JP2017536416A - フェノール酸trpv1アゴニストのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−C(O)−X(C(R1)(R2))n−Zへの共有結合に置き換えられ、
Xは−C(R1)(R2)−、−O−、−N(R5)−、または−S−であり、
nは1〜10の整数であり、
Zは−NR3R4または−CO2Hであり、
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、および、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。
ここで、Yは以下であり、
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物があり、ここでYは以下であり、
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物があり、ここでYは以下である。
1つの態様では、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは水和物が本明細書に記載され、
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−C(O)−X(C(R1)(R2))n−Zへの共有結合に置き換えられ、
Xは−C(R1)(R2)−、−O−、−N(R5)−、または−S−であり、
nは1〜10の整数であり、
Zは−NR3R4または−CO2Hであり、
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、および、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は−C(O)−N(R5)−(C(R1)(R2))n−Zとの共有結合により置き換えられ、
Zは−NR3R4であり、
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
nは2から10までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、R1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、R1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、R1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、
および、pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、R1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、R1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、R1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
pは1から9までの整数である。
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−C(O)−C(R1)(R2)−(C(R1)(R2))n−Zとの共有結合によって置き換えられ、
Zは−NR3R4または−CO2Hであり、
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、および、
nは1から10までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは0から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは0から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは0から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは0から9までの整数である。
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは0から9までの整数である。
R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、および、
pは1から9までの整数である。
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は共有結合によって置き換えられ、
R1はそれぞれ独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
R2は水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり、および、
nは0から4までの整数である。
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−C(O)−X(C(R1)(R2))n−Zへの共有結合に置き換えられ、
Xは−C(R1)(R2)−、−O−、−N(R5)−、または−S−であり、
nは1〜10の整数であり、
Zは−NR3R4または−CO2Hであり、
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、および、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−C(O)−X(C(R1)(R2))n−Zへの共有結合に置き換えられ、
Xは−C(R1)(R2)−、−O−、−N(R5)−、または−S−であり、
nは1〜10の整数であり、
Zは−NR3R4であり、
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されたシクロアルキル基を形成し、あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、および、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を使用して、またはその組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変動することもある。
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体形態として存在することもある。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、その適切な混合物とを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマー形成、および再結晶化による分離、またはクロマトグラフィー、またはその任意の組み合わせによって実行可能である(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981、本開示のために参照により組み込まれる)。立体異性体は立体選択的な合成によっても得られることがある。
記載された反応では、反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基)が反応中において望ましくない形で参加することを回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合には、これらを保護することが必要なこともある。保護基は、いくつかのまたは全ての反応部分を遮断するため、および、保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。保護基がそれぞれ異なる手段によって除去可能であることが好まれる。全く異種反応条件下で開裂される保護基は、差異の除去の要求を満たす。
別の態様において、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法がある。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は術後痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は慢性の手術後の疼痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は神経障害性疼痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛はヘルペス後神経痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は糖尿病性神経障害に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛はHIVに関連する神経障害に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は複合性局所疼痛症候群に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は癌に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は癌化学療法に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は神経損傷に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は外陰部痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は外傷に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は外科手術に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は慢性の筋骨格痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、痛は腰痛に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(I
Idd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は変形性関節症または関節リウマチに関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は変形性関節症関節炎に関連している。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を、被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法があり、ここで、疼痛は関節リウマチに関連している。
別段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は、本題が属する、一般に理解されるような同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。特許、特許出願、公開、および本明細書で引用される公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列(例えばGenBankまたは他のデータベースで入手可能な配列)はすべて、参照により組み込まれる。URLまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、かつインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。こうしたことに対する言及は、そのような情報の利用可能性や公的な普及を証拠づけるものである。
医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤と助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来のやり方で処方されてもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤に関するさらなる詳細は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(Lippincott Williams & Wilkins, 1999)で見られ、当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
こうしたバルク混合組成物を均質と言及する際、本明細書に記載される式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物の粒子は、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形へと細分されるように、組成物の全体にわたって均一に分散する。個々の単位投与量は、経口摂取あるいは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングをさらに含み得る。こうした製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
本明細書に記載される化合物は、TRPV1の調節のための、またはTRPV1の調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用可能である。加えて、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、そのような処置を必要としている被験体において、少なくとも1つの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、水和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での被験体への投与を含んでいる。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物およびその組成物は、処置される疾患に見合うそれらの治療的価値について選択される他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物と、併用療法が用いられる実施形態においては、他の薬剤とは、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、様々な物理的および化学的な特性ゆえに様々な経路によって投与されなければならないこともある。投与のモードと投与の妥当性の判定は、可能な場合には、同じ医薬組成物において、十分に臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は当該技術分野で認識されている確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与モード、および投与の回数に基づいて、臨床医によって修正可能である。
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キットと製品も本明細書に記載されている。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を受けるために仕切られた、運搬装置、パッケージ、または容器を含み、こうした容器の各々は、本明細書中に記載される方法で使用される別個の要素の1つを含んでいる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
実施例1:(E)−2−メトキシ−4−((8−メチルノン−6−エンアミド)メチル)フェニル(2−アミノエチル)(メチル)カルバマート(1)の合成
カプサイシン(200mg、0.65mmol、1.0eq)をDCM(10mL)に溶かし、その後、4−クロロギ酸ニトロフェニル(138mg、0.68mmol、1.05eq)とDIPEA(346mL、1.95mmol、3.0eq)を加えた。反応を4時間室温で撹拌した。その後、反応にHOAt(97mg、0.715mmol、1.1eq)とtert−ブチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバマート(135mg、0.78mmol、1.2eq)を加えた。反応を室温で(18時間)にわたって撹拌した。次に、反応を1N HCl(2×15mL)、飽和したNaHCO3水溶液(5×15mL)、最後に飽和した塩水(15mL)で洗浄した。有機質層を取り除き、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で凝縮することでA−1を得た。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
未精製のA−1(上で得られた反応混合物から)に、DCM(3mL)とトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応を1:1のHOAc:H2O(10mL)中で凝縮して溶解させた。分取逆相HPLC(Agilent Prep C−18カラム,移動相A:100%の水、0.1%のTFA;移動相B:100%のACN、0.1%のTFA; 20分以上の20%〜70% Bへの勾配溶離)によって粗製混合物を精製することで、白色固形物として化合物1のTFA塩(188.1mg、0.36mmol、2工程以上で55.6%の収率)を得た。LC−MS [M+H] 406.6 (Chemical Formula: C22H35N3O4+H, calc: 406.3).
実施例10:溶解度アッセイ
本明細書に記載される化合物の水溶解度を判定するために、以下の化合物のHCl塩をDI水で50または100mg/mLでインキュベートし、その後、24時間振盪させた。その後、溶液を遠心分離機にかけ、不溶性の材料について視覚的に調査した。すべての場合で不溶性の材料は観察されなかった。
本明細書に記載される化合物からの親薬物(例えばカプサイシン)の放出は、複数の化合物の合成と安定性の試験によって実証された。これらの化合物はpHを活性化させたプロドラッグの例であり、それによって、特定のpHへ暴露すると、分子内環化放出反応の半減期が測定される。先に記載されたように、分子内環化放出反応は、親薬物の放出によって環状の尿素の同時形成をもたらす。
本明細書に記載される化合物の固有のpH不安定性により、半最大阻害濃度(IC50)アッセイにおける化合物1−7の試験は、アッセイ条件(pH=〜7−8)下での親薬物(カプサイシン)の形成によって危険にさらされることになる。しかしながら、化合物8(化学的に関連するアミノカルバマート部分を含んでいるが、化学的に分子内環化放出反応ができない)は、
IM投薬:試験化合物を食塩水に溶かし、オスのスプレーグ・ドーリーネズミへ筋肉内注射によって投薬する。カプサイシンは陽性対照として使用され、試験化合物はHCl塩として投薬される。試験化合物はmg/kg体重として投薬され、投薬されたカプサイシンの量に一致するようにモル修正される。特定の時点(0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、36時間、72時間)に、血液サンプルを取り、ACN(0.5%のギ酸を含む)にクエンチし、室温において14000rpmで遠心分離機にかけ、分析するまで−80°Cで保存する。サンプルの量をLC/MS/MSで定量化する。カプサイシン、プロドラッグ、および結果として生じる環状の尿素の血漿濃度を報告することができる。
Claims (64)
- 式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは水和物であって、
Yはフェノール酸TRPV1アゴニストであり、ここで、フェノール性水酸基の水素原子は、−C(O)−X(C(R1)(R2))n−Zへの共有結合に置き換えられ、
Xは−C(R1)(R2)−、−O−、−N(R5)−、または−S−であり、
nは1〜10の整数であり、
Zは−NR3R4または−CO2Hであり、
R5は、水素、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアリールであり、および、R1とR2はそれぞれ各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のアシルであり、あるいは、隣接する炭素原子上の2つのR1またはR2の基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換または非置換のシクロアルキル基を形成し、あるいは、隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成し、および、
R3とR4は各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールである、化合物。 - Yは以下であり、
- R7は非置換アルキルであるか、またはハロゲン、−CN、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OH、−CO2H、−CO2アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)2、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NH(アルキル)、−S(=O)2N(アルキル)2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される1つ以上の基で置換されたアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R6はアルコキシである、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物。
- R7は非置換アルキルである、請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物。
- Yは以下である、請求項1に記載の化合物。
- Yは以下である、請求項6に記載の化合物。
- Zは−NR3R4である、請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物。
- R3は水素であり、および、R4はHあるいは置換または非置換のアルキルである、請求項1−8のいずれか1つに記載の化合物。
- Xは−N(R5)−である、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物。
- 隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項10に記載の化合物。
- ヘテロシクロアルキル基は置換または非置換のピロリジン環、置換または非置換のピペリジン環、あるいは置換または非置換のピペラジン環である、請求項11に記載の化合物。
- ヘテロシクロアルキル基は非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環、または非置換ピペラジン環である、請求項11に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項11に記載の化合物。
- R5は水素である、請求項10に記載の化合物。
- R5は置換または非置換のアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R5は非置換アルキルである、請求項16に記載の化合物。
- R5は−CH3である、請求項17に記載の化合物。
- R5は置換アルキルである、請求項16に記載の化合物。
- R5は−CH2CH2NH2である、請求項19に記載の化合物。
- R5は−CH2CH2NH(アルキル)である、請求項19に記載の化合物。
- Xは−O−である、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- Xは−C(R1)(R2)−である、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- nは2から6までの整数である、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物。
- nは2である、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物。
- nは3である、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物。
- nは4である、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(II)の構造を有し、
- Yは以下であり、
- R7は非置換アルキルであるか、またはハロゲン、−CN、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OH、−CO2H、−CO2アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)2、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NH(アルキル)、−S(=O)2N(アルキル)2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される1つ以上の基で置換されたアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R6はアルコキシである、請求項28−30のいずれか1つに記載の化合物。
- R7は非置換アルキルである、請求項28−31のいずれか1つに記載の化合物。
- Yは以下である、請求項28に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有し、
- 式(IIaa)の構造を有する、請求項34に記載の化合物。
- 式(IIb)の構造を有し、
- 式(IIbb)の構造を有する、請求項36に記載の化合物。
- pは1である、請求項34−37のいずれか1つに記載の化合物。
- pは2である、請求項34−37のいずれか1つに記載の化合物。
- 隣接する原子上のR1とR5の基は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項28−39のいずれか1つに記載の化合物。
- ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換のピロリジン環、置換または非置換のピペリジン環、あるいは置換または非置換のピペラジン環である、請求項40に記載の化合物。
- R3は水素であり、R4は水素またはメチルである、請求項28−41のいずれか1つに記載の化合物。
- R4は水素である、請求項42に記載の化合物。
- R4はメチルである、請求項42に記載の化合物。
- 式(III)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- Yは以下であり、
- R7は非置換アルキルであるか、またはハロゲン、−CN、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−OH、−CO2H、−CO2アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)2、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NH(アルキル)、−S(=O)2N(アルキル)2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される1つ以上の基で置換されたアルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R6はアルコキシである、請求項45−47のいずれか1つに記載の化合物。
- R7は非置換アルキルである、請求項45−48のいずれか1つに記載の化合物。
- Yは以下である、請求項45に記載の化合物。
- 式(IIIa)の構造を有し、
- 式(IIIaa)の構造を有する、請求項51に記載の化合物。
- 式(IIIb)の構造を有し、
- 式(IIIbb)の構造を有する、請求項53に記載の化合物。
- pは0である、請求項51−54のいずれか1つに記載の化合物。
- pは1である、請求項51−54のいずれか1つに記載の化合物。
- pは2である、請求項51−54のいずれか1つに記載の化合物。
- R1とR2はそれぞれ水素である、請求項45−57のいずれか1つに記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1は置換または非置換のアルキルである、請求項45−57のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは水和物。
- 請求項1−60のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは水和物、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤を含む医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1−60のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を被験体に投与する工程を含む、被験体の疼痛を処置する方法。
- 請求項1−60のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物は、局所的、皮膚に、経皮的、または全身的に投与される、請求項62に記載の方法。
- 疼痛は、術後疼痛、慢性の術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、HIVに関連する神経障害、複合性局所疼痛症候群、癌、神経損傷、癌化学療法、外陰部痛、外傷、外科手術、慢性の筋骨格痛、腰痛、変形性関節症、または関節リウマチに関連付けられる、請求項62に記載の方法。
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