JP2017525760A - 子宮頸癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
HPV E6及びE7はそれぞれ、腫瘍抑制たんぱく質であるp53及び網膜芽細胞腫(pRb)に結合し、これらの分解を促進することにより、ウイルス性癌たんぱく質として作用する(Yugawa,T.and Kiyono,T.,Reviews in medical virology 19:97〜113,2009)。これらのウイルス性癌たんぱく質は、CIN2/3及び子宮頸癌に対する治療ワクチンについてのターゲットの理想的なセットであるが、それは、これらのたんぱく質が、腫瘍形成を誘引するためだけでなく、HPVに感染した前悪性細胞及び悪性細胞において構成的に発現されるためでもある(Yugawa,T.and Kiyono,T.,Reviews in medical virology 19:97〜113,2009)。子宮頸病変の退縮が、体液性ではなく、細胞性免疫応答の存在に関連するため(Deligeoroglou,E.,et al.,Infectious diseases in obstetrics and gynecology 2013:540850,2013;Woo,Y.L.,et al.,International journal of cancer Journal international du cancer 126:133〜141,2010)、ロバストなE6/E7特異的T細胞免疫を選択的に誘引可能な治療ワクチンが強く望まれている。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法に関する。具体的な実施形態では、本明細書で記載される方法は、投与後の対象における亢進した細胞性免疫応答を測定することを更に含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される方法は、医療提供者に、投与後の対象における亢進した細胞性免疫応答を測定することを命じることを更に含んだ。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成せず、対象は、投与後に亢進した細胞性免疫応答を示し、細胞性免疫応答は、投与後に少なくとも2倍亢進され、子宮頸部腫瘍が、外科手術をすることなく、対象から除去される、方法も開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法も提供される。一部の実施形態では、対象を特定することは、亢進した細胞性免疫応答を測定することを含む。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法も開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法も開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、2つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。一部の実施形態では、対象は、投与後に亢進した細胞性免疫応答を示す。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法も開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。また、第2の用量の投与後に、細胞性免疫応答を測定することを更に含む、本明細書で記載される方法も開示される。更に、第3の用量のポリヌクレオチドを投与することを更に含む、本明細書で記載される方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質が、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質が、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成せず、多機能性CD8 T細胞応答が、IFN−γ、IL−2、TNF−α、又はそれらの任意の組み合わせの亢進した発現を含む、方法が開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キットが開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キットも開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キットが開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キットも開示される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キットが開示される。
実施形態(E)1.子宮頸部腫瘍を除去するための外科手術を必要としない対象を特定するための方法であって、有効量の、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを対象に投与することを含み、対象は、投与後に亢進した細胞性免疫応答を示し、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E2.投与後の対象における亢進した細胞性免疫応答を測定することを更に含む、実施形態E1に記載の方法。
E3.医療提供者に、投与後の対象における亢進した細胞性免疫応答を測定することを命じることを更に含む、実施形態E1に記載の方法。
E4.外科手術をすることなく子宮頸部腫瘍を処置する方法であって、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを投与することを含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成せず、対象は、投与後に亢進した細胞性免疫応答を示し、細胞性免疫応答は、投与後に少なくとも2倍亢進され、子宮頸部腫瘍が、外科手術をすることなく、対象から除去される、方法。
E5.子宮頸部腫瘍を処置する方法であって、(a)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドの投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示さない対象を特定することと、(b)この対象が子宮頸部腫瘍を除去する外科手術に適していると判定することとを含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E6.子宮頸部腫瘍の処置を、それを必要とする対象に行う方法であって、(a)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドの投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示さない対象を特定することと、(b)医療提供者に、子宮頸部腫瘍を除去する外科手術を対象に行うように命じることと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E7.子宮頸部腫瘍の処置を、それを必要とする対象に行う方法であって、(a)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与することと、(b)融合たんぱく質の投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示さない対象を特定することと、(c)この対象が子宮頸部腫瘍を除去する外科手術に適していると判定することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E8.対象を特定することは、亢進した細胞性免疫応答を測定することを含む、実施形態E5〜E7のいずれか1つに記載の方法。
E9.子宮頸部腫瘍の処置を、それを必要とする対象集団に行う方法であって、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、対象集団に投与することを含み、各対象は、ヒト白血球抗原(HLA)−A02を保有し、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E10.子宮頸部腫瘍の処置を、それを必要とする対象に行う方法であって、(a)HLA−A02を保有する対象を特定することと、(b)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを対象に投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E11.子宮頸部腫瘍の処置を改善する方法であって、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、対象集団に投与することを含み、各対象は、ヒト白血球抗原(HLA)−A02を保有し、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E12.子宮頸部腫瘍の処置を改善する方法であって、(a)HLA−A02を保有する対象を特定することと、(b)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを対象に投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、2つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E13.子宮頸部腫瘍の処置を改善する方法であって、(a)処置を必要とする対象から得られた血液サンプルを、HLA型を特定するために供することと、(b)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、HLA−A02を保有する対象に投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E14.対象が、投与後に亢進した細胞性免疫応答を示す、実施形態E9〜E13のいずれか1つに記載の方法。
E15.子宮頸部腫瘍を処置する方法であって、(a)第1の用量の融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与することと、(b)第1の用量の投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示す対象に、第2の用量のこのポリヌクレオチドを、更に投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E16.子宮頸部腫瘍を処置する方法であって、(a)第1の用量の融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与することと、(b)投与後に細胞性免疫応答を測定することと、(c)第1の用量の投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示す対象に、第2の用量のこのポリヌクレオチドを投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E17.第2の用量の投与後に、細胞性免疫応答を測定することを更に含む、実施形態E15又はE16に記載の方法。
E18.第3の用量のポリヌクレオチドを投与することを更に含む、実施形態E15〜E17のいずれか1つに記載の方法。
E19.子宮頸部腫瘍を処置する方法であって、(a)第1の用量及び第2の用量の融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与することと、(b)第1の用量又は第2の用量の投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示す対象に、第3の用量のこのポリヌクレオチドを、この対象に更に投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E20.子宮頸部腫瘍を処置する方法であって、(a)第1の用量及び第2の用量の融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与することと、(b)第1の用量又は第2の用量の投与後に細胞性免疫応答を測定することと、(c)対象が第1又は第2の用量の投与後に、亢進した細胞性免疫応答を示す場合に、第3の用量のこのポリヌクレオチドを、この対象に投与することと、を含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、方法。
E21.第1の用量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、又は少なくとも約5mgである、実施形態E15〜E20のいずれか1つに記載の方法。
E22.第2の用量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、又は少なくとも約5mgである、実施形態E15〜E21のいずれか1つに記載の方法。
E23.第1の用量及び第2の用量は、同一か又は異なる、実施形態E15〜E22のいずれか1つに記載の方法。
E24.第3の用量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、又は少なくとも約5mgである、実施形態E18〜E23のいずれか1つに記載の方法。
E25.第1の用量、第2の用量、及び第3の用量が同一である、実施形態E18〜E24のいずれか1つに記載の方法。
E26.第1の用量、第2の用量、及び第3の用量が異なる、実施形態E18〜E24のいずれか1つに記載の方法。
E27.第1の用量は、約1mg〜約5mg、約2mg〜約4mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約10mg、約1mg〜約9mg、約1mg〜約8mg、約1mg〜約7mg、約1mg〜約6mgであり、第2の用量は、約1mg〜約5mg、約2mg〜約4mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約10mg、約1mg〜約9mg、約1mg〜約8mg、約1mg〜約7mg、約1mg〜約6mgである、実施形態E15〜E26のいずれか1つに記載の方法。
E28.第3の用量が、約1mg〜約5mg、約2mg〜約4mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約10mg、約1mg〜約9mg、約1mg〜約8mg、約1mg〜約7mg、約1mg〜約6mgである、実施形態E18〜E27のいずれか1つに記載の方法。
E29.第1の用量は、約1mg〜約4mgであり、第2の用量は、約1mg〜約4mgである、実施形態E15〜E28のいずれか1つに記載の方法。
E30.第3の用量が、約1mg〜約4mgである、実施形態E18〜E29のいずれか1つに記載の方法。
E31.第1の用量が、約1mgであり、第2の用量が、約1mgであり、第3の用量が、約1mgである、実施形態E30に記載の方法。E
E32.第1の用量が、約2mgであり、第2の用量が、約2mgであり、第3の用量が、約2mgである、実施形態E30に記載の方法。
E33.第1の用量が、約4mgであり、第2の用量が、約4mgであり、第3の用量が、約4mgである、実施形態E30に記載の方法。
E34.亢進した細胞性免疫応答は、亢進したCD8 T細胞応答、亢進したCD4 T細胞応答、亢進したサイトカイン分泌、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態E1〜E8及びE14〜E33のいずれか1つに記載の方法。
E35.亢進した細胞性免疫応答は、多機能性T細胞数の増加である、実施形態E1〜E8及びE14〜E34のいずれか1つに記載の方法。
E36.多機能性T細胞は、フローサイトメトリーにより測定した場合、IFN−γ、IL−2、TNF−α、MIP−β、及びCD107a/bから選択される、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つのマーカーを示す、実施形態E1〜E8及びE14〜E35のいずれか1つに記載の方法。
E37.多機能性T細胞数は、ポリヌクレオチドの投与前の多機能性T細胞数より、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、又は少なくとも約30%増加する、実施形態E35又はE36に記載の方法。
E38.亢進したCD8 T細胞応答は、IFN−γ、IL−2、TNF−α、MIP−β、CD107a/b、又はそれらの任意の組み合わせの亢進した発現を含む、実施形態E34に記載の方法。
E39.亢進したCD8 T細胞応答は、CD38+Ki67+CD8 T細胞の増殖を含む、実施形態E34に記載の方法。
E40.亢進したCD8 T細胞応答は、CD38+Ki67+CD8 T細胞数における、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、少なくとも約12倍、少なくとも約13倍、少なくとも約14倍、少なくとも約15倍、少なくとも約16倍、少なくとも約17倍、少なくとも約18倍、少なくとも約19倍、少なくとも約20倍、少なくとも約21倍、少なくとも約22倍、少なくとも約23倍、少なくとも約24倍、又は少なくとも約25倍の増加である、実施形態E39に記載の方法。
E41.亢進したCD8 T細胞応答が、フローサイトメトリーにより測定される、実施形態E34〜E40のいずれか1つに記載の方法。
E42.亢進したCD4 T細胞応答は、IFN−γ+CD4細胞の増殖を含む、実施形態E34〜E41のいずれか1つに記載の方法。
E43.亢進したCD4 T細胞応答は、IFN−γ+CD4細胞数における、少なくとも約1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、又は4.0倍の増加である、実施形態E34〜E42のいずれか1つに記載の方法。
E44.亢進した細胞性免疫応答は、亢進したHPV16及びHPV18のE6及びE7特異的IFN−γ応答を含む、実施形態E34〜E43のいずれか1つに記載の方法。
E45.IFN−γ応答は、IFN−γ ELISPOTアッセイにより測定される、実施形態E44に記載の方法。
E46.亢進したサイトカイン発現は、IFN−γ、IL−2、THF−α、又はそれらの任意の組み合わせの亢進した発現を含む、実施形態E34〜E45のいずれか1つに記載の方法。
E47.IFN−γの発現は、前記投与前のレベルに対して、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍亢進される、実施形態E46に記載の方法。
E48.IL−2の発現は、投与前のレベルに対して、少なくとも2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、少なくとも約12倍、少なくとも約13倍、少なくとも約14倍、又は少なくとも約15倍亢進される、実施形態E46に記載の方法。
E49.TNF−αの発現は、投与前のレベルに対して、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約16倍、少なくとも約17倍、少なくとも約18倍、少なくとも約19倍、少なくとも約20倍、少なくとも約21倍、少なくとも約22倍、少なくとも約23倍、少なくとも約24倍、又は少なくとも約25倍亢進される、実施形態E46に記載の方法。
E50.IL−4又はIL−17aの発現が、投与後に亢進されない、実施形態E1〜E49のいずれか1つに記載の方法。
E51.第2の用量が、第1の用量の、少なくとも約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後、8週間後、9週間後、10週間後、11週間後、12週間後、13週間後、14週間後、又は15週間後に投与される、実施形態E15〜E50のいずれか1つに記載の方法。
E52.第3の用量が、第2の用量の、少なくとも約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後、8週間後、9週間後、10週間後、11週間後、12週間後、13週間後、14週間後、又は15週間後に投与される、実施形態E18〜E51のいずれか1つに記載の方法。
E53.ポリヌクレオチドが、エレクトロポレーションにより投与される、実施形態E1〜E52のいずれか1つに記載の方法。
E54.子宮頸部腫瘍は、良性腫瘍又は悪性腫瘍である、実施形態E1〜E53のいずれか1つに記載の方法。
E55.子宮頸部腫瘍は、扁平上皮癌(SCC)、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍(NET)、すりガラス細胞癌、絨毛腺癌(villoglandular adenocarcinoma)(VGA)、非癌性悪性腫瘍(non-carcinoma malignancy)、メラノーマ、リンパ腫、又は子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)である、実施形態E1〜E54のいずれか1つに記載の方法。
E56.子宮頸部腫瘍が、CIN1、CIN2、CIN3、又は子宮頸癌である、実施形態E1〜E55のいずれか1つに記載の方法。
E57.全身性HPV特異的多機能性CD8 T細胞応答を、それを必要とする対象において亢進させる方法であって、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを投与することを含み、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質が、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質が、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成せず、多機能性CD8 T細胞応答が、IFN−γ、IL−2、TNF−α、又はそれらの任意の組み合わせの亢進した発現を含む、方法。
E58.投与が、少なくとも2回の投与又は3回の投与を含む、実施形態E57に記載の方法。
E59.IFN−γの発現は、投与前のレベルに対して、少なくとも5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約30倍、少なくとも約40倍、少なくとも約45倍、少なくとも約50倍亢進される、実施形態E57又はE58に記載の方法。
E60.IL−2の発現は、投与前のレベルに対して、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、少なくとも約12倍、少なくとも約13倍、少なくとも約14倍、又は少なくとも約15倍亢進される、実施形態E57〜E59のいずれか1つに記載の方法。
E61.TNF−αの発現は、投与前のレベルに対して、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約16倍、少なくとも約17倍、少なくとも約18倍、少なくとも約19倍、少なくとも約20倍、少なくとも約21倍、少なくとも約22倍、少なくとも約23倍、少なくとも約24倍、又は少なくとも約25倍亢進される、実施形態E57〜E60のいずれか1つに記載の方法。
E62.IL−4又はIL−17aの発現が、投与後に亢進されない、実施形態E57〜E61のいずれか1つに記載の方法。
E63.融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを含む医薬組成物と、有効量のこの医薬組成物を投与した後に細胞性免疫応答が亢進されない場合に、子宮頸部腫瘍を除去する外科手術を行うことに関する指示と、を含む、医薬キットであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キット。
E64.融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを含む医薬組成物と、初期量のポリヌクレオチドの投与後に多機能性T細胞数の増加を示す対象に有効量のこの医薬組成物を投与することに関する指示と、を含む、医薬キットであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キット。
E65.融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを含む医薬組成物と、HLA−A02を保有する対象に有効量のこの医薬組成物を投与することに関する指示と、を含む、医薬キットであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キット。
E66.有効量が、少なくとも1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、又は6mgである、実施形態E63〜E65のいずれか1つに記載のキット。
E67.融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを含む医薬組成物と、対象への、この医薬組成物の1回の投与又は2回の投与が亢進した細胞性免疫応答を示さない場合、この医薬組成物の更なる投与を中止することに関する指示と、を含む、医薬キットであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キット。
E68.1回の投与が、少なくとも約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、又は5mgである、実施形態E67に記載のキット。
E69.2回の投与が、第1の用量及び第2の用量を含み、第1の用量が、少なくとも約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、又は5mgであり、第2の用量が、少なくとも約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、又は5mgである、実施形態E67又はE68に記載のキット。
E70.第1の用量及び第2の用量が同一である、実施形態E67〜E69のいずれか1つに記載のキット。
E71.第1の用量及び第2の用量が異なる、実施形態E67〜E69のいずれか1つに記載のキット。
E72.第1の用量は、約1mg〜約5mg、約2mg〜約4mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約10mg、約1mg〜約9mg、約1mg〜約8mg、約1mg〜約7mg、約1mg〜約6mgであり、第2の用量は、約1mg〜約5mg、約2mg〜約4mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約10mg、約1mg〜約9mg、約1mg〜約8mg、約1mg〜約7mg、約1mg〜約6mgである、実施形態E67〜E71のいずれか1つに記載のキット。
E73.第1の用量は、約1mg〜4mgであり、第2の用量は、約1mg〜約4mgである、実施形態E67〜E71のいずれか1つに記載のキット。
E74.第1の用量が、約1mgであり、第2の用量が、約1mgである、実施形態E73に記載のキット。
E75.第1の用量が、約2mgであり、第2の用量が、約2mgである、実施形態E73に記載のキット。
E76.第1の用量が、約4mgであり、第2の用量が、約4mgである、実施形態E73に記載のキット。
E77.融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、又は8つのアミノ酸配列を含む、実施形態E1〜E62のいずれか1つに記載の方法、又は実施形態E63〜E76のいずれか1つに記載のキット。
E78.融合たんぱく質は、HPV16の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE7たんぱく質、及びHPV18の天然のE7たんぱく質に含有されるのと同じ数のエピトープ、又は、HPV16の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE7たんぱく質、及びHPV18の天然のE7たんぱく質に含有されるエピトープより多くのエピトープを含む、実施形態E1〜E62及び77のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E63〜E77のいずれか1つに記載のキット。
E79.HPV16のE6たんぱく質のN末端部、HPV16のE6たんぱく質のC末端部、HPV18のE6たんぱく質のN末端部、及びHPV18のE6たんぱく質のC末端部はそれぞれ、完全なE6関連たんぱく質(E6AP)結合部位を含まない、実施形態E1〜E62並びにE77及びE78のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E63〜E78のいずれか1つに記載のキット。
E80.完全なE6AP結合部位が、配列番号2(E6 HPV16)に対応するアミノ酸35〜136又は配列番号4(E6 HPV18)に対応するアミノ酸30〜131を含む、実施形態E79に記載の方法又はキット。
E81.HPV16のE7たんぱく質のN末端部、HPV16のE7たんぱく質のC末端部、HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及びHPV18のE7たんぱく質のC末端部がそれぞれ、完全なCR2ドメイン又は完全なCR3ドメインを含まない、実施形態E1〜E62及びE77〜E80のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E63〜E76及びE77〜E80のいずれか1つに記載のキット。
E82.完全なCR2ドメイン及びCR3ドメインが、配列番号6(E7 HPV16)に対応するアミノ酸18〜98、又は配列番号8(E7 HPV18)に対応するアミノ酸21〜105である、実施形態E81に記載の方法又はキット。
E83.HPV16のE6たんぱく質のN末端部が、配列番号2のN末端配列(16E6Na−b)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、aが、配列番号2に対応するアミノ酸残基1又は2から選択されるアミノ酸であり、bが、配列番号2に対応するアミノ酸残基35〜135から選択されるアミノ酸であり、HPV16のE6たんぱく質のC末端部が、配列番号2のC末端配列(16E6Cc−d)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、cが、配列番号2に対応する、36以上のアミノ酸残基及びアミノ酸b+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸であり、dが、配列番号2に対応するアミノ酸残基157又は158から選択されるアミノ酸である、実施形態E1〜E62及びE77〜E82のいずれか1つに記載の方法並びに実施形態E63〜E76及びE77〜E82のいずれか1つに記載のキット。
E84.bが、配列番号2に対応するアミノ酸残基35〜39、57〜62、69〜85、87〜88、98〜99、107、109、114、及び135から選択されるアミノ酸である、実施形態E83に記載の方法又はキット。
E85.配列番号2に対応して、bがアミノ酸残基35であり、cがアミノ酸残基36であるか;bがアミノ酸残基36であり、cがアミノ酸残基36又は37であるか;bがアミノ酸残基37であり、cがアミノ酸残基36、37、又は38であるか;bがアミノ酸残基38であり、cがアミノ酸残基36、37、38、又は39であるか;bがアミノ酸残基39であり、cがアミノ酸残基36、37、38、39、又は40であるか;bがアミノ酸残基57であり、cがアミノ酸残基36〜58から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基58であり、cがアミノ酸残基36〜59から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基59であり、cがアミノ酸残基36〜60から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基60であり、cがアミノ酸残基36〜61から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基61であり、cがアミノ酸残基36〜62から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基62であり、cがアミノ酸残基36〜63から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基69であり、cがアミノ酸残基36〜70から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基70であり、cがアミノ酸残基36〜71から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基71であり、cがアミノ酸残基36〜72から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基72であり、cがアミノ酸残基36〜73から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基73であり、cがアミノ酸残基36〜74から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基74であり、cがアミノ酸残基36〜75から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基75であり、cがアミノ酸残基36〜76から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基76であり、cがアミノ酸残基36〜77から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基77であり、cがアミノ酸残基36〜78から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基78であり、cがアミノ酸残基36〜79から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基79であり、cがアミノ酸残基36〜80から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基80であり、cがアミノ酸残基36〜81から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基81であり、cがアミノ酸残基36〜82から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基82であり、cがアミノ酸残基36〜83から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基83であり、cがアミノ酸残基36〜84から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基84であり、cがアミノ酸残基36〜85から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基85であり、cがアミノ酸残基36〜86から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基87であり、cがアミノ酸残基36〜88から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基88であり、cがアミノ酸残基36〜89から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基98であり、cがアミノ酸残基36〜99から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基99であり、cがアミノ酸残基36〜100から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基107であり、cがアミノ酸残基36〜108から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基109であり、cがアミノ酸残基36〜110から選択されるアミノ酸であるか;bがアミノ酸残基114であり、cがアミノ酸残基36〜115から選択されるアミノ酸であるか;又は、bがアミノ酸残基135であり、cがアミノ酸残基36〜136から選択されるアミノ酸である、実施形態E83又はE84に記載の方法又はキット。
E86.HPV18のE6たんぱく質のN末端部が、配列番号4のN末端配列(18E6Ni−j)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、iが、配列番号4に対応するアミノ酸残基1又は2から選択されるアミノ酸であり、jが、配列番号4に対応するアミノ酸残基30〜130から選択されるアミノ酸であり、HPV18のE6たんぱく質のC末端部が、配列番号4のC末端配列(18E6Ck−l)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、kが、配列番号4に対応する、31以上のアミノ酸残基及びj+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸であり、lが、配列番号4に対応するアミノ酸残基157又は158から選択されるアミノ酸である、実施形態E1〜E62及びE77〜E85のいずれか1つに記載の方法並びに実施形態E63〜E85のいずれか1つに記載のキット。
E87.jが、配列番号4に対応するアミノ酸残基30〜34、52〜57、64〜80、82〜83、93、94、102、104、109、及び130から選択されるアミノ酸である、実施形態E85に記載の方法又はキット。
E88.配列番号4に対応して、jがアミノ酸残基30であり、kがアミノ酸残基31であるか;jがアミノ酸残基31であり、kがアミノ酸残基31又は32であるか;jがアミノ酸残基32であり、kがアミノ酸残基31、32、又は33であるか;jがアミノ酸残基33であり、kがアミノ酸残基31、32、33、又は34であるか;jがアミノ酸残基34であり、kがアミノ酸残基31、32、33、34、又は35であるか;jがアミノ酸残基52であり、kがアミノ酸残基31〜53から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基53であり、kがアミノ酸残基31〜54から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基54であり、kがアミノ酸残基31〜55から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基55であり、kがアミノ酸残基31〜56から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基56であり、kがアミノ酸残基31〜57から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基57であり、kがアミノ酸残基31〜58から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基64であり、kがアミノ酸残基31〜65から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基65であり、kがアミノ酸残基31〜66から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基66であり、kがアミノ酸残基31〜67から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基67であり、kがアミノ酸残基31〜68から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基68であり、kがアミノ酸残基31〜69から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基69であり、kがアミノ酸残基31〜70から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基70であり、kがアミノ酸残基31〜71から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基71であり、kがアミノ酸残基31〜72から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基72であり、kがアミノ酸残基31〜73から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基73であり、kがアミノ酸残基31〜74から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基74であり、kがアミノ酸残基31〜75から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基75であり、kがアミノ酸残基31〜76から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基76であり、kがアミノ酸残基31〜77から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基77であり、kがアミノ酸残基31〜78から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基78であり、kがアミノ酸残基31〜79から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基79であり、kがアミノ酸残基31〜80から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基80であり、kがアミノ酸残基31〜81から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基82であり、kがアミノ酸残基31〜83から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基83であり、kがアミノ酸残基31〜84から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基93であり、kがアミノ酸残基31〜94から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基94であり、kがアミノ酸残基31〜95から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基102であり、kがアミノ酸残基31〜103から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基104であり、kがアミノ酸残基31〜105から選択されるアミノ酸であるか;jがアミノ酸残基109であり、kがアミノ酸残基31〜110から選択されるアミノ酸であるか;又は、jがアミノ酸残基130であり、kがアミノ酸残基31〜131から選択されるアミノ酸である、実施形態E86又はE87に記載の方法又はキット。
E89.HPV16のE7たんぱく質のN末端部が、配列番号6のN末端配列(16E7Ne−f)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、eが、配列番号6に対応するアミノ酸残基1又は2から選択されるアミノ酸であり、fが、配列番号6に対応するアミノ酸残基18〜97から選択されるアミノ酸であり、HPV16のE7たんぱく質のC末端部が、配列番号6のC末端配列(16E7Cg−h)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、gが、配列番号6に対応する、19以上のアミノ酸残基及びf+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸であり、hが、配列番号6に対応するアミノ酸残基97又は98から選択されるアミノ酸である、実施形態E1〜E62及びE77〜E88のいずれか1つに記載の方法並びにEM63〜88のいずれか1つに記載のキット。
E90.fが、配列番号6に対応するアミノ酸残基18〜39及び44〜97から選択されるアミノ酸である、実施形態E89に記載の方法又はキット。
E91.fは、配列番号6に対応する18〜39から選択されるアミノ酸残基であり、gは、配列番号6に対応する、19以上のアミノ酸残基及びf+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸であるか、又は、fは、配列番号6に対応するアミノ酸残基44〜97から選択されるアミノ酸残基であり、gは、配列番号6に対応する、45以上のアミノ酸残基及びアミノ酸f+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸である、実施形態E89又はE90に記載の方法又はキット。
E92.HPV18のE7たんぱく質のN末端部が、配列番号8のN末端配列(18E7Nm−n)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、mが、配列番号8に対応するアミノ酸残基1又は2から選択されるアミノ酸であり、nが、配列番号8に対応するアミノ酸残基21〜104から選択されるアミノ酸であり、HPV18のE7たんぱく質のC末端部が、配列番号8のC末端配列(18E7Co−p)に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、oが、配列番号8に対応する、22以上のアミノ酸残基及びn+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸であり、pが、配列番号8に対応するアミノ酸残基104又は105から選択されるアミノ酸である、実施形態E1〜E62及びE77〜E91のいずれか1つに記載の方法並びに実施形態E63〜E91のいずれか1つに記載のキット。
E93.nが、配列番号8に対応するアミノ酸残基21〜42及び47〜104から選択されるアミノ酸である、実施形態E92に記載の方法又はキット。
E94.配列番号8に対応して、nは、21〜41から選択されるアミノ酸残基であり、oは、22以上のアミノ酸残基及びn+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸であるか、又は、nは、アミノ酸残基47〜104から選択されるアミノ酸残基であり、oは、48以上のアミノ酸残基及びn+1以下のアミノ酸残基から選択されるアミノ酸である、実施形態E92又はE93に記載の方法又はキット。
E95.融合たんぱく質は、HPV16の天然の全長E6たんぱく質、HPV16の天然の全長E7たんぱく質、HPV18の天然の全長E6たんぱく質、及びHPV18の天然の全長E7たんぱく質を含まない、実施形態E1〜E62及びE77〜E94のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E63〜E94のいずれか1つに記載のキット。
E96.融合たんぱく質が、N末端からC末端に向かって、(i)16E6Na−b−16E7Ne−f−16E6Cc−d−16E7Cg−h−18E6Ni−j−18E7Nm−n−18E6Ck−l−18E7Co−p;(ii)18E6Ni−j−18E7Nm−n−18E6Ck−l−18E7Co−p−16E6Na−b−16E7Ne−f−16E6Cc−d−16E7Cg−h;(iii)16E7Ne−f−16E6Na−b−16E7Cg−h−16E6Cc−d−18E7Nm−n−18E6Ni−j−18E7Co−p−18E6Ck−l;(iv)18E7Nm−n−18E6Ni−j−18E7Co−p−18E6Ck−l−16E7Ne−f−16E6Na−b−16E7Cg−h−16E6Cc−d;(v)18E6Ni−j−16E7Ne−f−16E6Cc−d−18E6Ck−l−18E7Nm−n−16E6Na−b−18E7Co−p−16E7Cg−h;(vi)16E6Na−b−18E6Ni−j−18E7Co−p−16E6Cc−d−16E7Ne−f−18E7Nm−n−16E7Cg−h−18E6Ck−l;(vii)18E7Nm−n−16E6Na−b−18E7Co−p−16E7Cg−h−16E7Ne−f−18E6Ni−j−16E6Cc−d−18E6Ck−l;又は、(viii)16E7Ne−f−18E6Ni−j−16E7Cg−h−18E7Co−p−18E7Nm−n−16E6Na−b−18E6Ck−l−16E6Cc−dを含む、実施形態E95に記載の方法又はキット。
E97.融合たんぱく質は、N末端からC末端に向かって、16E6Na−b−16E7Ne−f−16E6Cc−d−16E7Cg−h−18E6Ni−j−18E7Nm−n−18E6Ck−l−18E7Co−pを含み、aは、配列番号2のアミノ酸残基1であり、bは、配列番号2のアミノ酸残基85であり、cは、配列番号2のアミノ酸残基71であり、dは、配列番号2のアミノ酸残基158であり、eは、配列番号6のアミノ酸残基1であり、fは、配列番号6のアミノ酸残基65であり、gは、配列番号6のアミノ酸残基51であり、hは、配列番号6のアミノ酸残基98であり、iは、配列番号4のアミノ酸残基1であり、jは、配列番号4のアミノ酸残基85であり、kは、配列番号4のアミノ酸残基71であり、lは、配列番号4のアミノ酸残基158であり、mは、配列番号8のアミノ酸残基1であり、nは、配列番号8のアミノ酸残基65であり、oは、配列番号8のアミノ酸残基51であり、pは、配列番号8のアミノ酸残基105である、実施形態E96に記載の方法又はキット。
E98.融合たんぱく質は、配列番号10に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態E95に記載の方法又はキット。
E99.ポリヌクレオチドが、ヒトでの発現用にコドン最適化されている、実施形態E95〜E98のいずれか1つに記載の方法又はキット。
E100.ポリヌクレオチドは、配列番号9に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態E95〜E99のいずれか1つに記載の方法又はキット。
E101.ポリヌクレオチドは、異種ポリペプチドをコードする核酸配列を更に含む、実施形態E1〜E62及びE77〜E100のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E63〜E100のいずれか1つに記載のキット。
E102.異種ポリペプチドが、Fms関連チロシンキナーゼ3リガンド(「FLT3L」)又はその一部を含む、実施形態E101に記載の方法又はキット。
E103.FLT3L又はその一部が、FLT3Lの細胞外ドメインを含む、実施形態E102に記載の方法又はキット。
E104.FLT3L又はその一部が、配列番号12に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態E102又はE103に記載の方法又はキット。
E105.異種ポリペプチドをコードする核酸配列は、配列番号11に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有する核酸配列を含む、実施形態E101〜E104のいずれか1つに記載の方法又はキット。
E106.ポリヌクレオチドは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、実施形態E1〜E62及びE77〜E105のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E63〜E105のいずれか1つに記載のキット。
E107.シグナルペプチドは、組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)のシグナルペプチド、ヘルペス単純ウイルス糖たんぱく質D(HSV gD)のシグナルペプチド、成長ホルモンのシグナルペプチド、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、実施形態E106に記載の方法又はキット。
E108.シグナルペプチドは、tPAのシグナルペプチドである、実施形態E106に記載の方法又はキット。
E109.シグナルペプチドが、配列番号14に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態E108に記載の方法又はキット。
E110.シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号13に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有する核酸配列を含む、実施形態E109に記載の方法又はキット。
E111.ポリヌクレオチドは、ベクターである、実施形態E1〜E62及びE77〜E110のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E77〜E110のいずれか1つに記載のキット。
E112.ベクターが、プラスミドである、実施形態E111に記載の方法又はキット。
E113.プラスミドが、SV40ポリA配列、SV40エンハンサー、pCMVプロモーター、gIVS、又はそれらの任意の組み合わせを更に含む、実施形態E112に記載の方法又はキット。
E114.プラスミドが、SV40ポリA配列、SV40エンハンサー、ColE1、pCMVプロモーター、及びgIVSを更に含む、実施形態E113に記載の方法又はキット。
E115.ポリヌクレオチドが、DNA又はRNAである、実施形態E1〜E62及びE77〜E114のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E77〜E114のいずれか1つに記載のキット。
E116.ポリヌクレオチドは、DNAワクチンである、実施形態E1〜E62及びE77〜E115のいずれか1つに記載の方法又は実施形態E77〜E115のいずれか1つに記載のキット。
E117.ヒトパピローマウイルス感染により引き起こされる子宮頸部腫瘍の処置又は予防において有効な、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを製造する方法であって、(i)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを構築することであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、少なくとも3つのアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、ことと、
(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることと、を含む、方法。
E118.融合たんぱく質は、完全なE6関連たんぱく質(AP)結合部位を含まない、実施形態E117に記載の方法。
E119.ヒトパピローマウイルス感染により引き起こされる子宮頸部腫瘍の処置又は予防において有効な、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを製造する方法であって、(i)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを構築することであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部を含み、
融合たんぱく質が、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質が、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質が、HPV16及びHPV18の天然のE6たんぱく質並びにHPV16及びHPV18の天然のE7たんぱく質に含有される免疫原性についての少なくとも全てのエピトープを含む、ことと、(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることであって、融合たんぱく質が発現される、ことと、を含む、方法。
E120.HPV16の天然のE6たんぱく質、HPV16の天然のE7たんぱく質、HPV18の天然のE6たんぱく質、及びHPV18の天然のE7たんぱく質に含有される免疫原性についての少なくとも全てのエピトープを含む状態で、HPV16のE6たんぱく質の配列、HPV16のE7たんぱく質の配列、HPV18のE6たんぱく質の配列、及びHPV18のE7たんぱく質の配列を含む融合たんぱく質におけるP53結合部位及びpRb結合部位を除去する方法であって、(i)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを構築することであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部を含み、ここで、
(a)HPV16のE6たんぱく質は、配列番号2に対応するアミノ酸35〜135のC末端において、HPV16のE6たんぱく質のN末端部(16E6Na−b)とHPV16のE6たんぱく質のC末端部(16E6Cc−d)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列(overlapping sequence)を含み、
(b)HPV16のE7たんぱく質は、配列番号6に対応するアミノ酸18〜97のC末端において、HPV16のE7たんぱく質のN末端部(16E7Ne−f)とHPV16のE7たんぱく質のC末端部(16E7g−h)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(c)HPV18のE6たんぱく質は、配列番号6に対応するアミノ酸30〜130のC末端において、HPV18のE6たんぱく質のN末端部(18E6Ni−j)とHPV18のE6たんぱく質のC末端部(18E6Nk−l)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(d)HPV18のE7たんぱく質は、配列番号8に対応するアミノ酸21〜104のC末端において、HPV18のE7たんぱく質のN末端部(18E7Nm−n)とHPV18のE7たんぱく質のC末端部(18E7Co−p)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含む、ことと、
(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることと、を含む、方法。
E121.(a)におけるHPV16のE6たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1個のアミノ酸、少なくとも2個のアミノ酸、少なくとも3個のアミノ酸、少なくとも4個のアミノ酸、少なくとも5個のアミノ酸、少なくとも10個のアミノ酸、少なくとも15個のアミノ酸、又は少なくとも20個のアミノ酸を含むか、(b)におけるHPV16のE7たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1個のアミノ酸、少なくとも2個のアミノ酸、少なくとも3個のアミノ酸、少なくとも4個のアミノ酸、少なくとも5個のアミノ酸、少なくとも10個のアミノ酸、少なくとも15個のアミノ酸、又は少なくとも20個のアミノ酸を含むか、(c)におけるHPV18のE6たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、又は、(d)におけるHPV18のE7たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含む、実施形態E120に記載の方法。
E122.HPV16のE6たんぱく質、HPV16のE7たんぱく質、HPV18のE6たんぱく質、及びHPV18のE7たんぱく質の免疫原性についての全てのエピトープを含む状態で、HPV16のE6たんぱく質の配列、HPV16のE7たんぱく質の配列、HPV18のE6たんぱく質の配列、及びHPV18のE7たんぱく質の配列を含む融合たんぱく質における、HPV16及び/若しくはHPV18のE6たんぱく質、並びに/又は、HPV16及び/若しくはHPV18のE7たんぱく質のホモ二量体の形成を防止する方法であって、(i)融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを構築することであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部を含み、ここで、
(a)HPV16のE6たんぱく質は、配列番号2に対応するアミノ酸37〜72のC末端において、HPV16のE6たんぱく質のN末端部(16E6Na−b)とHPV16のE6たんぱく質のC末端部(16E6Cc−d)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(b)HPV16のE7たんぱく質は、配列番号6に対応するアミノ酸44〜97のC末端において、HPV16のE7たんぱく質のN末端部(16E7Ne−f)とHPV16のE7たんぱく質のC末端部(16E7g−h)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(c)HPV18のE6たんぱく質は、配列番号4に対応するアミノ酸32〜67のC末端において、HPV18のE6たんぱく質のN末端部(18E6Ni−j)とHPV18のE6たんぱく質のC末端部(18E6Nk−l)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(d)HPV18のE7たんぱく質は、配列番号8に対応するアミノ酸47〜104のC末端において、HPV18のE7たんぱく質のN末端部(18E7Nm−n)とHPV18のE7たんぱく質のC末端部(18E7Co−p)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含む、ことと、
(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることと、を含む、方法。
E123.(a)におけるHPV16のE6たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、(b)におけるHPV16のE7たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、(c)におけるHPV18のE6たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、又は、(d)におけるHPV18のE7たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含む、実施形態122に記載の方法。
E124.融合たんぱく質が、配列番号10ではない、実施形態117〜123のいずれか1つに記載の方法。
特に断らない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野における当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合には、定義を含む本願が優先するものとする。文脈により別段に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書で言及された全ての刊行物、特許、及び他の参考文献は、各個々の刊行物又は特許出願が具体的に、かつ個々に参照により組み込まれることが示されているのと同様に、全ての目的について、それら全体が参照により組み込まれる。
本発明は、ヒトパピローマウイルスに関連する疾患又は状態における、治療用分子又は治療用分子の使用に関する。本明細書の他の箇所で示されるように、治療用分子は、診断剤としても使用され得る。一態様において、本治療用分子は、2つ以上のたんぱく質を融合させることにより構築され、ここで、このたんぱく質の融合は、それぞれのたんぱく質が2つの部分(N末端部及びC末端部)に分割されるが、依然として各たんぱく質の少なくとも全てのエピトープを含むように行われる。本発明において使用され得るたんぱく質は、少なくとも2つのたんぱく質、少なくとも3つのたんぱく質、少なくとも4つのたんぱく質、又はそれ以上のたんぱく質を含む。特定の実施形態では、治療用分子は、少なくとも4つのたんぱく質、又は、それをコードする1つ又は2つ以上のヌクレオチド配列を含む。治療用分子が4つのたんぱく質を利用する場合、治療用分子は、8つのポリペプチド部分又はそれらの8つのヌクレオチド配列を含む。4つのたんぱく質から得られた8つの部分(各たんぱく質が2つの部分に分割)は、これらのたんぱく質が、全長たんぱく質と結合する1つ又は2つ以上の腫瘍抑制因子と結合しないか、又は、4つのたんぱく質のいずれかと二量体を形成しないような任意の順序で配置され得る。
HPV16又はHPV18のE6たんぱく質は、細胞形質転換の誘引及び維持に主要な役割を果たす。E6たんぱく質は、多くの宿主細胞の重要な調節たんぱく質の破壊を刺激することにより、癌たんぱく質として主に作用する。E6たんぱく質は、宿主のE6−APユビキチンたんぱく質リガーゼと結合し、腫瘍抑制因子であるp53及びp73を、26Sプロテアソームによる分解の標的とすることにより、不活性化する。ひいては、DNA損傷及び染色体不安定化が増大し、細胞増殖及び癌進行をもたらす。
一実施形態において、融合たんぱく質に有用なHPV16のE6たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16のE6たんぱく質と二量体を形成しない。HPV16のE6たんぱく質のp53への結合を防ぐために、E6たんぱく質は、2つの部分である、E6たんぱく質のN末端部とE6たんぱく質のC末端部とに分割され、それらはそれぞれ、1つ又は2つ以上のE6関連たんぱく質結合部位を含まない。得られた構築物は、E6たんぱく質の全てのエピトープを含む一方で、完全なE6AP結合部位を含まないため、E6−APと複合体を形成できない。一実施形態において、HPV16のE6たんぱく質のE6−AP結合部位は、配列番号2に対応する、L35〜Y39、L57〜R62、V69〜Y85、C87、Y88、Q98、Y99、L107、R109、Q114、及びR136を含む。別の実施形態では、HPV16のE6たんぱく質のE6−AP結合部位は、配列番号2に対応するL35〜R136を含む。したがって、特定の実施形態では、HPV16のE6たんぱく質のN末端部は、a〜bのアミノ酸配列(16E6Na−b)を有し、HPV16のE6たんぱく質のC末端部は、c〜dのアミノ酸配列(16E6Cc−d)を有し、ここで、aは、配列番号2に対応するアミノ酸1又は2であり、bは、配列番号2に対応するアミノ酸35〜135から選択されるアミノ酸であり、cは、配列番号2に対応する、アミノ酸36以上のアミノ酸及びアミノ酸b+1以下のアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、dは、配列番号2に対応するアミノ酸157又は158である。
融合たんぱく質に有用なHPV18のE6たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV18のE6たんぱく質と二量体を形成しない。HPV18のE6たんぱく質のp53への結合を防ぐために、E6たんぱく質は、2つの部分である、E6たんぱく質のN末端部とE6たんぱく質のC末端部とに分割され、それらはそれぞれ、1つ又は2つ以上のE6関連たんぱく質結合部位を含まない。一実施形態において、HPV18のE6たんぱく質のE6−AP結合部位は、配列番号4に対応する、I30〜Y34、L52〜R57、A64〜Y80、S82、D83、L93、T94、L102、R104、Q109、及びA131を含む。別の実施形態では、HPV18のE6たんぱく質のE6−AP結合部位は、配列番号4に対応するI30〜A131を含む。したがって、特定の実施形態では、HPV18のE6たんぱく質のN末端部は、a〜bのアミノ酸配列(18E6Ni−j)を有し、HPV16のE6たんぱく質のC末端部は、c〜dのアミノ酸配列(16E6Ck−l)を有し、ここで、iは、配列番号4に対応するアミノ酸1又は2であり、jは、配列番号4に対応するアミノ酸30〜130から選択されるアミノ酸であり、kは、配列番号4に対応する、アミノ酸31以上のアミノ酸及びアミノ酸j+1以下のアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、lは、配列番号4に対応するアミノ酸157又は158である。
HPV16又はHPV18のE7たんぱく質は、形質転換及びトランス活性化活性の両方を有する。これらのE7たんぱく質は、宿主の網膜芽細胞腫たんぱく質RB1/pRbの機能を破壊する。RB1/pRbは、細胞周期の重要な調節因子である。HPV16又はHPV18のE7たんぱく質は、RB1からのE2F1転写因子の分解を誘引する。同因子は、E2F1調節S期遺伝子のその後の転写を活性化する。細胞周期を停止させるRB1の能力の活性化は、細胞形質転換に重要である。制御されない細胞成長及び増殖が、ウイルス感染により誘引される。G1からS期への進行の刺激は、ウイルスが、細胞内DNA複製機構を効率的に使用して、ウイルスゲノム複製を達成することを可能にする。HPV16又はHPV18のE7たんぱく質は、HDAC1及びHDAC2により媒介されるヒストン脱アセチル化と干渉し、転写の活性化をもたらす。
一実施形態において、融合たんぱく質に有用なHPV16のE7たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16のE7たんぱく質と二量体を形成しない。HPV16のE7たんぱく質の、pRbへの結合を防止するために、E7たんぱく質を、2つの部分、即ち、E7たんぱく質のN末端部とE7たんぱく質のC末端部とに分割することができ、それらはそれぞれ、1つ又は2つ以上のpRb結合部位を含まず、一方で、N末端部及びC末端部は、アライメントさせた場合、HPV16のE7たんぱく質の完全な配列を含む。HPV16のE7たんぱく質上のpRb結合部位は、E7たんぱく質のCR2ドメイン及びCR3ドメインを含む。一実施形態において、HPV16のE7たんぱく質のpRb結合部位は、配列番号6に対応する、E18〜D39、Q44〜P98、又はE18〜P98を含む。したがって、特定の実施形態では、HPV16のE7たんぱく質のN末端部は、e〜fのアミノ酸配列(16E7Ne−f)を有し、HPV16のE7たんぱく質のC末端部は、g〜hのアミノ酸配列(16E6Cg−h)を有し、ここで、eは、配列番号6に対応するアミノ酸1又は2であり、fは、配列番号6に対応するアミノ酸18〜97から選択されるアミノ酸であり、gは、配列番号6に対応する、アミノ酸19以上のアミノ酸及びアミノ酸f+1以下のアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、hは、配列番号6に対応するアミノ酸97又は98である。
特定の実施形態では、融合たんぱく質に有用なHPV18のE7たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない。HPV18のE7たんぱく質の、pRbへの結合を防止するために、E7たんぱく質を、2つの部分、即ち、E7たんぱく質のN末端部とE7たんぱく質のC末端部とに分割することができ、それらはそれぞれ、1つ又は2つ以上のpRb結合部位を含まず、一方で、N末端部及びC末端部は、アライメントさせた場合、HPV18のE7たんぱく質の完全な配列を含む。HPV18のE7たんぱく質上のpRb結合部位は、E7たんぱく質のCR2ドメイン及びCR3ドメインを含む。一実施形態において、HPV18のE7たんぱく質のpRb結合部位は、配列番号8に対応する、I21〜D42、Q47〜Q105、又はI21〜Q105を含む。したがって、特定の実施形態では、HPV18のE7たんぱく質のN末端部は、m〜nのアミノ酸配列(16E7Nm−n)を有し、HPV18のE7たんぱく質のC末端部は、o〜pのアミノ酸配列(16E6NCo−p)を有し、ここで、mは、配列番号8に対応するアミノ酸1又は2であり、nは、配列番号8に対応するアミノ酸21〜104から選択されるアミノ酸であり、oは、配列番号8に対応する、アミノ酸22以上のアミノ酸及びアミノ酸n+1以下のアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、pは、配列番号8に対応するアミノ酸104又は105である。
一態様において、本発明の治療用分子は、HPV16のE6たんぱく質、HPV18のE6たんぱく質、HPV16のE7たんぱく質、及びHPV18のE7たんぱく質の、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、若しくは少なくとも8つの部分を含む融合たんぱく質、又は、この融合たんぱく質をコードするヌクレオチド配列であり、この融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、この融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、又は8つのアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、かつ、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない。融合たんぱく質は、HPV16の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE7たんぱく質、及びHPV18の天然のE7たんぱく質に含有されるのと同じ数のエピトープ、又は、HPV16の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE6たんぱく質、HPV18の天然のE7たんぱく質、及びHPV18の天然のE7たんぱく質に含有されるエピトープより多くのエピトープを更に含み得る。
本発明の治療用分子は、本明細書で記載される1つ又は2つ以上のたんぱく質分子、又は、このたんぱく質分子をコードするポリヌクレオチド配列であり得る。一態様において、本発明の治療用分子は、1つ又は2つ以上のDNA配列、RNA配列、又はPNA配列を含み得る。
一部の実施形態では、本発明のポリヌクレオチド分子は、少なくとも1つの転写制御配列に操作可能に連結される。本明細書で使用される転写制御配列は、任意の調節ヌクレオチド配列、例えば、プロモーター配列又はプロモーター−エンハンサーの組み合わせである。同転写制御配列は、操作可能に連結されたコード核酸の効率的な転写及び翻訳を容易にする。遺伝子発現制御配列は、例えば、哺乳類又はウイルスのプロモーター、例えば、構成的又は誘導性プロモーターであり得る。構成的な哺乳類プロモーターには、下記遺伝子:ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)、アデノシンデアミナーゼ、ピルビン酸キナーゼ用のプロモーター、ベータ−アクチンプロモーター、及び他の構成的プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。真核生物細胞中で構成的に機能する例示的なウイルスプロモーターは、例えば、サイトメガロウイルス(CMV)、シミアンウイルス(例えば、SV40)、パピローマウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ラウス肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、モロニー白血病ウイルスの長い末端反復(LTR)、及び他のレトロウイルス由来のプロモーター、並びに、ヘルペス単純ウイルスのチミジンキナーゼプロモーターを含む。他の構成的プロモーターは、当業者に公知である。また、本発明の遺伝子発現配列として有用なプロモーターは、誘導性プロモーターを含む。誘導性プロモーターは、誘引剤の存在下において発現される。例えば、メタロチオネインプロモーターは、特定の金属イオンの存在下において、転写及び翻訳を促進するために誘引される。他の誘導性プロモーターは、当業者に公知である。
また、本発明は、本発明の治療用分子(例えば、融合たんぱく質)をコードするポリヌクレオチド分子を含むベクターを提供する。適切なベクターは、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターを含む。
本発明の融合たんぱく質又は本発明の単離されたポリヌクレオチドを含有する組成物は、適切な薬学的に許容され得る担体を含有し得る。例えば、この担体は、活性化合物の作用部位への送達用に設計された調製物への加工を容易にする、賦形剤及び/又は補助剤を含有し得る。
本発明は、本明細書で記載される治療用分子に対する応答者を、非応答者から特定する方法に関する。本発明は、本発明の治療用分子に対してより良好に応答するであろう患者集団を特定する方法、又は、本発明の治療用分子治療計画を改善する方法に更に関する。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16及びHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合せず、また、HPV16及びHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成せず、多機能性CD8 T細胞応答は、IFN−γ及びIL−2と、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つの任意のマーカーとの亢進した発現を含む、方法を含む。他の実施形態では、任意のマーカーは、TNF−αである。
また、本発明は、治療用分子を含む医薬組成物と、この組成物の使用に関する指示と、を含む、医薬キットも含む。一実施形態において、本発明は、融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを含む医薬組成物と、有効量のこの医薬組成物を投与した後に細胞性免疫応答が亢進されない場合に、子宮頸部腫瘍を除去する外科手術を行うことに関する指示と、を含む、キットであって、融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、キットに関する。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない。一実施形態において、多機能性T細胞は、IFN−γ及びIL−2を分泌する。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、医薬キット。他の実施形態では、本キットは、有効量の治療用分子を含み、この有効量は、少なくとも1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、又は6mgである。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない。特定の実施形態では、1回の投与は、少なくとも約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、又は5mgである。他の実施形態では、2回の投与は、第1の用量及び第2の用量を含み、第1の用量が、少なくとも約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、又は5mgであり、第2の用量が、少なくとも約0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、又は5mgである。更に他の実施形態では、第1の用量及び第2の用量は同一である。更に他の実施形態では、第1の用量及び第2の用量は異なる。
また、本発明は、ヒトパピローマウイルスに関連する疾患又は状態を処置するための治療用分子を製造する方法にも関する。特に、治療用分子は、HPV由来の複数のたんぱく質の全てのエピトープを含有するが、p53結合ドメイン及びpRb結合ドメインを含有せず、又は、HPV由来のたんぱく質と二量体を形成しないように構築される。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部、から選択される、少なくとも3つのアミノ酸配列を含み、
融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、ことと、
(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることと、を含む、方法を含む。別の実施形態では、融合たんぱく質は、完全なE6関連たんぱく質(AP)結合部位を含まない。他の実施形態では、融合たんぱく質は、HPV16及びHPV17の天然のE6たんぱく質並びにHPV16及びHPV17の天然のE7たんぱく質に含有される免疫原性についての少なくとも全てのエピトープを含む。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部を含み、ここで、
(a)HPV16のE6たんぱく質は、配列番号2に対応するアミノ酸35〜135のC末端において、HPV16のE6たんぱく質のN末端部(16E6Na−b)とHPV16のE6たんぱく質のC末端部(16E6Cc−d)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(b)HPV16のE7たんぱく質は、配列番号6に対応するアミノ酸18〜97のC末端において、HPV16のE7たんぱく質のN末端部(16E7Ne−f)とHPV16のE7たんぱく質のC末端部(16E7g−h)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(c)HPV18のE6たんぱく質は、配列番号6に対応するアミノ酸30〜130のC末端において、HPV18のE6たんぱく質のN末端部(18E6Ni−j)とHPV18のE6たんぱく質のC末端部(18E6Nk−l)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(d)HPV18のE7たんぱく質は、配列番号8に対応するアミノ酸21〜104のC末端において、HPV18のE7たんぱく質のN末端部(18E7Nm−n)とHPV18のE7たんぱく質のC末端部(18E7Co−p)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含む、ことと、(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることと、を含む。
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部を含み、ここで、
(a)HPV16のE6たんぱく質は、配列番号2に対応するアミノ酸37〜72のC末端において、HPV16のE6たんぱく質のN末端部(16E6Na−b)とHPV16のE6たんぱく質のC末端部(16E6Cc−d)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(b)HPV16のE7たんぱく質は、配列番号6に対応するアミノ酸44〜97のC末端において、HPV16のE7たんぱく質のN末端部(16E7Ne−f)とHPV16のE7たんぱく質のC末端部(16E7g−h)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV16のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(c)HPV18のE6たんぱく質は、配列番号4に対応するアミノ酸32〜67のC末端において、HPV18のE6たんぱく質のN末端部(18E6Ni−j)とHPV18のE6たんぱく質のC末端部(18E6Nk−l)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE6たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含み、
(d)HPV18のE7たんぱく質は、配列番号8に対応するアミノ酸47〜104のC末端において、HPV18のE7たんぱく質のN末端部(18E7Nm−n)とHPV18のE7たんぱく質のC末端部(18E7Co−p)とに分割され、これらのN末端部とC末端部は、互いにアライメントさせると、HPV18のE7たんぱく質の全配列と任意のオーバーラップ配列を含む、ことと、(ii)このポリヌクレオチドを宿主細胞にトランスフェクションすることと、を含む。他の実施形態では、(a)におけるHPV16のE6たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、(b)におけるHPV16のE7たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、(c)におけるHPV18のE6たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含むか、又は、(d)におけるHPV18のE7たんぱく質についてのオーバーラップ配列は、少なくとも1、2、5、10、15、20、25、30、35、又は40個のアミノ酸を含む。
また、本発明は、本発明のポリヌクレオチド分子を含む宿主細胞も提供する。本明細書で使用する場合、「形質転換」という用語は、DNAをレシピエントの宿主細胞内に導入し、遺伝子型を変化させ、その後に、レシピエント細胞に変化をもたらすことを意味する、広い意味で使用されるであろう。
また、本発明は、ポリヌクレオチド分子又はポリヌクレオチド分子によりコードされたポリペプチドを提供する。
HPV E6/E7 DNA治療ワクチン(GX−188)
本明細書で記載されるpGX−188治療HPV DNAワクチン(GX−188)は、FLT3Lの細胞外ドメイン及びtpaのシグナル配列に融合された、HPV血清型16及び18(HPV16及びHPV18)のE6及びE7たんぱく質をコードするプラスミドDNAを含有する(図1A)。
この第1相臨床試験を、非盲検、単一施設、用量漸増試験として、Cheil General Hospital & Women’s Healthcare Center,Seoul,Koreaにおいて行った。プライマリーエンドポイントは、子宮頸部上皮内腫瘍3(CIN3)を有する患者における安全性及び忍容性を評価することとした。セカンダリーエンドポイントは、本明細書で記載されるIFN−γ ELISPOTにより測定された、HPV E6及びE7特異的T細胞免疫応答の全身性誘引と、子宮頸部に含まれる病変及びHPV感染状態の変化とを含んだ。組織学的及びウイルス学的に証明されたHPV16又はHPV18関連CIN3を有する20〜50歳の年齢の女性を、本試験に登録した。CIN3を、膣頸管検査直接生検により確認した。HPV16又はHPV18陽性を、ポリメラーゼ連鎖反応により決定した。B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、又はヒト免疫不全ウイルス感染、不整脈を含む異常な心電図検査(ECG)、重篤な薬物有害事象又は重篤なアレルギー性疾患の既往歴を有する対象を除外した。妊娠中又は妊娠を計画していた女性は、本試験に募集しなかった。一連の3回のワクチン注射からなるワクチン接種を、0週、4週、及び12週において、交互の三角筋に筋肉内投与した。標準的な3+3用量漸増スキームを行い、1mg、2mg、及び4mgの用量レベルを試験した。最大用量において、4mgのGX−188を、2mg+2mgに分割し、左右の三角筋に注射した。筋肉内注射器には、細胞内へのDNA取込みを容易にするために、EPデバイス(TriGrid Delivery System,Ichor medical systems,Inc.)を使用した。
細胞性免疫におけるGX−188ワクチン接種の効果
GX−188により誘引される細胞性免疫応答を調査するために、患者の末梢血単核球(PBMC)を、HPV16又はHPV18のE6及びE7たんぱく質の全長をカバーするオーバーラップペプチドの混合物で刺激することにより、HPV特異的IFN−γ分泌T細胞数を測定した。IFN−γ ELISPOTアッセイを、GX−188ワクチン接種前のVS時点(−2週)と、同ワクチン接種中のVT2(2週)及びVT4時点(8週)と、同ワクチン接種後のVF1(20週)及びVF2時点(36週)で行った。
GX−188ワクチン誘引多機能性CD8 T細胞
持続性のウイルス感染中に、ウイルス特異的CD8 T細胞は、ウイルス抗原に対して非反応性になり、エフェクター機能の進行性の喪失を示す(Wherry,E.J.,Journal of virology 77:4911〜4927,2003;Wherry,E.J.,et al.,Immunity 27:670〜684,2007)。GX−188ワクチン接種がHPV特異的CD8 T細胞機能性の複数の態様を誘引したかどうかを決定するために、エフェクターサイトカイン;IFN−γ、IL−2、TNF−α、及びMIP−1βを同時生成するHPV特異的CD8 T細胞の能力を評価した。IFN−γについてのICSにより得られた結果(図4A〜4E)と同様に、A04を除いて、9名の患者のうちの8名は、ワクチン接種前(VS)と比較して、ワクチン接種後(VF1)に、IFN−γとIL−2、TNF−α、又はMIP−1βとを同時生成するHPV特異的CD8 T細胞の割合の増加を表わした(図6A〜C及び図7B〜D)。
GX−188ワクチン接種後のE7及びE6たんぱく質に対する抗体応答の測定
血漿サンプルについて、エンドポイント希釈酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により、E6及びE7に対する総IgG抗体応答を評価した。具体的には、血漿サンプルを収集し、−70℃で凍結させた。結合性ELISAを、GX−188ワクチン接種により誘引された抗HPV16/18 E6又はE7抗体応答を測定するために行った。抗体のエンドポイント力価を、96ウェルの酵素免疫アッセイプレート(THERMO SCIENTIFIC(商標))をHPV16/HPV18のE6又はE7たんぱく質(1μg mL−1)でコートすることにより決定した(組換えHPV16 E6、HPV16 E7、及びHPV18 E7を、ProteinX Labから購入し、組換えHPV18 E6を、MyBioSourceから購入した)。プレートを、PBS、5%スキムミルクにより、室温で1時間ブロックした。試験血漿を、5%スキムミルク及び0.1%Tween20を含有するPBS中において、系列希釈し、トリプリケートでプレートウェルに加えた。室温で1時間インキュベートした後、HRPにコンジュゲートさせたヤギ抗ヒトIgG抗体(Bethyl,A80−104P)と共に、このプレートを室温で1時間インキュベートすることにより、E6又はE7特異的抗体を検出した。最後の洗浄(Tablet,Fluka)後に、特異的結合を、TMB基質(SurModics)により検出した。反応を、0.5NH2SO4(Sigma−Aldrich)により停止させた。吸光度を、マイクロプレートリーダー(Molecular devices,SpectraMax plus 384)において、450nmで読み取った。陰性カットオフ(NCO)値を、12名の健康なコントロール血漿(Biochemed)の平均光学密度+1.645×標準偏差として定義した(Mire−Sluis,A.R.et al.,J Immunol Methods.,289(1〜2):1〜16,2004)。サンプルの平均光学密度がNCO値(HPV16 E6については0.173、HPV16 E7については0.213、HPV18 E6については0.214、及びHPV18 E7については0.227)より高かった場合は、陽性と考えられた。サンプルのプレートへの非特異的な結合を説明するために、各血漿を、無関係なたんぱく質であるEPO−BRP(EDQM,batch 3,ph.Eur.Reference standard)でコートしたウェルにおいて試験した。
HPV感染及び病変におけるGX−188ワクチン接種の効果
GX−188誘引臨床応答を、臨床試験の36週の期間にわたる、患者のHPV感染状態並びに、患者の高度子宮頸部病変の細胞学的及び組織学的変化を評価することにより決定した(表10及び図1B)。ベースライン(VS)において、9名全ての患者は、膣頸管検査直接生検標本の組織学的評価に基づいて、重篤な異形成(A01、A02、A05、A06、A07、及びA08)又は上皮内癌(A03、A04、及びA09)のいずれかを伴うCIN3を有した(表5及び10)。最後のワクチン接種後8週(VF1)において、9名の患者のうちの6名において、病変がなくなった(各コホートから2名の患者、1mgコホートからA01及びA03、2mgコホートからA05及びA06、4mgコホートからA07及びA08)。これは、おそらく1mgで飽和用量であるために、用量非依存性の応答を示す(表10)。これらの応答患者のうちの3名(A03、A06、及びA08)は、2回目の免疫化後の12週(VT4)において、細胞学的分析に基づく上皮内病変について、陰性であった。一方、他の3名の患者(A01、A05、及びA07)は、3回目のワクチン接種後の20週(VF1)に、このような応答を示した。最後の応答患者(A02)は、36週の治験の終了時に(VF2)、病変が排除された。特に、6名の早期応答者は誰も、治験の残り期間の間に、何ら子宮頸部異形成の再発を表わさなかった。2名の非応答者の症例では、患者A04を、24週において、子宮頸部の円錐切除により処置し、一方で、患者A09は、同患者の希望に基づいて、治験終了まで外科手術をすることなくモニターされ、浸潤癌に進行することなく、CIN3で安定したままであった。
b未実行。A04患者を、24週において子宮頸部の円錐切除により処置した。
cA07患者は、同患者の個人的な事情のために、36週の代わりに42週において、受診し、膣頸管検査及び子宮頸部生検についての検査を受けた。
CIN3;子宮頸部上皮内腫瘍グレードIII、ASC−H;高度扁平上皮内病変を排除できない異常な扁平細胞、ASC−US;意義不明の異常な扁平細胞、HSIL;高度扁平上皮内病変、NIL;上皮内病変なし
GX−188変形例の構築及びその免疫原性
GX−188構築物の多くの変形例を、記載されるように構築した。構築したGX−188変形例は、C−1、C−2、D−1、D−2、E−1、及びE−2を含む。図14を参照のこと。一部の構築物(C−1及びC−2)は、E6又はE7たんぱく質部分における1つ又は2つ以上の変異又は置換(即ち、それぞれ、C−1については、16E6N中のH21Q並びに16E6C中のY85H及びV90Lと、C−2については、16E7N中のM12K及びN29S並びに16E7C中のR77S及びG85S)を含有する。一部の構築物(D−1及びD−2)は、より短い又はより長いオーバーラップ配列(即ち、それぞれ、0+0+0+0及び86+42+15+15)を含有する。一部の構築物(E−1及びE−2)は、E6及びE7たんぱく質部分の異なる抗原シャッフル順序(それぞれ、NCNCNCNC及びCCNNCCNN)を含有する。変異/置換の変形例(C−1及びC−2)は、図13A〜13Dに示されるように、天然の変異及び/又は置換に基づいている。
Claims (34)
- 子宮頸部腫瘍の処置において、該処置を必要とする対象に使用するための融合たんぱく質をコードするポリヌクレオチドを含む医薬組成物であって、該対象は、該組成物を必要とする対象に対する第1の用量の該組成物の投与を受け、かつ、第2の用量の該組成物の投与を受け、該対象は、該第1の用量の投与後の測定において、亢進した細胞性免疫応答を示し、該融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、3つ以上のアミノ酸配列を含み、
該融合たんぱく質は、p53に結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE6たんぱく質と二量体を形成せず、該融合たんぱく質は、pRbに結合しないか、又は、HPV16若しくはHPV18のE7たんぱく質と二量体を形成しない、組成物。 - 前記対象における前記細胞性免疫応答は、前記第2の用量の投与後に測定された、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記対象は、第3の用量の前記組成物の投与を受ける、請求項1又は2に記載の使用のための組成物。
- 前記第1の用量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、又は少なくとも約5mgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記第2の用量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、又は少なくとも約5mgである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記第1の用量及び前記第2の用量は、同一か又は異なる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記第1の用量は、約1mg〜約4mgであり、前記第2の用量は、約1mg〜約4mgである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進した細胞性免疫応答は、亢進したCD8 T細胞応答、亢進したCD4 T細胞応答、亢進したサイトカイン分泌、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進した細胞性免疫応答は、多機能性T細胞数の増加を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記多機能性T細胞は、フローサイトメトリーにより測定した場合、IFN−γ、IL−2、TNF−α、MIP−β、CD107a/b、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、少なくとも3種類、少なくとも4種類、又は少なくとも5種類のマーカーを示す、請求項9に記載の使用のための組成物。
- 前記多機能性T細胞数は、前記ポリヌクレオチドの前記投与前の多機能性T細胞数より、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、又は少なくとも約30%増加する、請求項9又は10に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進したCD8 T細胞応答は、IFN−γ、IL−2、TNF−α、MIP−β、CD107a/b、又はそれらの任意の組み合わせの亢進した発現を含む、請求項8に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進したCD8 T細胞応答は、CD38+Ki67+CD8 T細胞の増殖を含む、請求項8に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進したCD8 T細胞応答は、CD38+Ki67+CD8 T細胞数における、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、少なくとも約12倍、少なくとも約13倍、少なくとも約14倍、少なくとも約15倍、少なくとも約16倍、少なくとも約17倍、少なくとも約18倍、少なくとも約19倍、少なくとも約20倍、少なくとも約21倍、少なくとも約22倍、少なくとも約23倍、少なくとも約24倍、又は少なくとも約25倍の増加である、請求項13に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進したCD4 T細胞応答は、IFN−γ+CD4細胞の増殖を含む、請求項8に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進したCD4 T細胞応答は、IFN−γ+CD4細胞数における、少なくとも約1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、又は4.0倍の増加である、請求項8〜15のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進した細胞性免疫応答は、亢進したHPV16及びHPV18のE6及びE7特異的IFN−γ応答を含む、請求項8〜16のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記亢進したサイトカイン発現は、IFN−γ、IL−2、THF−α、又はそれらの任意の組み合わせの亢進した発現を含む、請求項8〜17のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記IFN−γの発現は、前記投与前のレベルに対して、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍亢進される、請求項18に記載の使用のための組成物。
- 前記IL−2の発現は、前記投与前のレベルに対して、少なくとも2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、少なくとも約12倍、少なくとも約13倍、少なくとも約14倍、又は少なくとも約15倍亢進される、請求項18に記載の使用のための組成物。
- 前記TNF−αの発現は、前記投与前のレベルに対して、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約16倍、少なくとも約17倍、少なくとも約18倍、少なくとも約19倍、少なくとも約20倍、少なくとも約21倍、少なくとも約22倍、少なくとも約23倍、少なくとも約24倍、又は少なくとも約25倍亢進される、請求項18に記載の使用のための組成物。
- IL−4又はIL−17aの発現が、前記投与後に亢進されない、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記子宮頸部腫瘍は、良性腫瘍又は悪性腫瘍である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記子宮頸部腫瘍は、扁平上皮癌(SCC)、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍(NET)、すりガラス細胞癌、絨毛腺癌(VGA)、非癌性悪性腫瘍、メラノーマ、リンパ腫、又は子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記融合たんぱく質は、
(1)HPV16のE6たんぱく質のN末端部、
(2)HPV16のE6たんぱく質のC末端部、
(3)HPV16のE7たんぱく質のN末端部、
(4)HPV16のE7たんぱく質のC末端部、
(5)HPV18のE6たんぱく質のN末端部、
(6)HPV18のE6たんぱく質のC末端部、
(7)HPV18のE7たんぱく質のN末端部、及び
(8)HPV18のE7たんぱく質のC末端部から選択される、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、又は8つのアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記融合たんぱく質は、配列番号10に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記ポリヌクレオチドは、配列番号9に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記ポリヌクレオチドは、異種ポリペプチドをコードする核酸配列を更に含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記異種ポリペプチドは、Fms関連チロシンキナーゼ3リガンド(「FLT3L」)又はその一部を含む、請求項28に記載の使用のための組成物。
- 前記ポリヌクレオチドは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記シグナルペプチドは、組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)のシグナルペプチド、ヘルペス単純ウイルス糖たんぱく質D(HSV gD)のシグナルペプチド、成長ホルモンのシグナルペプチド、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項30に記載の使用のための組成物。
- 前記シグナルペプチドは、tPAのシグナルペプチドである、請求項31に記載の使用のための組成物。
- 前記ポリヌクレオチドは、ベクターである、請求項1〜32のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記ポリヌクレオチドは、DNAワクチンである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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