5g、55mmol)を滴下添加した。添加の後に、混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をHOAc(3.5g)および水(75mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)によって精製して、2,6−ジクロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−163)(13g、80%)を黄色のゴム状物として得た。
THF(150mL)中の2,6−ジクロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−163)(13g、47.6mmol)の溶液に、−10℃でNaSMe水溶液(22mL、49mmol)を滴下添加した。添加の後に、反応物を−10℃で1時間撹拌した。HPLCは、出発物質の完全な消費を示した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をTBME(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテルから再結晶化させて、2−クロロ−6−(メチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−164)(8.8g、65%)を白色の固体として得た。
THF(100mL)中のR−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(3.3g、36.8mmol)の溶液に、NaH(1.96g、鉱油中の60%分散液、49mmol)を0℃で添加した。2−クロロ−6−(メチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−164)(7g、24.5mmol)を溶液に添加した。添加の後に、反応物を終夜、加熱還流した。TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)は、出発物質の完全な消費を示した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=40:1〜10:1)によって精製して、(R)−2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−6−(メチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−165)(5.0g、60.2%)を薄黄色のゴム状物として得た。
THF(60mL)、MeOH(60mL)およびH2O(60mL)中の(R)−2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−6−(メチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−165)(3.6g、10.5mmol)の溶液に、オキソン(18.1g、29.4mmol)を0℃で添加した。添加の後に、混合物を室温で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1)によって精製して、(R)−2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−166)(3.4g、87%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 5.48 - 5.52 (m, 1 H), 4.09 - 4.18 (m,
2 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 8.0 Hz,
3 H).
DMF(3mL)中の3−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピコリンアミド(I−84)(75mg、0.34mmol)、および(R)−2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(I−166)(86mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(129mg、9.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、逆相HPLCによって精製して、6−{4−[6−カルバモイル−4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミドを白色の固体として得た(実施例27)(23mg、18%)。LCMS (APCI), m/z 540.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.12
(s, 1 H), 6.62 - 6.65 (m, 1 H), 5.35 - 5.45 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 6.6 Hz, 2
H), 3.45 - 3.65 (m, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.15 - 3.20 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H),
2.95 - 3.02 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 1.82 -1.97 (m, 2 H), 1.35 (d, J =
6.4 Hz, 3 H).
6−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
撹拌されているPOCl3(300ml)に、室温で2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸(I−167)(60g、308mmol)を少しずつ添加した。添加の後に、PCl5(264g、1.27mol)を室温で混合物に少しずつ添加した。この添加が完了した後に、反応混合物を加熱還流し、19時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した(LCMS分析の前に、サンプルをMeOHでクエンチした)。過剰のPOCl3の大部分を蒸留によって除去し、残渣を減圧下で蒸留して、2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボニルクロリド(I−158)(沸点:158〜160℃/1mm/Hg、53g、45.5%、TLCによって決定された純度約70%を有する)を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
無水THF(300mL)中のビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(I−146)(4g、48.2mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下でNaH(油中の60%、5.8g、145mmol)を少しずつ添加した。添加が完了した後に、混合物を0℃で30分間撹拌した。2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボニルクロリド(I−158)(純度70%、21.8g、72.3mmol)を反応混合物に滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10:1、Rf〜0.6)は、反応が完了したことを示した。混合物を、10℃でAcOH(約40mL)を滴下添加することによってクエンチした。次いで、反応混合物を濾別し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を初めに、飽和NaHCO3で中和し(さらなる泡が生じなくなるまで)、次いで、濾別した。濾液をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/EtOAc=300:1、10:1の石油エーテル/EtOAc中でRf約0.6)によって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−124)(6.5g、47%)を黄色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeOH(120ml)中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリミジン−4−アミン(I−93)(7.98g、28.30mmol、2.04当量のHClを含有)およびN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−124)(7.3g、28.30mmol)の混合物に、室温でEt3N(14.29g、141.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.5)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをCH2Cl2(150mL)中に溶かし、H2O(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(50mL)中で30分間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で乾燥して、6−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−168)(10g、82%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
この反応を4つのバッチで実施し、バッチを、後処理および精製のために一緒に合わせた(2.6g×4):無水ジオキサン(50mL)中の6−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−168)(2.6g、6.06mmol)および(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(1.2g、12.12mmol)の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下でK3PO4(3.85g、18.18mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で18時間撹拌した。LCMSは、6−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミドの大部分が消費されたことを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)およびH2O(30mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/MeOH=50:1〜10:1、10:1のCH2Cl2/MeOH中でRf=0.6)によって精製し、次いで、TFA−媒介条件下での分取HPLC(SYNERGI 250×50 10μm、80mlL/分の流速で水中の15%MeCN(0.1%TFA)から水中の45%MeCN(0.1%TFA)へ)によって再精製し、得られた物質をNaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出して、6−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例29)(4.56g、38%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 491.0 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.24 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.11
(s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 4 H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.00
(m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.18 (s, 7 H), 1.93 - 1.96 (m, 2 H), 1.84 - 1.86 (m, 1
H), 1.68 - 1.75 (m, 2H), 1.32 -1.40 (m, 3H), 1.12 - 1.17 (m, 1 H).
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(5ml)中の7−(ピペリジン−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン塩酸塩(I−100)(138mg、0.58mmol)およびN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−122)(149mg、0.58mmol)の混合物に、室温でDIEPA(374mg、0.574mL、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で約1mLに濃縮して、懸濁液を得、これを濾過し、MeOHで洗浄して、黄褐色の固体143mgを得た。NMRは、DIEPA.HClの存在を示した。固体をMeOHで摩砕して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(I−156)(88mg、36%)を黄褐色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 424.0 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.67 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J = 2.53 Hz, 1 H),
8.26 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.32 (s,
1 H), 3.81 - 5.62 (br. m., 2 H), 3.38 (tt, J = 11.84, 3.95 Hz, 1 H), 3.19 (br.
s., 2 H), 2.51 (s, 1 H), 2.30 (d, J = 12.88 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.81 (qd,
J = 12.63, 4.04 Hz, 2 H).
無水ジオキサン(50mL)中のN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(I−156)(84mg、0.2mmol)および(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−123)(79mg、0.79mmol)の混合物に、室温で、アルゴン雰囲気下で、K3PO4(168mg、0.79mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で36時間撹拌した。LCMSは、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロ−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの大部分が消費されたことを示した。混合物を希HCl(H2O15mL中の1N HCl1mL)に滴加し、得られた沈澱物を濾取した。沈殿物をMeOH中に入れ、逆相分取HPLCによって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例30)(4.56g、38.4%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 485.2 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δppm 8.49 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J = 2.78 Hz, 1 H),
8.25 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.14 (s,
1 H), 4.28 - 5.13 (m, 4 H), 3.31 - 3.45 (m, 1 H), 3.18 (t, J = 12.88 Hz, 2 H),
2.50 (s, 1 H), 2.28 (d, J = 13.39 Hz, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 1.73 - 1.94 (m, 3
H), 1.68 (td, J = 8.34, 5.56 Hz, 1 H), 1.34 (td, J = 8.53, 5.68 Hz, 1 H), 1.09
- 1.18 (m, 1 H).
N−6−[4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(10ml)中の5−アミノ−2−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩(I−105)(350mg、1.19mmol)およびN−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−124)(307mg、1.19mmol)の混合物に、室温でDIEPA(769mg、1.04mL、2.9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で約2mLに濃縮して、懸濁液を得、これを濾過し、TBMEで洗浄して、6−[4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(I−170)(309mg、57%)をわずかに茶色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (APCI), m/z 443.0 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 7.78 (br. s.,
1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.78 (br. s., 2 H), 5.46 (br. s., 1 H), 3.86 - 5.24 (m, 2
H), 3.01 - 3.26 (m, 3 H), 2.51 (s, 1 H), 2.06 - 2.24 (m, 8 H), 1.75 - 1.91 (m,
2 H).
DMAc(1.5mL)中のクロロピリミジン(I−170)(200mg、0.45mmol)の溶液をMeCN(3mL)で希釈した。得られた黄褐色の懸濁液に、18−クラウン−6(120mg、0.45mmol)を添加した。KMDS(475mg、2.25mmol)を単一のポーションで添加した。(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(88mg、0.91mmol)を添加し、混合物が自由撹拌懸濁液になるまで、混合物を音波処理した。混合物を周囲温度で26時間撹拌した。この時間の後に、LCMSは、反応が約95%完了したことを示した。混合物を、HCl水溶液(水50mL中の1N HCl4mL)に滴加し、得られた固体を濾取した。固体をCH2Cl2に入れ、初めは、溶離液として20%〜100%EtOAc/ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、最小体積まで減少させた。残渣を最少量のアセトニトリル中に溶かし、所望の生成物が晶出するまで音波処理した。固体を濾取して、N−6−[4−(5−アミノ−4−カルバモイルピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例32)(78mg、34%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 504.2 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.80 (br. s., 1 H),
7.13 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.30 - 5.04 (m, 4 H), 2.91 -
3.28 (m, 3 H), 2.50 (s, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 1.74 - 1.93
(m, 3 H), 1.68 (td, J = 8.21, 5.56 Hz, 1 H), 1.34 (td, J = 8.53, 5.68 Hz, 1 H),
1.14 (q, J = 5.81 Hz, 1 H).
6−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−2−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(24.2mL)中の3−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(I−24)(735mg、2.35mmol)の溶液に、0℃でメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(500mg、2.42mmol)を、続いて、TEA(1.22g、1.68mL、12.1mmol)を添加した。得られた混合物を加温し、室温で18時間撹拌した。混合物に、KOH(678mg、12.1mmol)および水(12mL)を添加した。反応物を2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を1N HClでpH約4に酸性化し、MeOHを真空中で除去した。固体を濾取し、真空炉内で乾燥して、6−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(I−171)(575mg、63%)を黄褐色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(APCI)、m/z 377.1 [M + H]+.
6−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(I−171)(700mg、1.86mmol)および(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(279mg、3.72mmol)を含有するフラスコに、DMF(12.4mL)を、続いて、T3P(2.21mL、DMF中の50%、3.72mmol)およびTEA(940mg、1.30mL、9.29mmol)を添加した。反応物を18時間、室温で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。固体を濾過によって除去し、母液を濃縮した。残渣を、0〜10%MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、6−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(I−172)(206mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS(APCI)、m/z 434.2 [M + H]+.
THF(5mL)中の6−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(I−172)(205mg、0.47mmol)の混合物に、固体KHMDS(753mg、3.78mmol)を少量ずつ添加して、オレンジ色の懸濁液を得た。これに、THF(2mL)中のシクロプロピルメタノール(102mg、1.42mmol)の溶液を添加し、得られた溶液を18時間、50℃に加熱した。反応物を冷却し、1N HClで中和した。混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を初めに、0〜5%MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、物質84mgを得、これを、逆相HPLCによってさらに精製して、6−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−2−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例35)(37mg、17%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 470.2 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1
H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz,1 H),
6.98 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 2 H),
4.11 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 3.43 (qd, J = 5.5, 11.2 Hz, 2
H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 2.1,
12.7 Hz, 2H), 1.66 (dq, J = 4.2, 12.5 Hz, 2 H), 1.17 - 1.27 (m, 1 H), 1.13 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 0.48 - 0.64 (m, 2 H), 0.27 - 0.38 (m, 2H).
6−(4−{6−カルバモイル−3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−N−シクロブチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
THF(5mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(200mg、0.881mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(79.4mg、0.881mmol)の溶液を0℃に冷却し(5分)、LiHMDS(0.969mL、1M、THF)を滴下添加した。得られた懸濁液を0℃でさらに20分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を30分かけて室温に加温した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(8mL)に入れ、飽和水溶液NH4Cl(4mL)、およびブライン(4mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(210mg、100%)を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeOH(5mL)中の4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(209mg、0.882mmol)および5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(I−42)(290mg、0.882mmol)の溶液に、DIPEA(342mg、2.64mmol)をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈し、飽和水溶液NH4Cl(2×10mL)、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0〜10:1)によって精製して、6−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−カルボキサミド(I−176)(300mg、69%)を薄黄色の油状物として得た。
MeOH(10mL)中の6−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−カルボキサミド(I−176)(310mg、0.629mmol)、シクロブチルアミン(134mg、1.89mmol)、DIPEA(244mg、1.89mmol)の溶液を、50mLステンレス鋼容器に入れ、次いで、Pd(OAc)2(14.1mg、0.0629mmol)およびDPPP(51.9mg、0.126mmol)を添加した。撹拌を開始し(900rpm)、混合物をアルゴン(2バール)で3回およびCO(1MPa)で3回でパージした。次いで、反応混合物を1.5MPaのCO圧力下で撹拌し、18時間、100℃に加熱した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、所望の生成物の43%が検出された(220nm)。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g HP Biotageカラム、CH2Cl2中の10%MeOH)によって精製して、粗生成物(300mg、LCMSによると純度79%)を薄赤色の油状物として得、これを、分取HPLCによってさらに精製した。分取HPLC精製の後に、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、6−(4−{6−カルバモイル−3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−N−シクロブチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例38)(125mg、36%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 556.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 - 8.05 (m, 2 H), 7.63
(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.48 (d, J =
4.0 Hz, 1 H), 5.31 - 5.35 (m, 1 H), 5.51 - 5.53 (m, 3 H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz,
2 H), 3.66 - 3.69 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 5 H), 3.09 - 3.11 (m, 2 H), 2.80
(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.36 - 2.38 (m, 8 H), 1.93 - 2.00 (m, 8 H, 水により一部不明確), 1.40-1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
氷浴で冷却されているTHF(27mL)中の塩化シアヌル(I−177)(500mg、2.71mmol)の溶液に、3−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(I−24)(786mg、2.71mmol)を、続いて、DIPEA(1.4g、1.89mL、10.8mmol)を少量ずつ添加した。溶解を促進するために、MeOH(2.5mL)を添加して、黄色の反応混合物を得た。氷浴温度での20分後に、LCMSは、所望のビス−およびトリ−置換生成物の混合物を示した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、3−アミノ−6−[1−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(I−178)(620mg、62%)をわずかに黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 368.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.87 (br. s., 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.18 (d,
J = 8.56 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2 H), 4.61 (d, J =
13.33 Hz, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 1.93 (d, J = 10.76 Hz, 2
H), 1.74 (dd, J = 12.53, 3.61 Hz, 2 H).
氷浴内に浸されている丸底フラスコに、窒素下で(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(98mg、1.1mmol)を、続いて、THF(12ml)およびNaH(92mg、鉱油中の60%、2.17mmol)を添加した。氷浴温度で20分間撹拌した後に、THF(12mL)中の3−アミノ−6−[1−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(I−178)(400mg、1.09mmol)の懸濁液を添加した。10分後に、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応を飽和NaHCO3溶液(0.5mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、3−アミノ−6−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(I−179)(340mg、74%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 422.2 [M + H]+.
3−アミノ−6−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(I−179)(71mg、0.17mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(46mg、0.34mmol)、DIPEA(0.11g、0.15mL、0.84mmol)およびDMA(2.5mL)を10mL圧力容器内で合わせた。この溶液に、DPE−Phos(18.3mg、0.034mmol)およびPd(OAc)2(3.8mg、0.017mmol)を添加した。容器を密閉し、窒素で、続いて、COで3回パージした。次いで、容器を8バールCO圧力下に置き、4時間、100℃に加熱した。反応を冷却し、容器を開放した。LCMSは、所望の生成物と、アミンの直接的置換から得られたものとの3:1の混合物を示した。反応物を濃縮し、SFC(4−Pyr−AXPカラム、18%分間で5〜50%MeOH、5.6mL/分、140バール)によって精製して、4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例55)(7.8mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 513.1 [M + H]+; (700 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.31 (t, J = 6.66 Hz, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H),
7.19 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 6.55 (br. s., 2 H), 5.37 (td,
J = 6.15, 4.10 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 12.81 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 12.13 Hz, 1
H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J=12.81 Hz, 2 H), 2.89 (t, J
= 11.70 Hz, 1 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 2 H), 1.23 (dd, J = 6.41,
1.11 Hz, 3 H).
N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
THF(450mL)およびH2O(150mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン(I−180)(20.0g、102.53mmol)およびオキソン(189.0g、308mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、THF(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、EtOAc(500mL)中に溶かし、H2O(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1から純粋なEtOAc)によって精製して、4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(20g、86%)を白色の固体として得た。
THF(680mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(20.0g、88.08mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(7.94g、88.1mmol)の溶液を0℃に冷却し(10分間)、LiHMDS(96.9mL、THF中の1M)を、付加漏斗を介して30分かけて滴下添加した。得られた懸濁液を0℃でさらに20分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を30分かけて室温に加温した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(800mL)に入れ、飽和NH4Cl水溶液(400mL)、およびブライン(400mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の3−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−175)(23g、100%)を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeOH(900mL)中の4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(20.9g、88.155mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩(I−37)(21.4g、79.3mmol)の溶液に、DIPEA(39.9g、309mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(700mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2×700mL)、H2O(700mL)およびブライン(700mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1〜0:1)によって精製して、3−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−181)(23.0g、65%)を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeOH(180mL)中の3−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−181)(10.0g、24.88mmol)、(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(5.61gg、74.6mmol)、DIPEA(9.65g、74.6mmol)の黄色の溶液を250mLステンレス鋼容器に入れ、次いで、Pd(OAc)2(559mg、2.49mmol)およびDPPP(2050mg、4.98mmol)を添加した。撹拌を開始し(900rpm)、混合物をアルゴン(2バール)で3回、およびCO(1MPa)で3回パージした。反応混合物を1MPaのCO圧力下で撹拌し、18時間、100℃に加熱した。容器を開放して採取すると、多少の黄色の固体が反応混合物中に存在することが示された。TLC(EtOAc、Rf=0.2)は、出発物質が消費されたことを示し、所望の生成物の約93%がLCMSによって検出された。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣を初めは、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%MeOH)によって精製して、粗製のN−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(10.0g、純度90.22%)を薄赤色の固体として得、これを、分取HPLCによってさらに精製した。分取HPLC精製の後に、溶離液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例64)(5.56g、48%)を薄黄色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 469.1 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 9.69 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.93 -
7.98 (m, 2 H), 7.06 -7.11 (m, 3 H), 5.30 - 5.35 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 2 H),
4.21 - 4.23 (m, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 3 H), 3.49 - 3.52 (m, 2 H), 3.41 (s, 3
H), 3.13 - 3.15 (m, 4 H), 2.14 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H),
1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
別法では、カルボアミド化の後に、粗製の物質を、セライトでの濾過後の水からの沈殿によって溶液から沈殿させ、本明細書に記載のとおりの塩形成によって精製することができる。
(br. s., 1 H), 8.42 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1 H), 8.22 (d, J =
8.56 Hz, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.08 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37
(m, 4 H), 7.05 (s, 1 H), 5.30 (td, J = 6.24, 4.16 Hz, 1 H), 4.57 (br. s., 1 H),
3.38 - 3.57 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 3.11 - 3.28 (m, 4 H), 2.09 (d, J = 11.86
Hz, 2 H), 1.67 (qd, J = 12.45, 3.61 Hz, 2 H), 1.27 (d, J = 6.36 Hz, 3 H), 1.15
(d, J = 6.72 Hz, 3 H).
N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
CH2Cl2(30mL)中の2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボニルクロリド(I−158)(500mg、2.37mmol)、およびTEA(718mg、7.11mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下で(2R)−2−アミノプロピルベンゾアート塩酸塩(354mg、1.98mmol)を少しずつ添加し、混合物を0〜10℃で1時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=6/1、Rf=0.4)によって精製して、(2R)−2−{[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピルベンゾアート(I−182)(385mg、46%)を油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeOH(10mL)中の(2R)−2−{[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピルベンゾアート(I−182)(342mg、0.97mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(232mg、0.97mmol)の溶液に、TEA(294g、2.91mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1/1、Rf約0.2)によって精製して、(2R)−2−[({2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]プロピルベンゾアート(I−183)(370mg、73%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
無水DMF(5mL)中の(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール(58mg、0.57mmol)の溶液に、N2雰囲気下でNaH(23mg、鉱油中60%、0.57mmol)を添加した。添加の後に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物に、(2R)−2−[({2−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]プロピルベンゾアート(I−183)(100mg、0.19mmol)を添加した。添加の後に、得られた混合物を4時間、50℃で加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、H2O(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10/1、Rf約0.6)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8μm。移動相:水中の20%MeCN(0.225%HCOOH)から水中の40%MeCN(0.225%HCOOH)へ。波長:220nm)でさらに精製した。凍結乾燥して、N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例80)(20.1mg、22%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 482.2 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 13.29 (br. s., 1 H), 8.48 - 8.49 (m, 1 H), 8.31
(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 -7.16 (m, 1 H), 7.04 (s,
1 H), 4.89 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2 H),
4.12 - 4.18 (m, 1 H), 4.03 - 4.04 (m, 1 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 3.65 -3.70
(m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 3 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 3.00 (br. s., 1 H), 2.12
(d, J = 11 Hz, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 1.81-1.88 (m, 4 H), 1.62 - 1.71 (m,
1 H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−N−エチル−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
THF(50mL)中の(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(1.06g、0.011mol)、塩化シアヌル(I−164)(2g、0.011mol)およびDIPEA(2.82g、0.022mol)の混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage.、石油エーテル:EtOAc=1:4)によって精製して、(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(400mg、15%)を白色の固体として得た。
THF(15mL)およびMeOH(5mL)中の(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(300mg、1.23mmol)および5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン塩酸塩(I−107)(467mg、1.23mmol)の溶液に、0℃でTEA(745mg、7.38mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=25:2)によって精製して、(1R,2S)−2−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−185)(560mg、92%)を灰色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeOH(30mL)中の(1R,2S)−2−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−185)(300mg、0.6mmol)、DPPP(50mg、0.12mmol)、Pd(OAc)2(13.5mg、0.06mmol)およびTEA(121mg、1.2mmol)の混合物を、密閉管内で、CO雰囲気(2MPa)下で、90〜100℃で20時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=5%〜8%)によって精製して、メチル4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−186)(180mg、57%)を灰色の固体として得た。
DMF(1mL)中のメチル4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−86)(50mg、0.096mmol)、エチルアミン塩酸塩(34mg、0.289mmol)およびTEA(145mg、1.44mmol)の混合物を100℃で終夜撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(20mL)中に溶かし、NH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−N−エチル−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例92)(7.6mg、15%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 533.1 [M + H]+; (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 1 H), 7.45 (s, 2
H), 7.10 (s, 1 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 4.81 - 4.90 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H),
4.56 - 4.61 (m, 1 H), 4.45 - 4.50 (m, 1 H), 3.96 - 3.97 (m, 2 H), 3.45 - 3.49
(m, 2 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 2.18 - 2.20 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 1.40
- 1.45 (m, 2 H), 1.20 - 1.35 (m, 6 H), 0.80 - 0.88 (m, 1 H).
4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水THF(30mL)中の塩化シアヌル(I−167)(4.2g、0.022mol)およびDIPEA(3.3g、0.026mol)の溶液に、0℃で(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(2g、0.022mol)を添加した。反応物を室温で14時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、2つの新たなスポットを示した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1 Rf約0.5)によって精製して、(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(2g、38%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
THF(30mL)およびMeOH(10mL)中の(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(160.7mg、0.6557mmol)および3−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(I−24)(144mg、0.656mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(339mg、2.62mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1〜0:1)によって精製して、3−アミノ−6−[1−(4−クロロ−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(I−187)(255.5mg、91%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
COで飽和させたMeOH(15mL)中の3−アミノ−6−[1−(4−クロロ−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(I−187)(255.5mg、0.5957mmol)、DPPP(24.6mg、0.0596mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg、0.0596)およびTEA(121mg、1.19mmol)の混合物を2MPa下で、90℃で、12時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、MeOH(5mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、メチル4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−188)(210mg、78%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeOH(10mL)中のメチル4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−188)(100mg、0.22mmol)の溶液に、LiOH水溶液(0.22mL、2N、0.44mmol)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を、1N HCl水溶液でpH=5に調節した。溶媒を蒸発させて、粗製の4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸(I−189)を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
無水DMF(2mL)中の4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸(I−189)(97mg、0.22mmol)の溶液に、0℃でHATU(84.1mmg、0.221mmol)およびEt3N(56mg、0.553mmol)を添加した。(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(50mmg、0.442mmol)を添加した。添加の後に、混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、分取HPLCによって精製して、4−[4−(5−アミノ−6−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例93)(15.4mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 534.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.21
- 7.25 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 4.95 (d, J =
13.6 Hz, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 12.8
Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.81 - 2.01 (m, 4 H), 1.70 - 1.72 (m, 2
H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 - 1.30 (m, 1 H), 1.17 - 1.19 (m, 1 H).
4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
THF(20mL)およびMeOH(5mL)中の(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(150mg、0.612mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩(I−37)(123mg、0.612mmol)の溶液に、DIPEA(316mg、2.45mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1〜0:1)によって精製して、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−190)(140mg、56%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeOH(15mL)中の(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−190)(100mg、0.244mmol)、DPPP(10.1mg、0.0244mmol)、Pd(OAc)2(5.48mg、0.0244)およびTEA(49.4mg、0.488mmol)の混合物をCO(2MPa)下で、90℃で、12時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、MeOH(5mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、メチル4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−191)(83mg、78%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
ジオキサン(1mL)中のメチル4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−191)(83mg、0.19mmol)および(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(43.1mg、0.574mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、分取TLC(EtOAc)によって精製して、4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例98)(7.4mg、8%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 477.1 [M + H]+; (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 1
H), 7.21 (s, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.97 (d, J
= 12.8 Hz, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 4.32 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.16 (d, J =
6.8 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20 (d, J
= 13.6 Hz, 2 H), 1.90 - 1.93 (m, 2 H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.36 (d, J =
6.8 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
THF(20mL)中の(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(3g、33.29mmol)の混合物に、NaH(2.66g、鉱油中の60%、66.6mmol)を10分間かけて少しずつ添加した。添加の後に、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、塩化シアヌル(I−177)(6.14g、33.3mmol)を添加した。添加の後に、反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製して、2,4−ジクロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン(I−192)(1.1g、14%)を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
THF(10mL)およびMeOH(2mL)中の2,4−ジクロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン(I−192)(500mg、2.1mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩(I−37)(549mg、2.31mmol)の溶液に、DIPEA(1090mg、8.40mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1:1〜0:1)によって精製して、3−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−193)(600mg、71%)を固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
ジオキサン(20mL)およびH2O(4mL)中の3−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−193)(100mg、0.248mmol)、DPPP(15.4mg、0.0372mmol)、Pd(OAc)2(8.36mg、0.0372)およびDIPEA(160mg、1.24mmol)の混合物をCO(2MPa)下で、90℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、MeOH(5mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾固して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=15/1〜10/1)によって精製して、4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸(I−194)(85mg、83%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeOH(2mL)中の4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸(I−194)(85mg、0.21mmol)の溶液に、H2SO4(4.04mg、0.0412mmol)を添加した。混合物を65℃で1.5時間撹拌した。LCMSは、出発物質の6%のみが残っていることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(1mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH=8に調節した。混合物をCH2Cl2/MeOH=10:1(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、メチル4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−195)(61mg)を得、これを精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
ジオキサン(1mL)中のメチル4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキシラート(I−195)(61mg、0.14mmol)および(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(26.9mg、0.358mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例101)(15.5mg、23%)を白色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 470.1 [M + H]+; (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 8.18 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 1
H), 7.22 (s, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 5.46 - 5.50 (m, 1 H), 5.15 (d, J =
10.8 Hz, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.16 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 4
H), 3.40 (s, 3 H), 3.19 - 3.25 (m, 3 H), 2.21 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.76 -1.79
(m, 2 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz 3 H), 1.7 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
THF(450mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(15.9g、70mmol)および1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−128)(7.0g、70mmol)の溶液に、LiHMDS(77mL、1N、1.1当量)を滴下添加し、その間、内部温度を−5〜0℃に維持した。1時間撹拌した後に、反応混合物を30分かけて室温(20℃)に加温した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1、Rf〜0.6)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(300mL)に再懸濁させ、飽和NH4Cl水溶液(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗製の1−{[(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−196)(16.0g)を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeOH(525mL)中の1−{[(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−196)(16g、66mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩(I−37)(17.7g、65.6mmol)の懸濁液に、室温(20℃)でDIPEA(42.4g、328mmol)を添加した。DIPEAの添加の後に、反応混合物は透明な黄色の溶液になった。反応混合物を室温(20℃)で3時間撹拌し、その間に、固体がゆっくり生成した。TLC(EtOAc、Rf約0.2)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、MeOH約40mLを残した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(30mL)で洗浄して、粗生成物(14.3g、粗製、HPLCによると純度93.89%)を得た。粗生成物をMeOH(50mL)から再結晶化させて、1−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−197)(13.3g、50%)を淡白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 408.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 11.36 (br. s., 1 H), 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H),
8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H),
4.51 (br. s., 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.11 - 3.18 (m, 3 H), 2.04 (d, J =
12.8 Hz 2 H), 1.61 - 1.63 (m, 2 H),1.34 - 1.37 (m, 2 H),1.20 - 1.22 (m, 2 H).
ジオキサン(50mL)中の1−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−197)(3.5g、8.6mmol)、(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(1.61g、21.4mmol)、DIPEA(3.32g、25.7mmol)の黄色の懸濁液を100mLステンレス鋼容器に入れた。容器に、Pd(OAc)2(120mg、0.535mmol)およびBINAP(666mg、1.07mmol)を添加した。撹拌を開始し、混合物をAr(2バール)で3回、続いて、CO(1MPa)で3回パージした。次いで、反応混合物を18バールのCO圧力下で、100℃で、17時間撹拌した。反応混合物はオレンジ色になり、沈降すると多少の暗色の沈澱物を示した。TLC(EtOAc:MeOH=10:1、Rf〜0.3)は、出発物質約25%がまだ残っていることを示した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物(3.6g)を得た。粗生成物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗製の物質5g(HPLCによると純度86.8%)を得た。この物質を、分取HPLC(0.05%NH4OHを含む水中の20%MeCNから、0.05%NH4OHを含む水中の50%MeCN)によってさらに精製した。HPLC精製の後に、溶液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残りの水溶液を凍結乾燥して、2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例102)(3.5g、50%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 476.2 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 11.36 (s, 1 H), 8.18 - 8.22 (m, 2 H), 8.01 - 8.03
(m, 1 H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.03 - 7.06(m, 2 H),4.86 - 4.89(m, 1
H),4.70 (br. s., 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.98 - 4.00 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 3
H), 3.13 - 3.40 (m, 3 H),2.05 - 2.09 (m, 2 H), 1.62 - 1.65 (m, 2 H),1.37 - 1.39
(m, 2 H) , 1.22 - 1.24 (m, 2 H), 1.14 - 1.16 (m, 3 H).
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水THF(30mL)中のシクロプロピルメタノール(0.4g、5.55mmol)の溶液に、0℃でNaH(0.266g、鉱油中の60%、6.66mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、塩化シアヌル(I−177)(0.93g、5.05mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を氷水(5mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1、Rf=0.7)によって精製して、2,4−ジクロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−1,3,5−トリアジン(I−198)(0.5g、45%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
アセトン(60mL)中の2,4−ジクロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−1,3,5−トリアジン(I−198)(0.9g、4.091mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(0.906g、3.409mmol)の混合物に、−20℃でDIPEA(1.266g、1.71mmol)を添加した。得られた混合物を−20℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=2:1、Rf=0.7)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、3−{1−[4−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−199)(0.9g、68%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
ジオキサン(45mL)およびH2O(15mL)中の3−{1−[4−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−199)(0.3g、0.779mmol)、DPPP(64mg、0.156mmol)およびEt3N(0.393g、0.5ml)の混合物に、室温でPd(OAc)2(17.5mg、0.0779mmol)を添加した。得られた混合物をCOで3回パージし、次いで、CO圧力(2.5MPa)下で24時間、80℃で加熱した。TLC(石油エーテル/EtOAc=2:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1からCH2Cl2/MeOH=10:1、CH2Cl2/MeOH=10:1中でRf=0.1)によって精製して、4−(シクロプロピルメトキシ)−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸(I−200)(0.28g、91%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 (br. s., 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.31 - 8.32 (m, 1 H), 7.08
- 7.10 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 2 H), 4.03 - 4.05 (m, 2 H), 2.93 - 2.96 (m, 4
H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 0.51 - 0.55 (m, 2 H), 0.31 -
0.33 (m, 2 H).
DMF(10mL)中の4−(シクロプロピルメトキシ)−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸(I−200)(0.25g、0.634mmol)、(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(0.057g、0.76mmol)およびHATU(0.28g、0.75mmol)の混合物に、10℃でTEA(0.192g、0.26mL)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(30mL)およびH2O(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×8mL)、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.4)によって精製して、4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例107)(25.5mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 453.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.35 (s, 1 H), 8.47 -
8.48 (m, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 7.12 -7.15 (m, 1 H), 4.86 - 4.90 (m, 2 H),
4.72 - 4.75(m, 1 H), 4.18 - 4.19 (m, 2 H), 3.85 -3.95 (m, 2 H), 3.40 - 3.44 (m,
2 H), 3.21 - 3.23 (m, 2 H), 2.10 - 2.14 (m, 2 H), 1.80 - 1.83 (m, 2 H), 1.23 -
1.25 (m, 2 H), 1.11 - 1.13 (m, 3 H), 0.54 - 0.57 (m, 2 H), 0.33 - 0.37 (m, 2
H).
N−シクロブチル−4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボキサミドの合成
MeOH(40.9mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(I−201)(750mg、4.09mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(1.12g、4.70mmol)の混合物に、TEA(2.07g、2.85mL、20.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を25%MeOH/H2O中でスラリー化した。固体を濾取し、真空炉内で終夜、乾燥して、3−[1−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−202)(1.28g、90%)を茶色の固体として得た。NMRは、これが、所望の物質に有利なように、3.2:1比の位置異性体であったことを示し、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。LCMS(APCI)、m/z 349.1 [M + H]+,
MeCN(4.3mL)中のマロノニトリル(170mg、2.58mmol)の溶液に、K2CO3(712mg、5.15mmol)を添加した。次いで、3−[1−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−202)の混合物(位置異性体の3:1混合物、300mg、0.86mmol)をDMSO(2.0mL)中の溶液として添加した。反応混合物を18時間、50℃に加熱した。LCMSは、所望の質量を有する3つのピークおよびまだ残っている多少の出発物質を示した。マロノニトリル(57mg、0.86mmol)およびK2CO3(237mg、1.72mmol)を添加し、反応物をさらに4時間、60℃に加熱した。反応物はかなり濃厚な混合物であり、出発物質は減少していたが、まだ観察することができた。MeCN(4mL)およびDMSO(4ML)を添加し、その後、シクロブチルアミン塩酸塩(495mg、3.44mmol)を添加し、続いて、過酢酸(4.62mL、AcOH中の30%、6.87mmol)を滴下添加した。ガスが発生し、発熱が観察された。約30分後に、LCMSは、アミドに対応する所望の質量を示した。混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×10mL)、飽和Na2SO3(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 0〜100%)によって精製して、4−クロロ−N−シクロブチル−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(I−203)(155mg、44%)を無色の固体、および単一の位置異性体として得た。LCMS (APCI), m/z 412.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.26 (br. s., 1 H),
8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.14 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 4.56 (br. s., 2 H), 4.30 -
4.43 (m, 1 H), 3.44 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 2 H), 2.05 - 2.24
(m, 6 H), 1.84 (dq, J = 12.3, 3.3 Hz, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 2 H).
THF(3mL)中の4−クロロ−N−シクロブチル−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(I−203)(50mg、0.12mmol)の溶液に、THF(1mL)中の(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(32.7mg、0.36mmol)を添加し、続いて、固体KHMDS(121mg、0.61mmol)を5分かけて少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応物を18時間、50℃に加熱した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をSFC(ZymorSPHER HADP カラム150×4.6mm、10〜50%MeOH、160バール、4.5mL/分)によって精製して、N−シクロブチル−4−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(実施例108)(5mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 466.3 [M + H]+; 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 8.47 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd,
J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1H), 5.42 - 5.51 (m, 1 H), 4.53 (br. s., 2 H),
4.37 (六重線, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.34
- 3.46 (m, 2 H), 3.11 (t, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 3 H), 2.22 - 2.16
(m, 2 H), 2.13 (t, J = 9.4 Hz, 2 H), 2.07 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.74 - 1.86 (m,
2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボキサミドの合成
MeOH(50.3mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン(I−180)(1.0g、5.1mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(1.41g、5.90mmol、乳鉢および乳棒において摩砕)の混合物に、TEA(3.57mL、25.6mmol)を添加して、茶色の溶液を得た。反応物を18時間撹拌し、その時間の間に、黄褐色の沈澱物の形成が観察された。反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)、および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体を得、これを、Et2O/EtOAcで摩砕した。固体を濾取し、真空炉内で乾燥して、3−{1−[6−クロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−204)(1.59g、86%)を黄褐色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 361.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.25 (s, 1 H), 8.48
(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1,
4.3 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.48 (br. s., 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.19 (t,
J = 11.5 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 2 H).
THF(20.8mL)中の3−{1−[6−クロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−204)(750mg、2.08mmol)の混合物に、固体KHMDS(1.45g、7.27mmol)を、続いて、(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(303mg、3.12mmol)を20分かけて少量ずつ添加した。反応物を18時間、50℃に加熱した。LCMS上での出発物質および生成物の同時溶離によって、反応物の分析が困難であることが判明した。反応混合物を1N HClで中和し、EtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(75mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを0〜100%EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、回収された出発物質(204mg)、および(1R,2S)−2−[({2−(メチルスルファニル)−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−205)(383mg、44%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 422.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.25 (s, 1 H), 8.48
(dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.1,
4.3 Hz, 1 H), 5.93 (s,1 H), 4.58 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 13.1
Hz, 2 H), 4.04 (dd, J= 11.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.39 (tdd, J = 11.6, 7.7, 3.8 Hz, 1
H), 3.12 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.96
(dt, J = 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 3 H), 1.27 (dt, J = 8.5, 4.9 Hz, 1
H), 1.07 - 1.17 (m, 1 H).
THF(3.2mL)中の(1R,2S)−2−[({2−(メチルスルファニル)−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−205)(200mg、0.474mmol)の冷却溶液に、濃HCl(45.6 μL、0.474mmol)を、続いて、水(3.2mL)中のオキソン(589mg、0.948mmol)の混合物を添加した。反応物を30分間、0℃で撹拌すると、その後、LCMSは、メインのピークがスルホキシドであることを示した。反応物をさらに1時間、0℃で撹拌し、次いで、30分かけて室温に加温した。LCMSは、所望のスルホンがメジャーな生成物であるが、生成物のN−オキシドおよび塩素化バージョンなどの不純物が形成していることを示した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(25mL)、飽和Na2SO3(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを、0〜100%EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(1R,2S)−2−[({2−(メチルスルホニル)−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−206)(92mg、43%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 454.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.26 (s, 1 H), 8.48
(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.0,
4.5 Hz, 1 H), 6.42 (s,1 H), 4.65 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12.7
Hz, 2 H), 4.11 (dd, J= 11.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H),
3.22 (t, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H),
1.73 - 1.93 (m, 3 H), 1.29 (dt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.13 - 1.19 (m, 1 H).
MeCN(0.707mL)中の(1R,2S)−2−[({2−(メチルスルホニル)−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−206)(48mg、0.11mmol)、マロノニトリル(21mg、0.318mmol)、K2CO3(87.9mg、0.636mmol)の混合物を14時間、50℃に加熱した。LCMSは、メジャーな生成物として所望の中間体(M+H=440)の形成を示した。反応物を室温に冷却し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン塩酸塩(I−146)(25.7mg、0.212mmol)を添加し、続いて、過酢酸(89.2μL、酢酸中の30%、0.424mmol)を室温で滴下添加した。ガスの発生が観察され、反応物を4時間撹拌した。LCMSは、中間体の消費、およびメジャーなピークとしての所望のアミド(M+H=485)の出現を示した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド(実施例110)(12.8mg、25%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 485.1 [M + H]+; 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (dd, J = 4.4, 1.5
Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H),
6.27 (s, 1 H), 4.68 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.08 (dd,
J = 11.7, 9.1 Hz, 1 H), 3.12 (t, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.07 (br.
s., 9 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H),1.74 - 1.89 (m, 3 H), 1.28 (dt, J = 8.5, 5.0 Hz,
1 H), 1.13 (q, J = 5.5 Hz, 1 H).
4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
THF(120mL)中の塩化シアヌル(I−177)(7.43g、46.40mmol)、DIPEA(26.47mL、37.12mmol)の溶液に0℃で、THF(30mL)中の1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−128)(3.0g、30.93mmol)の溶液を2時間かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=4:1〜2:1)によって精製して、純度約72%の1−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−207)(4.16g、55%)を白色の固体としてを得、これをさらに精製せずに使用した。
THF(15mL)およびMeOH(5mL)中の1−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−207)(420mg、純度72%、1.24mmol)および5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン塩酸塩(I−107)(496mg、1.24mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(959mg、7.44mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2:メタノール=15:1)は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=25:2)によって精製して、1−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−208)(400mg、65%)を灰色の固体として得た。
MeCN(6mL)中のマロノニトリル(27mg 0.4mmol)の溶液に、K2CO3(167mg、1.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。DMSO(3mL)中の1−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−208)(100mg、0.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは、出発物質が、クロリドのマロノニトリル置換から生じる中間体に変換されたことを示した。混合物を氷浴で冷却し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン塩酸塩(I−146)(97.2mg、0.8mmol)を、続いて、m−CPBA(345mg、2mmol)およびMeCN(2mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後に、4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例117)(17.3mg、15%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI), m/z 533.1 [M + H]+; (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.44
(s, 1 H), 5.10 - 5.11 (br. s., 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 4.03 - 4.05 (m, 2
H), 3.78 (s, 3 H), 3.10 - 3.12 (m, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 2.00 - 2.30 (m, 10 H),
1.35 - 1.45 (m, 4 H), 1.24 (s, 2 H).
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水THF(20mL)中の塩化シアヌル(I−177)(1g、5.5mmol)およびDIPEA(0.8g、6mmol)の溶液に、氷浴温度で1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−128)(0.5g、5.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で14時間撹拌した。2つのメインのスポットが、TLC(石油エーテル/EtOAc 1:1)によって検出された。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1:1、Rf約0.4)によって精製して、1−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−207)(0.5g、40%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
氷浴中で冷却されているTHF(15mL)中の1−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−207)(0.2g、0.82mmol)、3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(0.2g、0.84mmol、市販のMatrix Chemical)およびDIPEA(0.4mL、2.3mmol)の溶液に、MeOH(5mL)を添加した。添加の後に、反応混合物を室温で約30分間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc Rf約0.5)によって精製して、1−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−209)(0.3g、90%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(5mL)中のマロノニトリル(30mg、0.45mmol)の溶液に、K2CO3(0.19g、1.4mmol)を添加し、次いで、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、1−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−209)(80mg、0.19mmol)を上記混合物に添加し、これを、室温でさらに2時間撹拌した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(I−146)(100mg、0.84mmol)およびm−CPBA(0.2g、85%、1mmol)を添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを、分取HPLCで精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例119)(20mg、21%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 487.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.93 (s, 1
H), 5.13 -5.16 (m, 1 H), 4.45 - 4.63 (m, 3 H), 3.57 - 3.60 (m, 1 H), 3.20 -
3.23 (m, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 8 H), 2.00 - 2.03 (m, 2 H), 1.38
- 1.41 (m, 2 H), 1.25 - 1.28 (m, 3 H).
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
氷浴中で冷却されている無水THF(40mL)中の塩化シアヌル(I−177)(5.3g、29mmol)および(1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−125)(2.8g、29mmol)の溶液に、DIPEA(5g、36mmol)を添加した。得られた混合物を室温で14時間撹拌した。2つのメインのスポットがTLC(石油エーテル/EtOAc 3:1)によって検出された。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 3:1、Rf約0.3)によって精製して、(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(4.8g、68%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
氷浴中で冷却されているTHF(15mL)中の(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(0.2g、0.92mmol)、3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン塩酸塩(I−100)(0.2g、0.84mmol)およびDIPEA(0.5mL、2.3mmol)の溶液に、MeOH(5mL)を添加した。添加の後に、反応混合物を、その温度で約30分間撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc Rf約0.6)によって精製して、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−210)(0.2g、58%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(5mL)中のマロノニトリル(30mg、0.45mmol)の溶液に、K2CO3(0.19g、1.4mmol)を添加し、次いで、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−210)(80mg、0.19mmol)およびDMSO(1mL)を混合物に添加し、次いで、これを室温でさらに2時間撹拌した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(I−146)(100mg、0.84mmol)およびm−CPBA(0.3g、85%、1.5mmol)を添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCによって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例121)(25mg、27%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 486.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.24 (s, 1
H), 7.61 (s, 1 H), 5.16 - 5.20 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 2 H), 4.29 - 4.36 (m,
1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 1.95 - 2.21 (m, 8 H), 1.87 -1.92 (m,
4 H), 1.34 - 1.37 (m, 2 H), 1.14 - 1.15 (m, 1 H).
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
アセトン(40mL)中の(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(424mg、1.73mmol)および4−メチル−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−34)(500mg、1.73mmol、2当量のHCl))の混合物に、−30℃でDIPEA(1.12g、8.64mmol)を添加した。得られた混合物を−30℃で2時間撹拌した。TLC(EtOAc、Rf=0.3)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル上、EtOAc/CH2Cl2=1:1)によって精製して、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−211)(0.7g、95%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(35ml)中のマロノニトリル(218mg、3.29mmol)の懸濁液に、K2CO3(1.37g、9.88mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後に、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−211)(700mg、1.65mmol)を反応物に添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。LCMSは、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリルの約55%量がまだ残っていることを示した。DMSO(10mL)を添加し、反応物を室温でさらに5時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.3)は、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリルの大部分が消費されたことを示した。混合物を濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/MeOH=50:1〜10:1)によって精製して、(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−212)(710mg、93.5%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(APCI)、m/z 455.1 [M + H]+.
MeCN(25mL)およびDMSO(5mL)中の(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−212)(400mg、1.54mmol)の溶液に、0℃でm−CPBA(536mg、85%、2.64mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン塩酸塩(421mg、3.52mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリルの約30%が残っていることを示し、m−CPBA(268mg、85%、1.32mmol)を反応混合物に添加した。次いで、混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSは、反応物が完了したことを示した。混合物に、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加し、次いで、反応物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.5)によって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例135)(46.6mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 500.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1 H),
6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 4.88 - 4.93 (m, 1 H), 4.77 -
4.88 (m, 1 H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 3.60 - 3.63 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 2
H), 2.80 (s, 3 H), 2.48 (s, 1 H), 2.16 - 2.20 (m, 8 H), 1.85 - 1.94 (m, 4 H),
1.34 - 1.36 (m, 1 H), 1.12 - 1.13 (m, 1 H).
6−[(3R,4R)−4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}−3−フルオロピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
無水THF(10mL)中のtert−ブチル3−フルオロ−4−メチリデンピペリジン−1−カルボキシラート(I−213)(430mg、2mmol)の溶液に0℃で、BH3.Me2S(0.3mL、10M)を滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、1N NaOH(3.4mL、3.4mmol)およびH2O2(3mL、30%)を滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)は、2つの新たなスポットが存在することを示した。混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)は変化しなかった。H2O(30mL)を添加した。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1〜50:1)によって精製して、tert−ブチル3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−214)のcis/trans混合物(320mg、69%)を薄黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(I−214)のcis/trans混合物(320mg、1.37mmol)およびTEA(278mg、2.74mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(236mg、2.06mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(15mL)、飽和NaHCO3(15mL)水溶液、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、tert−ブチル3−フルオロ−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−215)のcis/trans混合物(380mg、94%)を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
DMF(3mL)中のtert−ブチル3−フルオロ−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(I−215)のcis/trans混合物(320mg、1.03mmol)、2−アミノ−3−ヒドロキシピリミジン(I−91)(114mg、1.03mmol)およびCs2CO3(670mg、2.06mmol)を100℃で1時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1〜10:1)によって精製して、transおよびcis生成物の混合物を得た。次いで、混合物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって分離して、tert−ブチル(trans)−4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシラート(I−216)(60mg、18%)を白色の固体、および単一のジアステレオマーとして得た。
CH2Cl2(6mL)中のtert−ブチル(trans)−4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシラート(I−216)(60mg、0.18mmol)の溶液に、0℃でTFA(2mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、5−{[(trans)−3−フルオロピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン(I−217)(60mg、TFA塩)を薄黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
THF(5mL)中の5−{[(trans)−3−フルオロピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリミジン−4−アミン(I−217)(60mg、TFA塩、0.18mmol)、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−6−クロロ−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(I−126)(63.5mg、0.199mmol)およびTEA(91.7mg、0.906mmol)の混合物を40℃で2時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、ラセミの6−[(trans)−4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}−3−フルオロピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(42mg、HPLCによると純度92%)を白色の固体として得た。
白色の粉末としての6−[(3R,4R)−4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}−3−フルオロピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例136)>99%ee(10.5mg、11%)。LCMS (APCI), m/z 531.0 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.16 (s, 1
H), 7.90 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.85 - 4.90 (m, 0.5 H), 4.52 -
4.57 (m, 1.5 H), 4.38 - 4.43 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H),
2.49 (s, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H), 1.84
- 1.86 (m, 1 H), 1.68 - 1.70 (m, 2 H), 1.57 -1.59 (m, 1 H), 1.33 - 1.35 (m, 1
H), 1.13 - 1.15 (m, 1H).
白色の粉末としての6−[(3R,4R)−4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}−3−フルオロピペリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例137)>99%ee(9.7mg、10%)。LCMS (APCI), m/z 509.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.16 (s, 1
H), 7.90 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.85 - 4.90 (m, 0.5 H), 4.52 -
4.57 (m, 1.5 H), 4.38 - 4.43 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H),
2.49 (s, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H), 1.84
- 1.86 (m, 1 H), 1.68 - 1.70 (m, 2 H), 1.57 -1.59 (m, 1 H), 1.33 - 1.35 (m, 1
H), 1.13 - 1.15 (m, 1H).
6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
無水THF(10mL)およびMeOH(20mL)中の5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−61)(407mg、1.13mmol)およびメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(233mg、1.13mmol)の混合物に、0℃でDIPEA(582mg、4.52mml)を添加した。添加が完了した後に、混合物を0℃で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=20/1〜10/1)によって精製して、メチル6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−218)(410mg、79%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
無水EtOH(5mL)中のメチル6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−218)(360mg、0.784mmol)、エチルアミン塩酸塩(640mg、7.84mmol)の混合物に、Et3N(794mg、7.84mmol)を添加した。混合物を60℃で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、有機層を濃縮乾固して、生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=20/1〜10/1)によって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−219)(329mg、89%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
DMF(3mL)中の(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(43.0mg、0.477mmol)の溶液に、0℃でNaH(50.8mg、鉱油中の60%、1.27mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−219)(150mg、0.318mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、50℃で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2/MeOH=10/1(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例138)(6.8mg、4%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 548.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.86 - 7.94
(m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.33 - 5.38 (m, 1 H),
4.78 (s, 2 H), 4.44 - 4.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 6 H), 2.92 - 3.09 (m, 2 H), 2.18 -
2.31 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.34 - 1.46 (m, 5 H), 1.23 (t, J =
7.6 Hz, 3 H).
6−(4−{[(2−アミノピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
無水THF(4mL)中の3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン塩酸塩(I−118)(50mg、0.21mmol)、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−6−クロロ−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(I−126)(50mg、0.16mmol)およびTEA(95mg、0.94mmol)の混合物を35℃で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1、Rf約0.65)は、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−6−クロロ−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの20%がまだ残っていることを示し、TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1。Rf約0.55)によって、生成物の形成が確認された。混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これを分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1。Rf約0.55)によって精製して、6−(4−{[(2−アミノピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−2−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例139)(25.3mg、33%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 490.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 7.49 (d,
J = 4.4 Hz, 1 H), 6.98 - 7.00 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.65 (s, 2
H), 4.30 - 4.70 (m, 3 H), 4.05 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.01 (br. s., 2 H), 2.46 (s, 1 H), 2.10 (s, 6 H), 1.92 - 2.02 (m, 3 H), 1.76 -
1.87 (m, 1 H), 1.24 - 1.31 (m, 4 H), 1.12 -1.14 (m, 1 H).
6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(3mL)中の5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−109)(88mg、0.24mmol)およびメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(55mg、0.26mmol)の撹拌中の混合物に、TEA(0.17mL、1.22mmol)を0℃で添加した。反応物を16時間撹拌した。LCMSは、出発物質の約35%が残っていて、位置異性体の約10%が形成したことを示した。メチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラートのさらなるポーション(21mg、0.1mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。LCMSは、約10%の出発物質をまだ示したので、さらなるポーションのメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(12mg、0.06mmol))を添加し、反応物を1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。NaOH(1.22mL、1M、1.22mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。さらなるアリコットのNaOH(0.2mL、1M、0.2mmol)を添加し、反応物を6時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの粗製の固体6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(I−220)を真空炉内で60℃で24時間乾燥し、その後、そのまま、次のステップにおいて使用した。
DMF(2mL)中の6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(I−220)(110mg、0.25mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(27mg、0.32mmol)、TEA(0.173mL、1.22mmol)を、続いて、HATU(113mg、0.29mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。H2O(5mL)を添加し、反応物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−221)(110mg、94%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
THF(2mL)中の6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−221)(55mg、0.12mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(42mg、0.47mmol)の混合物に、KHMDS(93mg、0.47mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応物が主に出発物質であることを示し、両方の追加のアリコットのKHMDS(93mg、0.47mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(22mg、0.23mmol)を添加した。反応物をさらに24時間撹拌し、その後、再び追加のKHMDS(200mg、1.01mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(95mg、0.94mmol)を添加した。さらに60時間撹拌した後に、LCMSは、反応が完了したことを示した。H2O(5mL)を添加し、反応物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例141)(61mg、33%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 525.2 [M + H]+; 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (t, J = 6.15 Hz, 1
H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 1.90 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.95
(s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 5.33 (五重線の二重線,
J = 6.31, 4.17 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 6.29 Hz, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.42 - 3.52
(m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 3 H), 3.01 (br. s., 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.93
(d, J = 12.29 Hz, 3 H), 1.87 (s, 2 H), 1.26 - 1.32 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 4
H), 1.04 - 1.11 (m, 4 H).
6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(4ml)およびTHF(4mL)中の5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−57)(310mg、1.08mmol)およびメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(223mg、1.08mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(417mg、3.23mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。TLC(EtOAc:MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:CH2Cl2:MeOH=10:10:1)によって精製して、メチル6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−222)(290mg、59%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
EtOH(8ml)中のメチル6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−222)(290mg、0.632mmol)およびTEA(639mg、6.32mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(515mg、6.32mmol)を添加した。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。LCMSは、出発エステルの約50%がまだ残っていることを示し、反応混合物を50℃でさらに24時間撹拌した。LCMSは、エステルの約20%がまだ残っていることを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをH2O(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:CH2Cl2:MeOH=10:10:1)によって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−223)を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
DMF(8mL)中の(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(84mg、0.932mmol)の溶液に、0℃でNaH(67.1mg、鉱油中の60%、2.80mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−223)(220mg、0.466mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間、次いで、50℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例161)(20mg、8%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 526.1 [M + NH]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1 H),
7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1
H), 5.30 - 5.35 (m, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.05 (s, 3 H),
3.89 - 3.91 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 6 H), 3.30 - 3.42
(m, 2 H), 2.22 (br. s. 1 H), 1.96 - 1.99 (m, 2 H), 1.38 - 1.42 (m, 5 H),
1.21-1.23 (m, 3 H).
6−[4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
THF(10mL)およびMeOH(2mL)中の5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン(I−59)(310mg、1.09mmol)およびメチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−152)(226mg、1.09mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(423mg、3.27mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1〜0:1)によって精製して、メチル6−[4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−224)(320mg、62%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
無水EtOH(10mL)中のメチル6−[4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロピリミジン−4−カルボキシラート(I−224)(320mg、0.68mmol)、エチルアミン塩酸塩(552mg、6.77mmol)の混合物に、TEA(685mg、6.77mmol)を添加した。混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を濃縮乾固して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−225)(300mg、91%)を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
DMF(10mL)中の(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(90.12mg、55.6mmol)の懸濁液に、NaH(30.9mg、鉱油中の60%、0.77mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、6−[4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−カルボキサミド(I−225)(150mg、0.31mmol)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応をNH4Cl水溶液(1mL)でクエンチし、濃縮して、DMFを除去した。残渣を分取TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)によって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−エチル−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例162)(7mg、4%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 562.1 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.82
(s, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.30 - 5.34 (m, 1 H), 4.90 (br. s., 2
H), 4.46 - 4.76( m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.69
(m, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.41 (s 3 H), 2.95 - 2.99 (m, 2 H), 2.53 (s, 3
H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 1.95 - 1.97 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 5 H), 1.19 -
1.20 (m, 3 H).
4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水THF(20mL)中の塩化シアヌル(I−177)(2.20g、11.93mmol)の懸濁液に、0℃で[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メタノール(I−141)(1.17g、10.8mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.10g、16.3mmol)を滴下添加した。得られた無色の混合物を室温(25℃)で16時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。得られた白色の懸濁液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0〜10%)によって精製して、2,4−ジクロロ−6−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン(I−226)(1.31g、43%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
無水THF(20mL)およびMeOH(10mL)中の2,4−ジクロロ−6−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン(I−226)(1.30g、5.08mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン塩酸塩(I−11)(1.21g、5.08mmol)の0℃に冷却された懸濁液に、DIPEA(2.62g、3.12mmol)をゆっくりと滴下添加した。添加の後に、混合物を0〜20℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)は、出発物質が完全に消費されたことを示し、単一の新たなスポットが形成された。茶色の反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈した。混合物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=0〜5%)によって精製して、3−[1−(4−クロロ−6−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−227)(1.80g、84%)を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(10mL)中のマロノニトリル(203mg、3.07mmol)およびK2CO3(424mg、3.07mmol)の懸濁液を室温(25℃)で10分間撹拌した。MeCN(5mL)中の3−[1−(4−クロロ−6−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−227)(300mg、0.61mmol)を室温(25℃)で撹拌しながら滴下添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を室温(25℃)で16時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、出発物質が消費されたことを示し、単一の新たなスポットが観察された。LCMSはまた、反応物が清浄であることを示し、メインのピークは、所望の生成物質量(451.9)を示している。(4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−228)(193mg、100%、MeCN中の38.5mg/mL)の得られた薄黄色の溶液を次の反応においてそのまま使用した。
(4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−228)(1.50g、MeCN40mL中の3.4mmol)の溶液に、0℃で(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(1.54g、13.6mmol)を添加し、続いて、m−CPBA(5.89g、85%、34.1mmol)を滴下添加した。得られた白色の懸濁液を室温(25℃)で40時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、観察されたメインのピークは、所望の生成物の質量を示す。薄黄色の懸濁液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、薄黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=20〜80%)によって精製して、4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(1.40g、75%)を薄黄色の固体として得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、4−{[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例167)(1.06g、2ステップで59%)を薄黄色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 527.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 11.87 (br. s., 1 H), 8.59
(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1 H),
7.13 - 7.16 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 4.51 -
4.53 (m, 1 H), 4.44 - 4.46 (m, 1 H), 3.40 - 3.43 (m, 1 H), 3.25 - 3.28 (m, 2
H), 2.02 - 2.21 (m, 5 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.32
- 1.34 (m, 1H).キラル分析。Rt(ピーク1)=8.08分、Chiralcel OJ−H 4.6×250mmカラム5〜40%EtOH(0.05%DEAを含む)、120バールCO2、2.4mL/分で。鏡像異性体(ピーク2−実施例166)の保持時間は8.69分である。
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
アセトン(10mL)中の4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−69)(261mg、1.12mmol)およびDIPEA(435mg、3.37mmol)の撹拌混合物に、−30℃で、窒素雰囲気下で(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(275mg、1.12mmol)を添加した。混合物を−30℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10:1、Rf=0.42)によって精製して、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−229)(490mg、99%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(10mL)中のマロノニトリル(65.9mg、0.998mmol)およびK2CO3(276mg、2.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−229)(220mg、0.499mmol)を混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリルがまだ残っていることを示し、DMSO(1mL)を混合物に添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、Rf=0.42)によって精製して、(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−230)(80mg、34%)を薄黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeCN(5mL)およびTHF(5mL)中の(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−230)(80mg、0.17mmol)の撹拌混合物に、0℃でm−CPBA(88mg、85%、0.51mmol)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(I−146)(81.4mg、0.68mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリルがほとんど消費されたことを示した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)の添加によってクエンチし、混合物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム250×21.2mm×10μm。NH4OHを含む33%MeCN/水から、NH4OHを含む53%MeCN/水で溶離。検出波長220nm)によって精製した。凍結乾燥して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例173)(15mg、17%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 538.5 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (s, 1 H), 9.17 (s,
1 H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1
H), 4.68 - 4.72 (m, 2 H), 4.04 - 4.06 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.32 - 3.34 (m,
2 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.09 (s, 6 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H),
1.81 - 1.83 (m, 3 H), 1.27 - 1.28 (m, 1 H), 1.16 - 1.17 (m, 1 H).
4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
THF(120mL)およびMeOH(30mL)中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリミジン−4−アミン塩酸塩(I−93)(8.0g、28.44mmol、2当量のHCl)および1−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−207)(9.06g、37mmol)の溶液に、0℃で、DIPEA(25.3mL、142mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(3×60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=8%)によって精製して、1−({[4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル]オキシ}メチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−231)(4.66g、39%)を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 417.0 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.77 (s,
1 H), 6.67 (br. s., 2 H), 4.56 - 4.66 (m, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 3.89 (d,
J = 6.0 Hz, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 2.08 - 2.09 (m, 1 H), 1.88 - 1.91 (m, 2
H), 1.31 - 1.37 (m, 4 H), 1.19 - 1.22 (m, 2 H).
MeCN(5mL)中のマロノニトリル(31.7mg 0.48mmol)の溶液に、K2CO3(133mg、0.96mmol)を添加した。混合物を室温(15℃)で1時間撹拌した。DMSO(2mL)中の1−({[4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル]オキシ}メチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−231)(100mg、0.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温(15℃)で16時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。{4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−232)を含有する反応混合物をさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
{4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−232)を含有する溶液に、0℃で2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(83.7mg、0.96mmol)およびm−CPBA(331mg、85%、1.92mmol)を添加した。MeCN(5mL)を添加し、得られた混合物を室温(15℃)で20時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=12:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(40mL)、飽和Na2SO3水溶液(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)、飽和NH4Cl水溶液(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例189)(10.9mg、9%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 518.1 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.84 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.40
(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.17 - 3.19 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 2 H), 2.10 - 2.11 (m, 1 H), 1.88 - 1.91
(m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 4 H), 1.11 - 1.14 (m, 2 H), 0.90 (s, 9 H).
4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水THF(10mL)中の(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノール(I−138)(1.0g、9.25mmol)および塩化シアヌル(I−177)(1.71g、9.25mmol)の混合物に、DIPEA(1.79g、13.9mmol)を0℃で30分かけてゆっくり滴下添加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、Rf=0.7)は、2つの新たなスポットを示した。懸濁液を濾過し、残渣を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜97/3)によって精製して、2,4−ジクロロ−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン(I−233)(1.42g、60%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
THF(30mL)中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリミジン−4−アミン(I−93)(1.16g、5.55mmol)および2,4−ジクロロ−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン(I−233)(1.42g、5.55mmol)の懸濁液に、0℃で20分かけてDIPEA(2.87g、22.2mmol)をゆっくり滴下添加した。懸濁液を0℃で30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1、Rf=0.65)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。MeOH(10mL)を添加すると、反応物は透明になった。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/1〜50/1)によって精製して、5−[(1−{4−クロロ−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン(I−234)(1.01g、42%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(20mL)中のマロノニトリル(309mg、4.67mmol)の溶液に、K2CO3(1.29g、9.35mmol)を添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。MeCN(20mL)およびDMSO(5mL)中の5−[(1−{4−クロロ−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)メトキシ]ピリミジン−4−アミン(I−234)(1.01g、2.34mmol)を添加した。得られた混合物を15℃で60時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをMeCN(2×10mL)で洗浄した。残渣を真空中で濃縮乾固して、{4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−235)を得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeCN(20mL)中の{4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−235)(200mg、0.44mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながら3,3−ジフルオロシクロブタンアミン(140mg、1.31mmol)を、続いて、単一ポーションのm−CPBA(453mg、85%、2.62mmol)を添加した。添加が完了した後に、混合物を約15℃で16時間撹拌した。LCMSは、{4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリルが完全に消費されたことを示した。混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物をNaHCO3水溶液(20mL)、Na2SO3水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10:1)によって、続いて、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8μm、NH4OHを含む31%MeCN/水から、NH4OHを含む51%MeCN/水で溶離)によって精製して、4−(4−{[(4−アミノピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例205)(53.96mg、23%)を無色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 527.2 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.99 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.69 (br. s., 2 H), 4.88 (d, J = 12.0 Hz, 1
H), 4.69 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 1 H), 4.24 - 4.29 (m, 2 H),
3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 2.87 - 2.92 (m, 4 H) 2.23 -
2.26 (m, 1 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.73 - 1.78 (m,
1 H), 1.52 - 1.57 (m, 1 H), 1.31 - 1.34 (m, 2 H).
4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(2,2−ジフルオロプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
THF(80mL)およびMeOH(20mL)中の5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン塩酸塩(I−107)(2.20g、5.54mmol、3×HCl塩)および1−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−207)(2.04g、6.65mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(4.93mL、27.7mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(60mL×3)、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=92:8)によって精製して、1−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−236)(2.01g、73.%)を灰色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 518.2 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.55 (s,
1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 4.58 - 4.67 (m, 2 H), 4.31 -
4.38 (m, 2 H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.00 - 3.06 (m, 2 H),
2.12 - 2.13 (m, 1 H),1.93 - 1.95 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 4 H), 1.20 - 1.23
(m, 2 H).
MeCN(25mL)中のマロノニトリル(320mg、4.84mmol)の無色の溶液に、25℃でK2CO3(1.34g、9.68mmol)を添加した。白色の反応懸濁液を25℃で1時間撹拌した。DMSO(40mL)中の1−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−236)(1.20g、2.42mmol)を添加した。得られた茶色の懸濁液を25℃で20時間撹拌した。LCMSは、1−[({4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリルが消費されたことを示し、メジャーなピークは、生成物の所望の質量を表示した。茶色の懸濁液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=0%〜15%)によって精製して、{4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−237)(1.20g、94.%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(10mL)およびDMSO(1mL)中の{4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−237)(180mg、0.342mmol)の茶色の懸濁液に、25℃で3,3−ジフルオロブタン−2−アミン(I−151)(173mg、0.514mmol)を添加した。次いで、m−CPBA(695mg、85%、3.04mmol)を0℃で添加した。懸濁液は、茶色の溶液に変化した。得られた茶色の溶液を25℃で20時間撹拌した。LCMSは、{4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリルが消費されたことを示し、メジャーなピークは、生成物の所望の質量を表示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(40mL)、飽和Na2SO3水溶液(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)、飽和NH4Cl水溶液(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物(200mg、LCMSにおいて純度56%)を得、これを、分取HPLC(Agella Durashell C−18 250×21.2mm×5μm、pH=10の24%MeCN/H2Oから、pH=10の44%MeCN/H2Oで溶離)によってさらに精製して、4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例223)(30.28mg、15%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 583.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (t, J = 6.8 Hz, 1
H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H),
5.64 (br. s., 2 H), 4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 11.2 Hz, 1 H),
4.38 - 4.41 (m, 2 H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.67 - 3.69 (m, 1 H), 3.64 (s,
3 H), 3.00 - 3.05 (m, 2 H), 2.14 - 2.18 (m, 1 H),1.97 (d, J = 12.0 Hz, 2 H),
1.60 (t, J = 18.8 Hz, 3 H), 1.35 - 1.38 (m, 4 H), 1.21 - 1.24 (m, 2 H).
4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
MeCN(10mL)およびDMSO(1mL)中の{4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリル(I−237)(160mg、0.30mmol)の茶色の溶液に、25℃で(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(170mg、0.913mmol)を添加した。次いで、m−CPBA(618mg、85%、3.04mmol)を0℃で添加した。溶液は、茶色の懸濁液になり、これを、25℃で20時間撹拌した。LCMSは、{4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}プロパンジニトリルが消費されたことを示し、メジャーなピークは、生成物の所望の質量を表示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(40mL)、飽和Na2SO3水溶液(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)、飽和NH4Cl水溶液(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=0%〜10%)によって精製して、所望の生成物(90mg、LCMSによると純度57%)を得、これを、分取HPLC((Agella Durashell C−18 250×21.2mm×5μm、pH=10の32%MeCN/H2Oから、pH=10の52%MeCN/H2Oで溶離)によってさらに精製して、4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例234)(29.23mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 601.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 7.92 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H),
4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 4.42 - 4.46 (m, 2 H),
3.90 - 3.92 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 2.14 - 2.17 (m, 1
H), 1.99 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.63 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.33 - 1.39 (m, 7
H), 1.23 - 1.25 (m, 2 H).
4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水2−MeTHF(5mL)中の[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メタノール(I−133)(150mg、1.15mmol)および塩化シアヌル(I−177)(212mg、1.15mmol)の無色の溶液に、0℃でLiHMDS(1.09mL、THF中の1M、1.09mmol)を滴下添加した。反応混合物は変化して、薄黄色の溶液が得られた。混合物を0℃で1時間撹拌した。3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン二塩酸塩(I−11)(285mg、1.04mmol)を、続いて、DIPEA(0.602mL、3.46mmol)およびMeOH(2mL)を添加した。反応混合物は、茶色の懸濁液になった。3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン二塩酸塩は完全には溶けない。さらに1時間、25℃で撹拌した後に、LCMSは、メジャーなピークが生成物の所望の質量を有することを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=0%〜5%)によって精製して、3−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−238)(180mg、35%)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(3mL)中のマロノニトリル(53.6mg、0.81mmol)の無色の溶液に、25℃でK2CO3(224mg、1.62mmol)を添加した。白色の懸濁液を25℃で1時間撹拌した。DMSO(5mL)中の3−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(I−238)(180mg、0.41mmol)を添加した。得られた茶色の懸濁液を25℃で28時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。茶色の懸濁液を濾過し、濃縮して、粗製の(4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−239)(220mg)を茶色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
MeCN(10mL)およびDMSO(1mL)中の(4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−239)(192mg、0.405mmol)の黄色の懸濁液に、25℃で(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(91.4mg、1.22mmol)を添加した。反応混合物は変化して、薄黄色の溶液が得られた。m−CPBA(823mg、85%、4.05mmol)を0℃で添加した。得られた薄黄色の溶液を25℃で20時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(40mL)、飽和Na2SO3水溶液(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)、飽和NH4Cl水溶液(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物(210mg、86%)を得、これを、分取HPLC(Agella Durashell C−18 250×21.2mm×5μm、pH10の20%MeCN/H2OからpH10の40%MeCN/H2Oで溶離)によってさらに精製して、4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例244)(90.72mg、44%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 511.3 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.29 (s, 1 H), 8.48 (d,
J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 -8.35 (m, 2 H), 7.14 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.84 - 4.91
(m, 2 H), 4.72 - 4.73 (m, 1 H), 4.23 - 4.31 (m, 3 H), 3.93 - 3.95 (m, 1 H),
3.37 - 3.45 (m, 3 H), 3.12 - 3.15 (m, 2 H), 2.10 - 2.14 (m, 3 H), 1.71 - 1.77
(m, 5 H), 1.18 (d, J = 9.6 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水2−MeTHF(5mL)中の[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メタノール(I−133)(150mg、1.15mmol)および塩化シアヌル(I−177)(212mg、1.15mmol)の無色の溶液に、0℃でLiHMDS(1.09mL、THF中の1.0M、1.09mmol)を滴下添加した。反応混合物は変化して、薄黄色の溶液が得られた。混合物を0℃で1時間撹拌した。3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン二塩酸塩(I−37)(280mg、1.04mmol)を、続いて、DIPEA(0.602mL、3.46mmol)およびMeOH(2mL)を添加した。反応混合物は、黄色の懸濁液になり、3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン二塩酸塩が完全には溶けないことが観察された。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=0%〜5%)によって精製して、3−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−240)(150mg、29%)を白色の固体として得た。
MeCN(3mL)中のマロノニトリル(44.7mg、0.61mmol)の無色の溶液に、25℃でK2CO3(187mg、1.21mmol)を添加した。得られた白色の懸濁液を25℃で1時間撹拌した。DMSO(5mL)中の3−[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−240)(150mg、0.34mmol)を添加した。得られた茶色の懸濁液を25℃で28時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。茶色の懸濁液を濾過し、濃縮して、粗製の(4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−241)(180mg)を茶色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
MeCN(10mL)およびDMSO(1mL)中の(4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−241)(160mg、0.34mmol)の茶色の懸濁液に、25℃で(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(76.3mg、1.02mmol)を添加した。反応混合物は変化して、茶色の溶液が得られた。次いで、m−CPBA(687mg、85%、3.39mmol)を0℃で添加した。得られた薄黄色の溶液を、25℃で20時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示し、メジャーなピークは、所望の生成物の質量を表示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(40mL)、飽和Na2SO3水溶液(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)、飽和NH4Cl水溶液(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物(152mg、LCMSで純度55%)を得、これを分取HPLC(Agella Durashell C−18 250×21.2mm×5μm、pH10の26%MeCN/H2Oから、pH10の46%MeCN/H2Oで溶離)によって精製して、4−{[(2R)−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例245)(41.55mg、24%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 532.2 [M + Na]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (s, 1 H), 8.31 (d,
J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz,1 H), 7.26 (s,
1 H), 7.03 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.90 - 4.93 (m, 1 H), 4.83 - 4.86 (m, 2 H),
4.24 - 4.31 (m, 3 H), 3.93 - 3.95 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.12 - 3.15
(m, 3 H), 2.07 - 2.09 (m, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 5 H), 1.19 (d, J = 10.0 Hz, 6
H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
THF(5mL)中の2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(200mg、0.88mmol)および(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール(90mg、0.88mmol)の氷浴冷却された透明な溶液に、1分かけてLiHMDS(0.969mL、THF中の1M、0.97mmol)を滴下添加した。得られた薄黄色の懸濁液を0℃でさらに10分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温(25℃)に加温し、2時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)に入れ、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、4,6−ジクロロ−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン(I−242)(120mg、55%)を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeOH(5mL)中の4,6−ジクロロ−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン(I−242)(120mg、0.48mmol)および5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン二塩酸塩(I−107)(176mg、0.484mmol)の薄黄色の懸濁液に、0℃でDIPEA(217mg、1.68mmol)をゆっくり添加した。透明な薄黄色の反応混合物を室温(25℃)で16時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAc20mLで希釈した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=0〜10%、20CV)によって精製して、3−[(1−{6−クロロ−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(I−243)(140mg、58%)を薄黄色の固体として得た。
50mLステンレス鋼容器に入れられたMeOH(10mL)中の3−[(1−{6−クロロ−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(I−243)(160mg、0.32mmol)、(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(179mg、1.6mmol)、DIPEA(207mg、1.6mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(3.6mg、0.016mmol)およびBINAP(19.9mg、0.0320mmol)を添加した。撹拌を開始し(900rpm)、混合物をAr(2バール)で3回、続いて、CO(1MPa)で3回パージした。反応混合物を2MPaのCO圧力下で撹拌し、18時間、100℃に加熱した。黄色の固体が、反応混合物中に観察され、LCMSは、出発物質の約10%が残っていて、所望の質量を有する生成物の64%が形成していることを示した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の粗製の残渣を分取HPLCによって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例272)(82mg、45%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 567.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H),6.99
(s,1 H), 5.57 (br. s., 2 H), 4.86(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.35 - 4.65 (m, 1 H),
4.25 - 4.38 (m, 2 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 3.90 (d, J =
6.4 Hz, 2 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 4 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H),
2.98 - 3.06 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 1.73 - 1.91
(m, 3 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 1.20 - 1.38 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3
H).
6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
氷浴を使用して0℃に冷却されたTHF(5mL)中の2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(200mg、0.88mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(79.4mg、0.88mmol)の透明な溶液に、1分かけてLiHMDS(0.97mL、THF中の1M、0.97mmol)を滴下添加した。得られた薄黄色の懸濁液を、0℃でさらに10分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温(25℃)に加温し、2時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)は、2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニル)ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)に入れ、飽和NH4Cl水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(110mg、53%)を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeOH(5mL)中の4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(110mg、0.46mmol)および5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン二塩酸塩(I−107)(171mg、0.46mmol)の薄黄色の懸濁液に、0℃でDIPEA(247mg、1.91mmol)をゆっくりと添加した。次いで、清浄な薄黄色の反応混合物を室温(25℃)で16時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=10:1)は、4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和水溶液NH4Cl(10mL)、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=0〜10%)によって精製して、3−{[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(I−244)(150mg、66%)を薄黄色の固体として得た。
50mLステンレス鋼容器に入れたMeOH(10mL)中の3−{[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(I−244)(80mg、0.16mmol)、(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(61.6mg、0.82mmol)、DIPEA(102mg、0.164mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(3.68mg、0.0164mmol)およびBINAP(20.4mg、0.0328mmol)を添加した。撹拌を開始し(900rpm)、混合物をAr(2バール)で3回、続いて、CO(1MPa)で3回でパージした。反応混合物を2MPaのCO圧力下で撹拌し、18時間、100℃に加熱した。容器を開放すると、多少の黄色の固体が反応混合物中で観察された。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の残渣を分取HPLCによって精製して、6−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例286)(10mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 555.1 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 - 7.96 (m, 2 H), 7.45
(s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.28 - 5.34 (m, 1 H), 4.48 - 4.88 (br.
s., 4 H), 4.18 - 4.21 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.74 (m, 6
H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m,
1 H), 1.93 - 1.98 (m, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
(1R,2S)−2−[({4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリルの合成
THF(10mL)中の(1R,2S)−2−{[(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボニトリル(I−184)(1g、純度85%、3.0mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン二塩酸塩(I−11)(955mg、3.47mmol)の氷浴冷却された薄黄色の懸濁液に、DIPEA(2.24g、17.3mmol)を添加した。次いで、MeOH(1mL)を添加し、反応混合物を氷水浴内で3時間撹拌した。反応混合物は黄色になった。TLC(EtOAc/MeOH=10:1、Rf〜0.5)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(300mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、化合物(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−245)(1.1g、80%)を白色の固体として得た。
MeCN(10mL)中のマロノニトリル(322mg、4.87mmol)の溶液に、室温(25℃)でK2CO3(1.35g、9.74mmol)を添加した。白色の懸濁液を室温(25℃)で1時間撹拌した。DMSO(1.5mL)中の(1R,2S)−2−[({4−クロロ−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(I−245)(1g、2mmol)を反応混合物に添加した。添加すると、反応混合物はただちに、ピンク色の溶液になった。反応混合物を室温(22〜26℃)で20時間撹拌すると、ピンク色の懸濁液になった。TLC(EtOAc/MeOH=10:1、Rf約0.1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=1:0〜10:1)によって精製して、(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−246)(670mg、60%)をピンク色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
MeCN(7mL)およびDMSO(1mL)中の(4−{[(1S,2R)−2−シアノシクロプロピル]メトキシ}−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−246)(100mg、0.23mmol)および3,3−ジフルオロアゼチジン(63.4mg、0.68mmol)の冷却(氷−EtOH浴)された薄黄色の懸濁液に、m−CPPA(392mg、85%、2.27mmol)を添加した。反応混合物を室温(25℃)にゆっくり加温し、20時間撹拌すると、わずかに黄色の懸濁液になった。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、Na2SO3水溶液(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、黄色の固体を得、これを、分取HPLC(Agella Durashell C−18 250×21.2mm×5μm、pH10の26%MeCN/H2OからpH10の46%MeCN/H2Oで溶離)によってさらに精製した。真空中で濃縮して有機溶媒を除去した後に、残りの溶液を凍結乾燥して、(1R,2S)−2−[({4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボニトリル(実施例293)(16mg、14%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 496.0 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H),
8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 5.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H),
4.89 - 4.93 (m, 2 H), 4.73 - 4.76 (m, 1 H), 4.54 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 4.32 -
4.33 (m, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.19 - 2.22
(m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 4 H), 1.36 - 1.38 (m, 1 H), 1.14 - 1.16 (m, 1 H).
2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−N−メチル−6−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
100mLステンレス鋼容器中の3−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−181)(5.02g、12.5mmol)に、MeOH(50mL)、DIPEA(4.85g、37.5mmol)、ラセミBINAP(234mg、0.375mmol)およびPd(OAc)2三量体(84.2mg、0.375mmol)を添加した。容器を密閉し、撹拌を開始し(900rpm)、3回の窒素1.5〜4バールパージの後に、反応物を8バールのCO下で加圧し、18時間、100℃で放置した。18時間後に、チャンバーを放圧し、3回の窒素1.5〜4バールパージでパージし、反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中の2%EtOH)によって精製して、メチル2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−247)(2.84g、54%)を黄色の泡として得た。LCMS (APCI), m/z 425.8 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (br. s., 1 H),
8.18 (dd, J = 4.52, 1.34 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =
2.32 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 5.19 - 5.30 (m, 1 H), 4.53 (br. s., 2 H),
3.85 (s, 3 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.08 - 3.21 (m, 3 H), 2.06
(d, J = 11.49 Hz, 2 H), 1.64 (qd, J = 12.43, 3.55 Hz, 2 H), 1.25 (d, J = 6.36
Hz, 3 H).
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br. s., 1 H),
8.57 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 4.52 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.58 Hz, 1
H), 7.25 (d, J = 2.08 Hz, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 5.32 - 5.44 (m, 1 H),
4.53 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.08 - 3.21 (m, 3 H),
2.79 (d, J = 4.77 Hz, 3 H), 2.07 (d, J = 12.96 Hz, 2 H), 1.56 - 1.70 (m, 2 H),
1.25 (d, J = 6.36 Hz, 3 H).
4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミドの合成
無水THF(10mL)中の(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(489mg、5.42mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で0〜10℃でNaH(260mg、鉱油中の60%、6.51mmol)を少しずつ添加した。室温(25℃)で10分間撹拌した後に、灰色の懸濁液を0℃に冷却し、塩化シアヌル(I−177)(1.00g、5.42mmol)を10分かけて少しずつ添加し、その間、温度を10℃未満に維持した。得られた灰色の懸濁液を室温(25℃)で2時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)は、2つの新たなメインのスポットが形成したことを示した。薄黄色の懸濁液を0℃に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0〜15%)によって精製して、2,4−ジクロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン(I−192)(500mg、39%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
無水THF(10mL)中の2,4−ジクロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン(I−192)(200mg、0.84mmol)および5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−アミン二塩酸塩(I−107)(303mg、0.84mmol)の懸濁液に、0℃でDIPEA(380mg、2.94mmol)を滴下添加した。薄黄色の懸濁液を0℃で5分間撹拌し、その後、MeOH(2mL)を滴下添加した。濁った黄色の混合物を室温(25℃)で2時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)は、新たなスポットが形成されたことを示し、LCMSは、メジャーなピークが所望の生成物の質量を有することを示した。薄黄色の混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=0〜8%)によって精製して、3−{[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(I−247)(300mg、73%)を薄黄色の固体として得た。
MeCN(10mL)中のマロノニトリル(203mg、3.07mmol)およびK2CO3(424mg、3.07mmol)の懸濁液を室温(25℃)で10分間撹拌した。MeCN(5mL)中の3−{[1−(4−クロロ−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(I−247)(300mg、0.61mmol)を室温(25℃)で撹拌しながら滴下添加した。オレンジ色の懸濁液を室温(25℃)で16時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は、出発物質が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。薄黄色の混合物を濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=0〜10%)によって精製して、(4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−248)(200mg、63%)を薄黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
MeCN(5mL)およびDMSO(0.2mL)中の(4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−イル)プロパンジニトリル(I−248)(70mg、0.13mmol)および(3R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(151mg、1.08mmol)の薄黄色の懸濁液に、室温(25℃)でDIPEA(87.2mg、0.675mmol)を添加した。添加の後に、m−CPBA(274mg、85%、1.35mmol)を、0〜10℃で撹拌しながら薄茶色の溶液に少しずつ添加した(発熱に注意)。赤茶色の透明な溶液を室温(25℃)で2時間撹拌した。LCMSは、出発物質が完全に消費されて、メジャーなピークが所望の生成物の質量を有することを示した。赤茶色の混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=0〜10%)によって精製して、純度約80%の生成物を薄茶色の固体として得た。この粗生成物を、分取HPLCによってさらに精製して、4−[4−({[2−アミノ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−イル]−N−[(2R)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−6−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−1,3,5−トリアジン−2−カルボキサミド(実施例345)(18mg、23%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 583.9 [M + H]+; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1 H),
7.96 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 5.38 - 5.46 (m, 1 H), 5.06
(d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.70 (br. S., 2 H), 4.02 -
4.08 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.48
- 3.55 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.95 - 3.08 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H),
1.92 - 2.02 (m, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 5 H), 1.18 - 1.25 (m, 9 H).
2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
メチル6−クロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−カルボキシラート(I−249)(193mg、0.883mmol)および3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩(I−37)(238mg、0.883mmol)をMeOH(10mL)中で合わせ、DIPEA(0.538mL、3.09mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で14時間撹拌した。溶媒を除去して、メチル2−(メチルスルファニル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−250)を黄褐色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS(APCI)、m/z 384.2 [M + H]+
EtOAc(12.8mL)および水(0.5mL)中のメチル2−(メチルスルファニル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−250)(338mg、0.881mmol)およびNa2WO4.2H2O(29.1mg、0.0881mmol)の溶液に、過酸化水素(0.254mL、30%、2.64mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応を示さず、さらなるアリコットの過酸化水素(0.4mL)を添加し、反応物を14時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物の約20%が形成したことを示し、さらなる過酸化水素0.3mLを添加し、反応物を3時間撹拌した。反応はこの時点で、LCMSによると、約50%完了したことを示した。過酸化水素0.6mLを添加し、反応物を14時間撹拌した。LCMSはこの時点で、所望の生成物のみを示し、N−オキシドへの過酸化は伴わなかった。反応物を0℃で飽和Na2SO3(10mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル2−(メチルスルホニル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−251)(297mg、81%)をオフホワイト色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS(APCI)、m/z 416.2 [M + H]+
THF(10mL)中のメチル2−(メチルスルホニル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキシラート(I−151)(234mg、0.563mmol)および1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(I−128)(82mg、0.845mmol)の冷却された0℃溶液に、LiHMDS(1.18mL、THF中の1M、1.18mmol)を20分間かけて滴下添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、その後、室温に加温し、12時間撹拌した。LCMSは、酸性生成物のみが形成し(M+H=419)、出発物質約25%が残ったことを示した。さらなるアリコットのLiHMDS(0.5mL)を0℃で添加し、反応物を再び室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAc中で再懸濁させた。有機層を飽和NH4Cl、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。LCMSは、生成物がまだ水層にあることを示し、これを、1N HClでpH約6に酸性化し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、先に得られた油状物と合わせて、2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸(I−252)(69mg、29%)を黄色の固体として得、これを次のステップにおいて使用した。多少の固体残渣がまだ残っており、これは、生成物、およびより高いMW(652/653)の未同定の生成物の両方を含有した。LCMS(APCI)、m/z 419.2 [M + H]+
DMF(3.5mL)中の2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸(I−252)(69mg、0.16mmol)および3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(23.8mg、0.231mmol)の溶液に、DIPEA(0.09mL、0.495mmol)を、続いて、DMF(2mL)中のHATU(87.8mg、0.231mmol)の溶液を添加した。反応物を15時間、室温で撹拌した。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これを、SFCによるキラル分離に掛けて、両方の鏡像異性体を得た。SFCによる分析用キラル分離を、120バールに保持されたCO2中の10%MeOHで溶離するChiralCel OJ−3(4.6mm×1000mmカラム、3ミクロン粒径)を使用して行った。4.0mL/分の流速は、Rt(ピーク1)=1.80分およびRt(ピーク2)=2.48分間をもたらした。
2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例348)(ピーク1):10.62mg、約99%ee.(+)。LCMS (APCI), m/z 504.0 [M + H]+; 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s., 1 H),
8.09 - 8.22 (m, 2 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.22 (br. s., 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 2
H), 4.78 (s, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 2.73 Hz, 1 H), 3.45 -
3.57 (m, 3 H), 3.15 (br. s., 1 H), 2.05 (d, J = 11.61 Hz, 2 H), 1.62 (d, J =
11.27 Hz, 2 H), 1.35 (br. s., 3 H), 1.03 - 1.16 (m, 11 H).
2−[(1−シアノシクロプロピル)メトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例349)(ピーク2):9.57mg、約98%ee.(−)。LCMS (APCI), m/z 504.0 [M + H]+; 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br. s., 1 H),
8.08 - 8.22 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 6.49 Hz, 1 H), 7.21 (br. s., 1 H), 6.96 -
7.07 (m, 2 H), 4.78 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 4.26 - 4.38 (m, 2 H), 3.84 (dd, J =
9.31, 6.58 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 4.27 Hz, 3 H), 3.15 (br. s., 1 H), 2.05 (d, J
= 11.96 Hz, 2 H), 1.61 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 1.03 -
1.15 (m, 11 H).
N−(2−メトキシエチル)−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
氷浴を使用して0℃に冷却されているTHF(5mL)中の2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニル)ピリミジン(I−174)(13.0g、57.3mmol)および(2R)−1−メトキシプロパン−2−オール(5.16g、57.3mmol)の透明な溶液に、LiHMDS(63mL、THF中の1M、63mmol)を10分間かけて滴下添加した。得られた薄黄色の懸濁液を0℃でさらに30分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温(25℃)に加温し、2時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=5:1)は、2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニル)ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)に入れ、飽和NH4Cl水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(13.0g、96%)を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
THF/MeOH(10mL/5mL)中の4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン(I−175)(300mg、1.27mmol)および4−メトキシ−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン二塩酸塩(I−123)(565mg、1.27mmol)の薄黄色の懸濁液に、0℃でDIPEA(2.18g、16.9mmol)をゆっくりと添加した。次いで、透明な薄黄色の反応混合物を室温(25℃)で30分間撹拌した。LCMSは、4,6−ジクロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジンが完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、薄黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、0〜80%)によって精製して、3−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−253)(410mg、75%)を薄黄色の固体として得た。
50mLステンレス鋼容器中に入れられたジオキサン(5mL)中の3−[1−(6−クロロ−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−253)(100mg、0.23mmol)、2−メトキシエタンアミン(34.4mg、0.46mmol)、DIPEA(104mg、0..82mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(7.72mg、0.0344mmol)およびBINAP(28.5mg、0.0458mmol)を添加した。撹拌を開始し(900rpm)、混合物をAr(2バール)3回で、続いて、CO(1MPa)で3回パージした。反応混合物を2MPaのCO圧力下で撹拌し、16時間、120℃に加熱した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。薄黄色の残渣を分取HPLCによって精製して、N−(2−メトキシエチル)−2−{[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−6−[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例375)(36mg、32%)を白色の固体として得た。LCMS (APCI), m/z 499.1 [M + H]+; (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 11.25 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07
(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 5.6
Hz, 1 H), 5.31 - 5.35 (m, 1 H), 4.28 - 4.72 (m, 2 H), 3.88 - 3.93 (m, 3 H),
3.43 - 3.57 (m, 6 H), 3.21 - 3.32 (m, 6 H), 3.04 - 3.17 (m, 2 H), 2.42 - 2.47
(m, 1 H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.56 - 1.64 (m,2 H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz,
3 H).
キラル精製のための一般方法
マルチモードソースを備えたシングル四重極LC/MSD VL質量分析計(Agilent、Palo Alto、CA、USA)に連結した分析スケール超臨界流体クロマトグラフを備えたBerger Analytical SFC/MSシステム(Waters SFC,Inc.、Milford、MA、USA)を使用して、キラル法の展開を行った。MeOH中でサンプル1mg/mL溶液を調製し、15μLを、キラル固定相を選択して注入した。表3に指定されている条件を利用して、鏡像異性体の分離を関連実施例で達成した。精製のために、UVトリガー画分収集能力を備えたBerger Multigram II半分取SFCシステムを使用した。サンプル約10mg/mLをMeOH中に溶かした。完全な溶解が達成されなかったら、次いで、ジクロロメタンまたはDMSOなどの補助溶媒を溶液に添加して、約11mg/mLの溶液の最終濃度を得た。サンプル溶液の注入体積は0.3mLであり、表3において記載するとおりに、50〜70mL/分の典型的な流速で、240nmで可能なピークのUV検出で、半分取キラルカラムを利用した。鏡像異性体の完全な分割が生じなかった場合、その後の精製の試みを、同じSFC条件下で実施した。すべての精製画分を、分析用SFC−MSによってチェックし、蒸発させ、凍結乾燥した。
生物学的実施例の結果を表4においてまとめ、μMでKIおよび/またはIC50値として示す。
蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して、低分子阻害薬によるAXL酵素阻害(阻害%、KiappおよびKi値)を評価した。AXLは、基質ペプチドであるFL−ペプチド−30へのホスホリル転移を伴うATPからのADPの生成を触媒する(5−FAM−KKKKEEIYFFF−CONH2、CPC Scientific、Sunnyvale、CA)。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応に従って、蛍光標識されたペプチド(基質およびリン酸化生成物)を電気泳動により分離する。基質および生成物の両方を測定し、これらの値の比を使用して、LabChip EZ Readerによって、生成物への基質の変換%を生成する。残基505〜811を含むヒト野生型受容体チロシンキナーゼタンパク質Axlは、ヘキサヒスチジン親和性タグをタンパク質に組み込んだバキュロウイルス発現ベクター系(LJIC−1916B1.1)を使用して社内で生産した。酵素を、20mM HEPES、pH7.3中の2mM ATP、4mM MgCl2、50mM NaClおよび1mM TCEPの存在下で、4℃で30分間、34uM非活性化酵素の自己リン酸化によって事前活性化させた。典型的な反応溶液(50μL最終反応体積)は、2%DMSO(±阻害薬)、10mM MgCl2、1mM DTT、120μM ATP(ATP Km=70.4μM)、0.01%Tween−20、3μM FL−ペプチド−30、および0.5nMリン酸化AXL酵素を100mM HEPES緩衝液、pH7.3中に含有した。室温で、反応混合物中での酵素および阻害薬の15分の予備インキュベーション後に、アッセイをATPの添加で開始した。25℃で、200mM EDTA、pH7.5の50μLの添加によって、反応を30分後に停止した。Ki値を、変項として酵素濃度を用いて、モリソン強結合競合阻害式(Morrison tight−binding competitive inhibition equation)へのデータのフィットから決定した(Morrison,J.F.(1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme−catalysed reactions by tight−binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185、269〜286;およびMurphy,D.J.(2004) Determination of accurate KI values for tight−binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327、61〜67を参照されたい)。
293MSR−AxlWT6細胞を、40,000細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレート内で、1%ペニシリンおよびストレプトマイシン、0.5mg/mL G418、10μg/mLブラストサイジンおよび10%ウシ胎児血清(FBS)を補充されたDMEM培地中に播種した。37℃、5%CO2の組織培養インキュベーター内での6〜7時間後に、培地を除去し、血清非含有培地を添加し(0.04%ウシ血清アルブミンを含む)、プレートをインキュベーターに戻し、そこで終夜そのままにした。組織培養インキュベーター内での20時間後に、培地を除去し、細胞を血清非含有培地中、37℃で、0.0024uM〜10uMの範囲の指定の化合物濃度の本発明の化合物または対照の存在下で、1時間培養した。本発明の化合物と共にインキュベーションした後に、細胞を、飢餓培地内で、20分間、37℃、5%CO2で200ng/mlヒト組換えGas6(R&D Systems)および0.5倍ホスファターゼ阻害薬カクテルで刺激した。次いで、培地を除去し、溶解緩衝液をウェルに添加し、4℃で30分間振盪して、タンパク質溶解産物を生成した。後に、DuoSet IC Human Phospho−Axl ELISAアッセイキット(R&D System)、固定化マウス抗ヒトAxl抗体および検出抗体としての抗ホスホ−チロシン−HRP抗体を使用して、Axlのリン酸化をサンドイッチELISA方法によって評価した。抗体コーティングされたプレートを(a)タンパク質溶解産物の存在下で、室温で2時間インキュベートし、(b)PBS中の0.1%Tween20中で7回洗浄し、(c)二次抗体(ホースラディッシュペルオキシダーゼ−コンジュゲート抗ホスホ−Axl抗体)と共に2時間インキュベートし、(d)再び7回洗浄し、(e)TMBペルオキシダーゼ基質(Bio−Rad)を添加して比色反応を開始し、0.2N H2SO4を添加して停止させ、(f)分光光度計を使用して、OD450nmで測定した。IC50値を、4パラメーター分析法を使用して濃度−応答曲線フィッティングによって計算し、μMで報告した。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
各Xは、NまたはCR6であり、少なくとも1個のXは、Nであり、各R6は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C1〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ハロアルキル、−(C1〜C4)アルキレン−R7、−OR7、−CN、−NO2および−NR7R7からなる群から独立に選択され、各R7は、水素および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、R6中の各前記(C1〜C8)アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(C1〜C8)アルコキシからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
Yは、Y1−Y2またはY2−Y1であり、Y1は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C1〜C8)ハロアルキレン、(C1〜C8)ヘテロアルキレン、および(C2〜C8)ヘテロアルケニレンからなる群から選択され、Y1は、1個または複数のR8で置換されていてよく、各R8は、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、−CN、=O、−R9、−OR9、−SR9および−NO2からなる群から独立に選択され、各R9は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Y2は、存在しないか、または酸素であり、
Zは、Z1−Z2であり、Z1およびZ2のそれぞれは独立に、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリルおよび(C1〜C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Zは、1個または複数のR10で独立に置換されていてよく、各R10は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、−CN、=O、−OR11および−NO2からなる群から独立に選択され、各R11は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各R1は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−(C1〜C4アルキル)R7、−OR7、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R7、−NO2、−NR7R7、−NR7C(O)R7、−NR7C(O)NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7SO2R7、−NR7SO2NR7R7、−OC(O)R7および−OC(O)NR7R7からなる群から独立に選択され、同じまたは異なるピペリジン炭素上の2個のR1のいずれのセットも、一緒になって、1〜4個の非ピペラジン員ならびにN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含むスピロ環式、縮合または架橋環系を形成していてよく、隣接するピペリジン炭素上の2個のR1のいずれのセットも、一緒になって、炭素−炭素結合を形成していてよく、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、−SO2NR14R14、−NR14SO2R14、−SO2R14、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、各R13は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または2個のR14は、それらが結合しているN原子と一緒に、O、NおよびSから選択される1、2または3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有してよい3〜12員ヘテロシクリルまたは5〜12員ヘテロアリールを形成しており、R2、R3またはR2およびR3の両方は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、
またはR2およびR3は一緒になって、R15および(C1〜C4)アルキレン−R15からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、R15は、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリルおよび−C(O)NR14R14からなる群から選択され、R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数のR12で置換されていてよく、R12が(C1〜C4)アルコキシ、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、(C6〜C12)アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
R5は、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、−SO2NR14R14、−SO2R14、−NR14SO2R14、CN、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記1個または複数個の任意選択の置換基は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルキレン−OH、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、−SO2NR14R14、−SO2R14、−NR14SO2R14およびCNからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
mは、1〜9である]、またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(II)の化合物:
各Xは、NまたはCR6であり、少なくとも1個のXは、Nであり、各R6は、水素、ハロゲンおよび(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、
Yは、Y1−Y2またはY2−Y1であり、Y1は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレンおよび(C1〜C8)ハロアルキレンからなる群から選択され、Y1は、1個または複数のR8で置換されていてよく、各R8は、ハロゲン、(C1〜C10)アルキルおよび−CNからなる群から独立に選択され、Y2は、存在しないか、または酸素であり、
Zは、Z1−Z2であり、Z1およびZ2のそれぞれは、独立に存在しないか、または(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C10)シクロアルキルおよび3〜12員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Zは、1個または複数のR10で置換されていてよく、各R10は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキルおよび−CNからなる群から独立に選択され、
各R1は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−(C1〜C4アルキル)R7、−OR7および−CNからなる群から独立に選択され、
R2およびR3は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、−OR13および−SO2R14からなる群からそれぞれ独立に選択され、各R13は、水素、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルからなる群から独立に選択され、各R14は、水素および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、R2、R3またはR2およびR3の両方は、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
またはR2およびR3は一緒になって、R15および(C1〜C4)アルキレン−R15からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリニルから選択される複素環式環を形成しており、R15は、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2および(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
R4は、(C1〜C8)アルキルおよび(C1〜C8)ハロアルキルからなる群から選択され、R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキル、および3〜12員ヘテロシクリルから独立に選択される1個または複数のR12で置換されていてよく、R12が(C1〜C4)アルコキシ、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルである場合、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−CN、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2から独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
R5は、(C1〜C8)アルキル、C1〜C8ハロアルキル、−OR13、−NR14R14、−C(O)NR14R14、CN、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記1個または複数の任意選択の置換基は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルキレン−OH、(C1〜C8)ハロアルキル、−OR13、−NR14R14および−SO2R14からなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてよく、
mは、1〜9である]、またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(III)の化合物:
Xは、NまたはCR6であり、R6は、水素、ハロゲンおよび(C1〜C8)アルキルからなる群から選択され、
Yは、存在しないか、(C1〜C8)アルキレン、O−(C1〜C8)アルキレンまたは(C1〜C8)アルキレン−Oであり、
Zは、Z1−Z2であり、Z1およびZ2のそれぞれは独立に、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレンであり、Zは、1個または複数のR10で置換されていてよく、各R10は、ハロゲンおよび(C1〜C8)アルキルからなる群から独立に選択され、
R3は、水素、(C1〜C8)アルキルおよび−OR13からなる群から選択され、R13は、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、−(C3〜C10)シクロアルキル、および3〜12員ヘテロシクリルから独立に選択される1個または複数のR12によって置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり、R12上の1個または複数の炭素は、存在するならば、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよく、
R5は、(C1〜C8)アルキルおよび−OR13からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールである]
またはその薬学的に許容できる塩。 - −Z−R3が、直鎖もしくは分枝(C1〜C8)アルキレン−OH、または直鎖もしくは分枝(C1〜C8)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- −R4が、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルで置換されている直鎖または分枝(C1〜C8)アルキルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- Yが、存在しないか、または(C1〜C8)アルキレンであり、R5が、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、−OR13、−NR14R14、単環式または二環式アリールおよび単環式または二環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジンおよびピリジンから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、(C1〜C8)アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- Yが、−CH2−O−または−O−CH2−である、請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- Xが、Nである、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- Xが、CHである、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から7および11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物
- 哺乳類に、治療有効量の請求項1から7および11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法。
- 前記異常な細胞増殖が癌である、請求項13に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項14に記載の方法。
- 哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記異常な細胞増殖が癌である、請求項16に記載の使用。
- 前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項17に記載の使用。
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