JP2017524737A - 腫瘍微小環境に影響する抗癌剤と組み合わせたβ−グルカン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年7月10日に出願された米国仮特許出願第62/022,754号;2014年11月6日に出願された米国仮特許出願第62/076,094号;2015年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/115,895号、および2015年4月20日に出願された米国仮特許出願第62/149,892号、に基づいて優先権を主張し、参照によって本明細書に組み込まれている。
インビトロでの培養されたヒトのM1およびM2のマクロファージの樹立および特徴づけ:ヒトの全血からのCD14+単球を、フィコール(Ficoll)勾配および磁気ビーズ分離を使用して濃縮した(enriched)。その後、濃縮した単球(1mL当たり5×105細胞)を、6日間、5%の自己血清および100ng/mLの組換え型ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(rhGM−CSF)(R&D Systems)を補足したM1極性のXVivo 10培地(Lonza Group)または10%の自己血清および50ng/mLの組換え型ヒトマクロファージコロニー刺激因子(rhM−CSF)(R&D Systems)を補足したM2極性のXVivo 10培地の条件下で培養した。β−グルカンの効果を評価するために実行された実験において、全血を、まず37℃で2時間、ビヒクル(クエン酸ナトリウム緩衝液)または25μg/mLの可溶性のβ−グルカンでインキュベートし、その後、単球を分離し、分化した。マクロファージを表現型分析のために採取する前に、形態を確認した。6日目のマクロファージ培養物(MCM)の培養培地を集め、遠心沈殿させて、汚染された細胞ペレットを除去し、その後、ELISAによる続くサイトカイン分析のために凍結したか、あるいは表面マーカーまたはCD4 T細胞増殖の評価のためにCD3及びCD28の刺激を受けたCD4 T細胞(MCM−CD4 T)との共培養のセットアップに使用した。マクロファージを、表面マーカーの調節またはCD4 T細胞増殖に対する効果の評価のために、6日目にCD3及びCD28またはCD3のみの刺激を受けたCD4 T細胞(Mac−CD4 T)との共培養のセットアップに使用した。Mac−CD4 T細胞増殖の研究に関して、M1またはM2のマクロファージを、1:10の比率で、CD3及びCD28またはCD3のみの刺激を受けた、CFSE標識化した、自己由来のCD4 T細胞で培養した。T細胞増殖を、フローサイトメトリーによって実験の終わり(9日目から11日目)に測定し、結果は、CFSE希釈ピークとしてグラフで示されている。CD3のみの刺激を受けたT細胞の評価を、常に11日目に行った。定量的結果を、培養条件の各々において三重のウェルの各々に対して計算されたDivision Index(個体群が受けた細胞分裂の平均数)として報告した。Mac−CD4 T共培養の培養液上清を、続くサイトカイン分析のために集めた。
M2からM1への再分極に対するβ−グルカンの影響:
ビヒクルまたはβ−グルカン処理した全血からのM1およびM2のマクロファージを、上に記載されるように調製した。M1/M2に特異的なマーカー(HLA−DR、CD163、CD206、CD209、CD80、CD86およびPD−L1を含む)のパネルの発現を、フローサイトメトリーによって測定した。β−グルカンでの前処理は、M1マクロファージ表現型に作用しなかったが、M2マクロファージ表現型に作用した。図2Aで示されるように、CD163の平均蛍光強度(MFI)は、β−グルカン処理したM2マクロファージにおいて下方制御される。さらに、CD86の表面発現を、PD−L1のタンパク質およびmRNAの両方のレベルと同様に増強した(図2B)。
高結合性(binding)の被験体と低結合性の被験体からの細胞におけるM2からM1への再分極に対するβ−グルカンの効果の比較:可溶性のβ−グルカンの好中球および単球への結合を評価する初期の研究は、被験体が異なる結合能を有することを明らかにした。さらなる研究で、可溶性のβ−グルカンが高結合性の被験体の免疫細胞の少なくともいくつかに結合し、高結合性の被験体がまた、より高レベルの天然の抗β−グルカン抗体を有していたことが分かった。機能研究は、一般的な結合のカットオフ(cut−offs)および抗体値を特定し、これは、被験体を高結合性(β−グルカンに対する高応答)および低結合性(β−グルカンに対する低応答)を有するものとして特定するために使用された。
免疫抑制条件でのM2からM1への再分極に対するβ−グルカンの効果:
免疫抑制サイトカインの存在下でのβ−グルカン処理したM2aおよびβ−グルカン処理したM2のマクロファージの表現型および機能の評価を実行した。M2またはM2aのマクロファージを、上に記載されるように調製した。3日目に、腫瘍調整培地(TCM)を、培養物の量の70%を占めるM2マクロファージ培養物に加え、その後、6日目にCD163の発現および機能活性を評価した。膵癌細胞株であるBxPC3からのTCMは、M−CSF、TGF−ベータ、IL−4などを含む、いくつかの免疫抑制サイトカインを含有すると示されてきた。M2aマクロファージを、上に記載されるようにIL−4において培養した。
Tregの存在下でのCD4/CD8 T細胞の増殖及び活性化に対するβ−グルカンの効果:血漿を得るために、25μg/mLのβ−グルカン又はビヒクルで全血を6時間処理し、遠心沈殿させ、血漿を取り除いた。50,000の自己CFSE標識化PBMCを、50,000のT細胞活性化CD3/28ビーズ(T細胞の拡大と活性化のためのDYNABEADSヒトT−活性化因子CD3/CD28)の存在下で3日間、処理した血漿中で培養した。培養の終わりに、PBMCをCD4及びCD8で染色し、T細胞増殖をCFSE希釈により測定した。図5Aにおいて典型的なCFSE希釈プロットにより示されるように、β−グルカンで処理した全血からの血漿は、ビヒクルで処理した対照と比較して、CD4とCD8の両方の増殖を著しく増大させた。
インビトロで培養されたヒト未成熟単球由来の樹状細胞(imMoDC)及び成熟単球由来の樹状細胞(mMoDC)の樹立と特性付け:マクロファージ及び樹状細胞が、自然免疫と適応免疫を架橋する2つの重要な抗原提示細胞であると仮定して、ヒト単球由来の樹状細胞(MoDC)に対する、可溶性のβ−グルカンの表現型効果及び機能効果も評価した。可溶性のβ−グルカン又はビヒクルで処理した全血から濃縮した単球を、樹状細胞の分化のために、適切なサイトカイン、GM−CSF、加えてIL−4を含有する培地で培養した。インビトロでの培養、及びヒトMoDCの評価のための方法に含まれる工程を、以下に概説する。
MoDCの成熟に対するβ−グルカンの効果:高結合性と低結合性の、可溶性のβ−グルカンで処理した全血から調製したmMoDCの表現型評価と機能評価を行った。高結合性と低結合性からのmMoDCを上述のように調製した。mMoDCを、フローサイトメトリーによってCD80、CD83、CD86、及びHLA−DRの発現のために評価し、中間のMFIをアイソタイプ対照染色及び表面抗原染色のために計算して、結果を表7に示す。
細胞間接触及び可溶性因子が、β−グルカンで処理したM2マクロファージによりCD4 T細胞増殖を増大させる:読み取り情報としてCD4 T細胞増殖を用いて、β−グルカンで処理したM2マクロファージにより増殖を開始させる際の細胞間接触又は可溶性因子の要件を調べた。マクロファージとT細胞との間の細胞間接触を調べるために、CD28が存在しない状態でβ−グルカンで処理したM2マクロファージと共培養した時に、CD4 T細胞増殖を測定し、表面活性化マーカーの同時刺激及び調節を、共培養中のβ−グルカンで処理したM2マクロファージとT細胞の両方の上で調べた。
高結合性vs低結合性における、β−グルカンで処理したM2マクロファージの分析:前述で議論したように、被験体における抗β−グルカン抗体(ABA)の閾値は、β−グルカン免疫療法に重要であることが示された。それ故、M1/M2の極性化を調節するβ−グルカンの能力におけるABA閾値の重要性を調べた。高結合性対低結合性におけるM1/M2の極性化を調節するβ−グルカンの能力を、表現型評価及び機能評価の両方により判定した。
血清交差研究:β−グルカンが低結合性においてM1/M2極性化の調節を示さなかったので、より高レベルのABAを含有する血清の存在下での低結合性からの単球を用いたβ−グルカンによる調節(高結合性からの血清交差)を、評価した。これを試験するために、M2マクロファージを、若干の改変と共に上述のように調製した。低結合性の全血を遠心沈殿させて血漿を取り除き、次いで、高結合性から得た血清で細胞を再構築した。再構築した血液を、37℃で2時間、ビヒクル又はβ−グルカン(25μg/mL)で処理した。抗β−グルカン特異的モノクローナル抗体及びその後のフローサイトメトリーの使用により、単球を結合性について評価した。その後、全血中のビヒクル又はβ−グルカンで処理した単球を分離し、M2マクロファージに分化して、M2細胞(データは示さず)又はMCMの何れかを用いて、CD4 T細胞増殖を増強し(各条件において6つの複製)且つ上述の方法を使用してIFN−γの産生を増大させるそれらの能力について評価した。
免疫抑制サイトカイン(TCM)の存在下で培養された、β−グルカンで処理したM2マクロファージ上でのPD−L1のアップレギュレーション:単球又はM2マクロファージを上述のように調製した。3日目に、培養物の容量の70%を占めるためにTCMを加えて、その後、CD4 T細胞と共に再び共培養された時にTCMによるPD−L1の発現を評価した。
MiaPaCaにおけるPD−L1のアップレギュレーション:β−グルカン及びビヒクルで処理したM2マクロファージ、並びにβ−グルカンで処理したM2マクロファージ+ABAを、高結合性の血清及び低結合性の血清と共に培養し、腫瘍細胞上でのPD−L1の発現を評価した。図13は、β−グルカンで処理したM2マクロファージが、高結合性において腫瘍細胞上でのPD−L1の発現を増加させ、及びABAの付加により、β−グルカンで処理したM2マクロファージが低結合性において腫瘍細胞上でのPD−L1の発現も増加したことを示す。
骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)に対する可溶性のβ−グルカンの効果:MDSCは、血液、リンパ節、及び骨髄中に、並びに癌を患う大半の患者と実験動物中の腫瘍部位にて蓄積し、適応免疫及び自然免疫の両方を阻害する。MDSCは、腫瘍により分泌され及び宿主により分泌された因子により誘発され、その多くは炎症促進性分子である。炎症促進性メディエータによるMDSCの誘発は、免疫監視機構と抗腫瘍免疫をダウンレギュレートし、それにより腫瘍増殖を促進するMDSCの蓄積を、炎症が促進するという仮説を引き起こした。
β−グルカンで処理したM2マクロファージ/MoDCとT細胞共培養からの上清は、腫瘍細胞上でのPD−L1発現を誘発する:M2マクロファージとMoDCを上述のように調製した。その後、マクロファージとMoDCを、前述のようなT細胞増殖アッセイに使用した。これら増殖アッセイからの上清を集め、NSCLC、乳房、膵臓、結腸、及びB細胞リンパ腫を含む様々な腫瘍細胞株でインキュベートした。これら腫瘍細胞株上でのPD−L1の発現を、フローサイトメトリーにより48時間後に評価した。図15には、3つの異なる実験の典型的な結果が示されている。
TMEに対する、抗血管新生薬と組み合わせた可溶性のβ−グルカンの効果:腫瘍血管新生は、TMEにおける免疫機能を変え、その結果免疫抑制環境をもたらす。抗VEGFR2抗体DC101(マウスラムシルマブ)などの抗血管新生薬は、癌治療に有用であると証明されてきた。可溶性のβ−グルカンは、より多くの抗腫瘍の環境に対してTMEを歪めることができるので、DC101と組み合わせて用いることで、マウスにおけるNCI−H441非小細胞肺癌(NSCLC)の皮下異種移植片を処置し、DC101抗体の効果を増大させる。
・0.2ml/マウスのビヒクル
・1.2mg/マウスのIMPRIME PGG(Biothera, Inc.)
・10mg/kg又は20mg/kgのDC101(Clone: DC101 Catalog#: BE0060)
10日目と最後の投薬後2時間で血液サンプルを採取した。
抗PD−L1抗体と組み合わせた可溶性のβ−グルカンは腫瘍の無い生存率を増強する:別の動物研究において、マウスにMC38腫瘍細胞を注入し、処置群に無作為化した。8〜12週齢のメスのC57BL/6マウスの側腹部に、0.1mlの容量で1x106のMC38腫瘍細胞、即ち低レベルのPD−L1を発現する結腸腺癌腫を皮下注射した。3日目に始めてから二週に一回、マウスに以下の薬剤を投薬した:
・0.2ml/マウスのビヒクル
・1.2mg/マウスのIMPRIME PGG(Biothera,Inc.)
・100μg/マウスの抗PDL−1 Clone: 10F.9G2 BioXcell Catalog#: BE0101
血液サンプルを、投薬1の1時間前、投薬3の2時間後、エンドポイント、及び最後の投薬(20日目)の2時間後に集めた。処置群は、ビヒクル(PBS対照)、IMPRIME PGGのみ、抗PD−L1抗体のみ、及び抗PD−L1+IMPRIME PGGを含んでいた。一旦大きさが150mm3の群平均に到達したら、腫瘍を処置群に無作為化した。結果を表10に示す。
可溶性のβ−グルカンと抗血管新生薬のTMEに対するインビボでの効果:H1299NSCLC腫瘍を持つマウスに、他のマウスの研究について上述されるようにベバシズマブ(抗血管新生抗体)とIMPRIME PGGを投与した。図17Aに示されるように、ベバシズマブとIMPRIME PGGの組み合わせを投与した処置群は、PD−L1発現の増加を示し、図17Bは、アルギナーゼ1のダウンレギュレーションを示しており、図17Cは、ベバシズマブ単独を投与した群のものと比較した、TMEのC11b陽性の自然免疫浸潤細胞中のiNOS発現における増加を示す。iNOSの増加とアルギナーゼ1の減少は、M1、即ち免疫賦活性環境を示すマーカーである。このデータは、可溶性のβ−グルカンが抗血管新生薬の有効性を増大し且つインビボでTMEを調節することを明確に示している。
Claims (28)
- 可溶性のβ−グルカン;および
免疫抑制を緩和する抗癌剤、を含む組成物。 - 免疫抑制を緩和する抗癌剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- チェックポイント阻害剤が、抗PD−Ll抗体である、請求項2に記載の組成物。
- 免疫の同時刺激を増強する腫瘍を標的としない抗体をさらに含む、請求項1−3のいずれかに記載の組成物。
- 抗血管新生薬をさらに含む、請求項1−3のいずれかに記載の組成物。
- 抗血管新生薬が、抗血管新生抗体である、請求項5に記載の組成物。
- 可溶性のβ−グルカンが、酵母由来である、請求項1−6のいずれかに記載の組成物。
- 可溶性のβ−グルカンが、β−1,3/1,6のグルカンを含む、請求項7に記載の組成物。
- 単一の製剤中に提供される、請求項1−8のいずれかに記載の組成物。
- 可溶性のβ−グルカン成分および免疫抑制を緩和する抗癌剤成分が、別々の製剤中に提供される、請求項1−9のいずれかに記載の組成物。
- 可溶性のβ−グルカン免疫療法において使用するための、可溶性のβ−グルカンおよび抗PD−Ll抗体の使用。
- 抗PD−Ll抗体が、非補体活性化の抗体である、請求項11に記載の使用。
- 免疫の同時刺激を増強する腫瘍を標的としない抗体をさらに含む、請求項11または12に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンが、酵母由来である、請求項11に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンが、β−1,3/1,6のグルカンを含む、請求項11に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンおよび抗PD−Ll抗体が、腫瘍のない生存率を増強するために相乗的に作用する、請求項11に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカン免疫療法において使用するための、可溶性のβ−グルカンおよび抗VEGFR2抗体の使用。
- 抗VEGFR2抗体が、非補体活性化の抗体である、請求項17に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンおよび抗VEGFR2抗体が、腫瘍増殖を最小限にするために相乗的に作用する、請求項17に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンが、酵母由来である、請求項17に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンが、β−1,3/1,6のグルカンを含む、請求項17に記載の使用。
- 可溶性のβ−グルカンが、β(1,6)−[ポリ−(1,3)−D−グルコピラノシル]−ポリ−β(1,3)−D‐グルコピラノースを含む、請求項17に記載の使用。
- 癌を処置するための方法であって、該方法が、可溶性のβ−グルカンおよび免疫抑制を緩和する抗癌剤を含む組成物を同時投与する工程を含む、方法。
- 可溶性のβ−グルカンおよび免疫抑制を緩和する抗癌剤が、一斉に同時投与される、請求項23に記載の方法。
- 可溶性のβ−グルカンおよび免疫抑制を緩和する抗癌剤が、異なる時間に同時投与される、請求項23に記載の方法。
- 癌に関連する腫瘍細胞が、組成物の同時投与の前に低レベルのPD−L1を発現する、請求項23−25のいずれかに記載の方法。
- 免疫抑制を緩和する抗癌剤が、抗PD−Ll抗体である、請求項23に記載の方法。
- 癌が、非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、結腸癌、B細胞リンパ腫、黒色腫および腎細胞癌の1つである、請求項23に記載の方法。
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