JP2017522005A - ハンチントン病の治療化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年5月20日に出願した米国仮特許出願第62/000,895号に対する優先権を主張する。この出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、The National Institutes of Healthによって授与された11033、DK054759、NS050210およびNS068099の下で、政府の支援によってなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
RNAiは、機能的低分子阻害性RNA(約21nt)へとプロセシングされる二本鎖RNA(dsRNA)による、配列特異的遺伝子サイレンシングを指示する。事実上、遺伝子発現の調節のためのRNAiは、マイクロRNA(miRNA)として公知の低分子RNAを介して主に生じる。成熟マイクロRNA(約19〜25ヌクレオチド)は、ステム−ループ領域を含むより大きい一次miRNA転写産物(pri−miRNA)からプロセシングされる。リボヌクレアーゼ、DroshaおよびDicerによって触媒される一連のプロセシング事象を介して、miRNAの二重鎖領域が遊離され、次いで、単一の鎖(アンチセンス「ガイド」鎖)が、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)中に取り込まれ、そうして、標的転写産物と塩基対合し、それをサイレンシングすることが可能な機能的複合体を生成する。標的抑圧の様式は、相補性の程度に主に依存する;転写産物切断は、典型的には、高い程度の塩基対合を必要とするが、翻訳抑圧およびmRNA不安定化は、低分子RNAが標的転写産物に不完全に結合する(ほとんどの場合3’UTRにおいて)場合に生じる。後者については実際、相補性の短いストレッチ(わずかに6bp)が、遺伝子サイレンシングを引き起こすのに十分であり得る。
5'-GCGUUUAGUGAACCGUCAGAUGGUACCGUUUAAACUCGAGUGAGCGAUGCUGGCUCGCAUGGUCGAUACUGUAAAGCCACAGAUGGGUGUCGACCAUGCGAGCCAGCACCGCCUACUAGAGCGGCCGCCACAGCGGGGAGAUCCAGACAUGAUAAGAUACAUU-3'(配列番号12)
RNA干渉(RNAi)は、低分子dsRNAによって媒介される遺伝子調節のプロセスである。RNAiは、遺伝子機能を研究するための一般的な生物学的ツールとして使用され、種々の疾患を処置するための治療剤として調査されている。RNAiの送達または発現は、外因性siRNAの投与を介して(一過的遺伝子サイレンシング)またはステム−ループRNAを発現するベクターの投与を介して(持続的遺伝子サイレンシング)であり得る。RNAiの絶対的特異性は、疑問の余地がある。取り組むべき問題には、dsRNA(IFN−b、PKR、OAS1)に対する細胞応答、およびRNAiマシナリーの飽和に起因する、または意図しないmRNAとの部分的相補性を介した、オフターゲット効果が含まれる。RNAiベクターを最適化し、組織特異的かつ調節された発現戦略を潜在的に開発することが現在必要とされている。
miRNAは、前駆体ステムループ転写産物からプロセシングされた低分子細胞性RNA(約22nt)である。公知のmiRNAステムループは、目的の遺伝子に対して特異的なRNAi配列を含むように改変され得る。miRNAは、内因的に発現されるので、miRNA分子は、shRNA分子よりも好まれ得る。したがって、miRNA分子は、dsRNA応答性インターフェロン経路を誘導する可能性が低く、shRNAよりも効率的にプロセシングされ、80%より有効にサイレンシングすることが示されている。
脊髄小脳失調症1型(SCA1)およびハンチントン病(HD)を含む、優性なポリグルタミン伸長疾患は、進行性の処置不能な神経変性障害である。誘導性マウスモデルHDでは、変異体対立遺伝子発現の抑圧は、疾患表現型を改善する。したがって、疾患遺伝子発現を阻害するように設計された治療は、有益である。本発明は、ハンチントン病を処置するためにRNAiをin vivoで使用する方法を提供する。「処置する」とは、本明細書で使用する場合、疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状を寛解すること、疾患もしくは状態を治癒すること、および/または疾患もしくは状態の発生を予防することを指す。
「RNA干渉」、「RNAi」、「低分子干渉RNA」または「短鎖干渉RNA」または「siRNA」または「短鎖ヘアピンRNA」または「shRNA」分子または「miRNA」は、目的の核酸配列、例えば、ハンチンチン(htt)に対して標的化される、ヌクレオチドのRNA二重鎖である。本明細書で使用する場合、用語「siRNA」は、shRNAおよびmiRNAのサブセットを包含する一般的用語である。「RNA二重鎖」とは、1つのRNA分子の2つの領域間の相補的対合によって形成される構造を指す。siRNAは、siRNAの二重鎖部分のヌクレオチド配列が、標的化された遺伝子のヌクレオチド配列に対して相補的であるという点で、遺伝子に「標的化」される。ある特定の実施形態では、このsiRNAは、アタキシン−1またはハンチンチンをコードする配列に標的化される。一部の実施形態では、siRNAの二重鎖の長さは、30塩基対未満である。一部の実施形態では、この二重鎖は、長さが29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11または10塩基対であり得る。一部の実施形態では、二重鎖の長さは、長さが19〜25塩基対である。ある特定の一実施形態では、二重鎖の長さは、長さが19または21塩基対である。siRNAのRNA二重鎖部分は、ヘアピン構造の一部であり得る。この二重鎖部分に加えて、このヘアピン構造は、二重鎖を形成する2つの配列間に配置されたループ部分を含み得る。このループは、長さが変動し得る。一部の実施形態では、このループは、長さが5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25ヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、このループは、長さが18ヌクレオチドである。このヘアピン構造は、3’および/または5’オーバーハング部分もまた含み得る。一部の実施形態では、このオーバーハングは、長さが0、1、2、3、4または5ヌクレオチドの3’および/または5’オーバーハングである。
用語「単離および/または精製された」とは、核酸が配列決定、複製および/または発現され得るような、その天然の細胞環境からの、および核酸またはポリペプチドなどの細胞の他の構成成分との関連からの、DNAまたはRNA分子などの核酸のin vitro単離を指す。RNAまたはDNAは、そのRNAまたはDNAの天然の供給源においてそれが通常関連する少なくとも1つの混入核酸を含まない、好ましくは、任意の他の哺乳動物のRNAまたはDNAを実質的に含まないという点で、「単離され」ている。語句「それが通常関連する少なくとも1つの混入供給源核酸を含まない」は、核酸が、供給源もしくは天然の細胞中に再導入されるが、異なる染色体場所にある場合、または供給源細胞中に通常は見出されない核酸配列が他の方法で、例えば、ベクターもしくはプラスミド中で隣接する場合を含む。
発現カセットを調製するために、組換えDNA配列またはセグメントは、環状または線状、二本鎖または一本鎖であり得る。一般に、このDNA配列またはセグメントは、得られた形質転換された細胞中に存在する組換えDNAの発現を促進する制御配列が隣接するコード領域もまた含み得る、キメラDNA、例えば、プラスミドDNAまたはベクターの形態である。
阻害性核酸材料(例えば、目的の遺伝子に対するsiRNAをコードする発現カセット)は、遺伝的に改変された細胞を提供するために、遺伝子移入方法、例えば、トランスフェクションまたは形質導入によって、ex vivoまたはin vivoで細胞中に導入され得る。種々の発現ベクター(即ち、標的細胞中への外因性核酸の送達を促進するためのビヒクル)が、当業者に公知である。
組織中へのおよび血液脳関門を横切る化合物の送達は、その化合物のサイズおよび生化学的特性によって限定され得る。現在、in vivoでの細胞中への化合物の効率的な送達は、分子が小さい(通常は600ダルトン未満)場合にのみ、達成され得る。中枢神経系(CNS)の代謝の先天性異常および神経変性疾患の補正のための、ならびにがんの処置のための遺伝子移入は、組換えアデノウイルスベクターを用いて達成されている。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、パルボウイルス科の小さい非病原性ウイルスである。AAVは、複製についてのヘルパーウイルスへのその依存によって、この科の他のメンバーとは別個である。ヘルパーウイルスの非存在下では、AAVは、第19染色体のqアーム中に、遺伝子座特異的な様式で組み込まれ得る。AAVのおよそ5kbのゲノムは、プラスまたはマイナスのいずれかの極性の一本鎖DNAの1つのセグメントからなる。このゲノムの末端は、ヘアピン構造へと折り畳まれ得る短い逆位末端リピートであり、ウイルスDNA複製起点として機能する。物理的には、パルボウイルスビリオンは、非エンベロープ型であり、その正二十面体カプシドは、直径およそ20nmである。
一実施形態では、本開示のウイルスベクターは、AAVベクターである。「AAV」ベクターとは、アデノ随伴ウイルスを指し、天然に存在する野生型ウイルス自体またはその誘導体を指すために使用され得る。この用語は、別のことが要求される場合を除いて、全てのサブタイプ、血清型およびシュードタイプ、ならびに天然に存在する形態および組換え形態の両方をカバーする。本明細書で使用する場合、用語「血清型」とは、規定された抗血清とのカプシドタンパク質反応性によって同定され、それに基づいて他のAAVから識別される、AAVを指し、例えば、霊長類AAVの8つの公知の血清型、AAV−1〜AAV−9およびAAVrh10が存在する。例えば、血清型AAV2は、AAV2のcap遺伝子からコードされるカプシドタンパク質ならびに同じAAV2血清型由来の5’および3’ITR配列を含むゲノムを含むAAVを指すために使用される。本明細書で使用する場合、例えば、rAAV1は、同じ血清型由来のカプシドタンパク質および5’−3’ITRの両方を有するAAVを指すために使用され得、またはrAAV1は、1つの血清型由来のカプシドタンパク質および異なるAAV血清型由来の5’−3’ITR、例えば、AAV血清型2由来のカプシドおよびAAV血清型5由来のITRを有する、AAVを指し得る。本明細書に例示される各例について、ベクターの設計および産生の記載は、カプシドおよび5’−3’ITR配列の血清型を記載する。略称「rAAV」とは、組換えAAVベクター(または「rAAVベクター」)とも呼ばれる、組換えアデノ随伴ウイルスを指す。
ウイルスベクターなどの薬剤を中枢神経系の血管内皮細胞に標的化するように機能するペプチドが同定されている。本開示は、例えば、ウイルスカプシドを目的の細胞型に再指向させるためにこれらの新規ペプチドを利用する方法を記載している。この例では、脳血管を裏打ちする内皮細胞が、同定されたペプチドによって標的化される。かかるペプチドを含むように改変されたカプシドタンパク質を保有するベクターは、治療剤を中枢神経系(例えば、脳)に提供するために使用され得る。
本発明の薬剤は、好ましくは、疾患と関連する少なくとも1つの症状における低減を生じるように、投与される。投与される量は、選択された組成物、特定の疾患、体重、肉体的状態、哺乳動物の齢、および予防または処置が達成されるかどうかが含まれるがこれらに限定されない、種々の因子に依存して変動する。かかる因子は、当技術分野に周知の動物モデルまたは他の試験系を使用して、医師によって容易に決定され得る。本明細書で使用する場合、用語「治療的siRNA」とは、レシピエントに対して有益な効果を有する任意のsiRNAを指す。したがって、「治療的siRNA」は、治療的siRNAおよび予防的siRNAの両方を包含する。
単一ヌクレオチドのシード改変は、マウス脳における毒性miRNA配列のin vivo許容性を回復させる
Claims (76)
- 位置の順で、5’−隣接領域、非ガイド領域、ループ領域、ガイド領域および3’−隣接領域からなる人工一次miRNA転写産物(pri−miRNA)をコードする核酸であって、前記ガイド領域は、配列番号37(miHDss3)、配列番号6(miHDS1v5U)または配列番号7(miHDS1v6A)からなり、前記非ガイド領域は、前記ガイド領域に対して少なくとも80%相補的である、核酸。
- 前記5’−隣接領域が、前記非ガイド領域と接して連結され、前記ループ領域が、前記非ガイド領域と前記ガイド領域との間に配置され、前記ガイド領域が、前記3’−隣接領域と接して連結される、請求項1に記載の核酸。
- 前記5’−隣接領域が、前記非ガイド領域と接して連結された5’−連結配列を含む、請求項1または2に記載の核酸。
- 前記5’−連結配列が、5〜8ヌクレオチドからなる、請求項3に記載の核酸。
- 前記5’−連結配列が、7ヌクレオチドからなる、請求項4に記載の核酸。
- 前記5’−連結配列が、GUGAGCGA(配列番号13)またはGUGAGCGC(配列番号14)をコードする、請求項3に記載の核酸。
- 前記5’−隣接領域が、前記5’−連結配列の上流に配置された5’−バルジ配列をさらに含む、請求項3から6のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記5’−バルジ配列が、クローニング部位を含む、請求項7に記載の核酸。
- 前記5’−バルジ配列が、約1〜10ヌクレオチドからなる、請求項7に記載の核酸。
- 前記5’−バルジ配列が、UAAACUCGA(配列番号15)をコードする、請求項7に記載の核酸。
- 前記5’−隣接領域が、前記5’−バルジ配列の上流に配置された5’−スペーサー配列をさらに含む、請求項7から10のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記5’−スペーサー配列が、10〜12ヌクレオチドからなる、請求項11に記載の核酸。
- 前記5’−スペーサー配列が、UGGUACCGUU(配列番号16)をコードする、請求項11に記載の核酸。
- 前記5’−隣接領域が、前記5’−スペーサー配列の上流に配置された5’−上流配列をさらに含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記5’−上流配列が、長さが約30〜2000ヌクレオチドである、請求項14に記載の核酸。
- 前記3’−隣接領域が、前記ガイド領域と接して連結された3’−連結配列を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記3’−連結配列が、5〜8ヌクレオチドからなる、請求項16に記載の核酸。
- 前記3’−連結配列が、前記5’−連結配列に対して少なくとも約85%相補的である、請求項16に記載の核酸。
- 前記3’−連結配列が、CGCCUAC(配列番号18)をコードする、請求項16に記載の核酸。
- 前記3’−隣接領域が、前記3’−連結配列の下流に配置された3’−バルジ配列をさらに含む、請求項16から19のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記3’−バルジ配列が、クローニング部位を含む、請求項20に記載の核酸。
- 前記3’−バルジ配列が、約1〜10ヌクレオチドからなる、請求項20に記載の核酸。
- 3’−バルジ配列が、UAG(配列番号30)をコードする、請求項20に記載の核酸。
- 前記5’−バルジ配列が、前記バルジ配列の各末端の1ヌクレオチドのみにおいて、前記3’−バルジ配列に対して相補的である、請求項20に記載の核酸。
- 前記3’−隣接領域が、前記3’−バルジ配列の下流に配置された3’−スペーサー配列をさらに含む、請求項20から24のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記3’−スペーサー配列が、10〜12ヌクレオチドからなる、請求項25に記載の核酸。
- 前記3’−スペーサー配列が、AGCGGCCGCCA(配列番号19)をコードする、請求項25に記載の核酸。
- 前記3’−スペーサー配列が、前記5’−スペーサー配列に対して少なくとも約70%相補的である、請求項25から27のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記3’−隣接領域が、前記3’−スペーサー配列の下流に配置された3’−下流配列をさらに含む、請求項25から28のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記5’−上流配列が、前記3’−下流配列と顕著には対合しない、請求項29に記載の核酸。
- 前記3’−下流配列は、長さが約30〜2000ヌクレオチドである、請求項29または30に記載の核酸。
- 前記ループ領域は、長さが15〜25ヌクレオチドである、請求項1から31のいずれか一項に記載の核酸。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の核酸によってコードされるRNA。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の単離された核酸をコードする発現カセット。
- 前記核酸と接して連結されたプロモーターをさらに含む、請求項34に記載の発現カセット。
- 前記プロモーターが、polIIまたはpolIIIプロモーターである、請求項35に記載の発現カセット。
- 前記polIIIプロモーターが、U6プロモーターである、請求項36に記載の発現カセット。
- 前記polIIIプロモーターが、マウスU6プロモーターである、請求項36に記載の発現カセット。
- 前記プロモーターが、polIIプロモーターである、請求項36に記載の発現カセット。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターである、請求項35に記載の発現カセット。
- 前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、請求項35に記載の発現カセット。
- マーカー遺伝子をさらに含む、請求項35から41のいずれか一項に記載の発現カセット。
- 請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセットを含むベクター。
- アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである、請求項43に記載のベクター。
- 前記AAVが、AAV1、AAV2、AAV5、AAV6および/またはAAV9である、請求項44に記載のベクター。
- 前記AAVがAAV2である、請求項45に記載のベクター。
- 前記AAVがAAV2/1である、請求項45に記載のベクター。
- 位置の順で、5’−隣接領域、非ガイド領域、ループ領域、ガイド領域および3’−隣接領域からなる人工一次miRNA転写産物(pri−miRNA)をコードする核酸を含む、長さが80〜4000ヌクレオチドの間の単離された核酸であって、前記ガイド領域は、配列番号37(miHDss3)、配列番号6(miHDS1v5U)または配列番号7(miHDS1v6A)からなり、前記非ガイド領域は、前記ガイド領域に対して少なくとも80%相補的である、単離された核酸。
- Pri−miHDS1v5U(配列番号8)、Pri−miHDS1v6A(配列番号9)、Pre−miHDS1v5U(配列番号10)またはPre−miHDS1v6A(配列番号11)からなる、単離された核酸。
- 核酸のガイド領域および核酸の非ガイド領域を含む、単離されたRNA二重鎖であって、前記ガイド領域は、配列番号37(miHDss3)、配列番号6(miHDS1v5U)または配列番号7(miHDS1v6A)からなり、前記非ガイド領域は、前記ガイド領域に対して少なくとも80%相補的である、単離されたRNA二重鎖。
- 前記二重鎖は、長さが19〜30塩基対の間にある、請求項44に記載の単離されたRNA二重鎖。
- 請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47のいずれか一項に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖を含む非ヒト動物。
- 請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47のいずれか一項に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖の有効量を被験体に投与することを含む、RNA干渉を誘導する方法。
- 治療における使用のための、請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖。
- ハンチントン病を処置するための、請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖の使用。
- 3’末端においてオーバーハングを有する請求項1に記載の核酸を含む、単離されたマイクロRNA分子。
- 前記オーバーハングが、2〜5ヌクレオチドのリピートである、請求項56に記載の単離されたマイクロRNA分子。
- 前記マイクロRNAが、天然に存在するマイクロRNAである、請求項56または57に記載の単離されたマイクロRNA分子。
- 前記マイクロRNAが、人工マイクロRNAである、請求項56または57に記載の単離されたマイクロRNA分子。
- 前記マイクロRNA分子が、減少したレベルのオフターゲット毒性を生じる、請求項56から59のいずれか一項に記載の単離されたマイクロRNA。
- 前記オーバーハングが、UU(配列番号24)、UUU(配列番号25)またはUUUU(配列番号26)配列である、請求項56に記載の単離されたマイクロRNA。
- 前記オーバーハングが、CUU(配列番号27)、CUUU(配列番号28)またはCUUUU(配列番号29)配列である、請求項56に記載の単離されたマイクロRNA。
- 請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47のいずれか一項に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖を被験体に投与することを含む、低毒性RNA干渉を誘導する方法。
- 前記発現カセットが、polIIプロモーターを含む、請求項63に記載の方法。
- miRNAをコードする核酸に作動可能に連結したpolIIプロモーターをコードする請求項35に記載の発現カセットを被験体に投与することを含む、低毒性RNA干渉を誘導する方法。
- 前記miRNAが、2または3ヌクレオチドの5’または3’−オーバーハングを含む、請求項65に記載の方法。
- 前記miRNAが、2ヌクレオチドの3’−オーバーハングを含む、請求項65または66に記載の方法。
- 前記miRNAが人工miRNAである、請求項65から67のいずれか一項に記載の方法。
- ハンチントン病を有する被験体を処置する方法であって、前記ハンチントン病を処置するために、請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47のいずれか一項に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 前記治療剤が、直接または血流を介して前記被験体の脳に投与される、請求項53または63から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤が、頭蓋内投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記治療剤が、前記被験体の大槽、線条体、皮質もしくは室、くも膜下腔および/または髄腔内に投与される、請求項71に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項70から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、CNS中の1〜5つの場所において注射される、請求項70から73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、脳中の単一の場所において注射される、請求項70から73のいずれか一項に記載の方法。
- ハンチントン病を処置するために、細胞を、請求項1から33もしくは48から49のいずれか一項に記載の核酸、請求項34から42のいずれか一項に記載の発現カセット、請求項43から47のいずれか一項に記載のベクター、または請求項50から51のいずれか一項に記載の二重鎖と接触させる方法であって、前記細胞が、上衣、軟膜、内皮、脳室および/または髄膜細胞である、方法。
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