JP2017520623A5

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Publication number: JP2017520623A5
Application number: JP2017519806A
Authority: JP
Filing date: 2015-06-23
Publication date: 2018-03-01
Anticipated expiration: 2035-06-23

Claims

医薬品として使用するための、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＯＨ、またはＮＯＭｅであり；
Ｒは、
−水素、
−ハロゲン、
−ＣＦ₃、
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
−ＯＲ５および
−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ１は、
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ２（式中、ｍは、１から３の間の整数であり、Ｒ２は、水素および直鎖状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルから選択される）、
−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ３）ＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである）から選択される基である］、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
Ｘが、酸素であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
Ｒは、フェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリールであり、好ましくは、前記５または６員のヘテロアリールは、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピリジニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
Ｒは、
−好ましくはＢｒおよびＦから選択される、ハロゲン；
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、好ましくはＣＨ₃；
−ＯＲ５およびＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素または直鎖状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルであり、好ましくはそれぞれＯＨ、ＮＨ₂またはＮＨＣＨ₃である）から選択される基で置換されていてもよいアリールであることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
Ｒはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルで、好ましくはＣＨ₃で置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
Ｒは、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、チオフェン−２イル、フラン−２イル、ピロール−２イル、１Ｈ−イミダゾール−５イル、１−メチル−イミダゾール−５イル、ピラゾール−４イル、１，２，４−オキサジアゾール−３イル、１，２−オキサゾール−５イル、ピリジン−２イル、ピリジン−３イル、およびピリジン−４イルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
Ｒ１は、
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
−（ＣＨ２）_m−ＯＲ２（式中、ｍは１であり、Ｒ２は直鎖状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである）、
−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、または
−Ｎ（Ｒ３）ＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の定義の通りである）であることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
Ｒ１が、
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
−（ＣＨ２）_m−ＯＲ２（式中、ｍは１であり、Ｒ２はＣＨ₃である）、
−シクロプロピル、
または
−Ｎ（Ｒ３）ＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、好ましくはＣＨ₃である）であることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、シクロプロピルまたは−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＯＨ、またはＮＯＭｅであり；
Ｒは、
−水素、
−ハロゲン、
−ＣＦ₃、
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
−ＯＲ５および
−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ１は、
−直鎖または分枝状Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ２（式中、ｍは、１から３の間の整数であり、Ｒ２は、水素および直鎖状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルから選択される）、
−Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ３）ＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである）から選択される基である］、ならびに薬学的に許容されるその塩であって、
但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒは、３−ピリジル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−チオフェニル、２−チオフェニル、３−チアゾリル−（２−メチル）、フェニル、チアゾール、２−４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニルおよび２−メチルチアゾールから選択されないことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１は、メチルと相違することを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
１−［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１）、
２−（３−フルオロフェニル）−５−プロパノイル−１，３−チアゾール−４−オールナトリウム塩（化合物ｎ．２）、
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．３）、
１−（２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾール−５−イル）エタノン（化合物ｎ．４）、
１−［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（化合物ｎ．５）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．６）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．７）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．８）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．９）、
２−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．１０）、
１−［２−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１１）、
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．１２）、
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１３）、
１−［２−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１４）、
１−［２−（フラン−２−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１５）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１６）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１７）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１８）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．１９）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２０）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ブタン−１−オン（化合物ｎ．２１）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−オン（化合物ｎ．２２）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２３）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２４）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２５）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２６）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２７）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２８）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２９）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．３０）、
１−［４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．３１）、
１−［２−（３−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．３２）、
１−［２−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．３３）、
１−｛４−ヒドロキシ−２−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物ｎ．３４）、
１−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物ｎ．３５）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．３６）、
１−［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］ブタン−１−オン（化合物ｎ．３７）、
１−［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−オン（化合物ｎ．３８）、
１−［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］−２−メトキシエタノン（化合物ｎ．３９）、
１−［２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−チオン（化合物ｎ．４０）、
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボチオアミド（化合物ｎ．４１）、
２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｅ）−Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］−１，３−チアゾール−４−オール（化合物ｎ．４２）、
２−（３−フルオロフェニル）−５−プロパンイミドイル−１，３−チアゾール−４−オール（化合物ｎ．４３）および
２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドイル］−１，３−チアゾール−４−オール（化合物ｎ．４４）、
から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
２−（３−フルオロフェニル）−５−プロパノイル−１，３−チアゾール−４−オールナトリウム塩（化合物ｎ．２）
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．３）
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ｎ．１２）、および
１−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物ｎ．２８）、
から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
そう痒、過敏性腸疾患、寒冷によって誘導されるおよび／または悪化する呼吸障害、虚血、疼痛、泌尿器障害、脳卒中、精神障害、および神経変性からなる群から選択される疾患の予防および／または治療に用いるための、請求項１から９のいずれかに記載の組成物または請求項１０から１３のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
前記疾患は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、神経痛、線維筋痛症、ニューロパチー、線維筋痛症、痛覚過敏、神経損傷、片頭痛、頭痛；そう痒、過敏性腸疾患、有痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、排尿筋過活動、尿失禁、神経原性の排尿筋過活動、特発性排尿筋過活動、良性前立腺肥大症、下部尿路障害および下部尿路症状、不安、うつ病および寒冷によって誘導されるおよび／または悪化する肺高血圧症、ＣＯＰＤおよび喘息から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤と組み合わせて、請求項１０から１３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤をさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。