JP2017520623A - 神経痛、疼痛、copdおよび喘息の治療におけるtrpm8阻害薬として有用な2−アリール−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール誘導体 - Google Patents
神経痛、疼痛、copdおよび喘息の治療におけるtrpm8阻害薬として有用な2−アリール−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Xは、酸素、硫黄、NH、NOH、またはNOMeであり;
Rは、
− 水素、
− ハロゲン、
− CF3、
− 直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
− OR5および
− NR6R7(式中、R5、R6およびR7は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状C1〜C6アルキルである)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり;
R1は、
− 直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
− (CH2)m−OR2(式中、mは、1から3の間の整数であり、R2は、水素および直鎖状C1〜C3アルキルから選択される)、
− C3〜C6シクロアルキル、および
− N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状C1〜C3アルキルである)から選択される基である]、ならびに薬学的に許容されるその塩である。
− 直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
− (CH2)m−OR2(式中、mは1であり、R2は直鎖状C1〜C3アルキルである)、
− C3〜C6シクロアルキル、または
− N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、上記定義の通りである)から選択される。
− 直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
− (CH2)m−OR2(式中、mは1であり、R2はCH3である)、
− シクロプロピル、
または
− N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、独立に、C1〜C3アルキル、好ましくはCH3である)である]の化合物である。
− 好ましくは、BrおよびFから選択されるハロゲン;
− 直鎖または分枝状C1〜C3アルキル、好ましくは、CH3;
− OR5およびNR6R7(式中、R5、R6およびR7は、独立に、水素または直鎖状C1〜C3アルキルである)から選択される基
で、場合によって置換されている。
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.1)
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパノイル−1,3−チアゾール−4−オールナトリウム塩(化合物n.2)
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.3)
1−(2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾール−5−イル)エタノン(化合物n.4)
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メチルプロパン−1−オン(化合物n.5)
4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.6)
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.7)
4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.8)
1−[4−ヒドロキシ−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.9)
2−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.10)
1−[2−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.11)
4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.12)
1−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.13)
1−[2−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.14)
1−[2−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.15)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.16)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.17)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.18)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.19)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.20)
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オン(化合物n.21)
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オン(化合物n.22)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.23)
1−[4−ヒドロキシ−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.24)
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.25)
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.26)
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.27)
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.28)
1−[4−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.29)
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.30)
1−[4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.31)
1−[2−(3−アミノフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.32)
1−[2−(4−アミノフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.33)
1−{4−ヒドロキシ−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オン(化合物n.34)
1−{4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オン(化合物n.35)
1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.36)
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オン(化合物n.37)
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オン(化合物n.38)
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メトキシエタノン(化合物n.39)
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−チオン(化合物n.40)
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミド(化合物n.41)
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−メトキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(化合物n.42)
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパンイミドイル−1,3−チアゾール−4−オール(化合物n.43)および
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−ヒドロキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(化合物n.44)
から選択される。
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパノイル−1,3−チアゾール−4−オールナトリウム塩(化合物n.2)
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.3)
4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.12)および
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.28)
から選択される。
表1に列挙される化合物は、以下の例に記載の手順後、合成されている。
すべての試薬は、Sigma−Aldrich社、Fluorochem社およびAlfa Aesar社から購入し、さらに精製せずに用いた。核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Bruker Avance3 400MHz装置において内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて指示された溶媒で記録した。化学シフトを、内部標準に対して百万分率(ppm)で報告する。略語を以下の通り用いる。s=1重項、d=2重項、t=3重項、q=4重項、m=多重項、dd=2重項の2重項、bs=幅広いシグナル。結合定数(J値)をヘルツ(Hz)で示す。分析用HPLC−MSスペクトルを、Thermo Finnigan LCQ DECA XP−PLUS装置と連結させ、C18(10μM、4.6mm×150mm)Phenomenex Gemini逆相カラムを装備したThermo Finnigan Surveyorに記録した。10mM(pH4.2)ギ酸アンモニウム/ギ酸緩衝液およびアセトニトリルからなる溶離液混合物は、流量0.200mL/分で90:10から10:90までの勾配に従って用いた。すべてのMS実験を、正および負イオンモードでエレクトロスプレーイオン化法(ESI)を用いて行った。
(実施例1)
3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(中間体a)の合成
冷却器およびマグネチックスターラーを装備した100mL丸底フラスコに3−フルオロベンゾアミド(2.0g、14.4mmol)を入れ、これを、THF30mLに溶解し、次いで、Lawesson試薬を溶液(3.5g、8.64mmol)に加えた。混合物を60℃まで加熱し、終夜撹拌し;転換を、TLC(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc7:3)によりモニターした。溶液を室温で冷却し、溶媒を真空蒸留によって除去した。
マグネチックスターラーを装備したマイクロウェーブバイアルに乾燥エタノール(8mL)に溶解した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.5g、3.22mmol)を入れ、ブロモマロン酸ジエチルを加え(0.055mL、3.22mmol)、バイアルをしっかり栓をした。マイクロ波装置で100℃で30分間、溶液を照射した。エタノールから結晶化した後、エチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートを黄色の固形物として得た(0.439g、1.64mmol、Y=51%)。
マグネチックスターラーを装備した25mL丸底フラスコに乾燥THF(3mL)およびDMF(2.5mL)に溶解したエチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(0.100g、0.374mmol)を入れ、溶液を、NaH(60〜65%油分散液、0.022g、1.5eq)およびヨウ化メチル(0.140mL、7eq.)で処理し、終夜室温で撹拌した。反応物を、水で急冷し、酢酸エチル(20mL、3回)で抽出し、有機物を収集し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥硫酸ナトリウムで無水物化した(anhydrified)。未精製物をシリカゲル(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル9:1)で精製した。エチル2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートを黄色の固形物(0.053g、0.19mmol、Y=50%)として得た。
マグネチックスターラーを装備した25mL丸底フラスコにエタノール(3mL)および水(0.020mL)に溶解したエチル2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(0.097g、0.344mmol)を入れた。次いで、KOHを加え(0.193g、3.44mmol)、溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を水(15mL)に希釈し、HCl 2NでpH2まで酸性にし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を収集し、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥硫酸ナトリウムで無水物化した。2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を黄色の固形物(0.077g、0.304mmol、Y=88%)として得た。
マグネチックスターラーおよび水冷式冷却器を装備した25mL丸底フラスコに室温で2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.049g、0.193mmol)および乾燥DCM5mLを入れた。同じ温度で、溶液を、過量の塩化チオニル(0.028mL、0.387mmol)およびDMFの触媒量(0.002mL)で処理し、次いで、2.5時間還流した。次いで、溶液を冷却し、減圧下で揮発物を除去した。油性残留物を、数回トルエンでストリッピングして、残留塩化チオニルをさらに除去した。2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.052g、0.0193mmol、Y=95%)を淡黄色の油として得、さらに精製せずに用いた。
マグネチックスターラーを装備した25mL丸底フラスコ中で、2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.052g、0.193mmol)を、乾燥DCM(5mL)に溶解し、氷浴で0℃まで冷却した。この溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.038g、0.386mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびDCM(2mL)の混合物で処理し、同じ温度で45分間撹拌した。LC−MSによって確認して、反応が終了し、これを急冷し、次の通り後処理した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(10mL×2)および食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空蒸留した。2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(0.060g、0.20mmol、Y=95%)を油性固形物として得、次の合成ステップに用いた。
マグネチックスターラーを装備した10mL丸底フラスコに2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(0.066g、0.223mmol)および乾燥THF2.5mLを入れ、−78℃まで冷蔵した。溶液を、同じ温度で塩化エチルマグネシウム(0.17mL、0.334mmol)で処理し、次いで、−60℃で1.5時間撹拌した。冷却系を除去し、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で室温で急冷した。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機物を収集し、水(20mL×2)で2回洗浄し、食塩水(20mL)で1回洗浄した。次いで、有機相を無水物化し、溶媒を真空除去した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した。1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを淡黄色の固形物(0.056g、0.211mmol、Y=95%)として得た。
マグネチックスターラーを装備した10mL丸底フラスコに1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(0.042g、0.158mmol)を入れ、室温で乾燥DCM(4mL)に溶解し、次いで、氷浴で0℃まで冷蔵した。溶液を、この温度でジクロロメタン(0.39mL、0.390mmol)中の三臭化ホウ素1Mで処理し、次いで、30分間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで無水物化し、溶媒を蒸留し、未精製物をシリカゲルで精製した。1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを黄色の固形物(0.029g、0.115mmol、Y=73%)として得た。
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパノイル−1,3−チアゾール−4−オールナトリウム塩(2)の合成
マグネチックスターラーを装備した25mL丸底フラスコに1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(0.034g、0.135mmol)を入れ、室温でメタノール(6mL)に溶解した。次いで、溶液をNaOHの当量(0.135mL、0.135mmol、メタノール中の1M)で処理し、30分間撹拌した。揮発物を真空蒸留し、表題化合物を、定量的収率(0.037g、0.135mmol)でオフホワイト色の固形物として得た。
1−(2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾール−5−イル)エタノン(4)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.110g、0.70mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化メチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−(2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシチアゾール−5−イル)エタノンを得、次いで、三臭化ホウ素で脱保護して、オフホワイト色の固形物(0.030g、0.13mmol、Y=87%)として表題化合物を得た。
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メチルプロパン−1−オン(5)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.070g、0.45mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、イソプロピルマグネシウムクロリドを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メチルプロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.021g、0.08mmol、Y=88%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(7)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製したチオフェン−2−カルボチオアミド(0.074g、0.52mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.022g、0.09mmol、Y=88%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(9)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した2−メチルベンゼンカルボチオアミド(0.152g、1.0mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、褐色の固形物(0.44g、0.18mmol、Y=89%)として表題化合物を得た。
1−[2−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(11)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した2−ブロモベンゼンカルボチオアミド(0.053g、0.15mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(2−ブロモフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(2−ブロモフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.018g、0.06mmol、Y=87%)として表題化合物を得た。
1−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(13)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した2−メトキシベンゼンカルボチオアミド(0.061g、0.35mmol)から開始し、基本手順をチアゾール合成について適用して、N,4−ジメトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。
1−[2−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(14)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した3−ブロモベンゼンカルボチオアミド(0.20g、0.92)mmolから開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−ブロモフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(3−ブロモフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、白色の固形物(0.055g、0.17mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
1−[2−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(15)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したフラン−2−カルボチオアミド(0.101g、0.79mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(フラン−2−イル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(フラン−2−イル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.034g、0.15mmol、Y=90%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(16)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1H−ピロール−2−カルボチオアミド(0.103g、0.82)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.034g、0.15mmol、Y=93%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(17)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド(0.105g、0.75mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.034g、0.14mmol、Y=91%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(18)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボチオアミド(0.203g、1.44mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.065g、0.27mmol、Y=94%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(19)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1H−イミダゾール−5−カルボチオアミド(0.198g、1.56mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(1H−イミダゾール−5−イル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.062g、0.28mmol、Y=89%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(20)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボチオアミド(0.211g、1.49mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.064g、0.27mmol、Y=92%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オン(21)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したチオフェン−2−カルボチオアミド(0.20g、1.39mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、プロピルマグネシウムクロリドを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.067g、0.26mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オン(22)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したチオフェン−2−カルボチオアミド(0.150g、1.04mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、イソブチルマグネシウムクロリドを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.053g、0.20mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(23)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボチオアミド(0.151g、1.16mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.049g、0.22mmol、Y=88%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(24)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した1,2−オキサゾール−5−カルボチオアミド(0.148g、1.15mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.048g、0.22mmol、Y=89%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(25)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したピリジン−3−カルボチオアミド(0.186g、1.34mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.060g、0.26mmol、Y=89%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(26)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したピリジン−4−カルボチオアミド(0.175g、1.27mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.054g、0.23mmol、Y=92%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(27)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したピリジン−2−カルボチオアミド(0.214g、1.55mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.065g、0.28mmol、Y=91%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(28)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した3−メトキシベンゼンカルボチオアミド(0.105g、0.63mmol)から開始し、基本手順をチアゾール合成について適用して、N,4−ジメトキシ−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(29)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した4−メトキシベンゼンカルボチオアミド(0206g、1.23mmol)から開始し、基本手順をチアゾール合成について適用して、N,4−ジメトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(30)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した3−メチルベンゼンカルボチオアミド(0.086g、0.57mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.027g、0.10mmol、Y=96%)として表題化合物を得た。
1−[4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(31)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した4−メチルベンゼンカルボチオアミド(0.087g、0.58mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.027g、0.10mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
1−[2−(3−アミノフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(32)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した3−ニトロベンゼンカルボチオアミド(0.235g、1.35mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得た。
1−[2−(4−アミノフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(33)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した4−ニトロベンゼンカルボチオアミド(0.234g、1.35mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[4−メトキシ−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得た。化合物を、メタノールに溶解し、塩化スズ二水和物5当量で混合し、次いで、マイクロ波装置で100℃で30分間照射した。
1−{4−ヒドロキシ−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オン(34)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した3−(ブロモ)ベンゼンカルボチオアミド(0.429g、1.98mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−ブロモフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者の化合物を、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件で実施して、1−[2−(3−ブロモフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得た。
1−{4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オン(35)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した4−(ブロモ)ベンゼンカルボチオアミド(0.50g、2.32mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(4−ブロモフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(4−ブロモフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得た。次いで、ブロモアリールチアゾール誘導体を、無水トルエンに溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド5当量、メチルアミン1.5当量、2−(ジ−terブチルホスフィノ)ビフェニル0.1当量、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(O)0.05当量で処理し、バイアルに密封し、次いで、マイクロ波装置で100℃で1時間照射した。クロマトグラフィーを行った後、1−{4−メトキシ−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オンを得、次いで、三臭化ホウ素の作用によりO−脱メチル化させ、黄色の固形物(0.015g、0.06mmol、最後の2段階Y=13%)として表題化合物を得た。
1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(36)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した4−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.122g、0.78mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(4−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、塩化エチルマグネシウムを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.037g、0.15mmol、Y=91%)として表題化合物を得た。
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オン(37)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.124g、0.80mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、プロピルマグネシウムクロリドを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル)ブタン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、薄黄色の固形物(0.028g、0.10mmol、Y=81%)として表題化合物を得た。
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オン(38)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.112g、0.72mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、イソブチルマグネシウムクロリドを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.033g、0.12mmol、Y=73%)として表題化合物を得た。
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メトキシエタノン(39)の合成
実施例3に記載されている通り調製した1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]エタノン(0.200g、0.79mmol)を、乾燥DCM10mLに溶解し、N−ブロモスクシンイミド(0.142g、0.79mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で3h撹拌した。溶媒を、真空蒸留下で蒸発させて、2−ブロモ−1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]エタノンを得、これをさらに精製せずに用いた。次いで、化合物を氷酢酸5mLに溶解し、酢酸ナトリウム(0.65g、7.9mmol)を加え、混合物を、120℃で2h加熱した。溶液を、水30mLで希釈し、ジエチルエーテル(20mL×3)で洗浄した。2−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−オキソエチルアセテートを、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル9:1)により精製した。後者の化合物を、1,4−ジオキサン10mLに溶解し、NaOH 2M2mLを加えた。溶液を、室温で2h撹拌した。溶液をHCl 2M10mLで希釈し、化合物を、酢酸エチルで抽出した。1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシエタノンを、65%の収率でオレンジ油として得た。後者の化合物(0.089g、0.33mmol)を、乾燥DMF5mLに溶解し、NaH(60%w/w)0.016g(0.66mmol)を0℃で加えた。次いで、ヨウ化メチル41μL(0.66mmol)を加え、溶液を室温で5h撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl10mLで急冷し、化合物を酢酸エチルで抽出した。未精製物を、溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル9:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、定量的な収率で1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メトキシエタノンを得た。1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メトキシエタノンを、室温で乾燥DCM(4mL)に溶解し、次いで、氷浴で0℃まで冷蔵した。溶液を、この温度でジクロロメタン(0.66mL、0.66mmol)中の三臭化ホウ素1Mで処理し、次いで、30分間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで無水物化し、溶媒を蒸留し、未精製物をシリカゲルで精製した。1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メトキシエタノンを黄色の固形物(0.019g、0.071mmol、Y=43%)として得た。
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−チオン(40)の合成
実施例1−中間体gに記載されている通り調製した1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(0.120g、0.45mmol)を、乾燥THF5mLに溶解した。Lawesson試薬(0.273g、0.675mmol)を加え、得られた混合物を封管中で130℃で2h加熱した。溶液を室温で冷却し、溶媒を真空蒸留によって除去した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル85:15)により精製して、黄色の油(0.037mg、0.13mmol、Y=29%)として1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−チオンを得た。後者の化合物を、化合物1について記載した通り三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.030g、0.11mmol、Y=86%)として表題化合物を得た。
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(3)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.055g、0.35mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。次いで、後者を三臭化ホウ素で直接脱保護して、淡黄色の固形物(0.019g、0.07mmol、Y=95%)として2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドを得た。
4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(6)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製したチオフェン−2−カルボチオアミド(0.081g、0.57mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者を三臭化ホウ素で直接脱保護して、オフホワイト色の固形物(0.030g、0.11mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(8)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した2−メチルベンゼンカルボチオアミド(0.103g、0.68mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、N,4−ジメトキシ−N−メチル−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者を三臭化ホウ素で直接脱保護して、オフホワイト色の固形物(0.037g、0.13mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
2−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(10)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した2−ブロモベンゼンカルボチオアミド(0.051g、0.15mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(2−ブロモフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者を三臭化ホウ素で直接脱保護して、白色の固形物(0.021g、0.06mmol、Y=95%)として表題化合物を得た。
4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(12)の合成
実施例1−中間体aに記載されているものと同じように調製した2−メトキシベンゼンカルボチオアミド(0.120g、0.72mmol)から開始し、基本手順をチアゾール合成について適用して、N,4−ジメトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミド(41)の合成
実施例1−中間体fに記載されている通り調製した2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(0.100g、0.34mmol)を、乾燥THF5mLに溶解した。Lawesson試薬(0.361g、0.51mmol)を加え、得られた混合物を70℃で2h加熱した。溶液を室温で冷却し、溶媒を真空蒸留によって除去した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル85:15)により精製して、黄色の油(0.072g、0.23mmol、Y=68%)として2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミドを得た。後者の化合物を化合物1について記載した通り三臭化ホウ素で脱保護して、黄色の固形物(0.057g、0.19mmol、Y=85%)として表題化合物を得た。
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−メトキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(42)の合成
メチル2−クロロ−3−オキソペンタノエート(0.200g、1.215mmol)のエタノール5mL溶液に、メトキシアミン塩酸塩(0.152g、1.823mmol)および酢酸アンモニウム(0.149g、1.823mmol)を加え、得られた混合物を室温で4h撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、エチルエーテル(20mL)で抽出した。次いで、有機相を乾燥硫酸ナトリウムで無水物化し、溶媒を真空蒸留によって除去した。未精製物をエタノール5mLに溶解し、マイクロウェーブバイアルに移し;次いで、3−フルオロベンゼンカルボチオアミド0.093g(0.60mmol)を加えた。バイアルを密封し、100℃で60分間照射した。溶液を室温で冷却し、溶媒を真空蒸留によって除去した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル90:10)により精製して、黄色の固形物(0.066mg、0.23mmol、Y=39%)として2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−メトキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オールを得た。
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパンイミドイル−1,3−チアゾール−4−オール(43)の合成
メチル2−クロロ−3−オキソペンタノエート(0.107g、0.650mmol)のエタノール1.5mL溶液に、O−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.120g、0.975mmol)および酢酸アンモニウム(0.125g、1.625mmol)を加え、得られた混合物を室温で1h撹拌した。未精製物をマイクロウェーブバイアルに移し、次いで、3−フルオロベンゼンカルボチオアミド0.052g(0.650mmol)を加えた。バイアルを密封し、120℃で50分間照射した。溶液を室温で冷却し、溶媒を真空蒸留によって除去した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてジクロロメタン:メタノール99:1)により精製して、黄色の固形物(0.078mg、0.31mmol、Y=48%)として2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパンイミドイル−1,3−チアゾール−4−オールを得た。
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−ヒドロキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(44)の合成
次いで、2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−メトキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(実施例42)0.040g(0.143mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液を、氷浴で0℃まで冷蔵した。溶液を、この温度で、ジクロロメタン(0.36mL、0.36mmol)中の三臭化ホウ素1Mで処理し、次いで、30分間撹拌した。反応物をDCM(5mL)で希釈し、水(5mL)で10分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで無水物化し、溶媒を蒸留し、未精製物をシリカゲルで精製した。
シクロプロピル[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]メタノン(45)の合成
実施例1−中間体aに記載されている通り調製した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.085g、0.55mmol)から開始し、チアゾール合成についての基本手順を適用して、2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(Weinrebのアミド)を得た。後者に、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いた基本手順において指定された同じ合成条件を実施して、シクロプロピル[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル]メタノンを得、次いで、これを、三臭化ホウ素で脱保護して、淡褐色の固形物(0.121g、0.46mmol、Y=81%)として表題化合物を得た。
in vitro活性の評価
a.ヒトTRPM8を発現している陽性クローンのクローニング、配列決定、形質移入および選択
FLIPRTETRAでハイスループットスクリーニングを可能にするために最適化された、TRPM8受容体アンタゴニストの同定のための機能細胞に基づいたアッセイを、安定した純粋なクローンの選択および蛍光カルシウム感受性染料を用いた機能的な特性決定によりHEK293細胞で開発した。
アクチベーター:メントール(SIGMAカタログ番号M2772)WS−3、(N−エチル−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)(SIGMAカタログ番号W345501)
ブロッカー:カプサゼピン(SIGMAカタログ番号C191)
実験作業をFLIPR装置を用いて行った。
1− 薬理:異なる実験に関するアゴニストEC50およびアンタゴニストIC50の決定;
2− 最適な細胞密度および播種時間;
3− DMSO感受性;
4− リガンド安定性;
5− パッチクランプ分析。
次の市販の化合物をリガンドとして用いた。
アクチベーター:Cooling Agent 10(Takasago社CAS番号87061−04−9)
ブロッカー:カプサゼピン(SIGMAカタログ番号D_5879)
実験作業をFLIPRTETRA装置を用いて実施した。
カラム2:第1の注入における最大シグナル制御(最大応答:EC100でCooling Agent 10、100μM)および第1の注入(最終0.5%DMSOを加えたアッセイ緩衝液)における最小シグナル制御を交互にするウェル;
カラム3〜22:最終0.5%DMSOを加えたアッセイ緩衝液を含有するウェル。これらのウェルに、試験しようとする化合物を3×濃度で加えた。
カラム24:最終0.5%DMSOを加えたアッセイ緩衝液中で、最終濃度50μM、25μM、6.25μM、3.15μM、1.56μM、780μM、309μMで8通りの濃度で2回カプサゼピン(アンタゴニスト)を含有するウェル。
カラム2〜24:アッセイ緩衝液中のEC80(3倍濃縮、最終20μM)のCooling Agent 10(アゴニスト)。
in vivo活性の評価
疼痛の慢性絞扼モデル
神経障害性疼痛挙動は、非特許文献19によって記載された方法に従って、坐骨神経の結紮によって誘導される。簡単にいうと、雄のスプラーグドーリーラットを麻酔し(ケタミン100mg/kgおよびキシラジン10mg/kg i.p.)、左坐骨神経を、大腿のレベルで鈍的切開によって大腿二頭筋まで曝露する。坐骨の三分枝に近接して、約12mmの神経は、接着する組織を開放され、脊髄の神経弓上の循環が保存されるように、その周りに約1mmスペーシングで4本の結紮糸をゆるく結ぶ。したがって、影響された神経の長さは、長さ6〜8mmであった。動物を放置して回復させ、手術の翌日用いた。Sham動物は、手術されるが結紮されてないラットを表す。
選択性分析
a.GPCRs選択性
化合物2を、放射性リガンド結合アッセイを用いて、クローニングされたヒトGPCRs(G−タンパク質に結合された受容体)に対する活性を評価するために試験した。化合物を、10μMで2回試験し、これらの結果を表1にまとめる。
b.イオンチャネル選択性。
ADMEおよびPK評価
化合物2のADME特性および薬物動態学的なプロファイルを評価した。これらの結果を表3および表4にまとめる。
Claims (16)
- 医薬品として使用するための、式(I)の化合物:
Xは、酸素、硫黄、NH、NOH、またはNOMeであり;
Rは、
−水素、
−ハロゲン、
−CF3、
−直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
−OR5および
−NR6R7(式中、R5、R6およびR7は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状C1〜C6アルキルである)から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり;
R1は、
−直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
−(CH2)m−OR2(式中、mは、1から3の間の整数であり、R2は、水素および直鎖状C1〜C3アルキルから選択される)、
−C3〜C6シクロアルキル、および
−N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状C1〜C3アルキルである)から選択される基である]、ならびに薬学的に許容されるその塩。 - Xが、酸素であることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための化合物。
- Rは、フェニルであるか、またはN、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリールであり、好ましくは、前記5または6員のヘテロアリールは、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピリジニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- Rは、
−好ましくはBrおよびFから選択される、ハロゲン;
−直鎖または分枝状C1〜C3アルキル、好ましくはCH3;
−OR5およびNR6R7(式中、R5、R6およびR7は、独立に、水素または直鎖状C1〜C3アルキルであり、好ましくはそれぞれOH、NH2またはNHCH3である)から選択される基で置換されていてもよいアリールであることを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の使用のための化合物。 - Rはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、直鎖または分枝状C1〜C6アルキルで、好ましくはCH3で置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の使用のための化合物。
- Rは、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3−メチルアミノフェニル、4−メチルアミノフェニル、チオフェン−2イル、フラン−2イル、ピロール−2イル、1H−イミダゾール−5イル、1−メチル−イミダゾール−5イル、ピラゾール−4イル、1,2,4−オキサジアゾール−3イル、1,2−オキサゾール−5イル、ピリジン−2イル、ピリジン−3イル、およびピリジン−4イルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれかに記載の使用のための化合物。
- R1は、
−直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
−(CH2)m−OR2(式中、mは1であり、R2は直鎖状C1〜C3アルキルである)、
−C3〜C6シクロアルキル、または
−N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、請求項1に記載の定義の通りである)であることを特徴とする、請求項1から6のいずれかに記載の使用のための化合物。 - R1が、
−直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
−(CH2)m−OR2(式中、mは1であり、R2はCH3である)、
−シクロプロピル、
または
−N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、独立に、C1〜C3アルキル、好ましくはCH3である)であることを特徴とする、請求項1から7のいずれかに記載の使用のための化合物。 - R1が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、CH2OCH3、シクロプロピルまたは−N(CH3)OCH3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 式(I)の化合物:
Xは、酸素、硫黄、NH、NOH、またはNOMeであり;
Rは、
−水素、
−ハロゲン、
−CF3、
−直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
−OR5および
−NR6R7(式中、R5、R6およびR7は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状C1〜C6アルキルである)から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり;
R1は、
−直鎖または分枝状C1〜C6アルキル、
−(CH2)m−OR2(式中、mは、1から3の間の整数であり、R2は、水素および直鎖状C1〜C3アルキルから選択される)、
−C3〜C6シクロアルキル、および
−N(R3)OR4(式中、R3およびR4は、独立に、水素または直鎖もしくは分枝状C1〜C3アルキルである)から選択される基である]、ならびに薬学的に許容されるその塩であって、
但し、R1がメチルである場合、Rは、3−ピリジル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−チオフェニル、3−チアゾリル−(2−メチル)、フェニル、チアゾール、2−4−ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニルおよび2−メチルチアゾールから選択されないことを特徴とする、式(I)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩。 - R1は、メチルと相違することを特徴とする、請求項10に記載の化合物。
- 1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.1)、
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパノイル−1,3−チアゾール−4−オールナトリウム塩(化合物n.2)、
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.3)、
1−(2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシチアゾール−5−イル)エタノン(化合物n.4)、
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メチルプロパン−1−オン(化合物n.5)、
4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.6)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.7)、
4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.8)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.9)、
2−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.10)、
1−[2−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.11)、
4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.12)、
1−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.13)、
1−[2−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.14)、
1−[2−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.15)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.16)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.17)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.18)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.19)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.20)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オン(化合物n.21)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オン(化合物n.22)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.23)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(1,2−オキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.24)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.25)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.26)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.27)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.28)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.29)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.30)、
1−[4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.31)、
1−[2−(3−アミノフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.32)、
1−[2−(4−アミノフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.33)、
1−{4−ヒドロキシ−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オン(化合物n.34)、
1−{4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}プロパン−1−オン(化合物n.35)、
1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.36)、
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]ブタン−1−オン(化合物n.37)、
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−3−メチルブタン−1−オン(化合物n.38)、
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]−2−メトキシエタノン(化合物n.39)、
1−[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−チオン(化合物n.40)、
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミド(化合物n.41)、
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−メトキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(化合物n.42)、
2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパンイミドイル−1,3−チアゾール−4−オール(化合物n.43)および
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(1E)−N−ヒドロキシプロパンイミドイル]−1,3−チアゾール−4−オール(化合物n.44)、
から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の化合物。 - 2−(3−フルオロフェニル)−5−プロパノイル−1,3−チアゾール−4−オールナトリウム塩(化合物n.2)
2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.3)
4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(化合物n.12)、および
1−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]プロパン−1−オン(化合物n.28)、
から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。 - そう痒、過敏性腸疾患、寒冷によって誘導されるおよび/または悪化する呼吸障害、虚血、疼痛、泌尿器障害、脳卒中、精神障害、および神経変性からなる群から選択される疾患の予防および/または治療に用いるための、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- 前記疾患は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、神経痛、線維筋痛症、ニューロパチー、線維筋痛症、痛覚過敏、神経損傷、片頭痛、頭痛;そう痒、過敏性腸疾患、有痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、排尿筋過活動、尿失禁、神経原性の排尿筋過活動、特発性排尿筋過活動、良性前立腺肥大症、下部尿路障害および下部尿路症状、不安、うつ病および寒冷によって誘導されるおよび/または悪化する肺高血圧症、COPDおよび喘息から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。
- 薬学的に許容される添加剤および/または賦形剤と組み合わせて、請求項1から13のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
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