JP2017532376A - 過度のフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防のための化合物及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に新規な医療用途、治療方法、及び医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は血栓形成の治療または予防、ならびに内因性血管フィブリン溶解の改善または正常化におけるバルプロ酸(VPA)及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本明細書で明らかに先に公表された文書のリストまたは議論は、その文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
本発明は、フィブリン分解または崩壊(フィブリン溶解とも呼ばれる)、より詳細には、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成(例えば、血栓形成)に関連する病理学的状態の治療のための組成物及び方法に関する。
本明細書に記載するように、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、それ自体がt−PAの阻害剤であるPAI−1の活性を(例えば、PAI−1レベルの低下を通して)阻害することができることが見出されている。結果として、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、t−PAの効果を増加させることができ、したがって、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に使用される。
約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)、
約10〜約50μg/ml(または約10〜及び約100、約30〜約、約50〜約170、または約70〜約190μg/ml)、
約30〜約190μg/ml(例えば、約50〜約170、約70〜約150、約90〜約130、約30〜約110、約50〜約130、または約70〜約170μg/ml)である。
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために、患者におけるPAI−1の血漿濃度をモニタリングすること、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングするステップと、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与するステップとを含む、方法が提供される。
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することとを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することとを含む、使用が提供される。
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングするステップと、
(ii)該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量の治療上有効なバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与するステップとを含む、方法が提供される。
約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)、
約10から約50μg/ml(例えば、約10から約100、約30から約、約50から約170、または約70から約190μg/ml)。
約30〜約190μg/ml(例えば、約50〜約170、約70〜約150、約90〜約130、約30〜約110、約50〜約130、または約70〜約170μg/ml)である。
(i)24時間毎の単回用量(すなわち、1日1回用量)として、及び/または、
(ii)約50mg〜約1000mg(特に約200mg〜約600mg、例えば約300mg〜約500mg)の24時間あたりの総用量(すなわち、1日総用量)で、投与され得る。
ここでも示されるように、「本発明の化合物」という用語は、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩(その混合物を含む)を意味する。当業者であれば、バルプロ酸が、とりわけ、2−プロピルペンタン酸及びVPAとも呼ばれ得ることを理解するであろう。
(a)酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン(例えばリチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えばマグネシウムまたはカルシウム)もしくはアルミニウムイオンなどで置換されており、またはアンモニウムカチオン(NH4 +)で置換されている。
(b)エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのようなアルキルアミン及びアルギニンのようなアミノ酸との塩を含む薬学的に許容される有機塩基とVPAを反応させることにより形成される塩、リジンなどが挙げられる。
(c)酸付加塩を提供する薬学的に許容される酸とVPAとを反応させることによって形成される塩、を含む。薬学的に許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が含まれる。
Depakote(AbbVie Inc.),Absenor(Orion Corporation),Convulex(Pfizer),Convulex CR,Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine(AbbVie Inc./Sanofi Aventis),Depakine Chrono(Sanofi),Depakene−R(Kyowa Hakko Kogyo),Selenica−R(Kowa),Encorate(Sun Pharmaceuticals India),Encorate Chrono(Sun Pharmaceuticals),Epival(Abbott Laboratories),Epilim(Sanofi),Epilim Chronospheres modified release granules,Epilim Chrono Controlled release tablets,Epilim Chrono Prolonged release tablets,Stavzor(Noven Pharmaceuticals),Valcote(Abbott Laboratories),Valpakine(Sanofi Aventis),Depamide(Sanofi−Avetis),Dipexil−R(Bial),Eliaxim(Bial),Sodium Valproate Sandoz Tablets(Sanofi),Valpro Tablets(Alphapharm),Valproate Winthrop Tablets(Sanofi),Valprease(Sigma),Epilim EC modified release tablets(Sanofi−Aventis),Oriept(Wockhardt),Epilim Chrono(Sanofi)(1:2.3 ratio of valproic acid and sodium valproate),Epilim EC200(Sanofi),Valprol CR(Intas Pharmaceutical),Episenta prolonged release(Beacon),Valproic Acid capsules,USP(Teva),Stavzor(Noven),Orfiril(Desitin Pharmaceuticals).
当業者であれば、過剰なフィブリン沈着に関連する病理学的状態の治療及び/または予防に使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩、及び任意に1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、及び/または、(全ての実施形態を含む)、本発明の第1〜第7の態様に記載されたような血栓形成または血栓形成を含む。
(i)投与後約3〜約5時間(投与後約4〜約5時間)か、
(ii)投与後約4〜約6時間か、
(iii)投与後約5〜約7時間か、
(iv)投与後約6〜約8時間か、
(v)投与後約8〜約10時間かの期間に放出される。
(a)本発明の化合物を1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させる(例えば、その混合物を形成する)ステップと、
(b)(本明細書に記載されるように)錠剤またはカプセルとして製剤化するステップとを含む。
(i)該コーティングは、必要な時間(例えば、約6時間)にわたって活性成分の放出を遅延させるように選択及び/または製剤化された材料で形成され、そして
(ii)該コアは、水性媒体(例えば、1つ以上の崩壊剤を含む)中で崩壊を促進するように設計された方法で処方される。
これらには、シェラック、ワックス、脂肪酸、ポリマー、プラスチック及び植物繊維が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに有用な他の治療剤と組み合わせて(例えば、併用製剤で)投与することもできる。
(a)本発明の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤(例えば、それらの混合物を形成するため)及び/または関連する病理学的状態の治療または予防に有用な1つ以上 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成のステップと、
(b)錠剤またはカプセル剤として(本明細書に記載されているように、例えば1つ以上のコーティングで)処方されるステップとを含む。
− 限定するものではないが、アスピリン、ペルサンチン、チカグレロール、及びクロピドグレルを含む1つ以上の抗血小板剤、
− ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、ワルファリン、アニジンジオン、フェンドンド、ビスヒドロキシクマリン、ビバリルジン、エプタフィバチドなどの1つ以上の抗凝固剤、ニトリル(例えば、アミルニトリル、ニトログリセリン、ニトリルナトリウム、二硝酸イソソルビド)、パパベリン、ニコチン酸、及びシクラネラートのような1つ以上の血管拡張剤、
− 限定するものではないが、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、または利尿薬などの心血管事象を防止する1つ以上の薬剤、及び/または、
− ステロイド及びNSAID(アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクを含むが、これらに限定されない)を含む1つ以上の抗炎症剤、
− 例えば、組換えt−PA、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼから選択される1つ以上の血栓溶解剤。
当業者であれば、本明細書において「患者」という言及は、本明細書に記載の治療または予防の対象となり得る生きた動物を指すことを理解するであろう。特に、患者という用語は哺乳動物を指す。より詳細には、患者という用語は、ヒト(そのような成人のヒト)を指す。
(i)メタボリックシンドローム(例えば、II型糖尿病)、腫瘍疾患、心不全、腎不全、及び/または敗血症のような血栓形成のリスクの増加に関連する1つ以上の病状に罹患している、
(ii)心筋梗塞、虚血性脳卒中及び肺塞栓症の1つ以上の発生率(例えば、主要な虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中またはTIAなど、1つ以上の虚血性脳卒中の発生率)、1つ以上の心筋梗塞の罹患率、1つ以上の心筋梗塞の罹患率などの過剰フィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態、)、及び/または、
(iii)喫煙者、肥満者及び/または可動性が低下しているような(例えば、患者がベッドに乗っている、例えば医療ユニットまたは高齢ケアユニットの患者のような)1つ以上の生活習慣及び/または環境要因を有している、患者である。
(i)てんかん、片頭痛及び/または双極性障害のようなCNSまたは精神障害、及び/または、
(ii)脆弱X症候群及び/または家族性腺腫様ポリポーシスに罹患していない。
(a)過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成(特に本明細書に定義される)に関連する病理学的状態を発症するリスクが増大する、及び、
(b)CNSまたは精神障害(本明細書で定義されるように、特にてんかん及び/または双極性障害)に罹患していない、患者においてである。
Claims (33)
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、前記患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、前記患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前(例えば、2時間前)〜1時間後までの期間中に生じる、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前(例えば、2時間前)〜その時間までの期間中に生じる、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が少なくとも約10〜約100μg/mlであるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が、約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する、請求項4に記載の使用のための化合物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、約20:00時〜約06:00時までの期間中に、患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記治療が、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、約21:00時〜約05:00時までの期間中(例えば、約22:00時〜約04:00時)に、患者に投与することを含む、請求項6に記載の使用のための化合物。
- 前記治療が、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、約02:00時〜約06:00時までの期間中(例えば、約03:00時〜約05:00時、例えば、約04:00時)に、患者に投与することを含む、請求項6に記載の使用のための化合物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、約02:00時〜約06:00時までの期間中に前記組成物から放出されるような時間及び形態で、患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記治療が、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、約03:00時〜約05:00時までの期間中(例えば、約04:00〜約05:00時、例えば約05:00時)に組成物から放出されるような時間及び形態で、患者に投与することを含む、請求項9に記載の使用のための化合物。
- 患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、前記患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。 - 前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、前記患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前(例えば、2時間前)〜その時間までの期間中に生じる、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)前記患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が少なくとも約10〜約100μg/mlであるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することと、を含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。 - 前記患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が、約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する、請求項13に記載の使用のための化合物。
- 前記治療が、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の単回用量を24時間以内に患者に投与することを含み、前記用量は、約50mg〜約1000mgである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の単回用量を24時間以内に患者に投与することを含み、前記用量が約200mg〜約600mgである、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。
- 前記用量が約300mg〜約500mg、例えば約350mgである、請求項16に記載の使用のための化合物。
- 前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の投与が、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度が、約14:00時〜18:00時までの期間中(例えば、約15:00時〜約17:00時、例えば約15:30時)、約350μM未満(例えば約200μM未満、例えば約150μM未満など)であるようである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、
(i)24時間毎の単回用量(すなわち、1日1回用量)として、かつ/または
(ii)約50mg〜約1000mg(特に約200mg〜約600mg、例えば約300mg〜約500mg)の24時間あたりの総用量(すなわち、1日総用量)で投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - 前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、
(i)24時間毎の単回用量(すなわち、1日1回用量)として、かつ/または(例えば、かつ)
(ii)少なくとも約20%(少なくとも約30%など)のPAI−1血漿レベルの低下を達成するのに十分な用量で投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - 前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の投与が、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度が、24時間の期間中、同じ期間中のPAI−1の血漿濃度を模倣するような様式である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する前記病理学的状態が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、表在静脈血栓症、血栓性静脈炎、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患、及び間欠性跛行からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する前記病理学的状態が以下である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物:
(a)虚血性脳卒中、例えば重度虚血性脳卒中及び軽度虚血性脳卒中、ならびに/または
(b)心筋梗塞。 - 前記治療または予防がヒトにおけるものである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記治療または予防が、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者におけるものである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記治療または予防が、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩をアスピリン、クロピドグレル、及び/またはチカグレロールと組み合わせて投与することを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含み、任意に1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含み、任意に1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記組成物が、経口投与のための錠剤またはカプセルの形態であり、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、投与後約4時間〜約8時間の期間中に放出されるように製剤化されている、医薬組成物。
- 前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、投与後約6時間〜約8時間の期間中(例えば、投与後約6時間〜約7時間、または例えば、投与後約7〜約8時間、例えば投与後約8時間)に放出される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がアスピリン、クロピドグレル、及び/またはチカグレロールをさらに含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、請求項28〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記治療は、約20:00時〜00:00時までの期間中に、前記組成物を患者に投与することを含む、医薬組成物。
- 過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、請求項28〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の前記治療または予防が、請求項1〜26のいずれか一項に記載される通りである、医薬組成物。
- 実施例を参照して、実質的に本明細書に記載されるような、使用のための化合物もしくは組成物、使用、方法、または組成物。
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