KR20170063857A

KR20170063857A - 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 발프로산

Info

Publication number: KR20170063857A
Application number: KR1020177011492A
Authority: KR
Inventors: 스베르커 제른; 조나스 파이제르손 살조; 니클라스 베르그
Original assignee: 세레노 사이언티픽 에이비
Priority date: 2014-10-08
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2017-06-08
Also published as: CN115721635A; JP6787901B2; ES2913225T3; CN107205975A; US20180177751A1; CA3234641A1; EP3203997A2; WO2016055797A3; RU2732761C2; BR112017007144A2; CA2964041C; EP4066825A1; AU2015329795A1; RU2017114933A; RU2017114933A3; SG11201702058XA; AU2015329795B2; MX2022007221A; CA2964041A1; EP3203997B1

Abstract

과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 치료는 환자를 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 특정한 방식으로 치료하는 것을 포함하고, 그리고 이런 치료에서 이용하기 위한 또는 이용하도록 설계된 제제가 본원에서 제공된다.

Description

과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 발프로산{VALPROIC ACID FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH EXCESS FIBRIN DEPOSITION AND/OR THROMBUS FORMATION}

발명의 분야

본 발명은 일반적으로, 새로운 의학적 용도, 치료 방법 및 제약학적 조성물에 관계한다. 더욱 특정하게는, 본 발명은 혈전 형성의 치료 또는 예방에서 및 내인성 혈관 피브린용해를 향상시키거나 또는 정상화하는데 있어서 발프로산 (VPA), 그리고 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.

발명의 배경

본 명세서에서 명백하게 사전-공개된 문서의 목록 또는 논의는 상기 문서가 최신 기술의 일부이거나 또는 통상적인 일반 상식임을 인정하는 것으로 반드시 간주되어서는 안 된다.

심혈관 질환은 서양 국가에서 이환 및 사망의 주도적인 원인이고, 그리고 지난 수십 년 동안, 개발도상국에서도 급속히 증가하는 문제가 되고 있다. 80 백만 명으로 추정되는 미국 성인 (3명중 1명)이 심혈관 질환 (CVD)의 하나 또는 그 이상의 표현, 예를 들면, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전, 또는 뇌졸중을 앓고 있다. 사망 데이터는 CVD가 미국에서 2005년 전체 사망자 중에서 35%에서 선행 사망 원인이고, 대다수가 심근 경색, 뇌졸중, 또는 이들의 합병증에 관련된다는 것을 보여준다. 급성 심혈관 사고를 겪는 환자의 극대다수는 최소한 하나의 주요 위험 요인, 예를 들면, 담배 흡연, 비정상적인 혈액 지질 수준, 고혈압, 당뇨병, 복부 비만 및 저등급 염증에 이전 노출을 갖는다.

병리생리학적으로, 심근 경색 및 허혈성 뇌졸중의 주요 사고는 동맥혈 혈관의 내강 내에 혈전 형성으로 인한 영양 혈액 공급의 갑작스러운 중지에 의해 유발된다. 많은 경우에, 혈전의 형성은 취약한 죽상경화판의 파열에 의해 촉발되고, 이것은 혈소판 및 혈장 응고 시스템을 활성화시키는 화학적 작용제를 노출시킨다. 활성화된 혈소판은 응고-산출된 피브린에 의해 무장되는 혈소판 플러그를 형성함으로써, 혈류를 방해하거나 또는 차단할 때까지 혈관 내강 내에서 확대되는 혈전을 형성하고, 이것은 저산소 조직 피해 (이른바 경색)를 유발한다. 따라서, 혈전성 심혈관 사고는 2가지 상이한 과정, 다시 말하면, 한편으로 혈관 벽의 천천히 진행하는 장기간 혈관 죽상경화증, 그리고 다른 한편으로, 유동 정지를 급속히 유발하는 갑작스러운 급성 응괴 형성의 결과로서 발생한다. 이론에 한정됨 없이, 본 발명은 오로지 후자 과정에만 관계하는 것으로 생각된다.

최근에, 염증은 혈전 사고에 대한 중요한 위험 요인으로서 인식되었다. 혈관 염증은 죽상경화성 혈관 벽의 특징적인 특질이고, 그리고 염증 활성은 파열에 대한 죽상경화판의 감수성의 강한 결정인자이고 혈관내 응고를 개시시킨다. 또한, 전신 염증을 동반하는 자가면역 상태, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 상이한 형태의 혈관염은 심근 경색 및 뇌졸중의 위험을 현저하게 증가시킨다.

심혈관 사고를 예방하고 치료하기 위한 전통적인 접근법은 1) 근원적인 죽상경화성 과정의 진행의 속도를 늦추거나; 2) 플라크 파열의 경우에 응괴 형성을 예방하거나; 또는 3) 급성 혈전성 유동 폐색의 제거를 주도하도록 표적화된다. 간단히 말하면, 항죽상경화성 치료는 일반적인 위험 요인의 충격을 조정하는 것을 목표로 하고, 그리고 식이 권고, 체중 감소, 물리적 운동, 금연, 콜레스테롤- 및 혈압 치료 등을 포함한다.

응괴 형성의 예방은 주로, 혈소판 활성화 및/또는 응집을 저해하는 항혈소판제의 이용에 의존하지만, 일부 경우에는 경구 항응고제, 예를 들면, 와파린으로 혈전색전성 예방을 또한 포함한다. 급성 죽상혈관 사고의 사후 치료는 혈전용해제, 예를 들면, 재조합 조직-유형 플라스미노겐 활성체에 의한 응괴의 직접적인 약리학적 용해 또는 폐쇄된 혈관의 경피 기계적 팽창을 필요로 한다.

복수-표적 항죽상경화성 요법 및 항혈소판 작용제에 의한 응괴 예방이 심근 경색 및 허혈성 뇌졸중의 발생률을 낮추었다는 사실에도 불구하고, 이런 사고는 여전히 주요 인구 건강 문제로서 남아있다. 이것은 심혈관 위험 요인을 갖는 환자에서 이들 예방적 조치가 죽상혈관 사고의 발생을 완전하게 예방하기에는 불충분하다는 것을 보여준다.

유사하게, 순환의 정맥성 측면에서 혈전성 질환뿐만 아니라 이들의 색전성 합병증, 예를 들면, 폐색전증은 실제적인 이환 및 사망을 여전히 유발한다. 정맥 혈전증은 상이한 임상적 표현을 갖고, 그리고 혈장 응고와 대비하여 혈소판 활성화의 상대적 중요성이 다소간 상이한데, 정맥 혈전증에서는 후자가 우세하다. 하지만, 이들 차이에도 불구하고, 혈전성 혈관 폐색을 유발하는 주요 근원적인 기전은 동맥 순환에서 작동하는 것들과 유사하다. 게다가, 비록 그와 같이 죽상경화증에 관련이 없긴 하지만, 정맥 혈전증의 위험은 일반적인 심혈관 위험 요인, 예를 들면, 염증 및 물질대사 이상에 관련된다.

종합하면, 현존하는 요법 및 일반적인 위험 요인 관리는 동맥 및 정맥 순환 둘 모두에서 혈전 사고에 대하여 불충분한 보호를 제공하고, 그리고 이런 사고의 심각한 결과를 반전시킬 수 없다. 이것은 신규한 예방적 및 치료적 표적, 특히 이상적으로는, 증상이 아직 발생하지 않은 이런 초기 단계에서 위험한 조직 허혈을 예방할 수 있는 더욱 효과적인 접근법의 개발에 대한 요구를 창출한다.

흥미롭게도, 다른 모든 면에서 건강한 개체에서, 예방적 조치에도 불구하고 응고 과정이 혈관구조에서 발생한다면 활성화될 수 있는 자연 "최종 방어선" 시스템이 있는 것으로 밝혀졌다. 간단히 말하면, 순환의 동맥성 및 정맥성 측면 둘 모두에서 혈전성 기전의 개시는 혈관의 가장 안쪽 세포 층 (내피)의 활성화를 야기하고, 그리고 반응으로서, 세포는 대량의 응괴-용해 물질 조직-유형 플라스미노겐 활성체 (t-PA)를 급속히 방출한다. 이것은 내강 t-PA 수준을 임상적 혈전용해 요법 (즉, 재조합 t-PA의 투여)에서와 유사한 수준까지 상승시키지만, 이러한 내인성 반응의 효능은 작용의 극히 신속한 개시로 인해 100-배 크다.

축적되는 임상적, 역학적, 그리고 실험적 데이터는 혈관 벽의 이러한 혈전보호 기능이 무손상이면, 이것이 유동-저지 혈전의 형성에 대항하여 강력한 방어를 제공한다는 개념을 뒷받침한다. 하지만, 유감스럽게도, 급성 t-PA 방출에 대한 능력은 혈전 사고에 증가된 감수성을 갖는 여러 질환에서 손상된다. 이들은 죽상경화증, 고혈압, 복부 비만, 흡연, 정주성 생활양식, 그리고 저등급 염증을 포함한다. 이러한 장애는 아마도, 축소된 합성 및 따라서, 내피 세포에서 피브린용해 활성체의 감소된 이용가능성에 기인한다.

이에 더하여, 내인성 피브린용해 반응의 효율은 예로서, 죽상경화증에서 죽상혈관 사고에 대한 증가된 위험을 갖는 환자에서 감소되는 것으로 밝혀졌다 (Osterlund, B., et al. Acta Anaesthesiol Scand 52, 1375-1384 (2008), Newby, D.E., et al. Circulation 103, 1936-1941 (2001)). 최근 데이터는 염증이 이러한 상태에서 억제된 t-PA 생산의 배경이 되는 근원적인 병인 기전일 수 있다는 것을 암시한다. 우리는 염증성 사이토킨 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 및 인터류킨-1 베타 (IL-1b)에 연장된 노출이 t-PA의 전사의 현저한 억제를 유발한다는 것을 증명하였다 (Ulfhammer, E., et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 4, 1781-1789 (2006), Larsson, P., et al. Thromb Res 123, 342-351 (2008)). 흥미롭게도, 죽상경화판은 혈관 벽에서 국부, 잠재적으로 심각한, 염증 활성화와 연관되는 것으로 알려져 있고, 그리고 이러한 염증성 환경은 피브린용해 반응이 높은 피브린용해 능력을 유지하는데 중추적인 혈관구조의 특정한 구역에서 피브린용해 반응을 방해하고, 따라서 혈전 사고의 위험을 증가시키는 경우도 있을 수 있다. 유사하게, 전신 염증성 병태 (가령, 자가면역 질환 및 대사 증후군)을 앓는 환자에서 혈전 사고의 증가된 발생 역시 t-PA 합성에서 순환하는 친염증성 사이토킨의 억제 효과 및/또는 플라스미노겐 활성체 저해제 1 (PAI-1)의 증가된 수준에 관련되었을 가능성이 또한 있다.

이러한 배경에서, 임상적 혈전 사고의 발생을 감소시키기 위한 대안적 네 번째 접근법은 피브린용해 기능의 장애를 갖는 환자에서 피브린용해 '최종 방어선' 시스템의 능력을 복원하는 것일 것이다. 피브린용해 능력의 위험 요인-연관된 감소를 갖는 개체에서 기저뿐만 아니라 자극된 내인성 피브린용해를 증강하기 위한 실현가능한 수단을 찾기 위한 광범위한 노력이 이루어졌다. 하지만, 예로서 스타틴 및 레티노산으로 t-PA 합성을 개선하려는 이전 시도는 실망스러웠다. t-PA 활성의 자연발생 저해제, 예를 들면, 플라스미노겐 활성체 저해제-1 (PAI-1) 및 카르복시펩티드분해효소 U (CPU)를 차단함으로써 피브린용해를 증가시키는 다른 수단 역시 주로 제한된 약물성, 예를 들면, 약물 후보의 불량한 약동학적 성질로 인해 실패하였다.

t-PA의 섬유소용해능은 t-PA 분자에 복합체-결합을 통해 플라스미노겐 활성체 저해제 1 (PAI-1)에 의해 저해된다. 항섬유소용해 효과에 의해서, PAI-1은 혈전을 용해시키는 능력을 축소하고, 그리고 따라서, 임상적 혈전 사고의 위험을 증가시킨다 (Hrafnklsdottir et al, J Thromb Haemost 2004;2:1960-8).

PAI-1은 혈장에서 낮은 농도 (아침 표본에서 전형적으로 대략 5-10 ng/mL)로 순환하지만, 개체군에서 혈장 PAI-1 농도는 현저한 오른쪽-방향으로 편중 분포를 보여준다. 일반적으로, 순환하는 PAI-1 수준은 연령이 증가함에 따라서 증가한다. 상승된 PAI-1 수준은 혈전 사고를 유발하는 성향을 낳는다. 개별 규모에서, 100 ng/mL을 초과하는 수준은 심지어 다른 전통적인 위험 요인의 부재에서도 심혈관 사고에 대한 유의미한 위험 요인을 구성하는 것으로 고려된다. 게다가, 상승된 PAI-1 수준은 비만-관련된 대사 장애, 예를 들면, 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 앓는 환자에서 빈번하게 발견된다. PAI-1의 순환 수준은 도면 1에서 예시된 바와 같이 대략 06:00 시에 최고치 및 대략 16:00 시에 트로프로 확연한 하루 주기 변이를 보여준다 (또한 예로서, Scheer and Shea, Blood 2014를 참조한다). 예상한 대로, 아침 PAI-1 상승은 혈전 사고, 예를 들면, 심근 경색에 대한 시간 피크 발생과 일치한다.

비만 및/또는 대사 증후군을 앓는 환자는 도면 1에서 예시된 바와 같은 더욱 높은 순환 PAI-1 수준 및 증강된 하루 주기 피크를 갖는다. 혈장 농도는 전형적으로, 이들 환자의 아침 표본에서 15 - 60 ng/mL 사이의 범위에서 변하지만, 수준은 확연한 양성 편포로 인해 비-정상적으로 분포된다. 아침 표본에서 100 - 500 mg/mL 사이의 혈장 PAI-1 수준은 대사 증후군을 앓는 비만한 환자에서 드물지 않게 관찰된다. 따라서, 비만 및/또는 대사 증후군을 앓는 환자는 t-PA의 작용에 대한 PAI-1의 저해 효과로부터 발생하는 혈전 사고를 겪을 특정한 위험에 처해 있다.

이런 이유로, PAI-1을 낮춤으로써 심혈관 사고를 예방하고, 그리고 더욱 특정하게는 이의 혈장 농도에서 이른 아침 상승을 제거하는 것은 흥미로울 것이다. 이러한 접근법은 이론적으로, 비만 및/또는 대사 증후군을 앓는 환자에서 훨씬 효율적일 것이다.

우리는 놀랍게도, 발프로산 (VPA)이 혈장 PAI-1 수준을 강력하게 감소시키고, 이런 감소, 그리고 PAI-1 활성에서 상응하는 감소가 내인성 t-PA의 활성에서 증가를 허용한다는 것을 발견하였다. 따라서, VPA, 또는 이의 대사산물의 혈장 수준이 PAI-1의 피크 혈장 수준과 일치하도록 하는 방식으로 저용량에서 VPA의 투여는 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 치료 또는 예방에서 유리한 효과를 허용한다.

WO 2012/120262는 국부 또는 전신 염증에 의해 손상된 내인성 피브린용해를 향상시키거나 또는 정상화하는데 있어서 발프로산의 용도를 논의한다. 하지만, 이것은 VPA가 PAI-1의 작용을 저해할 수 있다는 어떠한 암시도 제공하지 않고, 그리고 이런 이유로, 최고치의 PAI-1을 상쇄시키고 (즉, 감소시키고), 따라서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애에 대한 치료 (즉, 향상된 치료)를 제공하기 위한 VPA의 투여를 암시하지 않는다.

US2007/0232528A1은 장애, 예를 들면, 암의 치료에서 이용을 위한 발프로산을 포함하는 제어된 방출 제제를 설명한다. 이들 개시는 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애에 대한 치료를 위해 최고치의 PAI-1을 상쇄시키기 위한 VPA의 투여를 암시하지 않고, 그리고 따라서, 이러한 용도를 위해 설계된 제제를 암시하지 않는다.

발명의 설명

본 발명은 피브린 분해 또는 파괴 (일명, 피브린용해), 그리고 더욱 구체적으로, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성 (가령, 혈전 형성)과 연관된 병리학적 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관계한다.

특히, 본 발명은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 치료 또는 예방에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 이용하는 방법에 관계한다.

본 발명은 또한, 이런 방법에서 이용에 적합한 방식으로, 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 방출을 지연시키도록 조제된 제약학적 조성물을 제공한다.

의학적 치료

본원에서 설명된 바와 같이, 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 그 자체가 t-PA의 저해제인 PAI-1의 활성을 저해할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (가령, PAI-1 수준의 감소를 통해). 결과로서, 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 t-PA의 효과를 증가시킬 수 있고, 그리고 이런 이유로, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 치료 또는 예방에서 유용하다.

특히, 본 발명자들은 VPA로 치료된 인간 개체가 PAI-1의 감소된 순환 수준을 갖는다는 것을 예상치 않게 발견하였다. 건강한 남성에서 PAI-1의 순환 혈장 수준은 VPA 치료 후 50% 이상 유의미하게 감소되었고, 그리고 관상 죽상경화증을 앓는 환자에서 약 45% 감소되었다, 이들 결과는 본원에서 제시된 바와 같은 실시예 1에서 더욱 설명된다.

VPA 치료가 인간에서 PAI-1의 혈장 수준을 낮춘다는 발견은 배양된 내피 세포 (혈장 PAI-1의 믿음 가는 생산자 중에서 한 가지)로부터 시험관내 데이터가 VPA 치료 후 PAI-1 mRNA 수준의 감소를 보여주지 않고, 오히려 PAI-1 생산에서 작지만 유의미한 30% 증가를 보였다는 점을 고려하면, 예상치 못한 것이었다. 이들 연구는 또한, 돼지에서 (Svennerholm et al., PLoS One. 2014 May 12;9(5):e97260. doi: 10.1371/journal.pone.0097260. eCollection 2014) 또는 생쥐에서 (미발표 데이터) 생체내 모형에서 혈장 PAI-1에 대한 VPA의 어떠한 효과도 검출하지 못하였다.

본 발명의 첫 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적인 첫 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 대안적인 첫 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 치료 효과량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

당업자는 본 발명의 특정한 양상의 구체예에 대한 본원에서 참조는 본 발명의 이들 양상의 모든 다른 구체예에 대한 참조를 포함할 것이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 임의의 양상의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예는 본원에서 제시된 바와 같은 발명의 개시로부터 벗어나지 않으면서 더욱 특정한 구체예를 형성하기 위해, 임의의 한 가지 또는 그 이상의 다른 이와 같은 구체예와 합동될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애에 대한 참조는 특히, 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 지칭할 것이다.

본 발명의 첫 번째 양상의 특정한 구체예에서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간으로부터 최대 혈장 농도의 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생한다.

본 발명의 첫 번째 양상의 다른 특정한 구체예에서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생한다.

본 발명의 첫 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 최대 혈장 농도의 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생한다.

본 발명의 두 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시점에, 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml, 예를 들면, 최소한 약 10 (가령, 최소한 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적인 두 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시점에, 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml, 예를 들면, 예로서 최소한 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 대안적인 두 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시점에, 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml, 예를 들면, 예로서 최소한 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

의심할 여지를 없애기 위해, 당업자는 상기 본원에서 제시된 바와 같은 발명의 화합물에 대한 참조는 이들이 본원에서 설명된 발명의 모든 다른 양상 (및 대안적인 양상 및/또는 이들의 특정한 구체예)에 적용되는 것과 동일한 방식으로 본 발명의 두 번째 양상 (및 대안적인 양상 및/또는 이들의 특정한 구체예)에 적용될 것이라는 것을 이해할 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 치료 윈도우는 화합물의 유관한 (즉, 정상적으로 연관된) 치료 효과가 전형적으로 관찰될, 유관한 화합물, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 수준을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 상기 용어는 혈장 수준의 범위 또는 특정한 혈장 수준을 지칭할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 밀리리터 (/ml)당 양에 대한 참조는 혈장 (즉, 환자의 혈장)의 밀리리터당 양을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 몰 농도에 대한 참조는 혈장 (즉, 환자의 혈장)에서 농도를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 대안적인 두 번째 양상에서, 환자는 약 50 내지 약 170 μg/ml 이하 (가령, 예로서 약 50, 약 70, 약 90, 약 110, 약 130, 약 150, 또는 약 170 μg/ml 이하)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

본 발명의 다른 대안적인 두 번째 양상에서, 환자는 최소한 약 70 내지 약 700 μM (가령, 예로서 최소한 약 70, 약 140, 약 210, 약 280, 약 350, 약 420, 약 490, 약 560, 약 630 또는 약 700 μM)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

본 발명의 또 다른 대안적인 두 번째 양상에서, 환자는 약 350 내지 약 1200 μM 이하 (가령, 예로서 약 350, 약 490, 약 630, 약 770, 약 910, 약 1050, 또는 약 1190 μM 이하)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

의심할 여지를 없애기 위해, 당업자는 본 발명의 두 번째 양상에서 혈장 내에 일정한 최대 양 및 농도에 대한 참조는 또한, 상기 혈장에서 최소한의 치료 효과량을 필요로 할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

특히, 당업자는 혈장 내에 일정한 최대 (즉, 여기서 값은 "이하"인 것으로 표시된다) 및 최소 (즉, 여기서 값은 "최소한"인 것으로 표시된다) 양 및/또는 농도에 대한 참조는 범위 (즉, 여기서 혈장 내에 양은 최소 값으로부터 최대 값까지인 범위 안에 있다)를 형성하기 위해 합동될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

가령, 본 발명의 두 번째 양상의 한 구체예에서, 환자는 약 10 내지 약 170 μg/ml인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

다른 이런 구체예에서, 환자는

약 10 내지 약 70 ug/ml (또는 약 50 내지 약 90, 약 70 내지 약 110, 약 90 내지 약 130, 약 110 내지 약 150, 약 130 내지 약 170, 또는 약 150 내지 약 190 ug/ml);

약 10 내지 약 50 ug/ml (또는 약 10 및 내지 약 100, 약 30 내지 약 150, 약 50 내지 약 170, 또는 약 70 내지 약 190 ug/ml);

약 30 내지 약 190 ug/ml (가령, 약 50 내지 약 170, 약 70 내지 약 150, 약 90 내지 약 130, 약 30 내지 약 110, 약 50 내지 약 130, 또는 약 70 내지 약 170 ug/ml)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

당업자는 본원에서 (가령, 본 발명의 두 번째 양상에서) 일정한 최소 혈장 수준에 대한 참조는 환자가 혈장에서 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 항정 상태에 도달한 시점에서 이런 수준에 대한 참조를 포함할 것이라는 것을 이해할 것이다. 게다가, 당업자는 항정 상태에 도달하는 환자에 대한 참조는 상기 환자가 최소한 2 내지 5 일 (가령, 최소한 5 일) 동안 본 발명의 화합물 (이들의 치료적으로-유효 용량에서)로 치료된 후에 달성된 혈장 수준을 지칭할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

당업자는 또한, 본 발명의 두 번째 양상 (모든 구체예 및 이들의 대안적인 양상 포함)에서 최대 및 최소 혈장 수준에 대한 참조는 본 발명의 다른 양상 (가령, 본 발명의 첫 번째 양상)에서 지칭된 바와 같이, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 Cmax에 대해 관찰된 혈장 수준에도 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 세 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 약 20:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적인 세 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 약 20:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 대안적인 세 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 약 20:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 세 번째 양상의 특정한 구체예에서, 치료는 약 21:00 시로부터 약 05:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 22:00 시로부터 약 04:00 시까지) 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

당업자는 24-시간 시스템을 이용하여 지칭된 시간은 또한, 12-시간 시스템 (즉, 각각 12:00 정오 전후에 시간을 나타내는 AM 및 PM으로)을 이용한 시간으로서 지칭될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 가령, 20:00은 또한, 8:00 PM으로서, 그리고 06:00은 6:00 AM으로서 지칭될 수 있다.

본 발명의 세 번째 양상의 특정한 구체예에서 (특히, 치료가 활성 성분의 지연된 방출용으로 조제되지 않은 제약학적 조성물로서 투여되는 경우에), 치료는 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 03:00 시로부터 약 05:00 시까지, 예를 들면, 약 04:00 시에서) 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 세 번째 양상의 다른 특정한 구체예에서 (특히, 치료가 활성 성분, 예를 들면, 본원에서 발명의 여덟 번째 양상에서 설명된 것들의 지연된 방출용으로 조제되는 제약학적 조성물로서 투여되는 경우에), 치료는 약 20:00 시로부터 약 00:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 21:00 시로부터 약 23:00 시까지, 예를 들면, 약 22:00 시에서) 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 세 번째 양상의 대안적인 구체예에서, 치료는 본 발명의 첫 번째 및/또는 두 번째 양상에서 필요에 따라, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 제공하기 위해 제제의 방출 프로필에 근거하여 결정된 기간 동안 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 설명된 바와 같이, 당업자는 본원에서 설명된 파라미터 (가령, 본 발명의 첫 번째와 두 번째 양상에서 설명된 것들)을 달성하기 위한 방식으로 (가령, 일정한 기간 동안) 본 발명의 화합물을 어떻게 투여할 지를 결정할 수 있을 것이다.

의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 세 번째 양상의 특정한 구체예에서, 지칭된 용량은 단일 용량인데, 이것은 상기 용량이 (가령, 유관한) 24 시간 기간 동안 환자에 제공된 화합물의 유일한 용량이라는 것을 지시할 것이다.

본 발명의 네 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 조성물로부터 방출되도록 하는 시간에서 및 형태에서 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적인 네 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 이용이 제공되고, 여기서 상기 치료는 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 조성물로부터 방출되도록 하는 시간에서 및 형태에서 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 대안적인 네 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 조성물로부터 방출되도록 하는 시간에서 및 형태에서 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 네 번째 양상의 특정한 구체예에서, 치료는 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 약 03:00 시로부터 약 05:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 04:00 시로부터 약 05:00 시까지, 예를 들면, 약 05:00 시에서) 조성물로부터 방출되도록 하는 시간에서 및 형태에서 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 네 번째 양상의 특정한 구체예에서, 치료는 아래에 본 발명의 여덟 번째 양상 (이의 모든 구체예 포함)에서 설명된 바와 같이 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다섯 번째 양상에서, 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

(i) PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시점, 또는 기간을 결정하기 위해 환자에서 PAI-1의 혈장 농도를 모니터링하고; 그리고

(ii) 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시점, 또는 기간 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여한다.

본 발명의 대안적인 다섯 번째 양상에서, 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

본 발명의 다른 대안적인 다섯 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:

(ii) 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시점, 또는 기간 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여한다.

본원에서 설명된 바와 같이, PAI-1의 혈장 농도는 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다. 가령, PAI-1 수준은 일반적으로, 혈장에서 계측된다. 혈액은 규칙적으로, 예를 들면, 24 시간 동안 매 시간마다, 2 시간마다 또는 3 시간마다 전주와 주사기로부터 수집될 수 있다. 혈액 표본은 혈장을 혈청으로부터 분리하기 위해 즉시 원심분리된다. 그 후에, 혈장 내에 PAI-1 수준은 상업적으로 가용한 ELISA-키트, 예를 들면, Coaliza® PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® 혈장 PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), Novex PAI-1 인간 Elisa 키트 (Life technology), PAI1 (SERPINE1) 인간 ELISA 키트 (Abcam, ab108891)를 이용함으로써 결정된다.

본 발명의 다섯 번째 양상의 특정한 구체예에서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간 (가령, 이전 3 시간, 예를 들면, 이전 2 시간 또는 이전 1 시간 또는 이전 0.5 시간)으로부터 최대 혈장 농도의 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생한다.

본 발명의 다섯 번째 양상의 다른 특정한 구체예에서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생한다.

본 발명의 다섯 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 최대 혈장 농도의 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생한다.

당업자는 VPA의 Cmax의 시간 및 수준이 투여된 용량 (및, 얼마간, 용량이 투여되는 형태)에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다. 당업자는 VPA, 또는 이의 대사산물 및/또는 염의 혈장 농도를 계측하고, 그리고 Cmax의 시간 및 수준을 결정 (및, 필요하면, 그에 맞춰 VPA의 용량 및 형태를 조정)할 수 있을 것이다. 투여될 수 있는 VPA의 특정한 용량 (즉, 치료 용량) 및 획득될 수 있는 Cmax 수준은 본원에서 설명된 바와 같은 것들을 포함한다.

본 발명의 여섯 번째 양상에서, 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

(ii) 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도를 경험하는 시점에, 상기 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령, 예로서 최소한 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여한다.

본 발명의 대안적인 여섯 번째 양상에서, 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:

본 발명의 다른 대안적인 여섯 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:

(ii) 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도를 경험하는 시점에, 상기 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml (가령, 예로서 최소한 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 μg/ml)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여한다.

본 발명의 대안적인 여섯 번째 양상에서, 환자는 약 50 내지 약 170 μg/ml 이하 (가령, 예로서 약 50, 약 70, 약 90, 약 110, 약 130, 약 150, 또는 약 170 μg/ml 이하)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

본 발명의 다른 대안적인 여섯 번째 양상에서, 환자는 최소한 약 70 내지 약 700 μM (가령, 예로서 최소한 약 70, 약 140, 약 210, 약 280, 약 350, 약 420, 약 490, 약 560, 약 630 또는 약 700 μM)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

본 발명의 또 다른 대안적인 여섯 번째 양상에서, 환자는 약 350 내지 약 1200 μM 이하 (가령, 예로서 약 350, 약 490, 약 630, 약 770, 약 910, 약 1050, 또는 약 1190 μM 이하)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다.

의심할 여지를 없애기 위해, 당업자는 본원에서 "발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물"의 수준 및 농도 (가령, 혈장 수준 및 혈장 농도)에 대한 참조는 특히, 발프로산의 수준 및 농도 (가령, 혈장 수준 및 혈장 농도)를 지칭할 것이라는 것을 이해할 것이다.

다시 한 번, 당업자는 본 발명의 여섯 번째 양상에서 혈장 내에 일정한 최대 양 및 농도에 대한 참조는 또한, 상기 혈장에서 최소한의 치료 효과량을 필요로 할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 게다가, 당업자는 혈장 내에 일정한 최대 (즉, 여기서 값은 "이하"인 것으로 표시된다) 및 최소 (즉, 여기서 값은 "최소한"인 것으로 표시된다) 양 및/또는 농도에 대한 참조는 범위 (즉, 여기서 혈장 내에 양은 최소 값으로부터 최대 값까지인 범위 안에 있다)를 형성하기 위해 합동될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

가령, 본 발명의 여섯 번째 양상의 한 구체예에서, 환자는 약 10 내지 약 170 μg/ml인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는다. 다른 이런 구체예에서, 환자는

약 10 내지 약 50 ug/ml (가령, 약 10 및 내지 약 100, 약 30 내지 약 150, 약 50 내지 약 170, 또는 약 70 내지 약 190 ug/ml);

본 발명의 일곱 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 단일 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 24 시간 기간 동안 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 약 50 mg 내지 약 1000 mg (가령, 약 200 mg 내지 약 600 mg)이다.

본 발명의 대안적인 일곱 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 단일 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 24 시간 기간 동안 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 약 50 mg 내지 약 1000 mg (가령, 약 200 mg 내지 약 600 mg)이다.

본 발명의 다른 대안적인 일곱 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 단일, 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 24 시간 기간 동안 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 약 50 mg 내지 약 1000 mg (가령, 약 200 mg 내지 약 600 mg)이다.

맥락 (가령, 특정한 제제에 관하여 논의될 때)으로부터 달리 명시되거나 또는 명백하지 않으면, 본 발명의 화합물의 용량 (가령, 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용량)에 대한 참조는 발프로산의 용량 (즉, 발프로산 그 자체의 용량), 또는 하나 또는 그 이상의 염을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 형태에서 투여될 때 발프로산의 효과적인 (즉, 동등한) 용량을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 용량은 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예를 들면, 약 400 또는 약 300 mg이다. 본 발명의 일곱 번째 양상의 다른 특정한 구체예에서, 용량은 약 300 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 약 350 mg이다. 본 발명의 일곱 번째 양상의 다른 특정한 구체예에서, 용량은 약 400 mg 내지 약 600 mg, 예를 들면, 약 450 또는 약 550 mg이다. 본 발명의 일곱 번째 양상의 다른 특정한 구체예에서, 용량은 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들면, 약 575, 약 650 또는 약 700 mg이다.

다시 한 번, 의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 특정한 양상 (가령, 본 발명의 첫 번째 양상)에 대한 본원에서 모든 참조는 본 발명의 모든 대안적인 이와 같은 양상 (가령, 본 발명의 대안적인 및 다른 대안적인 첫 번째 양상)에 대한 참조를 포함할 것이다.

게다가, 당업자는 본원에서 지칭된 모든 구체예, 선호, 특정한 정의 등이 본원에서 또한 지칭된 임의의 한 가지 또는 그 이상의 다른 구체예, 선호, 특정한 정의 등과 합동될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

값 또는 양 (시간의 양 포함)에 관하여 본원에서 이용될 때, 용어 "약", "대체로" 및 "대략"은 규정된 값의 10% 범위 안에 있는 값을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 특정한 시점 (기간의 시작 또는 끝 포함)에 관하여 본원에서 이용될 때, 용어 "약" 및 "대략"은 특정한 시간의 30 분 범위 안에 (가령, 20 분 범위 안에, 예를 들면, 10 분 범위 안에) 있는 값을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 게다가, 용어 "약", "대체로" 및 "대략" (가령, 시간 및 양에 관하여)에 대한 각 참조는 전역에서 삭제될 수 있는 것으로 예기된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 발프로산 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭할 것이다. 당업자는 발프로산 및 이의 제약학적으로 허용되는 염에 대한 참조 (가령, "발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염"에 대한 참조)는 상이한 제약학적으로 허용되는 염의 혼합물에 대한 참조, 그리고 발프로산 (즉, 비-염 형태에서) 및 이의 제약학적으로 허용되는 염의 혼합물 (이런 염의 혼합물 포함)에 대한 참조를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것인데, 이들 모두 본 발명의 화합물로서 지칭될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 당업자는 특정한 질환을 "예방하는"것에 대한 참조는 또한, 상기 질환의 "방지"로서 지칭될 수 있고, 그리고 그 반대일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본원에서 질환을 "예방하는"것에 대한 각 참조는 상기 질환의 "방지"에 대한 참조로 대체될 수 있다.

당업자는 본원에서 이용될 때 용어 "치료" 및 "치료하는"은 의학의 분야에서 그들의 통상적인 의미를 취한다는 것을 이해할 것이다. 특히, 이들 용어는 유관한 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 임상적 증상의 심각도에서 감소를 달성하는 것을 지칭할 수 있다.

당업자는 또한, 본원에서 이용될 때 용어 "예방" 및 "예방하는"은 의약의 분야에서 그들의 통상적인 의미를 취한다는 것을 이해할 것이다. 특히, 이들 용어는 유관한 질환이 발달하는 (환자의) 가능성에서 감소 (가령, 기준선 수준과 비교할 때 최소한 10%의 감소, 예를 들면, 최소한 20%의 감소 또는 더욱 구체적으로, 최소한 30%의 감소)를 달성하는 것을 지칭할 수 있다.

당업자는 또한, 특정한 질환의 예방 (또는 방지)에 대한 참조는 또한, 다른 질환의 치료를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 가령, 원발성 질환의 치료는 이차 질환의 예방의 한 가지 형태인 것으로 또한 고려될 수 있다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (모든 대안적인 양상 포함)의 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성 (특히, 혈전 형성)과 연관된 병리학적 장애를 예방하는데 이용하기 위한 화합물 (및/또는 예방하는 용도 및/또는 예방하기 위한 방법)이 제공된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "병리학적 장애"는 인지가능한 질환 또는 장애를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.

본원에서 설명된 바와 같이, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 본 발명에 따라 치료되거나 예방될 수 있다. 이들은 죽상경화증, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증, 표재성 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 폐색전증, 파종성 혈관내 응고, 신장 혈관병 및 간헐 파행 (가령, 죽상경화증, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 파종성 혈관내 응고, 신장 혈관병 및 간헐 파행)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는 죽상경화증, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 파종성 혈관내 응고, 신장 혈관병 및 간헐 파행으로 구성된 군에서 선택된다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는 심근 경색, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 다른 더욱 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는 심근 경색 및 허혈성 뇌졸중 (가령, 심근 경색)으로 구성된 군에서 선택된다.

당업자는 허혈성 뇌졸중에 대한 참조는 주요 뇌졸중 사고 (즉, 혈류의 연장된 장애에 의해 유발된 것들), 경미한 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 (TIA)에 대한 참조를 포함한다는 것을 이해할 것이다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는 허혈성 뇌졸중, 예를 들면, 주요 허혈성 뇌졸중, 경미한 허혈성 뇌졸중 또는 TIA이다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 훨씬 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는 허혈성 뇌졸중, 예를 들면, 주요 허혈성 뇌졸중 및 경미한 허혈성 뇌졸중이다.

특히, 본 발명의 화합물은 상기에서 (가령, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상에서) 규정된 투약 섭생에 따라서 투여될 때, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애 (가령, 허혈성 뇌졸중 및/또는 심근 경색)을 예방하는데 특히 유용할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본원에서 이런 질환을 치료하고 예방하는 것에 대한 모든 참조는 이런 질환을 예방하는 것에 대한 특정 참조를 포함할 것이다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 다른 더욱 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 것은 허혈성 뇌졸중, 예를 들면, 주요 허혈성 뇌졸중, 경미한 허혈성 뇌졸중 또는 TIA를 예방하는 것을 지칭할 것이다.

앞서 논의된 바와 같이, 혈전성 심혈관 사고는 2가지 상이한 과정, 다시 말하면, 한편으로 혈관 벽의 천천히 진행하는 장기간 혈관 죽상경화증, 그리고 다른 한편으로 유동 정지를 급속히 유발하는 갑작스러운 급성 응괴 형성의 결과로서 발생한다. 치료될 수 있는 특정 병리학적 장애는 후자 과정에 관련된 것들이다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 본 발명에 따라 치료되거나 예방될 수 있는 병리학적 장애는 전체적으로 또는 최소한 부분적으로, 국부 또는 전신 염증으로 인한 증가된 피브린 침적 및/또는 감소된 피브린용해 능력에 의해 유발되는 것들이다. 이들은 심근 경색, 안정 협심증, 불안정 협심증, 간헐 파행, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이들 질환은 혈장에서 상승된 PAI-1 수준을 전시할 수 있다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 병리학적 장애는 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 병리학적 장애는 심부 정맥 혈전증이다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 병리학적 장애는 표재성 정맥 혈전증 및 혈전정맥염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 병리학적 장애는 표재성 정맥 혈전증이다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 병리학적 장애는 혈전정맥염이다.

이에 더하여, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 병리학적 장애는 전체적으로 또는 최소한 부분적으로, 국부 또는 전신 염증으로 인한 증가된 피브린 침적 및/또는 감소된 피브린용해 능력에 의해 유발되는 것들이다. 이들은 죽상경화증, 대사 증후군, 당뇨병, 파종성 혈관내 응고, 류마티스성 관절염, 사구체신염, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염, 자가면역 신경병증, 그리고 육아종성 질환뿐만 아니라 다른 질환과 연관된 염증 (가령, 대사 증후군, 당뇨병, 파종성 혈관내 응고, 류마티스성 관절염, 사구체신염, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염, 자가면역 신경병증, 그리고 육아종성 질환뿐만 아니라 다른 질환과 연관된 염증)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

당분야에서 공지된 바와 같이 의사에 의한 전신 또는 국부 염증의 전통적인 진단에 더하여, 환자에서 국부 또는 전신 염증은 염증에 연계된 하나 또는 그 이상의 생물마커를 이용하여 결정될 수 있다. 이들 생물마커는 C 반응성 단백질, TNF-알파, 높은 민감한 C-반응성 단백질 (hs-CRP), 피브리노겐, IL-1베타, 그리고 IL-6을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 환자가 전신 또는 국부 염증을 갖는 지를 결정하기 위한 특정한 방법은 아래에 설명된 것들을 포함한다.

이에 더하여, 죽상경화판은 매우 국부화된 염증성 과정과 연관되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 국부 염증은 또한, 혈관 초음파 또는 다른 영상 기술에 의해 진단될 때 죽상경화판의 존재에 의해 간접적으로 결정될 수도 잇다.

당업자는 환자에서 불량한 수준의 피브린용해 (즉, 감소된 피브린용해 능력)을 확인하기 위해, 가용한 소수의 상이한 대안이 있다는 것을 이해할 것이다. 가령, PAI-1의 높은 순환 수준은 일반적으로, 불량한 피브린용해를 지시하는 것으로 고려되고, 그리고 이것은 상업적으로 가용한 방법 (Coaliza® PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® 혈장 PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), Novex PAI-1 인간 Elisa 키트 (Life technology), PAI1 (SERPINE1) 인간 ELISA 키트 (Abcam, ab108891)를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)에 의해 혈장에서 계측될 수 있다. 게다가, 유리, 활성 t-PA의 낮은 전신 수준 역시 일반적인 불량한 피브린용해의 지표이고, 그리고 t-PA -7351 C/T 다형성의 낮은-생산자 (T) 유전자형의 존재가 그러한 것처럼 상업적인 방법 (TriniLIZE® t-PA 항원 및 활성 (Trinity Biotech))에 의해 또한 계측될 수 있다. 응괴 용해 시간을 계측하는 기능적 검정 역시 전체 피브린용해를 사정하는데 이용되었다 (Thrombinoscope™ (Synapse, BV, Maastricht, the Netherlands), IL/ROTEM® (Term International GmbH, Munich, Germany), TEG® (Haemoscope, Niles), CloFAL 검정 (Peikang Biotechnology Co. Ltd. Shanghai, China)).

당업자는 증가된 피브린 침적 및/또는 감소된 피브린용해 능력이 본원에서 이용된 바와 같이 "국부 또는 전신 염증"에 기인하는 지는 C 반응성 단백질, TNF-알파, 높은 민감한 C-반응성 단백질 (hs-CRP), 피브리노겐, IL-1베타, 그리고 IL-6을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 염증에 연계된 하나 또는 그 이상의 생물마커를 이용하여 (가령, 당분야에서 공지된 바와 같은 대조 수준에 관하여 이들 생물마커 중에서 하나 또는 그 이상의 증가된 농도에 의해) 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 생물마커를 정량하는데 이용될 수 있는 상업적인 분석적 플랫폼은 Afinion™ (Medinor AB, Sweden), CA-7000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, NY, US), Immulite® 2000 Immunoassay System (Siemens Healthcare Diagnostics Inc)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

국부 또는 전신 염증을 확인할 수 있는 특정한 생물마커는 높은 민감한 C-반응성 단백질 (hs-CRP) (2.0 mg/l 혈청에서 또는 그 이상에서) 및 피브리노겐 (3g/l 혈청에서 또는 그 이상에서)을 포함한다 (Corrado E., et al. An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis, Journal of atherosclerosis and Thrombosis, 2010;17:1-11, Koenig W., Fibrin(ogen) in cardiovascular disease: an update, Thrombosis Haemostasis 2003;89:601-9).

달리 명시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유류 환자 (가령, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 영장류, 생쥐, 쥐, 그리고 일반적으로, 개, 고양이, 기니 피그, 흰담비 및 토끼를 비롯한 애완동물)를 포함한다. 특히, 용어 "환자"는 인간을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 당업자는 혈장에 대한 참조는 환자의 혈장을 지칭할 것이라는 것을 이해할 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 당업자는 특정 물질의 최대 혈장 농도 (또는 "Cmax")에 대한 참조는 혈장 (즉, 환자의 혈장) 내에 상기 작용제의 최고 농도를 지칭할 것이라는 것을 이해할 것이다. 상기 작용제의 투여의 맥락에서, Cmax는 이런 투여의 직접적인 결과로서 발생하는 것 (즉, 상기 작용제의 흡수의 결과로서 발생하는 Cmax)을 지칭할 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 특정 물질의 Cmax가 발생하는 시간은 또한 Tmax로서 지칭될 수 있다.

당업자는 특정한 시간 (즉, 혈장 농도에서 특정 피크)에서 또는 연장된 기간 (즉, 혈장 농도가 안정기에 도달하는 기간) 동안 Cmax가 일어날 수 있고, 이들 둘 모두 Cmax가 발생하는 시간 (Tmax)으로서 지칭될 수 있다는 것을 이해할 것이다. Cmax가 연장된 기간 동안 발생하는 경우에, Cmax가 발생하는 시간은 비록 Cmax가 특정한 시점에서 명확하게 식별가능한 피크로서 발생할 것으로 일반적으로 이해되긴 하지만, 상기 기간의 중간점으로 또한 간주될 수 있다.

본원에서 설명된 바와 같이, 환자 (특히, 인간)에서 PAI-1의 혈장 농도는 하루 주기 리듬을 추종하는 것으로 알려져 있다. 전형적으로, PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 대략 06:00 시에 발생할 것으로 예상된다.

따라서, 본원에서 PAI-1의 Cmax가 발생하는 시간에 대한 참조는 약 06:00 시에 대한 참조로 대체될 수 있다.

본원에서 지시된 모든 절대 시간 (즉, 특정한 시점, 그리고 특정한 시점 사이인 것으로 규정된 기간)은 환자에 의해 경험되는 실제 현지 시간 (즉, '시계' 시간)을 지칭한다. 게다가, 상기 시간은 환자가 현지 시간에 맞춰 조정되는 (가령, 시간대에서 변화 또는 이른바 "일광 절약" 시간 조정에 맞춰 조정하기 위한 적합한 시간을 갖는) 것으로 추정한다.

당업자는 PAI-1 및 본 발명의 화합물 (또는 이들의 염 및/또는 대사산물)의 최대 혈장 농도의 시간은 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여, 예를 들면, 유관한 기간 동안 혈장 내에 PAI-1 및 본 발명의 화합물 (또는 이들의 염 및/또는 대사산물)의 농도를 모니터링함으로써 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물 (또는 이들의 염 및/또는 대사산물)의 혈장 수준은 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다. 가령, 발프로에이트 혈장 수준은 예로서, 표본 내에 발프로에이트 및 시험물에 첨가된 효소-표지화된 발프로에이트 사이에 항체의 경쟁에 근거된 균질한 효소 면역검정 기술 (가령, VALP2, Roche/Cobas, art nr 05108438190 (Roche Diagnostics Scandinavia AB)을 이용함으로써 임상적 루틴에서 결정된다. 효소-표지화된 발프로에이트가 항체에 결합될 때, 효소 글루코오스 6-인산염 탈수소효소, (G6PDH)는 차단되고 시험 효소 기질을 소비할 수 없다. 반대로, 효소-표지화된 발프로에이트가 항체에 결합되지 않을 때, 상기 기질은 상기 효소에 가용하고 소비될 수 있다. 상기 기질의 소비는 NAD로부터 NADH의 형성 (보조효소 반응)에 의해 간접적으로 계측된다. NADH는 UV 광을 340 nm에서 선별적으로 흡수한다. 이것은 표본 내에 높은 발프로에이트 농도는 340 nm에서 흡광도에서 큰 변화를 제공하고; 반대로 낮은 발프로에이트 농도에서는 340 nm에서 흡광도에서 작은 변화가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 기질의 소비는 340 및 415 nm에서 광변색에 의해 계측되는 컬러 변화를 발생시킨다. 흡광도는 표본 내에 발프로에이트 농도에 직접적으로 비례한다.

당업자는 혈장 내에 존재하는 화합물을 본 발명의 화합물의 대사산물인 것으로 확인할 수 있을 것이다. 언급될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 대사산물은 발프로에이트 음이온 (가령, 발프로에이트 음이온 모이어티를 포함하는 대사산물)을 포함한다.

당업자는 PAI-1의 혈장 농도 (즉, 환자에서 혈장 농도)를 모니터링하는 것에 대한 참조는 최소한 1회 (가령, 1회) 24 시간 기간에 걸쳐 (가령, 본 발명의 화합물로 치료의 시작에 앞서) 모니터링하는 것을 지칭할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이런 모니터링은 연속적일 수 있거나 또는 이러한 기간 동안 설정된 간격 (이것은 특히, 후자 경우에, 첫 번째 계측 및 마지막 계측 사이에 시간이 24 시간 이하, 예를 들면, 대략 20 시간이라는 것을 의미할 수 있다)에서 계측의 실시를 수반할 수 있다.

당업자는 또한, 이런 모니터링이 당업자에 의해 추정될 때, PAI-1의 Cmax를 포함할 것으로 예상되는 기간 동안 대신에 수행될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 가령, PAI-1의 Cmax가 대략 06:00 시에 발생할 것으로 예상되는 경우에, 이런 모니터링은 04:00 시로부터 08:00 시까지 (가령, 05:00 시로부터 07:00 시까지) 발생할 수 있다.

투여되는 본 발명의 화합물의 용량의 시간 및 크기 역시 특정한 시점에서 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 낮은 혈장 농도를 야기할 것이다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 약 14:00 시로부터 약 18:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 15:00 시로부터 약 17:00 시까지, 예를 들면, 약 16:00 시에서) 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도가 약 350 μM 보다 적은 (가령, 약 300 μM보다 적은, 예를 들면, 약 250 μM보다 적은 또는 더욱 구체적으로, 200 μM보다 적은, 예를 들면, 약 150 μM보다 적은 또는 약 100 μM보다 적은) 정도이다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 더욱 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 약 15:00 시로부터 약 17:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 15:30 시 또는 약 16:30 시에서) 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도가 약 300 μM보다 적은 (가령, 약 200 μM보다 적은, 예를 들면, 약 150 μM보다 적은, 또는 약 100 μM보다 적은) 정도이다.

게다가, 당업자는 Cmax의 시간의 요건 및/또는 특정된 시점에서 혈장 내에 최대 또는 최소 농도의 존재에 부합하기 위해, 본 발명의 화합물의 투여의 시간 및 용량 둘 모두를 조정할 수 있을 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료 효과량" 및 "치료적으로 유효 용량"은 가급적 과도한 불리한 부작용 없이, 환자에 대한 필요한 약리학적 효과 또는 치료 효과를 부여하는 활성제 (즉, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 치료 효과량은 환자별로 변할 수 있는 것으로 이해된다.

특히, 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 유효 용량은 특히, 부작용 (즉, 치료적 작용제의 작용에 의해 야기된 부작용)을 최소화하도록 선별되는 경우에, 유관한 병리학적 장애 및 이의 합병증을 치료하거나 예방하는데 충분한 양이다. 본원에서 개시에 비추어, 당업자는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여, 원하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 투여되는 본 발명의 화합물의 용량을 조정할 수 있을 것이다.

당업자는 본 발명의 화합물의 용량은 최소한 약 20% (가령, 최소한 약 30%)의 PAI-1 혈장 수준에서 감소를 달성할 용량이 결정되도록 적정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 특정한 구체예 (가령, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예)에서, 본 발명의 화합물의 용량은 최소한 약 20% (가령, 최소한 약 30%)의 PAI-1 혈장 수준에서 감소를 달성하는데 충분하다, 다시 말하면, 용량은 PAI-1의 혈장 수준에서 필요한 감소를 달성하도록 적정된다.

본 발명의 더욱 특정한 구체예 (가령, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예)에서, 용량은 최소한 약 40% (가령, 최소한 약 50%, 예를 들면, 최소한 약 60%)의 PAI-1 혈장 수준에서 감소를 달성하는데 충분하다.

유사한 용량 적정은 당분야에서 공지되고, 그리고 시작 용량, PAI-1 계측 (일반적으로 아침 표본으로부터)을 위한 증분 및 간격, PAI-1에서 원하는 감소, 그리고 잠재적 용량 증분은 당업자에 의해 선택될 수 있다.

일정한 구체예에서, 이런 용량 적정을 위한 시작 용량은 예로서, 50, 100, 150, 200, 250 또는 300 mg의 범위 안에 있을 수 있고, 그리고 용량 증분은 새로운 PAI-1 계측 이후에 7-28 일마다 20-100 mg일 수 있다. 가령, 이와 같은 한 가지 계측에서 용량 적정을 위한 시작 용량은 50 mg이고, 그리고 용량은 순환하는 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 7 일마다 50 mg의 증분으로 증가된다. 다른 이런 계측에서, 용량 적정을 위한 시작 용량은 100 mg이고, 그리고 용량은 순환하는 PAI-1 수준에서 20% 감소가 달성될 때까지 14 일마다 100 mg의 증분으로 증가된다.

이론에 한정됨 없이, 본원에서 설명된 바와 같이 본 발명의 화합물의 투여로부터 발생하는 놀라운 효과는 유의미한 수준의 부작용을 유발할 것으로 예상되지 않는 수준에 있는 용량의 투여를 통해 획득될 수 있는 것으로 생각된다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 치료는 이런 치료로부터 발생하는 부작용의 수준을 최소화하기 위해 선별되는 (가령, 이런 부작용의 발생을 방지할 만큼 충분히 낮은 수준인) 1회 용량의 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 (가령, 24 시간 기간 내에 이와 같은 한 가지 용량)을 투여하는 것을 필요로 할 수 있다.

이런 양은 투여 빈도와 방식, 치료되는 개체의 성별, 연령, 체중 및 전반적인 상태, 치료되는 질환의 성격 및 심각도, 및 또는 개체에 의해 이용된 다른 치료에 따라 변할 수 있고, 그리고 당해 분야에서 전통적인 기술에 의해 결정될 수 있다. 특정 치료적 목적에 효과적인 양은 질환의 심각도 뿐만 아니라 개체의 체중 및 전반적인 상태에 의존할 것이다. 적절한 용량의 결정은 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스 내에 상이한 포인트를 시험함으로써, 일과적인 실험을 이용하여 달성될 수 있는 것으로 이해될 것인데, 이들 모두 당업자의 통상적인 기술 범위 안에 있다.

본원에서 제시된 바와 같은 특정한 용량의 논의에도 불구하고, 당업자는 본원에서 설명된 바와 같은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하기 위해 필요한 VPA, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양 및 투약 섭생은 처방 의사의 일과적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 투여될 수 있다:

(i) 24 시간 기간마다 단일 용량 (즉, 단일 일일량)으로서; 및/또는

(ii) 약 50 mg 내지 약 1000 mg (특히, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들면, 약 300 mg 내지 약 500 mg)의 24 시간 기간마다 전체 용량 (즉, 전체 일일량)에서.

더욱 구체적으로, 앞서 설명된 단일 일일량 (가령, 바로 위 포인트 (i)에서)은 약 20:00 시로부터 약 06:00 시까지의 시간에서 투여될 수 있다.

더욱 특정한 구체예에서, 단일 일일량 (가령, 상기 포인트 (i)에서 설명됨)은 약 21:00 시로부터 약 05:00 시까지의 시간에서 (가령, 약 22:00 시로부터 약 04:00 시까지) 투여될 수 있다.

다른 더욱 특정한 구체예 (특히 여기서 치료는 활성 성분의 지연된 방출용으로 조제되지 않은 제약학적 조성물로서 투여된다)에서, 단일 일일량 (가령, 상기 포인트 (i)에서 설명됨)은 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 시간에서 (가령, 약 03:00 시로부터 약 05:00 시까지, 예를 들면, 약 04:00 시에서) 투여될 수 있다.

다른 특정한 구체예 (특히 여기서 치료는 활성 성분의 지연된 방출용으로 조제되는 제약학적 조성물, 예를 들면, 본원에서 발명의 여덟 번째 양상에서 설명된 것들로서 투여된다)에서, 단일 일일량 (가령, 상기 포인트 (i)에서 설명된 바와 같음)은 약 20:00 시로부터 약 00:00 시까지의 시간에서 (가령, 약 21:00 시로부터 약 23:00 시까지, 예를 들면, 약 22:00 시에서) 투여될 수 있다.

대안적인 구체예 (특히 여기서 치료는 활성 성분의 지연된 방출용으로 조제되는 제약학적 조성물, 예를 들면, 본원에서 발명의 여덟 번째 양상에서 설명된 것들로서 투여된다)에서, 단일 일일량 (가령, 상기 포인트 (i)에서 설명된 바와 같음)은 수면에 앞서 (즉, 환자가 잠을 자려는 시도를 시작하기 직전에, 이것은 대안으로 "취침 전에", "수면 전에", 또는 기타 유사한 것으로서 설명될 수 있다) 투여될 수 있다.

본 발명의 특정한 구체예 (가령, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예)에서, 본 발명의 화합물은 특정한 기간 (가령, 24 시간 기간) 동안 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도가 동일한 기간 동안 PAI-1의 혈장 농도를 모의하도록 하는 방식으로 투여될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 다른 것을 "모의하는" 혈장 수준에 대한 참조는 2가지 작용제의 상대적 혈장 수준이 실제적으로 유사한 변동 패턴을 따른다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다 (가령, 이들 2가지 작용제의 혈장 농도를 플롯팅함으로써 획득된 곡선은 비록 이들 2가지 작용제의 절대적 수준/농도가 상이할 수도 있지만, 실제적으로 겹쳐질 수 있다). 용어 "모의한다"는 당분야에서 이의 통상적인 의미를 갖는다, 다시 말하면, 유사하거나, 모의하거나, 근사하거나, 추종하거나 또는 흉내 내는 것을 의미하지만, 반드시 정확하게 또는 정밀하게 복제하다는 것을 의미하지는 않는다.

당업자는 저녁 용량에 더하여, 더욱 적은 아침 용량이 투여될 수 있다는 것을 이해할 것인데, 상기 용량은 PAI-1 수준이 오후 늦게 증가하기 시작할 때 흡수될 것이다. 가령, 이와 같은 한 가지 치료에서 10-500 mg (가령, 50-300 mg, 더욱 구체적으로 100 또는 200 mg)이 저녁 용량 후 대략 10-14 시간 (가령, 예로서 12 시간)에 투여된다.

따라서, 본 발명의 특정한 구체예에서, 더욱 적은 아침 용량이 저녁 용량에 더하여 투여되는데, 상기 용량은 저녁 용량 후 약 10 내지 약 14 시간 (가령, 예로서 약 12 시간)인 기간 동안 투여되는 약 10 내지 약 500 mg (가령, 약 50 내지 약 300 mg, 더욱 구체적으로 약 100 또는 약 200 mg)으로 구성될 것이다. 특정한 구체예에서, 이러한 아침 용량은 저녁 용량의 약 20 내지 약 50% (가령, 약 20, 약 30 또는 약 40 %)이다.

더욱 특정한 구체예에서, 바로 위 구체예에서 설명된 아침 및 저녁 용량과 동일한 효과를 제공하는 하루 1회 제제가 제공되는데, 이것은 예로서, PAI-1의 상승과 일치하는 두 번째 작은 피크를 제공하는 코어를 갖거나, 또는 이런 방출 프로필을 위해 조제된 상이하게 코팅되고 및/또는 조제된 과립을 갖는 이중 층 제제의 형태에서 제공될 수 있다.

본원에서 설명된 바와 같이, 발프로산 (VPA)은 혈장 PAI-1 수준을 강력하게 감소시키는 것으로 밝혀졌는데, 이런 감소는 내인성 t-PA의 활성에서 증가를 허용한다. 특히, 혈장 수준이 PAI-1의 피크 혈장 수준과 일치하도록 하는 VPA의 투여는 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 치료 또는 예방을 허용한다.

따라서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 용도에 대한 본원에서 (가령, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상에서) 참조는 또한, PAI-1의 감소된 활성으로부터 이익을 얻을 (즉, 이것에 의해 치료되거나 예방될) 것으로 예상되는 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 것을 지칭할 수 있다.

의심할 여지를 없애기 위해, 당업자에 공지된 바와 같이 (특히, 본원에서 설명된 바와 같이), 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관되는 것으로 지칭되는 특정한 질환은 또한, 감소된 PAI-1 활성으로부터 이익을 얻을 (즉, 이것에 의해 치료되거나 예방될) 것으로 예상되는 것으로 이해될 수 있고, 이것은 혈장 내에 PAI-1의 감소된 수준으로부터 발생하는 것으로 이해될 수 있다.

특히, 본 발명의 추가의 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 PAI-1 수준 (즉, 혈장 내에 PAI-1의 수준)을 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료 효과량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.

유사하게, 본원에서 지칭된 바와 같이 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 질환을 치료하거나 예방하는 특정한 방법은 또한, 치료가 필요한 환자에서 PAI-1 수준을 감소시키는 방법인 것으로 이해될 수 있다.

가령, 본 발명의 또 다른 대안적인 첫 번째 양상에서, 치료가 필요한 환자에서 PAI-1 수준을 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 치료 효과량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, PAI-1의 수준을 감소시키는 것에 대한 참조 (및, 유사하게, 감소된 (또는 저해된) PAI-1 활성, 예를 들면, PAI-1을 저해하는 것에 대한 참조)는 본 발명의 화합물로 치료에 앞서 발생하는 PAI-1의 수준보다 낮은 (가령, 최소한 10% 낮은, 예를 들면, 최소한 20% 낮은, 예를 들면, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50% 또는 최소한 60% 낮은) 수준에서 (가령, 이들 수준까지 감소된 또는 이들 수준에서 유지된), 본 발명의 화합물로 치료 동안 혈장 내에 PAI-1의 수준을 지칭할 수 있다.

본 발명의 화합물

다시 한 번, 본원에서 지시된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 발프로산 및 이의 제약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 이들의 혼합물을 지칭한다. 당업자는 발프로산은 또한, 그 중에서도 특히, 2-프로필펜탄산 및 VPA로서 지칭될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본원에서 제공된 화합물은 유관한 경우에, 모든 부분입체이성질성, 거울상이성질성, 그리고 에피머성 형태를 포함한다. 호변체로서 존재하는 본원에서 설명된 화합물의 경우에, 모든 호변체는 본원에서 설명된 화학식 내에 포함된다. 게다가, 본원에서 설명된 화합물은 염 (가령, 제약학적으로 허용되는 염)으로서 형성되고, 및/또는 이용될 수 있다. 당업자는 화합물의 염에 대한 본원에서 참조는 제약학적으로 허용되는 염에 대한 참조를 포함할 것이라는 것을 이해할 것이다.

본원에서 설명된 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 본 출원에서 화합물을 합성하는데 유용한 예시적인 합성 방법은 예로서, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에서 개시된 것들을 포함한다.

VPA는 예로서, Sigma-Aldrich (2014년 10월 1일자까지 제품 번호 P4543 하에)로부터 상업적으로 가용할 수 있다. VPA의 제약학적으로 허용되는 염 (가령, 이의 나트륨 염) 역시 상업적으로 가용할 수 있다. VPA, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 합성될 수 있는 것으로 또한 인지될 것이다.

본원에서 설명된 바와 같이, VPA는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 형태에서 조제되고 및/또는 투여될 수 있다.

당업자는 제약학적으로 허용되는 염 (가령, VPA의)이 다음을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다:

(a) 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 예로서 알칼리 금속 이온 (가령, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리성 토류 이온 (가령, 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 암모늄 양이온 (NH₄ ⁺)에 의해 대체될 때 형성된 염;

(b) VPA를 알킬아민, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 포함하는 제약학적으로 허용되는 유기 염기와 반응시키고, 그리고 염을 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등과 반응시킴으로써 형성된 염;

(c) VPA를 산 부가염을 제공하는 제약학적으로 허용되는 산과 반응시킴으로써 형성된 염. 제약학적으로 허용되는 산은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기 산, 예를 들면, 예로서 아세트산, 프로피온산, 헥사노익산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 주석산, 구연산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루타민산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 포함한다.

언급될 수 있는 VPA의 특정한 제약학적으로 허용되는 염은 상기 포인트 (a)에서 언급된 것들을 포함한다. 언급될 수 있는 VPA의 더욱 특정한 제약학적으로 허용되는 염은 카르복실산 양성자가 알칼리성 토류 이온 (가령, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 더욱 구체적으로, 알칼리 금속 이온 (가령, 리튬, 나트륨 또는 칼륨)으로 대체되는 것들을 포함한다.

본 발명의 각 양상의 특정한 구체예에서, VPA는 이의 나트륨 염 (즉, 나트륨 발프로에이트)의 형태에서 투여되고 및/또는 조제된다 (적절하면). 더욱 특정한 구체예에서, VPA는 VPA (즉, 비-염 형태에서) 및 이의 나트륨 염 (즉, 나트륨 발프로에이트)의 혼합물, 예를 들면, 이들의 동등한 혼합물의 형태에서 투여되고 및/또는 조제된다 (적절하면).

가령, 본 발명의 특정한 구체예 (즉, 본 발명의 각 양상)에서, VPA는 이의 나트륨 염 (즉, 나트륨 발프로에이트) 및 발프로산의 혼합물의 형태에서 투여되고 및/또는 조제될 수 있다 (적절하면). 여러 이런 혼합물은 당분야에서 공지된다, 예를 들면: 디발프로엑스 나트륨 (발프로산 및 나트륨 발프로에이트 사이에 1:1 몰 관계)으로서 또한 알려져 있는 발프로에이트 세미나트륨, 이것은 예로서, Depakote 및 Depakote ER (AbbVie Inc.에 의해)로서 시판된다; 그리고 발프로에이트 나트륨 (발프로산 및 나트륨 발프로에이트 사이에 1:2.3 비율), 이것은 예로서, Epilex Chrono로서 시판된다.

언급될 수 있는 추가 제약학적으로 허용되는 염은 Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 그리고 "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002 (이들의 내용은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다)에서 설명된 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물의 "염"에 대한 참조는 예로서, 혈장 내에 본 발명의 화합물과 음이온 또는 양이온의 교환을 통해 일어날 수 있는 염 형태를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 특히, 용어 "염"은 또한, 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 본원에서 설명된 것들을 지칭할 수 있다.

본원에서 설명된 바와 같이, VPA는 또한, 이의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 제약학적으로 허용되는 염의 형태에서 조제되고 및/또는 투여될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, VPA에 관하여 이용될 때 용어 전구약물은 생체내에서 (즉, 투여 이후에) VPA로 전환될 수 있는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.

이런 전구약물은 당업자에 의해 확인될 수 있고, 그리고 VPA의 에스테르 (가령, 메틸 또는 에틸 에스테르) 또는 아미드 유도체를 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 특정 전구약물은 2-프로필펜탄아미드 (발프로미드로서 또한 알려져 있음)를 포함한다.

본 발명의 화합물이 이의 전구약물의 형태에서 투여될 때, 당업자는 필요에 따라, VPA의 동등한 용량을 달성하기 위해 투여되는 용량을 조정할 수 있을 것이다.

발프로산 및/또는 나트륨 발프로에이트, 또는 이들의 전구약물을 내포하는 상업적으로-가용한 산물은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:

Depakote (AbbVie Inc.), Absenor (Orion Corporation), Convulex (Pfizer), Convulex CR, Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine (AbbVie Inc./Sanofi Aventis), Depakine Chrono (Sanofi), Depakene-R (Kyowa Hakko Kogyo), Selenica-R (Kowa), Encorate (Sun Pharmaceuticals India), Encorate Chrono (Sun Pharmaceuticals), Epival (Abbott Laboratories), Epilim (Sanofi), Epilim Chronospheres 변형된 방출 과립, Epilim Chrono 제어된 방출 정제, Epilim Chrono 연장된 방출 정제, Stavzor (Noven Pharmaceuticals), Valcote (Abbott Laboratories), Valpakine (Sanofi Aventis), Depamide (Sanofi-Avetis), Dipexil-R (Bial), Eliaxim (Bial), 나트륨 발프로에이트 Sandoz 정제 (Sanofi), Valpro 정제 (Alphapharm), 발프로에트 Winthrop 정제 (Sanofi), Valprease (Sigma), Epilim EC 변형된 방출 정제 (Sanofi-Aventis), Oriept (Wockhardt), Epilim Chrono (Sanofi) (1:2.3 비율의 발프로산 및 나트륨 발프로에이트), Epilim EC200 (Sanofi), Valprol CR (Intas Pharmaceutical), Episenta 연장된 방출 (Beacon), 발프로산 캡슐, USP (Teva), Stavzor (Noven), Orfiril (Desitin Pharmaceuticals).

발프로산 및/또는 나트륨 발프로에이트, 또는 이들의 전구약물을 내포하는 상업적으로-가용한 산물은 또한, 전술한 제제의 일반명 버전을 포함할 것인데, 이들은 상이한 명칭 하에 판매되고/시판될 수 있다.

화합물의 투여

당업자는 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (이들의 모든 구체예 포함)에서 설명된 바와 같이 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한, 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 임의선택적으로 포함하는 제약학적 조성물이 또한 제공된다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물은 당분야에서 공지된 바와 같은 편의한 방식으로, 예를 들면, 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 비내, 협측, 경피, 피내, 또는 좌약 루트에 의해 개체에 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 예로서, 경구 투여에 적합한 제약학적 제제 (가령, 정제, 캡슐, 협측 필름, 스프레이 또는 기타 유사한 것)로서 경구 루트에 의해 투여될 수 있다.

특히, 경구 투여에 적합한 제약학적 제제는 구별된 단위, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 (가령, 정제)로서 제공될 수 있고, 이들은 각각, 미리 결정된 양의 활성 성분을 내포하고, 그리고 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 게다가, 경구 가용한 제제는 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유제의 형태일 수 있다.

경구 이용에 의도된 조성물은 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 그리고 이런 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛있는 제조물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 작용제를 내포할 수 있다.

가령, 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합으로 활성 성분(들)을 내포할 수 있다. 이들 부형제는 예로서, 비활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제와 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 그리고 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 이들은 위장관에서 붕괴와 흡수를 지연시키고, 따라서 더욱 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 가령, 시간 지연 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 이들은 또한, 제어된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, U.S. 특허 번호 4,356,108; 4,166,452; 그리고 4,265,874 (이들의 내용은 본원에 참조로서 편입된다)에서 설명된 기술에 의해 코팅될 수 있다.

게다가, 경구 이용을 위한 제제는 경성 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있고, 여기서 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 락토오스, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있고, 여기서 활성 성분은 물 매체 (가령, 수혼화성 액체, 예를 들면, 폴리 에틸렌 글리콜) 또는 오일 매체, 예를 들면, 낙화생유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된다. 이런 젤라틴 캡슐은 활성 성분의 과립을 내포하도록 조제될 수 있고, 이들 과립은 정제에 대해 본원에서 설명된 바와 같은 방식으로 조제될 수 있다 (가령, 코팅될 수 있다).

게다가, 경구 이용을 위한 제제는 압축된 마이크로입자 (가령, 과립)로 구성된 정제의 형태로 제공될 수 있고, 이들 마이크로입자는 개별적으로 코팅될 수 있다.

따라서, 제제가 미세미립자 (가령, 캡슐 또는 정제, 예를 들면, 압축된 마이크로입자로 구성된 정제 또는 과립을 내포하는 캡슐에서)를 포함하는 구체예에서, 이런 마이크로입자는 상이한 코팅을 가질 수 있고 (또는 아래에 설명된 바와 같은 중합체를 이용하여 지연된 방출용으로 조제될 수 있고), 이들 코팅/제제는 본 발명의 화합물의 방출을 조절하기 위해 선별될 수 있다; 예로서, 흡수를 제어하고 혈장 프로필이 PAI-1 혈장 프로필을 모의하게 만들기 위해. 약물의 흡수/방출을 제어하기 위한 이런 코팅/제제의 이용은 당분야에서 공지되고, 그리고 예로서, 상이한 중합체, 예를 들면, 아크릴산 또는 셀룰로오스에 근거될 수 있고 아래에 더욱 광범위하게 설명된다.

복수 단위 약형은 위의 포만감의 정도에 덜 의존하고, 그리고 이런 이유로, 예로서 상이한 환자의 흡수 프로필에서 더욱 낮은 가변성을 야기할 수 있다.

복수 단위 약형의 단일 구획은 제립화, 조립, 압출, 핫 멜트 압출, 정제화 및/또는 코팅 기술을 비롯한 통상적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 가령, 코팅된 과립/마이크로정제로부터 정제 및/또는 캡슐의 생산에 관해, 예로서 WO 96/01621, WO 96/01624, Siddique, Khanam and Bigoniya, AAPS PharmSciTech 2010을 참조한다. 이들 참고문헌은 또한, 상이한 물질이 정제 또는 캡슐로부터 (또는 상기 정제 또는 캡슐 내에 과립으로부터) 약물의 방출을 제어하는데 어떻게 이용될 수 있는 지에 관한 정보를 제공한다.

특히, 당업자는 발프로산이 액체이고 나트륨 발프로에이트가 흡습성이라는 것을 인식할 것이다. 이들 유형의 성분에 적합한 부형제 및 제조 과정은 당분야에서 공지되고, 그리고 예로서, 감소된 흡습성을 달성하기 위해, 적합한 중합체 (가령, 상이한 유형의 메타크릴산 공중합체) 및/또는 수불용성 물질, 예를 들면, 왁스/지방산 등으로 성분의 코팅을 포함한다. 이런 중합체는 또한, 본 발명에 따른 약물의 방출 및/또는 흡수를 지연하는데 이용될 수 있다.

협측 및 설하 이용을 위해, 본 발명의 화합물을 내포하는 크림, 연고, 젤리, 용액, 현탁액 등이 이용될 수 있다.

제약학적 조성물은 또한, 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 일상적인 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이런 이유로 직장에서 융해하여 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질은 예로서, 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 또한, 리포솜 전달 시스템, 예를 들면, 작은 단층판 소포, 큰 단층판 소포, 그리고 다층판 소포의 형태에서 제공될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

주사가능 이용에 적합한 제약학적 형태는 무균 수용액 (수용성인 경우에) 또는 분산액, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모든 사례에서, 형태는 무균이어야 하고, 그리고 쉬운 주사가능성이 존재하는 정도까지 유체이어야 한다. 이것은 제조와 보관의 조건 하에 안정되어야 하고, 그리고 미생물, 예를 들면, 세균과 곰팡이류의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 예로서, 무균수, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 그리고 액체 폴리에틸렌 글리콜, 기타 등등), 이들의 적합한 혼합물, 그리고 식물성 오일을 내포하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예로서, 코팅, 예를 들면, 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 기타 등등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 작용제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연하는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 내에 이용함으로써 달성될 수 있다.

무균 주사가능 용액은 필요한 양의 활성 물질을 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분을 포함하는 적절한 용매에 통합하고, 그 이후에 여과 살균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균된 활성 성분을 기초 분산 매체 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 내포하는 무균 운반제 내로 통합함으로써 제조된다. 무균 주사가능 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조와 동결 건조 기술인데, 이것은 이전에 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 산출한다.

우리는 본 발명의 화합물이 특히, 정제 또는 캡슐 (가령, 정제)의 형태에서 경구 루트에 의해 개체에 편의하게 투여될 수 있다는 것을 발견하였다. 게다가, 우리는 본 발명에서 예기된 특정 투약 섭생이 경구 투여 후 상기 정제 또는 캡슐로부터 본 발명의 화합물의 방출이 지연되도록 조제되는 정제 또는 캡슐의 형태에서 경구 투여에 특히 적합하다는 것을 발견하였다.

본원에서 이용된 바와 같이, 지연된 또는 제어된 방출을 허용하는 제제에 대한 참조는 당업자에 의해 이해될 것이다. 이점에 관하여, 용어 "지연된" 및 "제어된"은 교체가능하게 이용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 여덟 번째 양상에서, 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐의 형태이고, 그리고 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여 후 약 4 내지 약 8 시간의 기간 동안 방출되도록 조제된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 캡슐에 대한 참조는 분말 형태에서, 또는 과립 및/또는 마이크로입자의 형태에서 활성 성분으로 충전된 캡슐을 포함할 것인데, 이들 과립 및/또는 마이크로입자는 본원에서 설명된 바와 같이 코팅될 수 있고, 그리고 상기 캡슐 그 자체가 코팅될 수 있다. 게다가, 과립은 예로서, 상이한 지연된/제어된 방출 중합체를 이용하는 (및/또는 이들 과립을 코팅하는) 특정한 방출 프로필을 위해 조제될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 정제에 대한 참조는 압축된 과립 및/또는 마이크로입자로부터 형성된 정제를 포함할 것인데, 이들 과립 및/또는 마이크로입자는 본원에서 설명된 바와 같이 코팅될 수 있고, 그리고 상기 정제 그 자체가 코팅될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이 (특히, 본 발명의 여덟 번째 양상 및 이의 모든 구체예에 관하여), 용어 "실제적으로 모든"은 존재하는 총량 (즉, 조성물 내에 포함된 총량)의 최소한 60%인 양을 지칭할 것이다. 특히, 상기 용어는 전체의 최소한 70%, 예를 들면, 전체의 최소한 80%인 양을 지칭할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 용어는 전체의 최소한 90%, 예를 들면, 전체의 최소한 95% (가령, 최소한 99%)인 양을 지칭할 수 있다.

본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 방출되는 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 대한 참조는 이의 1회 용량 (즉, 최소한 1회의 치료적으로 유효 용량)의 실제적으로 모두를 지칭할 수 있다.

당업자는 조성물이 식품과 함께 또는 식품 직후에 투여되면, 활성 성분의 방출이 지연될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 활성 성분이 방출되는데 소요된 시간에 대한 참조는 환자가 식품을 소비하고 최소한 2 시간 후에 조성물이 환자에 투여 (이것은 공복 시에 투여, 또는 기타 유사한 것으로서 지칭될 수 있다)될 때, 이런 방출을 위해 소요된 시간을 지칭할 수 있다.

본 발명의 화합물을 식품과 함께 투여하는 것이 유익할 수 있는 것으로 또한 인지될 수 있다 (가령, 위장관 부작용을 감소시키기 위해). 따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 치료는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 식품과 함께 투여하는 것을 포함한다 (가령, 투여에 앞서 2 시간 이내에 식품을 소비하였거나 또는 투여의 30 분 이내에 식품을 소비하도록 지시받은 환자에게 투여된다).

본원에서 이용된 바와 같이 (특히, 본 발명의 여덟 번째 양상 및 이의 모든 구체예에 관하여), "방출"되는 (즉, 제약학적 제제로부터) 활성 성분에 대한 참조는 흡수 (즉, 경구 투여될 때, 위 장관 (GI)으로부터 전신 흡수)에 가용한 형태인 활성 성분을 지칭할 것이다. 경구 투여용 정제 및/또는 캡슐에 관하여 이용될 때, 상기 용어는 활성 성분이 상기 정제 또는 캡슐에서 내포되지 않고 (이것은 활성 성분이 상기 정제 또는 캡슐 내에 내포된 과립 (가령, 코팅된 과립) 및/또는 마이크로입자 내에 더 이상 내포되지 않는 것을 포함할 수 있다), 그 대신에 GI 관 내에 분포된다는 것을 지시할 것이다.

본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 제약학적 조성물은 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여 후 약 6 시간으로부터 약 8 시간까지의 기간 동안 (가령, 투여 후 약 6 시간으로부터 약 7 시간까지, 또는, 예로서, 투여 후 약 7 시간으로부터 약 8 시간까지, 예를 들면, 투여 후 약 7 시간에서) 방출되도록 조제된다.

본 발명의 여덟 번째 양상의 더욱 특정한 (및 대안적인) 구체예에서, 제약학적 조성물은 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 다음의 기간 동안 방출되도록 조제된다:

(i) 투여 후 약 3 시간으로부터 약 5 시간까지 (투여 후 약 4 시간으로부터 약 5 시간까지);

(ii) 투여 후 약 4 시간으로부터 약 6 시간까지;

(iii) 투여 후 약 5 시간으로부터 약 7 시간까지;

(iv) 투여 후 약 6 시간으로부터 약 8 시간까지; 또는

(v) 투여 후 약 8 시간으로부터 약 10 시간까지.

본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 (가령, 제약학적으로 허용되는 어쥬번트, 희석제 또는 담체), 예를 들면, 본원에서 설명된 것들을 더욱 포함할 수 있다. 이런 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합으로 제공될 수 있다.

당업자는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 제제 (즉, 정제 또는 캡슐) (가령, 본 발명의 여덟 번째 양상 및 이의 구체예에서 설명된 것들)는 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효 용량 중에서 전부 또는 일부를 내포할 것이라는 것을 이해할 것이다.

의심할 여지를 없애기 위해, 이런 용량은 조성물의 단일 단위 (가령, 단일 정제 또는 캡슐)에서 제공될 수 있거나, 또는 상기 용량의 상응하는 분량을 각각 포함하는 제제의 여러 단위 (가령, 필요한 용량의 절반을 각각 내포하는 2개의 정제, 또는 필요한 용량의 필수적인 분량을 각각 내포하는 복수의 마이크로입자)의 합동된 투여에 의해 제공될 수 있다.

특히, 상기 제제 (가령, 경구 투여용 정제)는 단일 치료적으로 유효 용량을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 조성물은 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (이들의 모든 구체예 포함) 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상에서 규정된 바와 같이, 1회 용량 (가령, 총 일일량)의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

필요한 용량에 따라, 언급될 수 있는 제약학적 제제는 활성 성분이 중량으로 최소한 1% (또는 최소한 10%, 최소한 30% 또는 최소한 50%) 존재하는 것들을 포함한다. 다시 말하면, 제약학적 조성물의 다른 성분 (가령, 제약학적으로 허용되는 부형제)에 대한 활성 성분의 비율은 중량으로 최소한 1:99 (또는 최소한 10:90, 최소한 30:70 또는 최소한 50:50)이다.

따라서, 당업자는 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 제약학적 제제 (가령, 본 발명의 여덟 번째 양상 및 이의 구체예에서 설명된 것들)의 제조를 위한 공정을 더욱 제공한다는 것을 이해할 것인데, 상기 공정은 본 발명의 화합물을 본원에서 설명된 바와 같은 방식으로 조제하는 것을 포함한다. 특히, 이런 공정은 다음의 단계를 포함할 수 있다:

(a) 본 발명의 화합물을 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 연관시키는 단계 (가령, 이들의 혼합물을 형성하기 위해); 그리고

(b) 정제 또는 캡슐 (본원에서 설명된 바와 같음)로서 조제하는 단계.

당업자는 용어 "연관시키는"은 유관한 성분이 서로 함께 투여에 적합하도록 만들어진다는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.

본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질에 의해 코팅된 형태에서 투여되고 및/또는 조제될 수 있거나, 또는 이런 물질과 함께 투여될 수 있다. 특히, 정제의 형태에서 제제는 이런 물질로 코팅될 수 있고 및/또는 방출을 조절하는 중합체로 조제될 수 있다. 게다가, 캡슐의 형태에서 제제는 캡슐이 일정량 (즉, 효과량)의 이런 물질로 구성되거나, 또는 이런 물질을 포함하도록 조제될 수 있다.

따라서, 본 발명의 여덟 번째 양상의 제약학적 조성물은 "지체된 방출" 또는 "제어된 방출" 조성물 또는 제제, 또는 기타 유사한 것으로서 지칭될 수 있다.

이런 경우에, 당업자는 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질은 필요한 시간 동안 (가령, 약 6 시간 동안) 활성 성분의 방출을 지연시키는 방식으로 선별되고 및/또는 조제될 것이라는 것을 이해할 것이다.

당업자는 특히, 경구 조성물 (가령, 정제 및 캡슐)의 형태에서 투여될 때, 활성 성분의 방출을 지연시키는데 이용된 (즉, 지연시키기 위한) 물질에 익숙할 것이다. 이런 물질은 예로서, Remington's Pharmaceutical Science and U.S. Pharmacopeia (The United States Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 그리고 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999)에서 설명될 수 있는데, 이들의 내용은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.

가령, 활성 성분의 방출을 지연시키는데 이용된 물질은 지속된 방출 중합체, 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 키토산, 알로에 점액, 펙틴, 에틸 셀룰로오스, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (가령, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 키토산, 알로에 점액, 펙틴, 에틸 셀룰로오스, 폴리염화비닐 및 폴리에틸렌)을 포함할 수 있다. 게다가, 지속된 방출 코팅을 달성하는 한 가지 방식은 수용성 중합체, 예를 들면, HPMC를 수불용성 중합체, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스와 혼합하는 것이다. 당업자는 이용된 상이한 물질 및 이들의 상이한 비율은 상이한 방출 패턴을 유발할 것이고, 그리고 따라서, 제제를 조정 (즉, 원하는 방출 프로필을 달성)할 수 있을 것이라는 것을 이해할 것이다.

당업자는 조성물이 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질에 의해 코팅된 형태에서 투여되고 및/또는 조제되거나, 또는 이런 물질과 함께 투여되는 경우에, 상기 물질은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 물질 (가령, 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 코팅)로 구성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 가령, 본 발명의 여덟 번째 양상의 조성물이 정제의 형태에서 투여되는 경우에, 상기 정제는 활성 성분의 방출을 지연시키는 물질의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 코팅을 포함할 수 있다.

이런 경우에, 당업자는 조성물 (가령, 정제)로부터 활성 성분의 방출의 지연은 이들 코팅의 병용 효과로서 달성된다는 것을 이해할 것이다. 가령, 정제가 경구 투여 후 총 6 시간 동안 방출을 지연시키기 위해 코팅되는 경우에, 상기 정제는 코팅의 2개 층을 포함할 수 있는데, 각 코팅은 3 시간 동안 방출을 지연시킨다 (또는 한 코팅은 방출을 2 시간 동안 지연시키고, 그리고 추가 코팅은 방출을 4 시간 동안 지연시킨다), 다시 말하면, 첫 번째 코팅이 제거되어야 두 번째 코팅이 노출되고, 기타 등등이다 (즉, 상기 코팅은 순차적 방식으로 노출된다).

본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 본 발명의 여덟 번째 양상의 조성물이 하나 또는 그 이상의 코팅을 포함하는 (가령, 코팅된 정제의 형태인) 경우에, 상기 코팅 중에서 하나 또는 그 이상은 위에서 활성 성분의 방출을 예방하기 위한, 또는 추가 코팅의 노출을 예방하기 위한 코팅일 수 있다. 특히, 상기 코팅 중에서 하나 또는 그 이상 (가령, 하나)은 장용 코팅일 수 있다. 상기 장용 코팅은 당업자에게 널리 공지될 것이다.

본 발명의 여덟 번째 양상의 일정한 구체예 (특히, 하나 또는 그 이상의 코팅을 갖는 정제를 언급하는 것들)에서, 코어 성분 (가령, 코팅된 정제의 코어 성분)은 수성 매체에서 붕괴를 증진하도록 설계된 하나 또는 그 이상의 성분을 내포할 수 있다.

따라서, 본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 코팅된 코어 (가령, 단일 코팅된 코어, 또는 이런 코어를 각각 갖는 복수의 코팅된 과립 또는 마이크로입자)를 포함하는 경구 투여용 정제 (또는 캡슐)로서 제공되고, 상기 코어(들)는 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 내포하고, 여기서:

(i) 상기 코팅은 필요한 시간 동안 (가령, 약 6 시간 동안) 활성 성분의 방출을 지연시키는 방식으로 선별되고 및/또는 조제된 물질로 형성되고; 그리고

(ii) 상기 코어는 수성 매체 (가령, 하나 또는 그 이상의 붕괴제를 포함)에서 붕괴를 증진하도록 설계된 방식으로 조제된다.

수성 매체와의 접촉 시에 팽창하도록 설계된 작용제를 비롯하여, 이런 붕괴제는 당업자에게 널리 공지될 것이다.

당업자는 정제/캡슐 및/또는 과립/마이크로정제/펠렛/다입자체/복수 단위 약형 상에 장용 코팅을 형성하는데 이용될 수 있는 여러 물질이 있다는 것을 이해할 것이다. 이들은 셸락, 왁스, 지방산, 중합체, 플라스틱 및 식물 섬유를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

이런 중합체의 실례는 하이프로멜로스 프탈산염 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈산염, HPMCP), 하이프로멜로스 아세트산염 숙신산염, 셀룰로오스 아세트산염 트리멜리테이트, 아크릴산/메타크릴산 공중합체 (가령, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염 (CAT), 폴리(비닐 아세트산염 프탈산염, PVAP) 및 에틸 아크릴레이트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 장용 코팅을 위한 다른 물질은 덱스트린, 아밀로오스 전분 및 전분 유도체, 알긴산나트륨, 제인 및 아쿠아-제인 R을 포함한다.

장용 코팅 및 지속된 방출용 코팅을 위한 상업적으로 가용한 시스템은 OPADRY® (Colorcon), Titancoat, Kollicoat® (BASF), Eudragit®, (가령, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® S, Eudragit® L 및 Eudragit® E), Sheffcoat EC 및 Sheffcoat Ent의 변이체를 포함한다.

당업자는 상이한 물질은 예로서, 용해 pH에 관한 한 상이한 성질을 갖고, 그리고 따라서, 당업자에 의해 흡수 패턴을 제어하는데, 예를 들면, 특정한 시간 동안 약물의 방출을 지연시키는데 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이에 더하여, 코팅의 두께 역시 특정한 패턴을 달성하기 위해 변경될 수 있다. 게다가, 만약 코팅된 과립이 예로서, 캡슐 또는 압축된 정제에서 이용되면, 상이한 코팅 (및/또는 코팅 두께)이 본 발명의 화합물에 대한 PAI-1 혈장 농도의 패턴을 모의하기 위해 이용될 수 있다. 더욱 특정하게는, 여러 개 (가령, 2-5개)의 상이하게 코팅된 과립/마이크로입자의 조합은 본 발명의 화합물에 대한 PAI-1 혈장 농도의 패턴을 모의하는데 있어서 원하는 효과를 달성하는데 이용될 수 있다.

장용 코팅의 흡수에서 지연을 연장하는 한 가지 방식은 예로서, Tirpude and Puranik, J Adv Pharm Technol Res 2011에서 설명된 바와 같이, 장용 코팅 중합체를 더욱 적은 양의 지속된 방출 중합체와 혼합하는 것인데, 여기서 10%의 지속된 방출 아크릴산 중합체 (Eudragit NE30D)가 90% 장 아크릴산 중합체 (Eudragit L30D555)와 혼합되었다. 따라서, 상이한 용해 특징을 갖는 물질, 예를 들면, 중합체는 본 발명에 따른 흡수의 원하는 패턴을 달성하기 위해 상이한 비율에서 합동될 수 있다. 다양한 등급의 친수성 중합체를 이용함으로써 상이한 흡수 패턴을 달성하고, 그리고 과립으로부터 매트릭스 정제를 만드는 방법의 다른 실례는 Roy, Brahma, Nandi and Parida, Int J Appl Basic Med Res. 2013에서 설명된다.

매트릭스 정제를 이용하여 제어된 방출을 달성하는 상이한 방식, 그리고 상이한 중합체 및 매트릭스의 설명 역시 http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix-tablets-important-tool-oral-controlled-release-dosage-forms에서 설명되고, 이의 개시는 본원에 참조로서 편입된다.

장용 코팅에 대한 더욱 상세를 위해, 예로서 Singh Deep Hussan et al., IOSR Jounal of Pharmacy (2012), 그리고 the Handbook of Pharmaceutical Excipients Rowe, Raymond C; Sheskey, Paul J; Cook, Walter G; Fenton, Marian E., Seventh edition을 참조하고, 이들의 개시는 본원에 참조로서 편입된다.

일부 코팅은 우수한 결과를 획득하기 위해 가소제(들)의 이용을 필요로 할 수 있고, 그리고 이런 작용제의 이용은 당분야에서 공지된다. 이런 가소제는 예로서, 구연산염 에스테르, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈산염, 디부틸 프탈산염, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 구연산염, 아세틸화된 모노글리세리드, 트리아세틴 및 글리세린 트리아세테이트를 포함한다.

색소 및/또는 이들 가소제는 예로서, 막의 기술적인 성질을 향상시키거나 또는 방출 특징을 변경하기 위해, 예로서 중합성 용액에 첨가될 수 있다.

본 발명의 화합물은 이들의 비활성화를 예방하는 물질에 의해 코팅되거나, 또는 이런 물질과 함께 투여될 수 있다. 가령, 활성 물질은 어쥬번트에 담겨 투여되거나, 예로서 효소 저해제와 공동투여되거나 또는 리포솜에 담겨 투여될 수 있다. 본원에서 예기된 어쥬번트는 레소르시놀, 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실 폴리에틸렌 에테르를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 효소 저해제는 췌장 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로인산염 (DFP) 및 트라실롤을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 리포솜은 수중 유중수 P40 유제뿐만 아니라 전통적인 리포솜을 포함한다. 분산액은 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서, 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 이용의 일상적인 조건 하에, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위한 보존제를 내포한다.

본원에서 설명된 바와 같이, 당업자는 경구 투여될 때, 활성 화합물은 비활성 희석제 또는 식용 담체와 합동될 수 있거나, 또는 경성 또는 연성 껍질 젤라틴 캡슐 내에 동봉될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있거나, 또는 식이의 식품과 직접적으로 통합될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 물질은 부형제와 통합되고, 그리고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 기타 등등의 형태에서 이용될 수 있다. 이에 더하여, 활성 물질은 지속된 방출 제조물 및 제제 내로 통합될 수 있다. 가령, 활성 물질은 엔테로정제/캡슐 및/또는 이상성 방출 제제에서 통합될 수 있는데, 이들 제제는 당업자에게 공지될 것이다. 가령, 이상성 방출 제제는 US2007/0232528A1 (이의 내용은 전체적으로 본원에 편입된다)에서 설명된 유형일 수 있고, 이들 제제는 약 22:00 시로부터 00:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 23:00 시에) 투여에 적합할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 당업자에게 공지된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 어쥬번트, 희석제 및 담체를 포함할 것이다. 이것은 임의의 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항균제와 항진균제, 등장성과 흡수 지연 작용제, 기타 등등을 포함할 수 있다.

따라서, 정제, 트로키제, 알약, 캡슐, 기타 등등은 또한, 다음을 내포할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 기타 등등; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘; 그리고 감미제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스 또는 사카린, 또는 풍미제, 예를 들면, 박하, 노루발풀 오일, 또는 체리 풍미. 투약 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체를 내포할 수 있다. 코팅으로서, 또는 만약 그렇지 않으면, 투약 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 물질이 존재할 수 있다. 가령, 정제, 알약, 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 그리고 풍미, 예를 들면, 체리 또는 오렌지 향미를 내포할 수 있다. 당연히, 임의의 투약 단위 형태를 제조하는데 이용된 임의의 물질은 이용된 양에서 제약학적으로 순수하고 실제적으로 비독성이어야 한다.

이런 부형제의 이용은 당분야에서 널리 공지된다; 가령, Remington's Pharmaceutical Science and U.S. Pharmacopeia (The United States Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 그리고 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999)를 참조한다.

본원에서 설명된 바와 같이, 경구 투여 후 상기 정제로부터 본 발명의 화합물의 방출을 지연시키도록 조제된 정제 및/또는 캡슐 (본 발명의 여덟 번째 양상 및 이의 구체예에서 설명된 바와 같이)은 본원에서 설명된 특정 투약 섭생에 따라서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 특히 적합하다.

따라서, 본 발명의 아홉 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 본 발명의 여덟 번째 양상 (이들의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예 포함)에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 치료는 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (이들의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예 포함) 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같다.

본 발명의 대안적인 아홉 번째 양상에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 여덟 번째 양상 (이들의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예 포함)에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물의 용도가 제공되고, 여기서 상기 치료는 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (이들의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예 포함) 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같다.

본 발명의 추가의 대안적인 아홉 번째 양상에서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (이들의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예 포함) 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같이 치료가 필요한 환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 여기서 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 여덟 번째 양상 (이들의 임의의 한 가지 또는 그 이상의 구체예 포함)에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물의 형태에서 투여된다.

본원에서 설명된 바와 같이, 당업자는 원하는 파라미터, 예를 들면, 특정한 작용제의 혈장 농도의 원하는 시간 및/또는 수준을 달성하기 위해, 본 발명의 화합물의 조제 및 투여 방식을 조정할 수 있을 것이다.

가령, 당업자는 본 발명의 화합물의 다양한 제제는 상업적으로 가용하고, 그리고 그 중에서도 특히, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상에서 설명된 바와 같은 치료에서 이용에 적합한 방식으로 투여될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

따라서, 본 발명의 특정한 구체예 (가령, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 및 아홉 번째 양상의 특정한 구체예)에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 치료는 다음의 표에서 지시된 바와 같은 형태 (즉, 특정한 제제)에서, 그리고 특정한 용량 및 시간에서, 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 일정한 제제의 명칭에 대한 참조는 2014년 10월 1일까지 유관한 영토 (가령, US, UK 또는 Sweden)에서 판매되고/시판되는 상응하는 제제를 지칭할 것이다.

상기 표에서 특정한 명칭에 의한 특정한 제제에 대한 참조는 다른 명칭에 의해 참조될 수 있는 실제적으로 동일한 제제 (가령, 상이한 제품 명칭을 이용하여 판매되고 및/또는 시판되는 동일한 제제)에 대한 참조를 포함할 것이다.

본원에서 설명된 바와 같이, 당업자는 식품과 함께 또는 식품 직후에 환자에 제제의 투여는 활성 성분의 방출을 지연시킬 수 있고, 그리고 그에 맞춰 투여 시간을 조정할 수 있을 것이라는 것을 이해할 것이다. 달리 명시되지 않으면, 본원에서 특정 시간에서 (가령, 특정 기간 이내에) 특정 제제의 투여에 대한 참조는 공복인 환자에 투여를 지칭할 것이다.

조합 치료

본 발명의 화합물은 또한, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 다른 치료적 작용제와 합동으로 (가령, 합동된 제제에서) 투여될 수 있다.

특히, 본 발명의 여덟 번째 양상 (이의 구체예 포함)에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 그리고 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 하나 또는 그 이상의 다른 치료적 작용제와 함께 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예에서, 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 하나 또는 그 이상의 (가령, 하나의) 다른 치료적 작용제와 합동으로 투여된다.

본 발명의 여덟 번째 양상의 특정한 구체예에서, 제약학적 제제는 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 하나 또는 그 이상의 (가령, 하나의) 다른 치료적 작용제를 더욱 포함한다. 이런 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 하나 또는 그 이상의 다른 치료적 작용제와 혼합으로 제공될 수 있다.

따라서, 당업자는 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 제약학적 제제 (가령, 본 발명의 여덟 번째 양상 및 이의 구체예에서 설명된 것들)의 제조를 위한 공정을 더욱 제공한다는 것을 이해할 것인데, 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다:

(a) 본 발명의 화합물을 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 (가령, 이들의 혼합물을 형성하기 위해) 및/또는 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 하나 또는 그 이상의 (가령, 하나의) 다른 치료적 작용제와 연관시키는 단계; 그리고

(b) 정제 또는 캡슐로서 조제하는 단계 (가령, 하나 또는 그 이상의 코팅으로 본원에서 설명된 바와 같이).

본원에서 지칭된 바와 같이, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 다른 치료적 작용제는 다음을 포함한다: 당업자에게 공지된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 항-혈전용해제; 및/또는 하나 또는 그 이상의 항응고성 작용제; 및/또는 하나 또는 그 이상의 항혈소판 작용제; 및/또는 하나 또는 그 이상의 혈관확장제.

특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 합동으로 투여되고 및/또는 조제될 수 있다:

- 아스피린, 페르산틴, 티카그렐러 및 클로피도그렐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 또는 그 이상의 항혈소판 작용제;

- 하나 또는 그 이상의 항응고성 작용제, 예를 들면, 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 와파린, 아니신디온, 페닌디온, 비스히드록시쿠마린, 비발리루딘, 에프티피바티드; 하나 또는 그 이상의 혈관확장제, 예를 들면, 니트릴 (가령, 아밀니트릴, 니트로글리세린, 나트륨 니트릴, 이소소르바이드 이질산염), 파파베린, 니코틴산 및 시클란데레이트.

- 심혈관 사고를 예방하는 하나 또는 그 이상의 작용제, 예를 들면, 하지만 제한 없이 스타틴, 베타 차단제, 앤지오텐신 전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 이뇨제; 및/또는

- 스테로이드 및 NSAID를 포함하는 하나 또는 그 이상의 항염증제 (아스피린, 이부프로펜, 나프록센 및 디클로페낙을 포함하지만 이들에 한정되지 않음);

- 예로서, 재조합 t-PA, 프로우로키나아제, 우로키나아제 또는 스트렙토키나아제에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혈전용해제.

더욱 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아스피린 (즉, 치료 효과량의 아스피린)과 합동으로 투여되고 및/또는 조제될 수 있다.

다른 더욱 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 클로피도그렐 (즉, 치료 효과량의 클로피도그렐) 또는 티카그렐러 (즉, 치료 효과량의 티카그렐러)와 합동으로 투여되고 및/또는 조제될 수 있다.

의심할 여지를 없애기 위해, 당업자는 용어 "합동으로 투여된"은 동반적, 순차적 및 별개의 투여를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 이점에 관하여, 순차적 투여는 동일한 치료적 개입 이내에 (가령, 본 발명의 화합물의 1 시간 이내에) 투여를 지칭할 수 있다.

당업자는 다른 작용제와 합동으로 투여되는 작용제에 대한 참조는 유관한 작용제를 포함하는 부품 키트 (즉, 동일한 키트 내에 별개의 성분으로서)를 또한 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

당업자는 또한, 두 번째 작용제와 합동으로 투여되는 첫 번째 작용제에 대한 참조는 또한, 두 번째 작용제가 첫 번째 작용제와 합동으로 투여되고, 기타 등등이라는 것을 이해할 것이다.

환자 군

당업자는 본원에서 "환자"에 대한 참조는 본원에서 설명된 치료 또는 예방에 종속될 수 있는 살아있는 동물을 지칭할 것이라는 것을 이해할 것이다. 특히, 용어 환자는 포유동물을 지칭할 것이다. 더욱 구체적으로, 용어 환자는 인간 (가령, 성인)을 지칭할 것이다.

본 발명의 화합물은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애 (가령, 본원에서 설명된 것들) 중에서 하나 또는 그 이상이 발달할 증가된 위험에 처해있는 환자에서 이런 장애의 치료 또는 예방 (특히, 예방)에서 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상 (이들의 모든 구체예 포함)의 특정한 구체예에서, 치료 또는 예방 (가령, 예방, 이것은 또한, 방지로서 지칭될 수 있다)은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자에서 이루어진다 (이것은 본원에서 설명된 바와 같은 유관한 장애의 위험을 감소시키는 것을 지칭하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다).

본원에서 설명된 바와 같이, 여러 질환 및 위험 요인이 혈전 사고 (즉, 혈전 형성)에 대한 증가된 감수성과 연관된다. 이들은 죽상경화증, 고혈압, 복부 비만, 흡연, 정주성 생활양식, 그리고 저등급 염증을 포함한다. 따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예 (이들의 모든 구체예 포함)에서, 치료 또는 예방 (가령, 예방, 이것은 또한, 방지로서 지칭될 수 있다)은 하나 또는 그 이상의 이런 질환/위험 요인을 갖는 환자에서 이루어진다.

더욱 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자는 다음과 같은 환자이다:

(i) 혈전 형성의 증가된 위험과 연관된 하나 또는 그 이상의 의학적 상태, 예를 들면, 대사 증후군 (가령, II형 당뇨병), 종양학 질환, 심부전, 신부전 및/또는 패혈증으로 고통받고 있는 환자;

(ii) 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애의 1회 또는 그 이상의 발생, 예를 들면, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증의 1회 또는 그 이상의 발생 (가령, 허혈성 뇌졸중, 예를 들면, 주요 허혈성 뇌졸중, 경미한 허혈성 뇌졸중 또는 TIA의 1회 또는 그 이상의 발생)을 이전에 경험한 환자; 및/또는

(iii) 상기 증가된 위험을 유발하는 하나 또는 그 이상의 생활양식 및/또는 환경적 인자를 갖는 환자, 이런 환자는 흡연자, 비만 및/또는 이동성이 감소된 환자이다 (가령, 환자는 병상에 있다, 예를 들면, 환자는 의료 단위 또는 노인 치료 병동에 있다).

따라서, 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자에 대한 참조는 비만한 환자, 예를 들면, 25 초과 (가령, 30 초과 및 35 초과)인 체질량 지수 (BMI)를 갖는 환자에 대한 참조를 포함할 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자에 대한 참조는 또한, 50 세 또는 그 이상 (가령, 60 세 또는 그 이상)인 환자 (가령, 남자 환자)를 포함할 수 있다.

특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자는 또한, 상승된 PAI-1 수준을 갖는 환자일 수 있다.

가령, 본원에서 설명된 바와 같이, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자는 또한, 국부 또는 전신 염증, 예를 들면, 상승된 PAI-1 수준과 연관된 염증으로 고통받고 있는 환자일 수 있다.

따라서, 특정한 구체예에서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자는 아침 혈장에서 약 20 ng/ml 초과 (가령, 약 40 ng/ml 초과, 예를 들면, 약 60 ng/ml 초과, 예를 들면, 약 80 ng/ml 초과 또는 더욱 구체적으로, 약 100 ng/ml 초과)의 PAI-1 수준을 갖는 환자일 수 있다.

가령, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해 있는 환자는 아침 혈장에서 약 20 ng/ml 초과 (가령, 약 40 ng/ml 초과, 예를 들면, 약 60 ng/ml 초과, 예를 들면, 약 80 ng/ml 초과 또는 더욱 구체적으로, 약 100 ng/ml 초과)의 PAI-1 수준을 갖고, 그리고 심근 경색, 허혈성 뇌졸중 및 폐색전증의 1회 또는 그 이상의 발생 (가령, 허혈성 뇌졸중, 예를 들면, 주요 허혈성 뇌졸중, 경미한 허혈성 뇌졸중 또는 TIA의 1회 또는 그 이상의 발생)을 경험한 환자일 수 있다.

일정한 구체예에서, 환자는

(i) CNS 또는 정신의학적 장애, 예를 들면, 간질, 편두통 및/또는 양극성 장애; 및/또는

(ii) 여린 X 증후군 및/또는 가족성 샘종 폴립증으로 고통받지 않는다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 내지 일곱 번째 양상의 특정한 구체예 (이들의 모든 구체예 포함)에서, 치료 또는 예방 (가령, 예방)은 다음의 환자에서 이루어진다:

(a) 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애 (특히, 본원에서 규정된 바와 같은)가 발달할 증가된 위험에 처해 있고; 그리고

(b) CNS 또는 정신의학적 장애 (본원에서 규정된 바와 같음, 특히 간질 및/또는 양극성 장애)로 고통받고 있지 않은 환자.

도면
도면 1은 전형적인 24 시간 기간 동안 성인에서 PAI-1 수준의 하루 주기 리듬 (즉, 변이)의 개략적 표시를 보여준다. 아래쪽 곡선은 정상적인 (즉, 건강한) 환자에서 PAI-1 수준의 변이를 나타낸다. 위쪽 곡선은 증가된 수준의 PAI-1을 갖는 환자 (가령, 비만 및/또는 대사 증후군을 앓는 환자)에서 PAI-1 수준에서 변이를 나타낸다. y 축은 임의적인 혈장 수준을 나타내고, 그리고 비만/대사 증후군에서 높은 혈장 수준을 향한 양의 방향으로 편중 분포를 나타내기 위해 약칭된다. x 축은 클록 시간을 나타낸다.

실시예

비록 당업자는 본 발명이 그 안에 설명된 특정한 양상에 결코 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이지만, 다음 실시예는 본 발명을 더욱 예증하기 위해 포함된다.

실시예 1 - VPA 및 PAI-1

PAI-1에 대한 VPA의 효과가 건강한 개체에서뿐만 아니라 현성 죽상경화성 질환을 앓는 환자에서 2가지 상이한 개념 증거 연구에서 분석되었다. 이들 연구는 무작위화된 교차혼합 설계를 가졌고, 그리고 PAI-1 수준은 발프로산으로 HDAC 저해 전후에 조사되었다. PAI-1 혈장 수준은 연구의 첫 번째 일 아침에서뿐만 아니라 VPA로 치료 기간의 종결점에서 계측되었다 (PAI-1 분석에 관한 상세를 위해 실시예 2를 참조한다).

첫 번째 연구에서, 10명의 건강한 비흡연 백인 남성 개체 (대략 26의 평균 BMI, 50-70 세)가 포함되고 14 일 동안 하루 2회 발프로산 500 mg (에르게닐 레타르드, Sanofi)으로 치료되었다. 예상치 않게, 우리는 VPA로 치료 전에 발견된 아침나절 수준과 비교하여 아침나절 동안 순환 혈장 PAI-1 수준에서 50%보다 많은 감소 (22.2 ng/ml으로부터 10.8 ng/ml으로, p<0.05)를 검출하였다.

두 번째 연구에서, 심근 경색의 병력을 갖는 16명의 비흡연 백인 남성 환자 (50-80 세)가 포함되었다. 일상적인 처방 (베타 차단제, ACE-저해제, 스타틴, 아스피린) 이외에, 이들은 28 일 동안 하루 2회, 발프로산 500 mg (에르게닐 레타르드, Sanofi)으로 치료되었다. 본 연구에서 우리는 아침나절 동안, 순환 혈장 PAI-1 수준에서 45% 감소 (19.6 ng/ml로부터 11 ng/ml으로 (p=0.01))를 검출하였다.

실시예 2 - 중간 종결점 연구: 인간에서 생체내 PAI-1에 대한 발프로산의 효과

중간 종결점 개념 증거 연구는 발프로산으로 치료 전후에 조사된 TIA/경미한 뇌졸중을 앓는 환자에서 수행된다. 발프로산은 지연된 흡수를 갖는 장용정으로서 투여된다.

상기 연구는 TIA/경미한 뇌졸중을 앓는 20명 환자를 포함한다. 환자는 2 주 동안 하루 1회 11 pm에서 400 mg 발프로산으로 경구 치료 전후에 조사된다. 혈장 PAI-1 수준 및 발프로산의 혈장 농도는 연구 기간 동안 매일 다음의 시점에서 추적되었다: 3 am, 6 am, 10 am, 16 pm, 22 pm. PAI-1 수준은 상업적으로 가용한 ELISA-키트 (Coaliza PAI-1, Chromogenix AB)에 의해 계측되고, 그리고 발프로산 또는 이의 대사산물의 혈장 농도는 Sahlgrenska University laboratory, Gothenburg, Sweden에서 임상적 루틴에 따라 분석된다.

발프로산의 혈장 농도는 3 am 및 6 am 사이에 피크에 이르고, 그 후에 PAI-1 농도에서 트로프 동안 매우 낮은 수준까지 감퇴하는 것으로 발견된다. 혈장 발프로산에서 피크는 3 am 및 6 am 사이에 혈장 PAI-1의 최고치와 일치한다. 발프로산의 혈장 농도 및 혈장 PAI-1 수준은 이른 아침 시간 동안 피크를 갖는 확연한 하루 주기 상승으로 서로를 추종한다. 혈장 PAI-1 수준은 치료 후 대략 30% 낮아진다.

실시예 3 - 발프로산을 이용하여 재발성 혈전색전성 사고의 예방을 위한 높은 위험 환자에서 임상적 결과 연구

임상적 결과 연구는 재발성 사고의 위험에 대한 발프로산 치료의 예방 효과를 조사하기 위해, 최근 주요 죽상혈관 심혈관 사고 (심근 경색 또는 TIA/허혈성 뇌졸중)를 경험한 높은 위험 환자에서 수행된다. 조사된 개체군에서 재발성 죽상혈관 사고에 대한 연간 위험은 대략 7%인 것으로 추정된다.

환자는 최적 전통적인 치료에 더하여, 하루 1회 11 pm에서 400 mg 발프로산 (실시예 2에서처럼) 또는 위약으로 이중 맹검 경구 치료를 제공받도록 병렬 연구 설계에서 무작위화된다. 사고 비율은 Kaplan-Meyer 통계에 의해 모니터링된다. 일차 효력 종결점은 사망, 또는 비치명적 심근 경색 또는 허혈성 뇌졸중의 복합 척도이다. 상기 연구는 총 180건의 사고까지 사고-주동된다.

상기 연구는 장기간 발프로산 치료가 전통적인 요법의 것에 추가하여, 이러한 위험을 대략 30% 감소시킨다, 다시 말하면, 연간 절대적 사고 비율을 대략 5%까지 낮춘다는 것을 증명하였다. 따라서, 상기 연구는 심혈관 질환의 이차 예방을 위해 발프로산을 이용하는 임상 효능 및 실행가능성을 확증하였다.

Claims

과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함함.
청구항 1에 있어서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
청구항 1에 있어서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 최대 혈장 농도의 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시점에, 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함함.
청구항 4에 있어서, 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시점에, 환자는 약 10 내지 약 70 μg/ml (또는 약 50 내지 약 90, 약 70 내지 약 110, 약 90 내지 약 130, 약 110 내지 약 150, 약 130 내지 약 170, 또는 약 150 내지 약 190 ug/ml)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 약 20:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함함.
청구항 6에 있어서, 치료는 약 21:00 시로부터 약 05:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 22:00 시로부터 약 04:00 시까지) 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
청구항 6에 있어서, 치료는 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 03:00 시로부터 약 05:00 시까지, 예를 들면, 약 04:00 시에서) 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 약 02:00 시로부터 약 06:00 시까지의 기간 동안 조성물로부터 방출되도록 하는 시간에서 및 형태에서 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함함.
청구항 9에 있어서, 치료는 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 약 03:00 시로부터 약 05:00 시까지의 기간 동안 (가령, 약 04:00 시로부터 약 05:00 시까지, 예를 들면, 약 05:00 시에서) 조성물로부터 방출되도록 하는 시간에서 및 형태에서 치료적으로 유효 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:
(i) PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시점, 또는 기간을 결정하기 위해 환자에서 PAI-1의 혈장 농도를 모니터링하고; 그리고
(ii) 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시점, 또는 기간 이전 4 시간으로부터 이후 1 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함.
청구항 11에 있어서, 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 환자에서 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax) 이전 3 시간 (가령, 이전 2 시간)으로부터 최대 혈장 농도의 시간까지인 기간 동안 환자에서 발생하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
환자에서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 다음을 포함한다:
(i) PAI-1의 최대 혈장 농도가 발생하는 시점, 또는 기간을 결정하기 위해 환자에서 PAI-1의 혈장 농도를 모니터링하고; 그리고
(ii) 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도를 경험하는 시점에, 상기 환자가 최소한 약 10 내지 약 100 μg/ml인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖도록, 최소한 1회 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함.
청구항 13에 있어서, 환자가 PAI-1의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 경험하는 시점에, 환자는 약 10 내지 약 70 μg/ml (또는 약 50 내지 약 90, 약 70 내지 약 110, 약 90 내지 약 130, 약 110 내지 약 150, 약 130 내지 약 170, 또는 약 150 내지 약 190 ug/ml)인 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 치료는 단일 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 24 시간 기간 동안 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 약 50 mg 내지 약 1000 mg인 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 상기 치료는 약 24 시간 기간 동안 단일 용량의 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 용량은 약 200 mg 내지 약 600 mg임.
청구항 16에 있어서, 용량은 약 300 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 약 350 mg인 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 대사산물의 혈장 농도가 약 14:00 시로부터 약 18:00까지의 기간 동안 (가령, 약 15:00 시로부터 약 17:00 시까지, 예를 들면, 약 15:30 시에) 약 350 μM보다 적은 (가령, 약 200 μM보다 적은, 예를 들면, 약 150 μM보다 적은) 정도인 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은
(i) 24 시간 기간마다 단일 용량 (즉, 단일 일일량)으로서; 및/또는
(ii) 약 50 mg 내지 약 1000 mg (특히, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들면, 약 300 mg 내지 약 500 mg)의 24 시간 기간마다 전체 용량 (즉, 전체 일일량)에서 투여되는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은
(i) 24 시간 기간마다 단일 용량 (즉, 단일 일일량)으로서; 및/또는
(ii) PAI-1 혈장 수준에서 최소한 약 20% (가령, 최소한 약 30%)의 감소를 달성하는데 충분한 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 24 시간 기간 동안 발프로산, 또는 이의 염 및/또는 이의 대사산물의 혈장 농도가 동일한 기간 동안 PAI-1의 혈장 농도를 모의하도록 하는 방식으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는 죽상경화증, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증, 표재성 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 폐색전증, 파종성 혈관내 응고, 신장 혈관병 및 간헐 파행으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애는
(a) 허혈성 뇌졸중, 예를 들면, 주요 허혈성 뇌졸중 및 경미한 허혈성 뇌졸중; 및/또는
(b) 심근 경색인 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방은 인간에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애가 발달할 증가된 위험에 처해있는 환자에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방은 아스피린, 클로피도그렐 및/또는 티카그렐러와 합동으로 발프로산 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
청구항 1 내지 26 중에서 어느 한 항에서 기술된 바와 같은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한, 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 임의선택적으로 포함하는 제약학적 조성물.
발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 임의선택적으로 포함하는 제약학적 조성물, 여기서 상기 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐의 형태이고, 그리고 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 투여 후 약 4 내지 약 8 시간의 기간 동안 방출되도록 조제됨.
청구항 28에 있어서, 실제적으로 모든 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 투여 후 약 6 시간으로부터 약 8 시간까지의 기간 동안 (가령, 투여 후 약 6 시간으로부터 약 7 시간까지, 또는, 예로서, 투여 후 약 7 시간으로부터 약 8 시간까지, 예를 들면, 투여 후 약 8 시간에서) 방출되는 것을 특징으로 하는 발프로산, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
청구항 27 내지 29 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 아스피린, 클로피도그렐 및/또는 티카그렐러를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 28 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용되고, 여기서 상기 치료는 약 20:00 시로부터 약 00:00 시의 기간 동안 상기 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
청구항 28 내지 31 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는데 이용되고, 여기서 과잉 피브린 침적 및/또는 혈전 형성과 연관된 병리학적 장애를 치료하거나 예방하는 것은 청구항 1 내지 26 중에서 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
실시예에 관하여 본원에서 실제적으로 설명된 바와 같은 용도를 위한 화합물 또는 조성물, 용도, 방법 또는 조성물.