CN115721635A - 丙戊酸的医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药物组合物与用于测量PAI‑1的血浆浓度的试剂盒的组合，所述药物组合物包含丙戊酸或其药学上可接受的盐，以及任选地包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

Description

丙戊酸的医疗用途
技术领域
本发明通常涉及新的医疗用途、治疗方法和药物组合物。更具体地，它涉及丙戊酸(VPA)及其药学上可接受的盐在治疗或预防血栓形成方面以及在改善或正常化内源的血管纤维蛋白溶解方面的用途。
背景技术
在本说明书中列出或讨论明显在先公开的文献不必然被视为承认所述文献是现有技术的一部分或是普通的一般知识。
在过去几十年间，心血管疾病是西方世界发病和死亡的主要原因，在发展中国家它也已成为快速增长的问题。估计八千万美国成年人(三分之一)具有一种或更多种心血管疾病(CVD)的表现，例如高血压、冠心病、心力衰竭或中风。死亡率数据显示，2005年在美国，CVD是35％的所有死亡的基础死亡原因，大多数与心肌梗塞、中风或其并发症相关。遭遇急性心血管事件的绝大多数患者早先暴露于至少一种主要风险因素，例如吸烟、异常的血脂水平、高血压、糖尿病、腹部肥胖和低度炎症。
在病理生理学上，心肌梗塞和缺血性中风的主要事件是由营养性血液供应的突然停滞引起的，归因于动脉血管的腔内的血凝块形成。大多数情况下，血栓的形成是由脆弱的动脉粥样硬化斑块的破裂引起的，其暴露了激活血小板和血浆凝结系统的化学试剂。活化的血小板形成血小板栓塞，其被凝血产生的纤维蛋白包围形成血凝块，血凝块在血管腔内扩展直到它阻塞或阻断血流，这引起低氧组织损伤(所谓的梗死)。因而，血栓性心血管事件作为两种不同过程的结果而发生，即，一方面是血管壁的缓慢发展的长期的血管动脉粥样硬化，另一方面是快速引起血流停滞的突然的急性凝块形成。不希望受到理论的约束，认为本发明只涉及后者的过程。
最近，炎症已被认可为血栓性事件的重要风险因素。血管炎症是动脉粥样硬化的血管壁的特征，炎症活性是动脉粥样硬化斑块破裂并启动血管内血凝固的易感性的强决定因素。并且，带有全身性炎症的自体免疫性状况，例如，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和各种形式的血管炎，显著地提高心肌梗塞和中风的风险。
预防和治疗心血管事件的传统方法针对：1)减慢基础性动脉粥样硬化过程的发展；2)在斑块破裂的情况下预防凝块形成；或3)直接移除急性血栓性血流阻塞。简而言之，抗动脉粥样硬化治疗的目标在于调节一般风险因素的影响，包括膳食建议、减肥、体育活动、停止吸烟、胆固醇和血压治疗等等。
预防凝块形成主要依靠使用抑制血小板活化和/或聚集的抗血小板药物，但是在某些情况下还包括用口服抗凝血剂例如华法林来预防血栓栓塞。事后治疗急性动脉血栓事件需要通过血栓溶解试剂例如重组的组织型纤溶酶原激活物来直接药物裂解凝块，或被阻塞血管的经皮的机械扩张。
尽管多靶点的抗动脉粥样硬化治疗和使用抗血小板试剂的凝块预防已经降低了心肌梗塞和缺血性中风的发生率，这类事件仍然是主要的群体健康难题。这显示了在具有心血管风险因素的患者中，这些预防措施不足以完全地防止动脉血栓性事件的发生。
同样地，循环的静脉侧的血栓状况，以及其栓塞并发症例如肺栓塞，仍然导致相当的发病和死亡。静脉血栓形成具有不同的临床表现，血小板活化对比血浆凝血的相对重要性稍微不同，后者在静脉血栓形成中具有优势。然而，尽管有这些差异，引起血栓性血管阻塞的主要的基础机制与动脉循环上起作用的那些是类似的。此外，虽然与动脉粥样硬化不相关，静脉血栓形成的风险与一般的心血管风险因素相关，例如炎症和代谢异常。
综合起来，现有的治疗和一般的风险因素管理在动脉和静脉循环中都不能提供对抗血栓性事件的足够保护，不能逆转这类事件的严重后果。这产生了开发新的预防性和治疗性靶点的需求，特别是可以理想地在症状尚未出现的早期阶段预防危险的组织缺血的更有效方法。
有趣地，已经发现在健康的个体中存在天然的“最后防线”系统，如果凝血过程将在血管系统中发生其可以被活化，尽管凝血过程是一种预防措施。简言之，循环的动脉侧和静脉侧的血栓形成机制的起始引起血管的最内层细胞层(内皮)的活化，作为响应，细胞快速释放大量的凝块溶解物质组织型纤溶酶原激活物(t-PA)。这将腔内的t-PA水平提高到与临床的溶解血栓疗法(即施用重组t-PA)相似的水平，但是由于极快的作用，这种内源性反应的效力更高100倍。
不断积累的临床的、流行病学的和实验的数据支持了以下观点，即，如果血管壁的这种血栓保护功能是完整的，它提供了对抗血流阻滞性血栓形成的强大的防御。然而遗憾的是，在对血栓形成事件易感性提高的几种状况中急速t-PA释放的能力是受损的。这些包括动脉粥样硬化、高血压、腹部肥胖、吸烟、久坐不动的生活方式和低度炎症。这种损伤最可能是由于减低的合成，因而降低了内皮细胞中纤维蛋白溶解激活物的可用性。
此外，我们和其他人已经显示，在具有动脉血栓性事件的提高风险的患者中，例如在动脉粥样硬化中，内源性纤维蛋白溶解反应的效率是降低的(0sterlund，B.，et al.ActaAnaesthesiol Scand 52，1375-1384(2008)，Newby，D.E.，et al.Circulation 103，1936-1941(2001))。近期的数据表明，炎症可能是这种状况下受抑制的t-PA生产背后的基础致病机制。我们已经显示，对炎症性细胞因子肿瘤坏死因子alpha(TNF-alpha)和白细胞介素-1beta(IL-1b)的延长的暴露引起t-PA转录的显著抑制(Ulfhammer，E.，et al.Journal ofThrombosis and Haemostasis 4，1781-1789(2006)，Larsson，P.，et al.Thromb Res 123，342-351(2008))。有趣地，已知的是动脉粥样硬化斑块与血管壁中局部的、潜在严重的炎症性活化相关，设想的是这种炎症环境妨碍了血管系统的特定区域中的纤维蛋白溶解反应，在所述区域维持高纤维蛋白溶解能力是关键的，因而提高了血栓性事件的风险。类似地，还可能的是在患有全身性炎症状况(例如，自体免疫疾病和代谢综合征)的患者中血栓性事件的提高的发生率也可能与循环内的前炎症性细胞因子对t-PA合成的抑制作用相关，和/或与纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的水平提高相关。
在这种背景下，降低临床血栓事件发生率的可选择的第四种方法是在有这种功能损伤的患者中恢复纤维蛋白溶解“最后防线”系统的能力。已经进行了大量的工作来寻找在具有风险因素相关的纤维蛋白溶解能力降低的受试者中增强本底的以及刺激的内源纤维蛋白溶解作用的可行方案。然而，之前使用例如他汀类药物和视黄酸来改善t-PA合成的尝试是令人失望的。通过阻断t-PA活性的天然发生的抑制物例如纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和羧肽酶U(CPU)来提高纤维蛋白溶解作用的其他手段也是不成功的，主要是由于有限的药物可得性，例如，药物候选物的不良的药物动力学性质。
t-PA的纤维蛋白溶解活性受到纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的抑制，其是通过与t-PA分子的复合结合。由于它的抗纤维蛋白溶解作用，PAI-1降低了溶解血凝块的能力，从而提高了临床血栓事件的风险(Hrafnklsdottir et al，J Thromb Haemost 2004；2：1960-8)。
PAI-1以低浓度在血浆中循环(一般在晨间样品中约5-10ng/mL)，但是在群体中，血浆PAI-1浓度显示了显著的向右的偏斜分布。一般地，循环PAI-1水平随着年龄提高。升高的PAI-1水平倾向发生血栓事件。在个体尺度上，高于100ng/mL的水平被认为构成了心血管事件的重大风险因素，即使在没有其他传统风险因素的情况下。此外，提高的PAI-1水平常常在患有肥胖相关的代谢失调例如2型糖尿病以及代谢综合征的患者中发现。
PAI-1的循环水平显示了显著的昼夜节律变化，峰值水平在约06：00时，波谷约在16：00时，如附图1说明的(也参见，例如Scheer and Shea，Blood 2014)。如所预计的，晨间PAI-1提高与血栓事件如心肌梗塞的临时峰值发生相符。
患有肥胖症和/或代谢综合征的患者具有更高的循环PAI-1水平和增大的昼夜节律峰，如附图1中说明的。在这些患者的晨间样品中血浆浓度的范围一般在15-60ng/mL，但是水平是非正态分布的，有显著的正偏斜。在患有代谢综合征的肥胖患者中经常观察到晨间样品中100-500mg/mL之间的血浆PAI-1水平。因而，患有肥胖症和/或代谢综合征的患者有遭遇由PAI-1对t-PA作用的抑制作用所引起的血栓事件的特别风险。
因此，令人感兴趣的是通过降低PAI-1来预防心血管事件，更具体地，消除其血浆浓度的早期晨间升高。这种方法在患有肥胖症和/或代谢综合征的患者中理论上将是更高效的。
我们现在令人惊讶地发现丙戊酸(VPA)强力地降低血浆PAI-1水平，根据这种降低，以及PAI-1活性的相应降低，容许提高内源t-PA的活性。因而，以低剂量施用VPA使得VPA或其代谢物的血浆水平与PAI-1的峰值血浆水平重合，在治疗和预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况中带来了有益的效果。
WO 2012/120262讨论了丙戊酸在改善或正常化受局部或全身性炎症损害的内源纤维蛋白溶解作用方面的用途。然而，它没有提出VPA可能抑制PAI-1的作用，因而没有建议施用VPA来对抗(即，降低)PAI-1的峰值水平，因而没有提供一种用于与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的治疗(即，改进的治疗)。
US2007/0232528A1描述了包含丙戊酸的控制释放制剂，用于治疗失调例如癌症。这些公开没有提出施用VPA来对抗PAI-1的峰值水平，用于与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的治疗，因而没有提出为此目的设计的制剂。
发明详细说明
本发明涉及纤维蛋白降解或分解(也称为纤维蛋白溶解作用)，更具体地，涉及用于治疗与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成(例如，血栓形成)相关的病理学状况的组合物和方法。
特别地，本发明涉及在与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的治疗或预防中使用丙戊酸或其药学上可接受的盐的方法。
本发明还提供了药物组合物，其被配制以按照适用于这样的方法的方式延迟丙戊酸或其药学上可接受的盐的释放。
医学处理
如本文描述的，已经发现丙戊酸或其药学上可接受的盐能够抑制PAI-1的活性(例如，通过降低PAI-1水平)，PAI-1本身是t-PA的抑制物。结果，丙戊酸或其药学上可接受的盐能够提高t-PA的作用，因而在与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的治疗或预防中是有用的。
特别是，发明人出乎意料地发现用VPA治疗的人类受试者具有降低的PAI-1循环水平。在健康男性中，在VPA治疗之后PAI-1的循环血浆水平显著降低超过50％，在患有冠状动脉粥样硬化的患者中降低约45％，这些结果进一步在本文提供的实施例1中描述。
VPA治疗降低男性的PAI-1血浆水平的发现是出乎意料的，考虑到来自培养的内皮细胞(血浆PAI-1的据信的生产者之一)的体外数据没有显示VPA处理后PAI-1mRNA水平的降低，反而是PAI-1生产方面轻微但显著的30％提高。这些研究在猪(Svennerholm et al.，PLoS One.2014May 12；9(5)：e97260.doi：10.1371/journal.pone.0097260.eCollection2014)或小鼠(未公开的数据)的体内模型中也没有检测到VPA对血浆PAI-1的任何作用。
在本发明的第一个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括向患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之前4小时到之后1小时的时间期内出现。
在本发明的可选择的第一个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括向患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之前4小时到之后1小时的时间期内出现。
在本发明的进一步可选择的第一个方面中，是一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，包括向患者施用至少一个剂量的治疗有效量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之前4小时到之后1小时的时间期内出现。
本领域技术人员将理解，本文提及本发明的特定方面的实施方式将包括提及本发明的那些方面的所有其他实施方式。因而，本发明的任何方面的任何更多实施方式可以与其他这类实施方式的任一个或多个组合，以形成更具体的实施方式而不背离本文提供的本发明的公开内容。
如本文使用的，提及与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况特别是指与血栓形成相关的病理学状况。
在本发明的第一个方面的特定的实施方式中，所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前4小时到之时的时间期内出现。
在本发明的第一个方面的另一个特定的实施方式中，所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前3小时(例如，之前2小时)到之后1小时的时间期内出现。
在本发明的第一个方面的更特定的实施方式中，所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前3小时(例如之前2小时)到之时的时间期内出现。
在本发明的第二个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括向患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，从而当所述患者经历PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之时，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约10到约100μg/ml，例如，至少约10μg/ml(例如，至少约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100μg/ml)。
在本发明的可选择的第二个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括向患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，从而当所述患者经历PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之时，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约10到约100μg/ml，例如，至少约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100μg/ml)。
在本发明的进一步可选择的第二个方面中，提供了一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积相关的病理学状况的方法，包括向患者施用至少一个治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，从而当所述患者经历PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之时，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约10到约100μg/ml，例如，至少约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100μg/ml)。
为了避免疑问，本领域技术人员将理解提及上文提供的本发明的化合物将以它们适用于本文描述的本发明所有其他方面(以及其可选择的方面和/或其特定的实施方式)一样的方式适用于本发明的第二个方面(以及其可选择的方面和/或其特定的实施方式)。
如本文使用的，术语治疗窗口将被理解为是指相关化合物或其盐和/或代谢物的血浆水平，在该水平下一般将观察到该化合物的相关的(即，通常相关的)治疗效果。该术语可以指一定范围的血浆水平或指特定的血浆水平。
如本文使用的，提及一定数量每毫升(/m1)将被理解为是指一定数量每毫升血浆(即，患者的血浆)。如本文使用的，提及摩尔浓度将被理解为是指血浆(即，患者的血浆)中的浓度。
在本发明的可选择的第二个方面中，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其小于约50到约170μg/ml(例如，小于约50、约70、约90、约110、约130、约150或约170μg/ml)。
在本发明的进一步可选择的第二个方面中，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约70到约700μM(例如，至少约70、约140、约210、约280、约350、约420、约490、约560、约630或约700μM)。
在本发明的再进一步可选择的第二个方面中，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其小于约350到约1200μM(例如，小于约350、约490、约630、约770、约910、约1050、或约1190μM)。
为避免疑问，本领域技术人员将理解提及本发明的第二个方面中血浆中的某些最大数量和浓度可能还需要所述血浆中的最小的治疗有效量。
特别是，本领域技术人员将理解，提及血浆中的某些最大(即，当值被标示为“低于”时)和最小(即，当值被标示为“至少”时)数量和/或浓度可以组合形成范围(即，其中血浆中的数量处于该最小值到该最大值的范围之内)。
例如，在本发明的第二个方面的一个实施方式中，患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是约10到约170μg/ml。
在其他这类实施方式中，患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是：约10到约70μg/ml(或约50到约90、约70到约110、约90到约130、约110到约150、约130到约170、或约150到约190μg/ml)；
约10到约50μg/ml(或约10and到约100、约30到约、约50到约170、或约70到约190μg/ml)；
约30到约190μg/ml(例如，约50到约170、约70到约150、约90到约130、约30到约110、约50到约130、或约70到约170μg/ml)。
本领域技术人员将理解在此提及某些最小血浆水平(例如，在本发明的第二个方面中)将包括当患者达到丙戊酸或其盐和/或代谢物的稳态之时血浆中的这样的水平。此外，本领域技术人员将理解提及患者达到稳态可以是指在所述患者用本发明的化合物(以其治疗有效剂量)治疗至少两到五天(例如，至少五天)之后达到的血浆水平。
本领域技术人员还将理解的是，在本发明的第二个方面中(包括其所有实施方式和可选择的方面)提及最大和最小血浆水平还可以适用于对丙戊酸或其盐和/或代谢物的Cmax观察到的血浆水平，如在本发明的其他方面(例如本发明的第一个方面)中所提及的。
在本发明的第三个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括在约20:00到约06:00的时间期内向患者施用丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量。
在本发明的可选择的第三个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括在约20:00到约06:00的时间期内向患者施用丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量。
在本发明的进一步可选择的第三个方面中，提供了一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，包括在约20：00到约06：00的时间期内向患者施用治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐。
在本发明的第三个方面的特定的实施方式中，所述治疗包括在约21：00到约05:00(例如，约22：00到约04:00)的时间期内向患者施用治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员将理解使用24-小时系统提及的时间也可以使用12小时系统来述及(即，分别用AM和PM表示中午12:00之前和之后的时间)。例如，20:00也可以称为8:00PM，06:00称为6:00AM。
在本发明的第三个方面的特定的实施方式中(特别地，其中治疗作为药物组合物来施用，所述药物组合物未被配制为用于活性成分的延迟释放)，所述治疗包括在约02:00到约06:00(例如，约03:00到约05:00，例如，约04:00)的时间期内向患者施用治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐。
在本发明的第三个方面的另一个特定的实施方式中(特别地，其中治疗作为药物组合物来施用，所述药物组合物未被配制为用于活性成分的延迟释放，例如在本文中本发明的第八个方面中描述的那些)，所述治疗包括在约20:00到约00:00(例如，约21:00到约23:00，例如，约22:00)的时间期内向患者施用治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐。
在本发明的第三个方面的可选择的实施方式中，所述治疗包括在根据制剂的释放分布图确定的时间期内向患者施用治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，以提供本发明的第一个和/或第二个方面中所要求的丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度。
如本文描述的，本领域技术人员将能够确定如何以一定方式(例如，在一定时间期内)施用本发明的化合物以实现文本描述的参数(例如，本发明的第一个和第二个方面中描述的那些)。
为了避免疑问，在本发明的第三个方面的特定的实施方式中，所提及的剂量是单次剂量，这将表示该剂量是在24小时(例如，相关的)内给与所述患者的所述化合物的唯一的剂量。
在本发明的第四个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括在一定时间并以一定形式向患者施用包含丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量的药物组合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其药学上可接受的盐在约02:00到约06:00的时间期内从所述组合物中释放。
在本发明的可选择的第四个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括在一定时间并以一定形式向患者施用包含丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量的药物组合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其药学上可接受的盐在约02:00到约06:00的时间期内从所述组合物中释放。
在本发明的进一步可选择的第四个方面中，提供了一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，包括在一定时间并以一定形式向患者施用包含治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其药学上可接受的盐在约02:00到约06:00的时间期内从所述组合物中释放。
在本发明的第四个方面的特定的实施方式中，所述治疗包括在一定时间并以一定形式向患者施用包含治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其药学上可接受的盐在约03:00到约05:00的时间期内(例如，约04:00到约05:00，例如约05:00时)从所述组合物中释放。
在本发明的第四个方面的特定的实施方式中，所述治疗包括施用如下文本发明的第八个方面(包括其所有实施方式)中描述的药物组合物。
在本发明的第五个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防患者与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括：
(i)监视所述患者的PAI-1的血浆浓度以确定PAI-1的最大血浆浓度发生的时间或时间期；
(ii)向所述患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在发生PAI-1最大血浆浓度之时之前4小时到之后1小时的时间期内，或在发生PAI-1最大血浆浓度的时间期内出现。
在本发明的可选择的第五个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括：
(i)监视所述患者的PAI-1的血浆浓度以确定PAI-1的最大血浆浓度发生的时间或时间期；和
(ii)向所述患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在发生PAI-1最大血浆浓度之时之前4小时到之后1小时的时间期内，或在发生PAI-1最大血浆浓度的时间期内出现。
在本发明的进一步可选择的第五个方面中，提供了一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，包括步骤：
(i)监视所述患者的PAI-1的血浆浓度以确定PAI-1的最大血浆浓度发生的时间或时间期；和
(ii)向所述患者施用至少一个治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在发生PAI-1最大血浆浓度之时之前4小时到之后1小时的时间期内，或在发生PAI-1最大血浆浓度的时间期内出现。
如本文描述的，PAI-1的血浆浓度可以使用本领域技术人员公知的技术来监视。例如，PAI-1水平一般在血浆中测量。可以在24小时内规则地，例如，每小时、每2小时或每3小时从肘前的注射器采集血液。血液样品直接进行离心来从血清中分离血浆。此后血浆中的PAI-1水平通过使用商业上可获得的ELISA试剂盒，例如
Figure BDA0003882545940000081
PAI-1(Chromogenix)、
Figure BDA0003882545940000082
PAI-1(Trinity Biotech)、
Figure BDA0003882545940000083
Plasma PAI-1(American Diagnostica)、Zymutest PAI-1(Hyphen Biomed)、Milliplex PAI-1(MerckMillipore)、Novex PAI-1human Elisa kit(Life technology)、PAI1(SERPINE1)Human ELISA Kit(Abcam、ab108891)来测定。
在本发明的第五个方面的特定的实施方式中，所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前4小时(例如之前3小时，例如之前2小时，或之前1小时或之前0.5小时)到之时的时间期内出现。
在本发明的第五个方面的另一个特定的实施方式中，所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前3小时(例如，之前2小时)到之后1小时的时间期内出现。
在本发明的第五个方面的更特定的实施方式中，所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前3小时(例如之前2小时)到之时的时间期内出现。
本领域技术人员将理解VPA的Cmax的时间和水平将取决于施用的剂量(以及，一定程度上，施用该剂量的形式)。本领域技术人员将能够测量VPA或其代谢物和/或盐的血浆浓度，并确定Cmax的时间和水平(以及，如有必要，相应调整VPA的剂量和形式)。可以施用的VPA的特定剂量(即，治疗剂量)以及可以获得的Cmax水平包括本文描述的那些。
在本发明的第六个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防患者与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括：
(i)监视所述患者的PAI-1的血浆浓度以确定PAI-1的最大血浆浓度发生的时间或时间期；和
(ii)向所述患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得当所述患者经历PAI-1的最大血浆浓度时，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约10到约100μg/ml(例如，至少约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100μg/ml)。
在本发明的可选择的第六个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括：
(i)监视所述患者的PAI-1的血浆浓度以确定PAI-1的最大血浆浓度发生的时间或时间期；和
(ii)向所述患者施用至少一个剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得当所述患者经历PAI-1的最大血浆浓度时，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约10到约100μg/ml(例如，至少约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100μg/ml)。
在本发明的进一步可选择的第六个方面中，提供了一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，包括步骤：
(i)监视所述患者的PAI-1的血浆浓度以确定PAI-1的最大血浆浓度发生的时间或时间期；和
(ii)向所述患者施用至少一个治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得当所述患者经历PAI-1的最大血浆浓度时，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约10到约100μg/ml(例如，至少约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100μg/ml)。
在本发明的可选择的第六个方面中，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是低于约50到约170μg/ml(例如，低于约50、约70、约90、约110、约130、约150或约170μg/ml)。
在本发明的进一步可选择的第六个方面中，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是至少约70到约700μM(例如，至少约70、约140、约210、约280、约350、约420、约490、约560、约630或约700μM)。
在本发明的再进一步可选择的第六个方面中，所述患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是低于约350到约1200μM(例如低于约350、约490、约630、约770、约910、约1050、或约1190μM)。
为了避免疑问，本领域技术人员将理解本文提及“丙戊酸或其盐和/或代谢物”的水平和浓度(例如，血浆水平和血浆浓度)将特别是指丙戊酸的水平和浓度(例如，血浆水平和血浆浓度)。
进一步地，本领域技术人员将理解提及本发明的第六个方面中血浆中的某些最大数量和浓度可能还需要所述血浆中的最小的治疗有效量。此外，本领域技术人员将理解，提及血浆中的某些最大(即，当值被标示为“低于”时)和最小(即，当值被标示为“至少”时)数量和/或浓度可以组合形成范围(即，其中血浆中的数量处于该最小值到该最大值的范围之内)。
例如，在本发明的第六个方面的一个实施方式中，患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是约10到约170μg/ml。在其他这类实施方式中，患者具有丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度，其是：
约10到约70μg/ml(或约50到约90、约70到约110、约90到约130、约110到约150、约130到约170、或约150到约190μg/ml)；
约10到约50μg/ml(例如，约10到约100、约30到约、约50到约170、或约70到约190μg/ml)；
约30到约190μg/ml(例如，约50到约170、约70到约150、约90到约130、约30到约110、约50到约130、或约70到约170μg/ml)。
在本发明的第七个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括在24小时周期内向患者施用单次剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，其中所述剂量是约50mg到约1000mg(例如，约200mg到约600mg)。
在本发明的可选择的第七个方面中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括在24小时周期内向患者施用单次剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，其中所述剂量是约50mg到约1000mg(例如，约200mg到约600mg)。
在本发明的进一步可选择的第七个方面中，提供了一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，包括在24小时周期内向患者施用单次治疗有效剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，其中所述剂量是约50mg到约1000mg(例如，约200mg到约600mg)。
除非另有说明或根据上下文是明显的(例如，当针对特定制剂讨论时)，提及本发明的化合物的剂量(例如，丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量)将被理解为是指丙戊酸的剂量(即，丙戊酸本身的剂量)，或当以包括其一种或更多种盐的形式或由其一种或更多种盐组成的形式施用时，丙戊酸的有效(即，当量的)剂量。
在本发明的第七个方面的特定的实施方式中，所述剂量是约200mg到约400mg，例如约400或约300mg。在本发明的第七个方面的另一个特定的实施方式中，所述剂量是约300mg到约500mg，例如约350mg。在本发明的第七个方面的另一个特定的实施方式中，所述剂量是约400mg到约600mg，例如，约450或约550mg。在本发明的第七个方面的另一个特定的实施方式中，所述剂量是约400mg到约800mg，例如，约575、约650或约700mg。
进一步地，为了避免疑问，本文对本发明的特定方面(例如本发明的第一个方面)的所有引用将包括对本发明的所有可选择的该方面的引用(例如，本发明的可选择的和进一步可选择的第一个方面)。
此外，本领域技术人员将理解，本文提及的所有实施方式、首选项、特定的定义等等，可以与本文也提及的任何一个或更多个其他实施方式、首选项、特别的定义等等组合。
本文中涉及数值或数量(包括时间的量)使用时，术语“约”、“左右”和“大约”将被理解为是指处于所限定的值的10％之内的值。本文中提及特定时间点(包括时间期的开始或结束)时使用的，术语“约”和“左右”将被理解为是指该特定时间的30分钟之内(例如，20分钟之内，例如，10分钟之内)的值。进一步，期待的是对术语“约”、“左右”和“大约”(例如，相对于时间和数量)的每个引用可以被彻底删除。
如本文使用的，术语“本发明的化合物”将是指丙戊酸和其药学上可接受的盐。本领域技术人员将理解提及丙戊酸和其药学上可接受的盐(例如，提及“丙戊酸或其药学上可接受的盐”)可以包括提及不同种药学上可接受的盐的混合物，以及提及丙戊酸(即，非盐形式)与其药学上可接受的盐(包括这类盐的混合物)的混合物，所有这些可以被称为本发明的化合物。
如本文使用的，本领域技术人员将理解提及“预防(preventing)”特定状况也可以是指所述状况的“预防(pr0phylaxis)”，反之亦然。因而，本文每次提及“预防(preventing)”状况可以被替换为“预防(prophylaxis)”所述状况。
本领域技术人员将理解术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”在此使用时采用它们在医药领域的正常含义。特别是，这些术语可以指实现与有关状况相关的一种或更多种临床症状的严重度的降低。
本领域技术人员还将理解术语“预防(prevention)”和“预防(preventing)”在此使用时采用它们在医药领域的正常含义。特别是，这些术语可以指实现(患者)发生有关状况的可能性的降低(例如，与基线水平相比至少10％的降低，例如，至少20％的降低，更特别地，至少30％的降低)。
本领域技术人员还将理解提及预防(prophylaxsis)(或预防(prevention))特定状况还可以包括治疗其他状况。例如，治疗原发状况也可以被认为是继发状况的一种形式的预防。
在本发明的第一个到第七个方面(包括所有可选择的方面)的特定的实施方式中，提供了用于预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况(特别是，血栓形成)的化合物(和/或其用途和/或方法)。
如本文使用的，术语“病理学状况”将被理解为是指可鉴定的疾病或失调。
如本文描述的，可以根据本发明被治疗或预防的病理学状况与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关。这些包括，但不限于，动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、浅静脉血栓形成、血栓静脉炎、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、肾血管疾病和间歇性跛行(例如，动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、肾血管疾病和间歇性跛行)。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的特定实施方式中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况选自由动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、肾血管疾病和间歇性跛行构成的组。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的更特定的实施方式中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况选自由心肌梗塞、缺血性中风和肺栓塞构成的组。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的其他更特定的实施方式中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况选自由心肌梗塞和缺血性中风构成的组(例如心肌梗塞)。
本领域技术人员将理解，提及缺血性中风包括提及主要中风事件(即，由血流的延长的受损引起的那些)、微小中风和短暂性缺血性发作(TIAs)。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的更特定的实施方式中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况是缺血性中风，例如，主要缺血性中风、微小缺血性中风或TIA。
在本发明的第一个到第七个方面的再更特定的实施方式中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况是缺血性中风，例如，主要缺血性中风和微小缺血性中风。
特别是，相信的是，当根据上文定义(例如，在本发明的第一个到第七个方面中)的给药方式施用时，本发明的化合物在预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况(例如缺血性中风和/或心肌梗塞)方面是特别有用的。因而，本文对治疗和预防这样的状况的所有引用将特别包括对预防这样的状况的引用。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的再更特定的实施方式中，治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况将是指预防缺血性中风，例如主要缺血性中风、微小缺血性中风或TIA。
如以上讨论的，血栓性心血管事件作为两种不同过程的结果而发生，即，一方面是血管壁的缓慢发展的长期的血管动脉粥样硬化，另一方面是快速引起血流停滞的突然的急性凝块形成。可以治疗的特定的病理学状况是与后一过程相关的那些。
在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，根据本发明可以治疗或预防的病理学状况是由于局部或全身性炎症完全由或至少部分由提高的纤维蛋白沉积和/或降低的纤维蛋白溶解能力引起的那些。这些包括但不限于，心肌梗塞、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、间歇性跛行、缺血性中风、短暂性缺血性发作、深静脉血栓形成和肺栓塞。这些状况可以展现提高的血浆PAI-1水平。
在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，所述病理学状况可以选自由深静脉血栓形成和肺栓塞构成的组。
在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，所述病理学状况是深静脉血栓形成。
在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，所述病理学状况可以选自由浅静脉血栓形成和血栓静脉炎构成的组。
在本发明的第一个到第七个方面的更特定的实施方式中，所述病理学状况是浅静脉血栓形成。
在本发明的第一个到第七个方面的更特定的实施方式中，所述病理学状况是血栓静脉炎。
此外，根据本发明可以治疗的病理学状况是由于局部或全身性炎症完全由或至少部分由提高的纤维蛋白沉积和/或降低的纤维蛋白溶解能力引起的那些。这些包括但不限于动脉粥样硬化、代谢综合征、糖尿病、弥漫性血管内凝血、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、血管炎、自体免疫性神经病和肉芽肿病以及与其他状况相关的炎症(例如，代谢综合征、糖尿病、弥漫性血管内凝血、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、血管炎、自体免疫性神经病和肉芽肿病以及与其他状况相关的炎症)。
除了如本领域已知的通过医师的全身性或局部炎症的传统诊断之外，局部或全身性炎症可以利用与炎症相关的一种或更多种生物标记物在患者中确定。这些生物标记物包括但不限于C反应蛋白、TNF-alpha、高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原、IL-1beta和IL-6。确定患者是否患有全身性或局部炎症的特定方法包括下文中描述的那些。
此外，已知动脉粥样硬化斑块与非常局部化的炎症过程相关。因此，局部炎症还可以通过由血管超声或其他成像技术诊断的动脉粥样硬化斑块的存在来间接地确定。
本领域技术人员将理解，为了鉴定患者中不良水平的纤维蛋白溶解作用(即，降低的纤维蛋白溶解能力)，存在几种不同的可用选择。例如，PAI-1的高循环水平一般被认为是不良纤维蛋白溶解作用的表现，这可以通过商业上可获得的方法在血浆中测量(包括但不限于
Figure BDA0003882545940000131
PAI-1(Chromgenix)、
Figure BDA0003882545940000132
PAI一1(Trinity Biotech)、
Figure BDA0003882545940000133
PlasmaPAI-1(American Diagnostica)、Zymutest PAI-1(Hyphen Biomed)、Milliplex PAI-1(MerckMillipore)、Novex PAI-1human Elisa kit(Life technology)、PAI1(SERPINE1)Human ELISA Kit(Abcam、ab108891))。进一步的，游离的活性t-PA的低全身水平也是一般的不良纤维蛋白溶解作用的指示，也可以通过商业的方法来测量(TriniLIZE(t-PA抗原和活性(Trinity Biotech))，其作为t-PA-7351C/T多态性的低生产者(T)基因型存在。测量凝块裂解时间的功能性分析也被用于评估全局纤维蛋白溶解作用(ThrombinoscopeTM(Synapse，BV，Maastricht，the Netherlands)，
Figure BDA0003882545940000134
(Term International GmbH，Munich，Germany)，
Figure BDA0003882545940000135
(Haemoscope，Niles)，CloFAL assay(Peikang BiotechnologyCo.Ltd.Shanghai，China))。
本领域技术人员将理解，提高的纤维蛋白沉积和/或降低的纤维蛋白溶解能力是否是由于本文使用的“局部或全身性炎症”，可以使用与炎症相关的一种或更多种生物标记物来确定，包括但不限于C反应蛋白、TNF-alpha、高敏感性C反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原、IL一1beta和IL-6(例如，如本领域已知的，一种或更多种这些生物标记物相对于对照水平的提高的浓度)。可以用于定量这些生物标记物的商业的分析平台包括但不限于AfinionTM(Medinor AB、Sweden)、CA-7000(Siemens Healthcare Diagnostics Inc、NY、US)、
Figure BDA0003882545940000136
2000Immunoassay System(Siemens Healthcare Diagnostics Inc)。
可以鉴定局部或全身性炎症的特定的生物标记物包括高敏感性C反应蛋白(hs-CRP)(处于或高于2.0mg/l血清)和纤维蛋白原(处于或高于3g/l血清)(Corrado E.，etal.An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis，Journal of atherosclerosis and Thrombosis，2010；17：1-11，Koenig W.，Fibrin(ogen)in cardiovascular disease：an update，Thrombosis Haemostasis 2003；89：601-9)。
除非另作说明，如本文使用的，术语“患者”包括哺乳动物患者(例如，马、牛、猪、绵羊、山羊、灵长类、小鼠、大鼠和宠物，一般包括狗、猫、豚鼠、雪貂和家兔)。特别地，术语“患者”是指人类。
如本文使用的，本领域技术人员将理解提及血浆将是指患者的血浆。
如本文使用的，本领域技术人员将理解，提及特定物质的最大血浆浓度(或“Cmax”)将是指该试剂在血浆(即患者的血浆)中的最大浓度。在施用所述试剂的情况下，Cmax将是指作为这样的施用的直接结果发生的(即，Cmax作为吸收所述试剂的结果发生)。
如本文使用的，特定物质出现Cmax的时间也可被称为Tmax。
本领域技术人员将理解，Cmax可以在特定时间出现(即，血浆浓度中特定的峰)，或持续延长的时间(即，其中血浆浓度达到平台期)，这两者都可以被称为出现Cmax的时间(Tmax)。当Cmax出现持续延长的时间时，Cmax出现的时间也可以采取该期间的中点，虽然一般理解的是Cmax将在特定的时间作为清晰可辨的峰出现。
如本文描述的，患者(特别是人类)中PAI-1的血浆浓度已知跟随昼夜节律。一般地，PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)预计在约06：00点出现。
因而，在此提及PAI-1的Cmax出现的时间可以被替换为提及约06：00点。
本文表示的所有的绝对时间(即，特定的时间点和特定时间点之间定义的期间)是指患者经历的实际的当地时间(即，“时钟”时间)。此外，所述时间假定患者已经调整到当地时间(例如，已经有足够的时间来调整到时区的改变，或所谓“日光节约”时间调整)。
本领域技术人员将理解，PAI-1和本发明的化合物(或其盐和/或代谢物)的最大血浆浓度的时间可以使用本领域技术人员公知的技术来测定，例如，通过在相关的时间期内监视血浆中PAI-1和本发明的化合物(或其盐和/或代谢物)的浓度。
如本文描述的，本发明的化合物(或其盐和/或代谢物)的血浆水平可以使用本领域技术人员公知的技术来监视。例如，基于样品中的丙戊酸盐与添加到测试中的酶标记的丙戊酸盐之间的抗体竞争(例如，VALP2，Roche/Cobas，art nr 05108438190(RocheDiagnostics Scandinavia AB)，通过同质的酶免疫分析技术在临床上常规地测定丙戊酸盐血浆水平。当酶标记的丙戊酸盐结合到抗体时，酶葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)被阻断，不能消耗测试酶底物。反之，当酶标记的丙戊酸盐不结合到抗体时，底物对所述酶是可用的，可以被消耗。底物的消耗通过从NAD形成的NADH(辅酶反应)来间接地测量。NADH在340nm处选择性吸收UV光。这意味着样品中高的丙戊酸盐浓度得到340nm处的光吸收的大的改变，反之在低丙戊酸盐浓度下，340nm处的光吸收有小的改变。底物的消耗产生在340和415nm处可光色测量的颜色改变。光吸收正比于样品中的丙戊酸盐浓度。
本领域技术人员将能够鉴定作为本发明的化合物的代谢物的、血浆中存在的化合物。可以提及的本发明的化合物的特定代谢物包括丙戊酸盐阴离子(例如，包含丙戊酸盐阴离子部分的代谢物)。
本领域技术人员将理解，提及监视PAI-1的血浆浓度(即，患者中的血浆浓度)可以是指监视超过至少一个(例如，一个)24小时周期(例如，在开始用本发明的化合物治疗之前)。这样的监视可以是连续的，或可以涉及在这个周期内以给定时间间隔进行测量(这意味着，特别是在后一种情况中，第一次和最后一次测量之间的时间小于24小时，例如，约20小时)。
本领域技术人员还将理解，这样的监视作为替代可以进行一段时间，按本领域技术人员估计的，所述时间预期包括PAI-1的Cmax。例如，当预期PAI-1的Cmax在06:00左右出现时，这样的监视可以从04:00到08:00进行(例如，05:00到07:00)。
施用的本发明的化合物的时机和大小还将在特定的时间产生丙戊酸或其盐和/或代谢物的低的血浆浓度。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，施用本发明的化合物，从而在约14:00到约18:00期间(例如，约15:00到约17:00，例如，约16:00)丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度低于约350μM(例如，低于约300μM，例如，低于约250μM，或更特别地，低于200μM，例如，低于约150μM或低于约100μM)。
在本发明的第一个到第七个方面的更特定的实施方式中，施用本发明的化合物，使得在约15:00到约17:00期间(例如约15:30或约16:30)，丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度小于约300μM(例如，小于约200μM(例如，小于约150μM，或小于约100μM)。
进一步的，本领域技术人员将能调节本发明的化合物的施用的时机和剂量，以满足Cmax的时机的需要和/或在指定时间血浆中最大或最小浓度的出现。
如本文使用的，术语“治疗有效量”和“治疗有效剂量”是指活性试剂(即本发明的化合物)的数量，其为患者赋予需要的药理学或治疗效果，优选地没有过度的不良副作用。要理解的是，治疗有效量可以是患者与患者不同的。
特别地，根据本发明的化合物的治疗有效剂量是足以治疗或预防相关病理学状况及其并发症的数量，特别是其被选择以最小化副作用(即，在治疗试剂的作用下带来的有害事件)。根据本文公开的内容，使用本领域技术人员已知的技术，本领域技术人员将能够调节施用的本发明的化合物的剂量，以实现期望的生物学效果。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物的剂量可以被滴定，从而确定将实现至少约20％(例如，至少约30％)的PAI-1血浆水平降低的剂量。
在本发明的特定的实施方式(例如，本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式)中，本发明的化合物的剂量足以实现至少约20％(例如，至少约30％)的PAI-1血浆水平降低，即，所述剂量被滴定以实现PAI-1血浆水平的需要的降低。
在本发明的更特定的实施方式(例如，本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式)中，所述剂量足以实现至少约40％(例如，至少约50％，例如至少约60％)的PAI-1血浆水平的降低。
类似的剂量滴定是本领域已知的，起始剂量、增加量和PAI-1测量的间隔时间(一般从晨间样品开始)、PAI-1的期望的降低和可能的剂量增加量都可以由本领域技术人员选择。
在某些实施方式中，这样的剂量滴定的起始剂量可以在例如，50、100、150、200、250或300mg的范围内，剂量增加量可以是在新的PAI-1测量之后20-100mg每7-28天。例如，在一个这类测量中，剂量滴定的起始剂量是50mg，剂量以每7天50mg的增加量来提高，直到实现循环PAI-1水平的20％降低。在另一个这类测量中，剂量滴定的起始剂量是100mg，剂量以每14天100mg的增加量来提高，直到实现循环PAI-1水平的20％降低。
不希望受到理论的限制，认为的是，如本文描述使用本发明的化合物产生的令人惊讶的效果可以通过在预期不引起显著水平的有害事件的水平下施用剂量来获得。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，治疗可能需要施用一定剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐(例如，24小时周期内一个这样的的剂量)，其被选择以最小化由这样的治疗产生的有害事件的水平(例如，足够低的水平以避免发生这样的有害事件)。
这样的数量可以根据施用的频率和方式、要治疗的受试者的性别、年龄、体重和一般状况、要治疗的状况的性质和严重度、和/或个体使用的其他治疗而变化，可以通过本领域的常规技术来确定。对特定的治疗目的有效的数量将取决于状况的严重度以及受试者的体重和一般状况。要理解的是适当剂量的确定可以通过构建值的矩阵并测试矩阵中的不同的点，利用常规的实验来实现，所有这些都处于本领域技术人员的一般技能的范围之内。
尽管讨论了本文提供的特定剂量，本领域技术人员将理解的是，如本文描述治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况所需要的、VPA或其药学上可接受的盐的数量和给药方式，可以利用处方医师的常规技能来确定。
在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，本发明的化合物可以被施用：
(i)作为每24小时周期的单次剂量(即，单次日剂量)；和/或
(ii)作为约50mg到约1000mg(特别是约200mg到约600mg，例如，约300mg到约
500mg)每24小时周期的总剂量(即，总的日剂量)。
更特别地，上文描述的单次日剂量(例如，上文的第(i)点)可以在约20:00到约06:00的时间施用。
在更特定的实施方式中，单次日剂量(例如，上文第(i)点描述的)可以在约21:00到约05:00(例如约22:00到约04:00)的时间施用。
在再更特定的实施方式中(特别地，其中治疗作为药物组合物来施用，所述药物组合物未被配制为用于活性成分的延迟释放)，所述单次日剂量(例如，上文的第(i)点描述的)可以在约02:00到约06:00(例如，约03:00到约05:00，例如，约04:00)的时间施用。
在进一步特定的实施方式中(特别地，其中治疗作为药物组合物来施用，所述药物组合物被配制为用于活性成分的延迟释放，例如在此本发明的第八个方面中描述的那些)，所述单次日剂量(例如，上文的第(i)点描述的)可以在约20:00到约00:00(例如，约21:00到约23:00，例如，约22:00)的时间施用。
在可选择的实施方式中(特别地，其中治疗作为药物组合物来施用，所述药物组合物被配制为用于活性成分的延迟释放，例如在此本发明的第八个方面中描述的那些)，所述单次日剂量(例如，上文的第(i)点描述的)可以在睡觉之前(即，患者开始尝试睡眠之前即刻地，作为选择其可以被描述为“上床之前”、“睡觉之前”等)施用。
在本发明的特定的实施方式中(例如，本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式)，本发明的化合物可以以一定方式施用，使得在特定时间内(例如，24小时周期)丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度模拟同一时间内PAI-1的血浆浓度。
如本文使用的，提及“模拟”另一种的血浆水平将被理解为是指，两种试剂的相对血浆水平基本上遵循相似的变化模式(例如，通过标绘两种试剂的血浆浓度获得的曲线可以是基本上重叠的，虽然两种试剂的绝对水平/浓度可以是不同的)。术语“模拟”具有它在本领域中的普通含义，即，类似、模拟、接近、遵循或模仿，但不必然是确切地或精确地复制。
本领域技术人员将理解，除了夜间剂量之外，可以施用更低的晨间剂量，当PAI-1水平在傍晚开始增加时所述剂量将被吸收。例如，在一个这样的治疗中，10-500mg(例如，50-300mg，更特别地100或200mg)在夜间剂量之后大约10-14小时(例如，12小时)施用。
因而，在本发明的特定的实施方式中，除了夜间剂量之外，施用更低的晨间剂量，所述剂量将由约10到约500mg(例如，约50到约300mg，更特别地约100或约200mg)组成，其在夜间剂量之后约10到约14小时的时间期内施用。在特定的实施方式中，这种晨间剂量是夜间剂量的约20％到约50％(例如，约20％、约30％、或约40％)。
在更特定的实施方式中，提供了每日一次的制剂，其提供了与紧挨的上文的实施方式中描述的晨间和夜间剂量相同的效果，其可以以例如双层制剂的形式提供，带有给出与PAI-1的升高相符的第二个小峰的核心，或具有不同的包被和/或被配制用于这样的释放分布的配制的颗粒。
如本文描述的，已经发现丙戊酸(VPA)强力地降低血浆PAI-1水平，根据这种降低，容许内源t-PA活性的提高。特别地，施用VPA使得其血浆水平与PAI-1的峰值血浆水平重合，容许治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况。
因而，本文提及(例如，在本发明的第一个到第七个方面中)在治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面的用途还可以是指治疗或预防预计受益于降低的PAI-1活性(即，可通过其治疗或预防)的病理学状况。
为了避免疑问，如本领域技术人员所知的、被称为与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的特定的状况，还可以被理解为预计受益于(即，可被治疗或预防)降低的PAI-1活性，其可以被理解为是血浆中降低的PAI-1水平的结果。
特别地，在本发明的进一步的方面中，提供了在有需要的患者中降低PAI-1水平(即，血浆中的PAI-1水平)的方法，包括施用治疗有效量的丙戊酸或其药学上可接受的盐的步骤。
类似地，在此所指的治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的状况的特定方法还可以被理解为是在有需要的患者中降低PAI-1水平的方法。
例如，在本发明的再进一步可选择的第一个方面中，提供了一种在有需要的患者中降低PAI-1水平的方法，包括向患者施用至少一个剂量的治疗有效量的丙戊酸或其药学上可接受的盐，使得所述患者的丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)在所述患者的PAI-1最大血浆浓度(Cmax)之前4小时到之后1小时的时间期内出现。
如本文使用的，提及降低的PAI-1水平(以及类似地，降低的(或抑制的)PAI-1活性，例如提及抑制PAI-1)可以是指在用本发明的化合物治疗期间血浆中的PAI-1的水平处于(例如，被降低到或维持在)低于(例如，更低至少10％，例如，更低至少20％，例如，至少30％，至少40％，至少50％或至少60％)用本发明的化合物治疗之前发生的PAI-1水平。
本发明的化合物
进一步地，如本文表明的术语“本发明的化合物”是指丙戊酸和其药学上可接受的盐，包括其混合物。特别地，本领域技术人员将理解丙戊酸还可以被称为2-丙基戊酸和VPA。
当相关时，本文提出的化合物包括所有非对映体的、对应异构的和差向异构的形式。对于作为互变异构体存在的本文描述的化合物，所有的互变异构体都被包括在本文描述的化学式中。进一步的，本文描述的化合物可以形成盐和/或作为盐使用(例如，药学上可接受的盐)。本领域技术人员将理解在此提及化合物的盐将包括提及药学上可接受的盐。
本文描述的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和过程来制备。对于合成本申请中的化合物有用的示范性的合成方法包括，例如，Nogrady(1985)MedicinalChemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392；Silverman(1992)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Volumesl-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；OrganicReactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，March’s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley and Sons，4th Edition)and Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)中公开的那些。
VPA可以是商业上可获得的，例如，来自Sigma-Aldrich(2014年10月1日的产品编号P4543)VPA的药学上可接受的盐(例如其钠盐)也可以是商业上可获得的。还将理解的是，VPA或其药学上可接受的盐可以使用本领域技术人员公知的技术来合成。
如本文描述的，VPA可以以其药学上可接受的盐的形式配制和/或施用。
本领域技术人员将理解，(例如，VPA的)药学上可接受的盐可以包括但不限于：
(a)当酸性的质子被金属离子，例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)、或铝离子替代时，或被铵阳离子(NH4 +)替代时形成的盐；
(b)通过使VPA与药学上可接受的有机碱反应形成的盐，所述药学上可接受的有机碱包括烷基胺，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐；
(c)通过使VPA与药学上可接受的酸反应形成的盐，所述药学上可接受的酸提供酸加成盐。药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等，或是有机酸，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、胡萝卜酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苯丙烯酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二碘酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-甲撑双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂酰硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，等等。
可以提及的VPA的特定的药学上可接受的盐包括在上文的(a)项提及的那些。可以提及的VPA的更特定的药学上可接受的盐包括其中羧酸质子被碱土金属离子(例如，镁或钙)替换，或更特别地，被碱金属离子(例如，锂、钠或钾)替换的那些。
在本发明的每个方面的特定的实施方式中，VPA以其钠盐的形式(即丙戊酸钠)被施用和/或配制(视情况而定)。在更特定的实施方式中，VPA以VPA(即，非盐的形式)与其钠盐(即丙戊酸钠)的混合物的形式，例如，其等量混合物的形式被施用和/或配制(视情况而定)。
例如，在本发明(即，本发明的每个方面)的特定的实施方式中，VPA可以以其钠盐(即丙戊酸钠)与丙戊酸的混合物的形式施用和/或配制(视情况而定)。几种这样的混合物是本领域已知的，例如，丙戊酸半钠，也称为双丙戊酸钠(丙戊酸和丙戊酸钠之间1：1的摩尔关系)，其作为例如Depakote和Depakote ER(AbbVie Inc.)销售；以及丙戊酸钠(丙戊酸与丙戊酸钠之间1：2.3的比例)，其作为例如Epilex Chrono销售。
可以提及的其他药学上可接受的盐包括在Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19以及″Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use”，Stah andWermuth，Ed.；Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002中描述的那些(其内容全部合并于本文中)。
提及本发明的化合物的“盐”将被理解为是指，例如在血浆中可以通过阴离子或阳离子与本发明的化合物的交换而出现的盐形式。特别地，术语“盐”还可以指药学上可接受的盐，例如本文描述的那些。
如本文描述的，VPA还可以以其前体药物的形式，或所述前体药物的药学上可接受的盐的形式被配制和/或施用。
如本文使用的，当与VPA关联使用时，术语前体药物将被理解为是指在体内(即，在施用之后)可以转化为VPA的化合物。
这样的前体药物可以由本领域技术人员鉴定，包括VPA的酯(例如，甲基或乙基酯)或酰胺衍生物。可以提及的特定的前体药物包括2-丙基戊酰胺(也称为丙戊酰胺)。
当本发明的化合物以其前体药物的形式施用时，本领域技术人员将能够调节施用的剂量以实现所要求的VPA的等效剂量。
含有丙戊酸和/或丙戊酸钠或其前体药物的商业上可获得的产品包括但不限于：Depakote(AbbVie Inc.)、Absenor(0rion Corporation)、Convulex(Pfizer)、ConvulexCR、Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine(AbbVie Inc./Sanofi Aventis)、DepakineChrono(Sanofi)、Depakene-R(Kyowa Hakko Kogyo)、Selenica-R(Kowa)、Encorate(SunPharmaceuticals India)、Encorate Chrono(Sun Pharmaceuticals)、Epival(AbbottLaboratories)、Epilim(Sanofi)、Epilim Chronospheres修改释放颗粒、Epilim Chrono控释片、Epilim Chron缓释片、Stavzor(Noven Pharmaceuticals)、Valcote(AbbottLaboratories)、Valpakine(Sanofi Aventis)、Depamide(Sanofi-Avetis)、Dipexil-R(Bial)、Eliaxim(Bial)、Sodium Valproate Sandoz Tablets(Sanofi)、Valpro Tablets(Alphapharm)、Valproate Winthrop Tablets(Sanofi)、Valprease(Sigma)、Epilim EC修改释放片剂(Sanofi-Aventis)、Oriept(Wockhardt)、Epilim Chrono(Sanofi)(丙戊酸与丙戊酸钠1∶2.3的比例)、Epilim EC200(Sanofi)、Valprol CR(Intas Pharmaceutical)、Episenta prolonged release(Beacon)、Valproic Acid胶囊、USP(Teva)、Stavzor(Noven)、Orfiril(Desitin Pharmaceuticals)。
含有丙戊酸和/或丙戊酸钠或其前体药物的商业上可获得的产品还将包括上述制剂的一般版本，其可能以不同的名称被售卖/销售。
化合物的施用
本领域技术人员将理解的是，还提供了药物组合物，其包含丙戊酸或其药学上可接受的盐，以及任选地包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂，用于如本发明的第一个到第七个方面(包括其所有实施方式)中描述的治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况。
本发明的化合物可以以方便的方式施用给受试者，例如，通过口服、静脉内的、肌肉内的、皮下的、腹膜内的、鼻内的、口腔的、穿表皮的、真皮内的或栓剂途径，这些是本领域已知的。特别地，本发明的化合物可以通过口服途径施用；例如，作为适合于口服施用的药物制剂(例如，片剂、胶囊、口腔薄膜、喷雾剂，等等)。
特别地，适合于口服施用的药物制剂可以作为离散单位存在，例如，胶囊或片剂(例如，片剂)，其各自含有预定数量的活性成分，其可以包括适合的赋形剂。此外，口服可用的制剂可以是粉末或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、水包油或油包水液体乳剂的形式。
口服使用的组合物可以根据任何已知的方法来制备，这样的组合物可以含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂构成的组的一种或更多种试剂以提供药学上精致的和适口的制品。
例如，片剂可以含有与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混杂物中的活性成分。这些赋形剂可以是，例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂或崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包被的，或者可以通过已知的技术进行包被以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或甘油基二硬脂酸酯。它们还可以通过美国专利No.4,356,108；4,166,452和4,265,874中描述的技术来包被，来形成用于控制释放的渗透性的治疗片剂，其内容通过引用合并在本文中。
此外，口服使用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶囊存在，其中活性成分与水介质(例如，水可混溶的液体，例如，聚乙二醇)或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。这样的胶囊可以被配制含有活性成分的颗粒，所述颗粒可以按照本文对片剂描述的方式配制(例如，包被)。
进一步地，用于口服使用的制剂可以存在于由压缩的微粒(例如，颗粒)组成的片剂的形式，所述微粒可以被独立地包被。
因而，在制剂包含微粒(例如，在胶囊剂或片剂中，例如，由压缩的微粒组成的片剂或含有颗粒的胶囊剂)的实施方式中，这样的微粒可以具有不同的包被物(或利用下文描述的聚合物被配制用于延迟释放)，所述包被物/制剂可以被选择以调节本发明的化合物的释放；例如，以控制吸收和使得血浆分布模拟PAI-1血浆分布。使用这样的包被物/制剂来控制药物的吸收/释放是本领域已知的，例如，可以基于不同的聚合物，例如基于丙烯酸或纤维素，在下文中更广泛地描述。
多单位剂量形式较少地取决于胃部的填充度，因而可以产生更少的变异性，例如在不同患者中的吸收分布方面。
多单位剂量形式的单个部分可以通过公知的方法制备，包括造粒、团化、挤压、热熔挤压、压片和/或包被技术。例如，从包被的颗粒剂/微片剂生产片剂和/或胶囊剂参见，例如，WO 96/01621，WO 96/01624，Siddique，Khanam and Bigoniya，AAPSPharmSciTech2010。这些参考文献还提供了关于如何使用不同的材料来控制药物从片剂或胶囊剂中(或从所述片剂或胶囊剂的颗粒)释放的信息。
特别地，本领域技术人员将认识到丙戊酸是液体，丙戊酸钠是吸湿性的。用于这些类型的成分的适合的赋形剂和制备工艺是本领域已知的，包括，例如，用合适的聚合物(例如，不同类型的甲基丙烯酸共聚物)和/或水不溶性材料，例如蜡/脂肪酸等对成分进行包被，以实现降低的吸湿性。这样的聚合物也可以用于延迟根据本发明的药物的释放和/或吸收。
对于口腔的和舌下的使用，可以采用含有本发明的化合物的乳膏剂、软膏剂、胶、悬浮物的溶液等等。
药物组合物还可以是用于本发明的化合物的直肠施用的栓剂的形式。可以通过混合本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体而在直肠温度下是液体，因而将在直肠中熔化来释放药物。这样的材料包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
包含本发明的化合物的药物组合物还可以以脂质体递送系统例如小单层泡囊、大单层泡囊和多层泡囊的形式提供。脂质体可以从多种磷脂，例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱形成。
适合可注射的药物形式包括但不限于无菌的水性溶液(在水溶性时)或分散体，以及用于临时制备无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，所述形式必须是无菌的，并且必需是达到存在易注射性程度的液体。它在制造和保存的条件下必须是稳定的，必需被保存以对抗微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有，例如，无菌水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙烯甘醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物以及植物油。例如，通过使用包被物如卵磷脂，就分散体来说通过维持需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如，对羟苯甲酸、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞，等等。在很多情况下，优选的是包括等渗试剂，例如，糖类或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶的组合物中使用来实现。
通过按需要的数量将活性物质掺入具有上文例举的各种其他成分的合适溶剂中，根据需要随后过滤灭菌，来制备无菌的可注射溶液。一般地，通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌运载体中来制备分散体，所述运载体含有基础分散介质和来自上文例举的那些的所需的其他成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，其产生活性成分加来自其早先的无菌过滤溶液的任何其他期望成分的粉末。
我们发现，本发明的化合物可以通过口服途径，特别是片剂或胶囊剂的形式(例如，片剂)方便地施用给受试者。此外，我们发现，本发明中期待的特定给药方案特别适合于片剂或胶囊剂形式的口服施用，所述片剂或胶囊剂被配制使得在口服施用之后本发明的化合物从所述片剂或胶囊剂释放被延迟。
如本文使用的，提及容许延迟或控制释放的制剂将被本领域技术人员理解。就此来说，要理解的是术语延迟和控制可以可互换地使用。
在本发明的第八个方面中，提供了包含丙戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物是用于口服施用的片剂或胶囊剂的形式，并被配制使得基本上所有的丙戊酸或其药学上可接受的盐在施用后约4小时到约8小时的时间期内被释放。
如本文使用的，提及胶囊剂将包括填充了粉末形式、或颗粒剂和/或微粒的形式的活性成分的胶囊剂，所述颗粒剂和/或微粒可以如本文描述的被包被，所述胶囊剂本身可以是被包被的。此外，利用例如不同的延迟/控制释放聚合物(和/或包被颗粒剂)，可以对特定的释放分布配制颗粒剂。
如本文使用的，提及片剂将包括由压缩的颗粒剂和/或微粒形成的片剂，所述颗粒和/或微粒可以如本文描述的被包被，所述片剂本身可以是被包被的。
如在此使用的(特别是对于本发明的第八个方面，包括其所有实施方式)，术语“基本上所有的”将是指所存在总量(即，组合物中包括的总量)的至少60％的数量。特别地，该术语可以指总数的至少70％的数量，例如，总数的至少80％。更特别地，该术语可以指总数的至少90％的数量，例如，总数的至少95％(例如，至少99％)。
在本发明的第八个方面的特定的实施方式中，提及被释放的基本上所有的丙戊酸或其药学上可接受的盐可以指其基本上所有的一个剂量(即，至少一个治疗有效剂量)。
本领域技术人员将理解，如果组合物与食物一起或在食物之后不久施用，活性成分的释放可能被延迟。因而，提及被释放的活性成分花费的时间可以是指在患者进食之后至少2小时组合物被施用给患者时(其可以被称为空腹施用，等)，这样的释放花费的时间。
还可以理解的是，可能有益的是与食物一起施用本发明的化合物(例如，降低胃肠副作用)。因而，在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，所述治疗包括与食物一起施用丙戊酸或其药学上可接受的盐(例如，向患者施用，所述患者在施用之前少于2小时进食，或被指导在施用的30分钟之内进食)。
如在此使用的(特别是对于本发明的第八个方面，包括其所有实施方式)，提及被“释放的”活性成分(即，从药物制剂释放)将是指活性成分处于可用于吸收的形式(即，当口服施用时，从胃肠(GI)道中全身性吸收)。当与用于口服施用的片剂和/或胶囊剂相关地使用时，该术语将表示所述活性成分不含有在所述片剂或胶囊剂中(其可以包括所述活性成分不再含有在所述片剂或胶囊剂所含的颗粒(例如，包被的颗粒)和/或微粒之内，而是分布在胃肠道之中)。
在本发明的第八个方面的特定的实施方式中，所述药物组合物被配制，使得基本上所有的丙戊酸或其药学上可接受的盐在施用后约6小时到约8小时的时间期内被释放(例如，施用后约6小时到约7小时，或例如施用后约7小时到约8小时，例如，施用后约7小时)。
在本发明的第八个方面的更特定的(以及可选择的)实施方式中，所述药物组合物被配制，使得基本上所有的丙戊酸或其药学上可接受的盐在以下时间期内被释放放：
(i)施用后约3小时到约5小时(施用后约4小时到约5小时)；
(ii)施用后约4小时到约6小时；
(iii)施用后约5小时到约7小时；
(iv)施用后约6小时到约8小时；或
(v)施用后约8小时到约10小时。
在本发明的第八个方面的特定的实施方式中，所述药物组合物可以进一步包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体)，例如本文中描述的那些。在这样的实施方式中，本发明的化合物可以在与所述一种或更多种药学上可接受的赋形剂的混杂物中提供。
本领域技术人员将理解的是，包含本发明的化合物(例如，本发明的第八个方面中描述的那些，包括其所有实施方式)的药物制剂(即，片剂或胶囊剂)将含有全部或部分的治疗有效剂量的本发明的化合物。
为了避免疑问，这样的剂量可以在单个单位的组合物(例如，单个片剂或胶囊剂)中提供，或可以通过几个单位的制剂的组合施用来提供，所述制剂各自包含相应部分的剂量(例如，两个片剂，各自含有一半所需的剂量，或多个微粒，各自含有所需剂量的所需部分)。
特别地，所述制剂(例如，用于口服施用的片剂)可以包含单个治疗有效剂量。因而，在本发明的第八个方面的特定实施方式中，所述组合物包含丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量(例如，总日剂量)，如本发明的第一个到第七个方面(包括其所有实施方式)的任一个或多个中定义的。
取决于需要的剂量，可以提及的药物制剂包括其中活性成分以按重量计算至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)存在的那些。也就是说，药物组合物的活性成分与其他成分(例如，药学上可接受的赋形剂)的比例是按重量计算至少1∶99(或至少10∶90、至少30∶70或至少50∶50)。
因而，本领域技术人员将理解，本发明进一步提供了用于制备本文描述的(例如，本发明的第八个方面中描述的那些，包括其所有实施方式)药物制剂的过程，所述过程包括按照本文描述的方式配制本发明的化合物。特别地，这样的过程可以包括步骤：
(a)使本发明的化合物与一种或更多种药学上可接受的赋形剂相关联(例如，形成其混杂物)；和
(b)配制为片剂或胶囊剂(如本文描述的)。
本领域技术人员将理解，术语使之相关联意味着相关的成分相互结合在一起使之适合于施用。
如本文描述的，本发明的化合物可以以被延迟活性成分释放的材料包被的形式施用和/或配制，或与延迟活性成分释放的材料一起施用。特别地，片剂形式的制剂可以用这样的材料包被，和/或与调节释放的聚合物一起配制。此外，胶囊剂形式的制剂可以被配制，使得胶囊剂由这样的材料组成，或包含一定数量的(即，有效量的)这样的材料。
因而，本发明的第八个方面的药物组合物可以被称为“延迟释放”或“控制释放”组合物或制剂，等等。
在这样的情况下，本领域技术人员将理解，延迟活性成分释放的材料将以一定方式选择和/或配制，以延迟活性成分的释放维持需要的时间(例如，约6小时)。
本领域技术人员将熟悉用于延迟(即，延缓)活性成分释放的材料，特别是当以口服组合物(例如片剂和胶囊剂)的形式施用时。这样的材料可能在例如Remington’sPharmaceutical Science and U.S.Pharmacopeia(The United States Pharmacopeia-National Formulary(USP-NF))，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.1975；Liberman，H.A.andLachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，7th Ed.(LippincottWilliams Wilkins 1999)中描述，它们的内容完全合并在本文中。
例如，用于延迟活性成分释放的材料可以包括持续释放聚合物，例如，羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、芦荟胶、果胶、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚乙烯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如，羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、芦荟胶、果胶、乙基纤维素、聚氯乙烯和聚乙烯)。此外，实现持续释放包被的一种途径是混合水溶性的聚合物例如HPMC和水不溶性的聚合物例如乙基纤维素。本领域技术人员将理解，使用的不同材料和其不同比例将产生不同的释放模式，因而将能够调整所述制剂(即，来实现期望的释放分布)。
本领域技术人员将理解，当组合物以被延迟活性成分释放的材料包被的形式施用和/或配制，或与延迟活性成分释放的材料一起施用时，所述材料可以由超过一种药学上可接受的物质(例如，一种或更多种药学上可接受的包被物)组成。例如，当本发明的第八个方面的组合物以片剂的形式施用时，所述片剂可以包含延迟活性成分释放的材料的一种或更多种药学上可接受的包被物。
在这样的情况下，本领域技术人员将理解，延迟活性成分从组合物(例如片剂)释放是作为这些包被物的组合作用来实现的。例如，当片剂被包被以在口服施用后延迟释放总共6小时时，所述片剂可以包含两层包被物，每一层包被物延迟释放3小时(或一个包被物延迟释放2小时，进一步的包被物延迟释放4小时)，即，第一包被物被移除以暴露第二包被物，诸如此类(换句话说，所述包被物以连续的方式被暴露)。
在本发明的第八个方面的特定实施方式中，当本发明的第八个方面的组合物包含一个或更多个包被物(即，包被的片剂的形式)时，一个或更多个所述包被物可以是用于在胃中防止活性成分释放、或防止进一步的包被物暴露的包被物。特别地，一个或更多个(例如，一个)所述包被物可以是肠溶包被物。所述肠溶包被物是本领域技术人员公知的。
在本发明的第八个方面的某些实施方式中(特别是片剂具有一个或更多个包被物的那些)，所述核心成分(例如，包被的片剂的核心成分)可以含有被设计以促进水性介质中崩解的一种或更多种成分。
因而，在本发明的第八个方面的特定实施方式中，作为用于口服施用的片剂(或胶囊剂)提供所述制剂，其包含一个或更多个包被的核心(例如，单个包被的核心，或各自具有这样的核心的多个包被的颗粒或微粒)，所述核心含有丙戊酸或其药学上可接受的盐，其中：
(i)所述包被物由材料形成，所述材料以一定方式被选择和/或配制以延迟活性成分的释放持续需要的时间(例如，约6小时)；和
(ii)所述核心以被设计的一定方式配制来促进水性介质中崩解(例如，包含一种或更多种崩解剂)。
这样的崩解剂是本领域技术人员公知的，包括被设计以在与水性介质接触时膨胀的试剂。
本领域技术人员将理解，有几种材料可用于在片剂/胶囊剂和/或颗粒剂/微片剂/丸粒/多颗粒/多单位剂型上形成肠溶包被物。这些包括但不限于虫胶、蜡、脂肪酸、聚合物、塑料和植物纤维。
这样的聚合物的实例包括但不限于羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，HPMCP)、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、苯二甲酸醋酸纤维素(CAT)、聚(醋酸乙烯脂邻苯二甲酸酯，PVAP)和丙烯酸乙酯。用于肠溶包被物的其他材料包括糊精、直链淀粉和淀粉衍生物、海藻酸钠、Zein和Aqua-Zein R。
用于肠溶包被物和持续释放包被物的商业上可获得的系统包括
Figure BDA0003882545940000251
的变体(Colorcon)、Titancoat、
Figure BDA0003882545940000252
(BASF)、
Figure BDA0003882545940000253
(例如，
Figure BDA0003882545940000254
RL、
Figure BDA0003882545940000255
RS、
Figure BDA0003882545940000256
S、
Figure BDA0003882545940000257
L和
Figure BDA0003882545940000258
E)、Sheffcoat EC和Sheffcoat Ent。
本领域技术人员将理解，不同的材料具有不同的性质，例如，在溶解度pH值的情况下，因而本领域技术人员可以用来控制吸收模式，例如，延长药物的释放持续特定的时间。另外，也可以改变包被物的厚度来实现特定的模式。此外，如果包被的颗粒被用于例如胶囊剂或片剂中，可以使用不同的包被物(和/或包被厚度)以为本发明的化合物模拟PAI-1血浆浓度的模式。更具体地，几种(例如，2-5种)不同包被的颗粒/微粒的组合可以用于在为本发明的化合物模拟PAI-1血浆浓度模式方面实现期望的效果。
延长肠溶包被物的吸收延迟的一种途径是混合肠溶包被聚合物与较少数量的持续释放聚合物；例如Tirpude and Puranik，J Adv Pharm Technol Res 2011中描述的，其中10％的持续释放丙烯酸类聚合物(Eudragit NE30D)与90％的肠溶丙烯酸类聚合物(Eudragit L30D555)混合。因而，材料例如具有不同的溶解特征的聚合物可以以不同比例组合来实现根据本发明的期望的吸收模式。在Roy，Brahma，Nandi and Parida，Int J ApplBasic Med Res.2013中描述了通过使用各种级别的亲水性聚合物实现不同吸收模式的方法的其他实例，以及如何从颗粒制造骨架片。
在http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix-tablets-important-tool-oral-controlled-release-dosage-forms中也描述了利用骨架片实现控制释放的不同途径以及不同聚合物和基质的说明，其公开内容通过引用完全合并在本文中。
关于肠溶包被物的更多细节参见，例如，Singh Deep Hussan et al.，IOSRJounal of Pharmacy(2012)以及the Handbook of Pharmaceutical Excipients Rowe，Raymond C；Sheskey，Paul J；Cook，Walter G；Fenton，Marian E.，Seventh edition，它们的公开内容通过引用完全合并在本文中。
某些包被物可能需要使用塑化剂来获得良好的结果，使用这样的试剂是本领域已知的。这样的塑化剂包括，例如，柠檬酸酯、甘油、丙烯甘醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油脂肪酸酯、三醋汀和甘油三醋酸酯。
色素和/或这些塑化剂可以添加到例如聚合溶液中，以改善例如膜的技术性能或修改释放特征。
本发明的化合物可以用材料包被或与材料一起施用以防止它们失活。例如，活性物质可以在佐剂中施用、与例如酶抑制物一起共同施用、或在脂质体中施用。本文期待的佐剂包括但不限于，间苯二酚、非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯油烯基醚和正十六烷基聚乙烯醚。酶抑制物包括但不限于，胰腺的胰蛋白酶抑制物、二异丙基氟磷酸(DFP)和抑肽酶。脂质体包括水包油包水P40乳剂以及常规的脂质体。也可以在甘油、液体聚乙二醇以及它们的混合物中，以及在油中制备分散体。在普通的保存条件和用途下，这些制品含有防腐剂来防止微生物生长。
如本文描述的，本领域技术人员将理解，当口服施用时，活性化合物可以与惰性稀释剂组合或与可食用的载体组合，或可以包封在硬壳或软壳胶囊中，或可以压缩到片剂中，或可以直接掺入膳食的食物中。对于口服治疗施用，活性物质可以与赋形剂混合，并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。此外，活性物质可以掺入到持续释放制品和制剂中。例如，活性物质可以掺入肠片剂/胶囊剂和/或双阶段释放制剂中，这些制剂将是本领域技术人员已知的。例如，双阶段释放制剂可以是US2007/0232528A1(将其完全合并在本文中)中描述的类型，所述制剂可以适合于在约22:00到00:00的时间期内施用。
如本文使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”将包括药学上可接受的佐剂、稀释剂和载体，这些是本领域技术人员已知的。这可以包括任何和所有的溶剂、分散介质、包被物、抗细菌和抗真菌试剂、等渗和吸收延迟试剂，等等。
因而，片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有以下的：粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精可以添加，或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外，它可以含有液体载体。各种其他材料可以作为包被物存在，或另外地修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包被。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙调味剂。当然，制备任何剂量单位形式中使用的任何材料应当是药学上纯的和在所采用的数量下基本上无毒的。
这类赋形剂的使用是本领域公知的；参见，例如，Remington’s PharmaceuticalScience and U.S.Pharmacopeia(The United States Pharmacopeia-NationalFormulary(USP-NF))，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’sPharmaceuticai Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.1975；Liberman，H.A.andLachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，7th Ed.(LippincottWilliams Wilkins 1999).
如本文描述的，被配制以在口服施用之后延缓本发明的化合物从片剂释放的片剂和/或胶囊剂(如本发明的第八个方面以及其实施方式中描述的)特别适用于根据本文描述的特定给药方案治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况。
因而，在本发明的第九个方面中，提供了如本发明的第八个方面(包括其任何一个或更多个实施方式)中描述的药物组合物，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗是本发明的第一个到第七个方面(包括其任何一个或更多个实施方式)的任一个中描述的。
在可选择的本发明的第九个方面中，提供了如本发明的第八个方面(包括其一个或更多个实施方式)中描述的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗是本发明的第一个到第七个方面(包括其任何一个或更多个实施方式)的任一个中描述的。
因而，在进一步可选择的本发明的第九个方面中，提供了如本发明的第一个到第七个方面(包括其任何一个或更多个实施方式)的任一个中描述的一种在有需要的患者中治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的方法，其中丙戊酸或其药学上可接受的盐以如本发明的第八个方面(包括其任何一个或更多个实施方式)中描述的药物组合物的形式施用。
如本文描述的，本领域技术人员将能够调节本发明的化合物的制剂和施用方式以实现期望的参数，例如，期望的时机和/或特定试剂的血浆浓度水平。
例如，本领域技术人员将知晓本发明的化合物的各种制剂是商业上可获得的，可以以适用于特别是本发明的第一个到第七个方面中描述的治疗的方式施用。
因而，在本发明的特定实施方式(例如，本发明的第一个到第七个以及第九个方面的特定实施方式)中，提供了丙戊酸或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况，其中所述治疗包括以下表标示的特定剂量和时间向患者施用一定形式的(即，特定制剂)包含一定剂量的丙戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。
Figure BDA0003882545940000271
Figure BDA0003882545940000281
Figure BDA0003882545940000291
如本文使用的，提及某些制剂的名称将是指2014年10月1日时在相关国家(例如，美国、英国或瑞典)销售/上市的相应制剂。
以上表格中通过具体名称对特定制剂的引用将包括对可以称为其他名字的实质上相同的制剂的引用(即，使用不同产品名称销售和/或上市的相同的制剂)。
如本文描述的，本领域技术人员将理解，伴随食物或之后不久向患者施用制剂可能延迟活性成分的释放，将能够相应地调整施用的时间。除非另有说明，在此提及在特定时间(例如，特定时间期内)施用特定制剂将是指向空腹的患者施用。
组合治疗
本发明的化合物还可以与在治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况中有用的的其他治疗试剂组合(例如，在与之组合的制剂中)施用。
特别地，如本发明的第八个方面(包括其实施方式)中描述的药物组合物可以包含本发明的化合物，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂，以及在治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面有用的一种或更多种其他治疗试剂。
在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式中，丙戊酸或其药学上可接受的盐与在治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面有用的一种或更多种(例如，一种)其他治疗试剂组合施用。
在本发明的第八个方面的特定的实施方式中，所述药物制剂进一步包含在治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面有用的一种或更多种(例如，一种)其他治疗试剂。在这样的实施方式中，本发明的化合物可以在与所述一种或更多种其他治疗试剂的混杂物中提供。
因而，本领域技术人员将理解，本发明进一步提供了用于制备如本文描述的(例如，在本发明的第八个方面中描述的那些，包括其实施方式)药物制剂的过程，所述过程包括步骤：
(a)使得本发明的化合物与一种或更多种药学上可接受的赋形剂(例如，形成其混杂物)和/或在治疗或预防过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面有用的一种或更多种(例如，一种)其他治疗试剂相关联；和
(b)配制为片剂或胶囊剂(如本文描述的，例如，具有一种或更多种包被物)。
如本文提及的，在治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面有用的其他治疗试剂包括：一种或更多种抗血栓溶解试剂；和/或一种或更多种抗凝血试剂；和/或一种或更多种抗血小板试剂；和/或一种或更多种血管扩张剂，这是本领域技术人员已知的。
在特定的实施方式中，本发明的化合物可以与以下组合地施用和/或配制：
-一种或更多种抗血小板试剂，包括但不限于阿司匹林、双嘧哌胺醇、替格瑞洛和氯吡格雷；
-一种或更多种抗凝血试剂，例如，肝素、低分子量肝素(LMWH)、华法林、茴茚二酮、芬宁东、双香豆素、比伐卢定、依替巴肽；一种或更多种血管扩张剂，例如腈类(例如，亚硝酸戊酯、硝酸甘油、钠腈、硝酸异山梨酯)、罂粟碱、烟酸和环扁桃酯。
-一种或更多种预防心血管事件的试剂，例如但不限于他汀类、beta阻断剂、血管紧张肽转化酶抑制物、血管紧张素II受体拮抗剂或利尿剂；和/或
-一种或更多种抗炎症试剂，包括类固醇和NSAIDs(包括但不限于阿司匹林、布洛芬、萘普生和双氯芬酸)；
-一种或更多种血栓溶解试剂，选自例如重组t-PA、尿激酶原、尿激酶或链激酶。
在更特定的实施方式中，本发明的化合物可以与阿司匹林(即，治疗有效量的阿司匹林)组合地施用和/或配制。
在再更特定的实施方式中，本发明的化合物可以与氯吡格雷(即，治疗有效量的氯吡格雷)或替格瑞洛(即，治疗有效量的替格瑞洛)组合地施用和/或配制。
为了避免疑问，本领域技术人员将理解，术语“与..组合地施用”包括伴随的、连续的和独立的施用。就此来说，连续的施用可以指在同一治疗介入之内施用(即，在本发明的化合物的1小时之内)。
本领域技术人员将理解，提及与其他试剂组合地施用的试剂还可以包括包含相关试剂的多部分试剂盒(即，作为同一试剂盒内分开的成分)。
本领域技术人员还将理解，提及与第二试剂组合地施用的第一试剂还将是与第一试剂组合地施用的第二试剂，诸如此类。
患者组
本领域技术人员将理解，在本文中提及“患者”将是指活的动物，其可以进行本文描述的治疗或预防。特别地，术语患者将是指哺乳动物。更特别地，术语患者将是指人类(例如，成年人)。
在有发生一种或更多种与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者中，本发明的化合物在治疗或预防(特别是，预防)与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况方面可能是特别有用的。
在本发明的第一个到第七个方面(包括其所有实施方式)的特定的实施方式中，所述治疗或预防(例如，预防，其也可以成为预防(prophylaxsis))是在有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者中(所述本领域技术人员将理解为是指降低如本文描述的相关状况的风险)。
如本文描述的，几种状况和风险因素与对血栓事件(即血栓形成)的提高的易感性相关。这些包括动脉粥样硬化、高血压、腹部肥胖、吸烟、久坐不动的生活方式和低度炎症。因而，在本发明的第一个到第七个方面(包括其所有实施方式)的特定的实施方式中，所述治疗或预防(例如，预防，其也可以成为预防(prophylaxsis))是在具有一种或更多种这样的状况/风险因素的患者中。
在更特别的实施方式中，有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者是一种患者，其：
(i)患有与血栓形成的提高风险相关的一种或更多种医学状况，例如代谢综合征(例如，II型糖尿病)、肿瘤疾病、心力衰竭、肾衰竭和/或脓毒症；
(ii)早先经历了一种或更多种与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的发生，例如，心肌梗塞、缺血性中风和肺栓塞的一种或更多种的发生(例如，缺血性中风，例如，主要缺血性中风、微小缺血性中风或TIA的一种或更多种的发生)；和/或
(iii)具有使他们处于所述提高风险下的一种或更多种生活方式和/或环境因素，例如，患者是吸烟者、肥胖和/或降低的活动性(例如，所述患者是卧床的，例如，患者在医疗单位或老年人护理单位)。
因而，在特定的实施方式中，提及有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者将包括提及肥胖患者，例如，体重指数(BMI)高于25(例如，高于30和高于35)的患者。
如本文使用的，提及有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者还可以包括年龄50岁或以上(例如，60岁或以上)的患者(例如，人类男性患者)。
在特定的实施方式中，有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者还可以是具有升高的PAI-1水平的患者。
例如，如本文描述的，有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者还可以是患有局部或全身性炎症，例如与升高的PAI-1水平相关的炎症的患者。
因而，在特定的实施方式中，有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者可以是晨间血浆中PAI-1水平高于约20ng/ml(例如，高于约40ng/ml，例如，高于约60ng/ml，例如，高于约80ng/ml，或更特别地，高于约100ng/ml)的患者。
例如，有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况的提高风险的患者可以是晨间血浆中PAI-1水平高于约20ng/ml(例如，高于约40ng/ml，例如，高于约60ng/ml，例如，高于约80ng/ml，或更特别地，高于约100ng/ml)、并且经历了心肌梗塞、缺血性中风和肺栓塞的一次或更多次发生(例如，缺血性中风，如主要缺血性中风、微小缺血性中风或TIA的一次或更多次发生)的患者。
在某些实施方式中，所述患者不患有：
(i)CNS或精神错乱，例如癫痫症、偏头痛和/或双极失调；和/或
(ii)脆性X综合症和/或家族性腺瘤性息肉病。
因而，在本发明的第一个到第七个方面的特定的实施方式(包括其所有实施方式)中，所述治疗或预防(例如，预防)是在患者中，所述患者：
(a)有发生与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况(特别是如本文定义的)的提高风险；和
(b)不患有CNS或精神错乱(如本文定义的，特别是癫痫症和/或双极失调)。
附图说明
图1显示了典型的24小时周期内成年人类的PAI-1水平的昼夜节律(即，变化)的示意图。下方的曲线代表正常的(即，健康的)患者中PAI-1水平的变化。上方的曲线代表具有提高的PAI-1水平的患者(例如，患有肥胖症和/或代谢综合征的患者)中PAI-1水平的变化。y轴代表适宜的血浆水平，其被缩略以说明肥胖症/代谢综合征中朝向高血浆水平的正偏斜分布。x轴代表时钟时间。
实施例
以下的实施例被包括以进一步说明本发明，而本领域技术人员将理解本发明无论如何也不局限于其中描述的特定方面。
实施例1-VPA和PAI-1
在健康受试者中以及在患有显明的动脉粥样硬化疾病的患者中两项不同的构思-证据研究中分析VPA对PAI-1的作用。研究采用随机交叉设计，在使用丙戊酸的HDAC抑制之前和之后研究PAI-1水平。在研究的第一天的早晨以及在用VPA的治疗期的末尾测量PAI-1血浆水平(PAI-1分析的细节参见实施例2)。
在第一项研究中，年龄50-70岁的10名健康的不吸烟白种男性受试者(平均BMI大约26)被包括进来，在14天期间用丙戊酸500mg(Ergenyl Retard，Sanofi)每天两次治疗。出乎意料地，与用VPA治疗之前发现的上午中段时间的水平相比，在上午中段时间期间，循环血浆PAI-1水平方面我们检测到超过50％的降低(从22.2到10.8ng/ml，p＜0.05)。
在第二项研究中，具有心肌梗塞历史的年龄50-80岁的16名不吸烟的白种男性患者被包括进来。在他们的普通处方之上(beta-阻断剂、ACE-抑制物、他汀、阿司匹林)，他们在28天期间用丙戊酸500mg(Ergenyl Retard，Sanofi)每天两次治疗。在这项研究中，我们检测到上午的中段时间期间循环血浆PAI-1水平的45％降低(从19.6ng/ml到11ng/ml(p＝0.01))。
实施例2-中间终点研究：在男性中丙戊酸对体内PAI-1的作用
在用丙戊酸治疗之前和之后研究的、患有TIA/微小中风的患者中进行了中间终点构思-证据研究。作为延迟吸收的肠的包被的片剂施用丙戊酸。
该研究包含患有TIA/微小中风的20名患者。在用400mg丙戊酸在11pm每日一次口服治疗持续2周的之前和之后研究患者。在研究期间在以下时间点每日跟踪血浆PAI-1水平和丙戊酸的血浆浓度：3am、6am、10am、16pm、22pm，PAI-1水平通过商业上可获得的ELISA试剂盒(Coaliza PAI-1，Chromogenix AB)来测量，丙戊酸和其代谢物的血浆浓度根据瑞典哥德堡市Sahlgrenska大学实验室的临床惯例来分析。
发现丙戊酸的血浆浓度在3am和6am之间为峰值，此后在PAI-1浓度的波谷期间降低到极低水平。在3am到6am之间血浆丙戊酸中的峰值与血浆PAI-1的峰值水平重合。丙戊酸的血浆浓度和血浆PAI-1水平相互跟随，具有显著的昼夜节律性升高，它的峰值在早晨数小时期间。在治疗之后血浆PAI-1水平降低大约30％。
实施例3-高风险患者中使用丙戊酸预防复发性血栓栓塞事件的临床结局研究
在经历了新近的主要动脉血栓性心血管事件(心肌梗塞或TIA/缺血性中风)的高风险患者中进行临床结局研究，来研究丙戊酸治疗对复发事件风险的预防效果。在被研究的群体中复发性动脉血栓事件的一年风险估计为大约7％。
在平行研究设计中将患者随机化，除了最优的常规治疗之外，在11pm每日一次接受双盲的400mg丙戊酸(如实施例2中的)的口服治疗或安慰剂。通过Kaplan-Meyer统计监视事件率。主要效力终点是死亡率、或非致命性心肌梗塞或缺血性中风的复合度量。研究是事件驱动的，总共180个事件。
预计研究结果显示，在常规治疗之外的，长期的丙戊酸治疗降低这种风险大约30％，即，降低一年绝对事件率到大约5％。因而，预计这项研究确认运用丙戊酸二级预防心血管疾病的临床效力和可行性。

Claims (14)

1.药物组合物与用于测量PAI-1的血浆浓度的试剂盒的组合，所述药物组合物包含丙戊酸或其药学上可接受的盐，以及任选地包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的组合，所述药物组合物为口服施用的片剂或胶囊剂的形式。
3.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物被配制以使得基本上所有、至少60%、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的丙戊酸或其药学上可接受的盐在药物组合物施用后4～8小时、6～8小时、6～7小时或7～8小时的时间期内被释放。
4.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物被配制以使得在24小时周期内丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度模拟同一时期内PAI-1的血浆浓度。
5.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物被配制成在施用给患者后，使得所述患者中丙戊酸或其盐和/或代谢物的最大血浆浓度(Cmax)出现在所述患者中PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之前4小时、3小时或2小时到PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之后1小时的时间期内，或者最大血浆浓度(Cmax)之前3小时或2小时到PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之时的时间期内。
6.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物被配制成在施用给患者后，使得在所述患者经历PAI-1的最大血浆浓度(Cmax)之时，所述患者具有10～100、10～70、50～90、70～110、90～130、110～150、130～170或150～190μg/ml的丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度。
7.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物被配制以使得基本上所有的丙戊酸或其药学上可接受的盐在02:00-06:00、03:00-05:00或04:00-05:00的时间期内释放。
8.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物包括在24小时周期内50mg-1000mg、200mg-600mg或300mg-500m的丙戊酸或其药学上可接受的盐的单次日剂量或总日剂量。
9.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物被配制以使得在14:00-18:00或15:00-17:00期间，丙戊酸或其盐和/或代谢物的血浆浓度低于350μΜ、低于200μΜ或低于150μΜ。
10.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述丙戊酸或其药学上可接受的盐的剂量足够实现PAI-1血浆水平降低至少20%或至少30%。
11.如权利要求1或2所述的组合，其中，所述药物组合物还包含阿司匹林、氯吡格雷和/或替格瑞洛。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合在制备药盒中的用途，所述药盒用于治疗或预防与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况。
13.如权利要求12所述的用途，其中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况选自动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、浅静脉血栓形成、血栓静脉炎、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、肾血管疾病和间歇性跛行。
14.如权利要求12所述的用途，其中，所述与过度纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学状况是：
(a)缺血性中风，包括主要缺血性中风和微小缺血性中风；和/或
(b)心肌梗塞。
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