KR20170031664A - 신경통, 통증, 만성 폐색성 폐질환 (copd) 및 천식 치료시 trpm8-억제제로서 유용한 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 유도체 - Google Patents

신경통, 통증, 만성 폐색성 폐질환 (copd) 및 천식 치료시 trpm8-억제제로서 유용한 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 유도체 Download PDF

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    • Y10S514/826—

Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 갖는 일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 8 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8, 이하, TRPM8이라 지칭함)의 선택성 길항제로서 작용하는 화합물에 관한 것으로, 통증, 염증, 허혈, 신경변성, 뇌졸중, 정신 장애, 가려움증, 과민성 장 질환, 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 장애, 및 비뇨기과 장애와 같은 TRPM8의 활성과 연관된 질환을 치료하는데 유용하다:
화학식 (I)

Description

신경통, 통증, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 천식 치료시 TRPM8-억제제로서 유용한 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 유도체 {2-ARYL-4-HYDROXY-1,3-THIAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS TRPM8-INHIBITORS IN TREATMENT OF NEURALGIA, PAIN, COPD AND ASTHMA}
본 발명은 냉 멘톨 수용체(Cold Menthol Receptor 1) (이하, CMR 1로 지칭함)로도 알려진, 일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 8 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8, 이하, TRPM8이라 지칭함)의 활성과 연관된 질환의 위험의 예방, 감소, 이러한 질환의 개선 및/또는 치료에 유용한 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 유도체에 관한 것이며, 특히, 가려움증, 과민성 장 질환, 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 장애, 허혈, 통증, 신경 퇴화, 정신 장애, 뇌졸중 및 비뇨기과 장애의 위험의 예방, 감소, 이러한 장애의 개선 및/또는 치료에 유용한 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일과성 수용체 전위(Transient Receptor Potential: TRP) 채널은 이온 채널의 가장 큰 그룹 중 하나이며, 서열 상동성을 기초로 하여 6 개의 하위 계열 (TRPV, TRPM, TRPA, TRPC, TRPP 및 TRPML)로 분류된다. TRP 채널은 여러 물리적(예를 들면, 온도, 삼투압 및 기계적 자극) 및 화학적 자극에 의해 활성화되는 양이온 선택성 채널이다. 2002 년에 복제된 TRPM8은 감각 신경 자극을 일으키는 후근 신경절과 삼차 신경절에서 소분류의 신체 감각 신경에서 발현된 TRP 계열의 비-선택적 양이온 채널이다. TRPM8는 약간의 차가운 온도 및 멘톨(menthol), 유칼립톨(eucalyptol) 및 아이실린(icilin)과 같은 합성 냉각-모조 화합물에 의해 활성화된다[McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. 여러 기타 TRP 채널과 마찬가지로, TRPM8도 전압에 의해 통과된다[Nilius B. 외., J. Physiol. (2005) 567, 35-44]. TRPM8의 전압 의존성은 탈분극된 막횡단 전위에서 강한 외향 정류 및 막 음전위(negative membrane potential)에서 신속하고 잠재적인 의존성 폐쇄로 특징지어진다. 냉각제 및 멘톨 응용은 활성 곡선을 보다 음전위 쪽으로 이동시켜 채널을 개방하기 위한 가능성을 높이고 생리적 막 전위에서 내향 전류를 증폭시킨다. 포스포리파제 A2 산물[Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281, 40174-40182], 엔도카나비노이드[De Petrocellis L. 외., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] 및 PIP2[Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634]와 같은 기타 내생 요인이 또한 채널 조절에 참여한다.
통증, 허혈 및 가려움증, 과민성 장 질환, 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 질환과 같은 질환에서 TRPM8 채널 활성이 중추적인 역할을 하는 직접적 및 간접적 증거가 다수 존재한다. 또한, TRP 채널이 손상되거나 비정상적인 척수 반사 경로를 가진 환자의 과민성 방광과 관련된 반사 신호를 전달한다는 것이 증명되었다[De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8은 8℃와 28℃ 사이의 온도에서 활성화되며 방광 요로상피, 후근 신경절, A-델타 및 C-섬유를 포함한 주요 통각 수용성 뉴런에서 발현된다. 방광내 빙수 또는 멘톨은 또한 급박성 요실금 및 요실금 환자에서 C-섬유 매개된 척수 배뇨 반사를 유도한다 [Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
또한, TRPM8은 저온 또는 약리학적 자극에 반응하여 Ca2 + 농도 유입을 조절하는 것으로 알려져 있다. 마지막으로, 최근 논문에서, 냉증-유도성 천식 및 천식 악화에서의 TRPM8의 잠재적 역할이 제안되어 TRPM8이 이러한 병리를 관리하는데 적절한 표적임이 시사된 바 있다[Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30].
뇌, 폐, 방광, 위장관, 혈관, 전립선 및 면역 세포에서 채널의 발현은 광범위한 병리학에서 TRPM8의 활성의 치료학적 조절을 위한 추가의 가능성을 제공한다. 특히, TRPM8의 조절에 의해 영향을 받는 것으로 밝혀진 장애 또는 질환은 만성 통증, 냉 이질통 및 당뇨병성 신경병증을 포함하는 신경병성 통증, 수술후 통증, 골관절염 통증, 류마티스성 관절염 통증, 암 통증, 신경통, 신경병증, 통각과민, 섬유 근육통, 신경 손상, 편두통, 두통; 허혈, 신경 퇴화, 뇌졸중, 불안 및 우울증을 비롯한 정신장애, 가려움증, 과민성 장 질환, 냉증-유도성 및/또는 악화성 폐 고혈압, 천식 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)과 같은 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 장애; 비교기과 장애, 예를 들면, 통증성 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과활동성(과활동성 방광), 요실금, 신경성 배뇨 과활동성(배뇨근 과다증), 특발성 배뇨 과활동성(배뇨근 불안정성), 양성 전립선 비대증, 하부 요로 장애 및 하부 요로 증후군과 같은 통증이다[Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1 , 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr. Biol. (2006), 16, 1591-1605].
지난 몇 년 동안, 여러 종류의 비 펩티드 TRPM8 길항제가 개시되어 왔다. WO 제2006/040136호, WO 제2007/017092호, WO 제2007/017093호, WO 제2007/017094호 및 WO 제2007/080109호는 비뇨기과 장애를 치료하기 위한 TRPM8 길항제로서 벤질옥시 유도체를 기재하고; WO 제2007/134107호는 TRPM8-관련 장애를 치료하기 위한 TRPM8 길항제로서 인-함유 화합물을 기재하고; WO 제2009/012430호는 TRPM8과 연관된 질환을 치료하기 위한 술폰아미드를 기재하고 있고; WO 제2010/103381호는 TRPM8-관련 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에서 TRPM8 조절제로서 스피로사이클릭 피페리딘 유도체의 용도를 기술하고 있으며; WO 제2010/125831호는 TRPM8 수용체의 조절제로서 술파모일 벤조산 유도체 및 염증성, 통증 및 비뇨기과 장애의 치료에서 이들의 용도를 기술하며; WO 제2013/092711호는 TRPM8 수용체 조절제로서의 2-아릴 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 비뇨기과-관련된 장애의 위험의 예방, 감소, 이러한 장애의 개선 및/또는 치료의 용도를 기술한다.
TRPM8의 길항제의 개발에 대한 여전히 특히 높은 필요성이 있는 치료 영역은 비뇨기과 장애 및 관련 통증을 치료하는 영역이다. 실제로, 요실금 및 장애를 치료하는데 현재 이용 가능한 전통 약물 및 약물은 몇 가지 부작용을 야기한다. 예를 들면, 현재 과민성 방광 증후군의 치료는 약물, 특히 말초 신경 제어 메커니즘 또는 방광 배뇨근 평활근 수축에 영향을 미치는 항콜린성 제제의 사용을 기반으로 한다. 이 약물들은 부교감 신경을 억제하여 방광의 근육에 직접적인 진경 효과를 발휘한다. 이 작용의 결과로 방광 내압의 감소, 용량면에서의 증가 및 방광 수축의 빈도가 감소한다. 그러나 항콜린성 제제의 사용은 구강 건조, 비정상적인 시야, 변비 및 CNS 장애와 같은 심각한 부작용과 연관되어 있어서, 환자의 전반적인 순응도를 손상시킨다. 실제 치료법의 부적절함으로 인하여 부작용이 적으면서, 새롭고, 효과적이며 안전한 약물의 필요성이 강조된다.
본 발명의 요약
본 발명의 목표는 특정 수용체에 대한 높은 선택성 및 치료에 사용하기 위한 적절한 약동학적 프로파일을 갖는 TRPM8의 신규한 길항제를 제공한다.
본 발명의 발명자들은 양호한 경구 생체이용률에 적합하고 상기 요구 사항을 충족하는 일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 8 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8, 이하, TRPM8이라 지칭함)의 선택적인 길항제로서 작용하는 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 화합물의 부류를 발견했다.
이들 화합물은 TRPM8의 활성과 관련된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과다 활성으로부터 유래된 질환을 치료하는데 유용하다.
도 1a, 도 1b, 도 2a 및 도 2b는 실시예 47에 기재된 시험에서 수득한 전형적인 반응을 나타내는 그래프이다.
도 1a 내지 도 1b는 모조 랫트(Sham으로 표시) 및 비히클을 수득한 랫트(vehicle로 표시) 대비 제2 화합물(DFL23693os)로 처리한 랫트(rat)를 결찰시킨 다음 7일(도 1a) 및 14일(도 1b)째의 기계적 항-이질통 효과를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2b는 모조 랫트(sham rat)(Sham으로 표시) 및 비히클을 수득한 랫트(vehicle로 표시) 대비 제2 화합물(DFL23693os)로 처리한 랫트를 결찰시킨 다음 7일(도 2a) 및 14일(도 2b)째의 냉증 항-이질통 효과를 나타낸다.
도 1a, 도 1b, 도 2a 및 도 2b에서, *는 p<0,05를 의미하며; **는 p<0,01를 의미하며; ***는 p<0,001를 의미하는 것으로, 양방향 ANOVA에 이어 던네트 검정(Dunnett's test)으로 측정된, 비히클과 대비한 결과이다.
본 발명의 제1 목적은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00001
위의 화학식 (I)에서,
X는 산소, 황, NH, NOH, 또는 NOMe이고;
R은
- 수소,
- 할로겐,
- CF3,
- 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
- OR5, 및
- NR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기(group)이며;
R1은
- 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
- (CH2)m-OR2 (여기서, m은 1 내지 3의 정수이며, R2는 수소 및 선형 C1-C3 알킬로부터 선택된다),
- C3-C6 사이클로알킬, 및
- N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이다)로부터 선택되는 기이다.
본 발명의 제1 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 상기 화합물에서,
R1은
- 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
- (CH2)m-OR2 (여기서, m은 1이고, R2는 선형 C1-C3 알킬이다),
- C3-C6 사이클로알킬, 또는
- N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같다)로부터 선택된다.
이러한 구체예에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R1은
- 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
- (CH2)m-OR2 (여기서, m은 1이고, R2는 CH3이다),
- 사이클로프로필,
- 또는
- N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 바람직하게는, CH3이다)이다.
또한, 제1 구체예와 조합하여 본 발명의 제2 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 상기 화합물에서, R1은 메틸이 아니다.
이러한 구체예에 따르는 특히 바람직한 화합물은 R1이 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH2OCH3, 사이클로프로필 및 N(CH3)OCH3인 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 제1 구체예와 조합하여 본 발명의 제3 바람직한 구체예에 따르면, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH2OCH3, 사이클로프로필, 및 N(CH3)OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 제1 및 제3 구체예와 조합하여 본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 위의 화합물에서, R1이 메틸인 경우, R은 3-피리딜, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-티오페닐, 3-티아졸릴-(2-메틸), 페닐, 티아졸, 2-4-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 및 2-메틸티아졸로부터 선택되지 않는다.
임의의 선행기술된 구체예와 조합하여 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, X는 산소이다.
임의의 선행기술된 구체예와 조합하여 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴(5- or 6- membered heteroaryl)이다. 바람직하게는, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 티오페닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 임의의 선행기술된 구체예와 조합하여 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 상기 화합물에서, R은 아릴이고, 아릴은
- 할로겐 (바람직하게는 Br 및 F로부터 선택된다);
- 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 (바람직하게는 CH3이다);
- OR5 및 NR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 선형 C1-C3 알킬이다)로부터 선택되는 기(group)로 임의로 치환된다.
OR5 및 NR6R7으로 바람직한 것은 각각 OH, NH2 및 NHCH3이다.
또한, 임의의 선행기술된 구체예와 조합하여 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 상기 화합물에서, R은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 R이 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 티오펜-2일, 푸란-2일, 피롤-2일, 1H-이미다졸-5일, 1-메틸-이미다졸-5일, 피라졸-4일, 1,2,4-옥사디아졸-3일, 1,2-옥사졸-5일, 피리딘-2일, 피리딘-3일 및 피리딘-4일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 1)
나트륨 2-(3-플루오로페닐)-5-프로파노일-1,3-티아졸-4-올레이트 (화합물 번호 2)
2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 3)
1-(2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시티아졸-5-일)에탄온 (화합물 번호 4)
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-1-온 (화합물 번호 5)
4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 6)
1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 7)
4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 8)
1-[4-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 9)
2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 10)
1-[2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 11)
4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 12)
1-[2-(2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 13)
1-[2-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 14)
1-[2-(푸란-2-일)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 15)
1-[4-하이드록시-2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 16)
1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 17)
1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 18)
1-[4-하이드록시-2-(1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 19)
1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 20)
1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온 (화합물 번호 21)
1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 (화합물 번호 22) 1-[4-하이드록시-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 23)
1-[4-하이드록시-2-(1,2-옥사졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 24)
1-[4-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 25)
1-[4-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 26)
1-[4-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 27)
1-[4-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 28)
1-[4-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 29)
1-[4-하이드록시-2-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 30)
1-[4-하이드록시-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 31)
1-[2-(3-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 32)
1-[2-(4-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 33)
1-{4-하이드록시-2-[3-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 (화합물 번호 34)
1-{4-하이드록시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 (화합물 번호 35)
1-[2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 36)
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온 (화합물 번호 37)
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 (화합물 번호 38)
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온 (화합물 번호 39)
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-티온 (화합물 번호 40)
2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카보티오아미드 (화합물 번호 41)
2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-메톡시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 42)
2-(3-플루오로페닐)-5-프로판이미도일-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 43), 및
2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-하이드록시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 44).
본 발명에 따른 화학식 (I)의 특히 가장 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
나트륨 2-(3-플루오로페닐)-5-프로파노일-1,3-티아졸-4-올레이트 (화합물 번호 2)
2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 3)
4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 12), 및
1-[4-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 28).
실시예 46에서 상세히 기술하는 바와 같이, 본 발명자들은 상기 화합물 1 내지 45가 TRPM8의 강력한 길항제임을 발견하였다.
상세하게는, 상기 화합물은 모두 인간 TRPM8에 대한 고 처리량 스크리닝 (high-throughput screening: HTS) 세포-기반 분석에서 시험되었으며 IC50이 2 μM 미만인 길항제 활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 제2 목적은 TRPM8, 바람직하게는 인간 TRPM8의 길항제로서 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명을 대표하는 화학식 1의 화합물의 경구 투여는 투여 후 3 시간 및 5 시간에서 냉증 및 기계적 이질통을 유의하게 감소시켰다. 최대 활성은 처리 3 시간 후 (두 매개변수에서 약 50% 억제)에 도달하였으며, 하기 실시예 47을 참조한다.
또한, 동일한 대표적 화합물은 TRPV1, TRPV4 및 TRPA1에 대한 것 뿐만 아니라 넓은 범위의 선택된 GPCR에 비해 높은 선택성을 나타냄으로써, 선택적인 작용 메카니즘을 확인하였다 (하기 실시예 48 참조).
마지막으로, 하기 실시예 49에 보고된 바와 같이, 시험 화합물은 임의의 인간 시토크롬 아형에 대하여 어떠한 효과도 나타내지 않음에 따라 잠재적 약물 상호 작용을 배제하였다. 또한, hERG 채널에 대한 효과는 관찰되지 않았고, 따라서 임상 발달 동안 잠재적인 심장 독성 효과를 배제하였다. 시험 화합물의 logD 값이 낮으면, ip, iv, i ves 적용이 필요할 때, 특히 비뇨기과 장애의 치료에서 특히 적합하다. 동시에, 상대적으로 높은 혈장 반감기 및 높은 경구 생체 이용률로 인하여 염증성 및 신경병성 통증과 같은 만성 질환 치료에 이상적인 후보 물질이 된다.
따라서, 상기 개시된 본 발명의 화합물은 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
이에 따라, 본 발명의 제3 목적은 약제로서 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 제4 목적은 TRPM8의 활성과 연관된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과다 활성으로부터 유래된 질환의 위험의 예방, 감소, 이러한 질환의 개선 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 상기 화합물이다.
본 발명에 따르면, "TRPM8 수용체의 과다 발현 및/또는 과다 활성"은 생리학적 수준보다 더 높은 TRPM8 수용체의 발현 및/또는 활성을 의미한다.
본 발명에 따르면, "TRPM8의 활성과 관련된 질환"은 바람직하게는 통증, 가려움증, 과민성 장 질환, 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 장애, 허혈, 신경 퇴화, 뇌졸중, 비뇨기과 장애, 및 정신 장애로부터 선택된 질환을 의미한다.
바람직하게는, 상기 통증은 만성 통증, 암 통증, 신경병성 통증으로부터 선택되고, 이는 냉증 이질통 및 당뇨병성 신경병증, 수술후 통증, 골관절염 통증, 류마티스 관절염 통증, 신경통, 신경병증, 섬유 근육통, 통각과민, 신경 손상, 편두통, 두통을 포함하는 것으로 의미한다.
바람직하게는, 상기 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 장애는 냉증-유도성 및/또는 악화성 폐 고혈압, COPD 및 천식으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 비뇨기과 장애는 통증성 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨 과활동성(또한, 과활동성 방광으로 알려짐), 요실금, 신경성 배뇨 과활동성(또한, 배뇨근 과다증으로 알려짐), 특발성 배뇨 과활동성(또한, 배뇨근 불안정성으로 알려짐), 양성 전립선 비대증, 하부 요로 장애 및 하부 요로 증후군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 정신 장애는 불안 및 우울증으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 목적은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제와 조합하는 상기 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물이다. 바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 TRPM8의 활성과 연관된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과다 발현 및/또는 과다 활성으로부터 유래된 질환의 위험의 예방, 감소, 질환의 개선 및/또는 치료를 위한 것이다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 유일한 활성 성분(들)으로서 상기 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나를 함유한다. 다른 바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나를 적어도 하나의 기타 활성 성분과 함께 함유한다.
또한, 선행기술된 구체예와 조합하여 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 약제학적 조성물은 방광내, 정맥내, 국소 또는 경구 투여할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 문헌 ["Remington 's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990]에 기재된 바와 같은 통상적인 기술 및 부형제를 사용하여 약제학적 조성물로 편리하게 제형화된다.
본 발명의 제 6 목적은, 상기 화학식 (I)의 화합물을 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하여, TRPM8의 활성과 연관된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과다 활성으로부터 유래된 질환의 위험의 예방, 감소, 이러한 질환의 개선 및/또는 치료에 사용하기 위한 치료학적 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 기타 치료학적 활성 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 방광내 점적주입, 정맥 주사, 한 회 분량(bolus)으로서 피부과 제제(크림, 로션, 스프레이 및 연고), 흡입 뿐만 아니라, 캡슐, 정제, 시럽, 지효성 제형 등의 형태로 경구로 투여될 수 있다.
평균 일일 투여량은 질병의 중증도, 환자의 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 몇 가지 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 임의로 복수 회 투여로 나누어 1 일당 화학식 (I)의 화합물 1 내지 1500 mg로 다양하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
바람직한 화합물의 합성
표 1에 나열된 화합물은 하기 실시예에 기재된 절차에 따라 합성되었다.
물질 및 방법
모든 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루오로켐(Fluorochem) 및 알파 에이사(Alfa Aesar)에서 구입하여 추가 정제하지 않고 사용하였다. 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance3 400 MHz 기기에서 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)을 사용하여 표시된 용매에서 기록되었다. 화학적 이동은 내부 표준에 관하여 백만분율(ppm)로 보고된다. 약어는 다음과 같이 사용한다: s = 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 쿼텟, m = 멀티플렛, dd = 더블렛 오브 더블렛, bs = 넓은 신호. 커플링 상수(J 값)는 헤르츠 (Hz)로 주어진다. 서모 핀니간(Thermo Finnigan) LCQ DECA XP-PLUS 장치와 커플링되고 C18 (10 μM, 4.6 mm × 150 mm) Phenomenex Gemini 역상 칼럼이 장착된 Thermo Finnigan Surveyor에서 분석 HPLC-MS 스펙트럼을 기록하였다. 용리제 혼합물은 0.200 mL/분의 유속에서 90:10 내지 10:90의 구배에 따라 사용된 10 mM (pH 4.2) 포름산 암모늄/포름산 완충액 및 아세토니트릴로 구성되었다. 모든 MS 실험은 양이온 및 음이온 모드에서 전자 분사 이온화(ESI)를 사용하여 수행되었다.
모든 반응은 UV (254 nm) 또는 KMnO4, p-아니스알데히드 및 세릭 암모늄 몰 리브데이트(CAM)와 같은 얼룩을 사용하여 가시화된 그레이스 리졸브 다비실(Grace Resolv Davisil) 실리카 겔 플레이트 (250 μm 두께) 60 F254 상에서 수행된 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하였다. 그레이스 리졸브 다비실 실리카 60을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피 정제를 수행하였다. 모든 유기 용액을 무수 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시키고 회전식 증발기로 농축시켰다. 생물학적 분석에 사용되는 모든 화합물은 별도로 명시하지 않는 한 220 및 254 nm 파장으로 모니터링한 HPLC 분석 결과에 근거하여 적어도 98%의 순도를 갖는다.
일반적인 절차
실시예 1:
3- 플루오로벤젠카보티오아미드(중간체 a)의 합성
응축기 및 자기 교반기가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 30 mL의 THF에 용해된 3-플루오로벤조아미드(2.0 g, 14.4 mmol)를 넣고, 라웨슨(Lawesson) 시약을 용액에 첨가하였다(3.5 g, 8.64 mmol). 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였고; 변화를 TLC(용리제: n-헥산/EtOAc를 7 : 3으로 사용함)로 모니터링하였다. 용액을 실온에서 냉각시킨 다음, 용매를 진공증류로 제거하였다.
조 물질을 플래시 크로마토그래피(용리제: n-헥산/EtOAc를 7 : 3으로 사용함)로 정제하고 3-플루오로벤젠카보티오아미드를 황색 고체(2.0 g, 12.9 mmol, Y = 89 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.80-7.55 (bs, 1H, NH 2), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.30-7.00 (bs, 1H, NH 2).
MS (ES1+) m/z; 156.11 [M+H]+.
에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(중간체 b)의 합성
자기 교반기가 장착된 마이크로파 바이알에 무수 에탄올(8 mL)에 용해된 3-플루오로벤젠카보티오아미드(0.5 g, 3.22 mmol)를 넣고, 디에틸브로모말로네이트(0.055 mL, 3.22 mmol)를 첨가한 다음, 바이알을 단단히 고정시켰다. 용액을 마이크로파 장치 내에서 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 에탄올로부터 결정화한 후 황색 고체(0.439 g, 1.64 mmol, Y = 51 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.94 (bs, 1H, OH), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz).
MS (ES1+) m/z; 267.81 [M+H]+.
에틸 2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1,3-티아졸-5- 카복실레이트(중간체 c)의 합성
자기 교반기가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (3 mL) 및 DMF (2.5 mL)에 용해된 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(0.100 g, 0.374 mmol)를 넣고, 용액을 NaH(60 내지 65% 오일 분산액, 0.022 g, 1.5 당량) 및 메틸 요오다이드(0.140 mL, 7 당량)로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에서 급냉시키고 에틸 아세테이트(20 mL, 3 회)로 추출하고, 유기물을 수집하고, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 탈수시켰다. 조 물질을 실리카겔(용리제: n-헥산/에틸 아세테이트를 9 : 1로 사용함)에서 정제하였다. 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 황색 고체(0.053 g, 0.19 mmol, Y = 50 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.69-7.25 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 4.36 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.25 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z; 282.08 [M+H]+.
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1,3-티아졸-5- 카복실산(중간체 d)의 합성
자기 교반기가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(3 mL) 및 물(0.020 mL)에 용해된 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(0.097 g, 0.344 mmol)를 넣었다. 이어서, KOH를 첨가하고(0.193 g, 3.44 mmol), 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, HCl 2N로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 탈수시켰다. 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실산을 황색 고체(0.077 g, 0.304 mmol, Y = 88 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1 H), 7.26-7.19 (m, 1 H), 4.32 (s, 3H).
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1,3-티아졸-5- 카복실산(중간체 e)의 합성
자기 교반기 및 수냉식 응축기가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실산(0.049 g, 0.193 mmol) 및 5 mL의 무수 DCM을 실온에서 넣었다. 동일한 온도에서, 용액을 과량의 티오닐 클로라이드(0.028 mL, 0.387 mmol) 및 촉매량의 DMF(0.002 mL)로 처리한 다음 2.5 시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시킨 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다 유성 잔사를 톨루엔으로 수회 스트리핑(stripping)하여 남은 티오닐 클로라이드를 추가로 제거하였다. 담황색 오일로서 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드를 수득하고(0.052 g, 0.0193 mmol, Y = 95 %), 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드(중간체 f)의 합성
자기 교반기가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.052 g, 0.193 mmol)를 무수 DCM(5 mL) 중에 용해시킨 다음, 빙욕(ice bath)으로 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.038 g, 0.386 mmol), 트리에틸아민(0.1 mL) 및 DCM(2 mL)의 혼합물로 처리하고, 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. LC-MS로 확인하여 반응이 완료됨에 따라 급냉시킨 다음, 다음과 같이 후처리하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)로 희석시키고 물(10 mL x 2) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공 증류시켰다 유성 고체로서 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드(0.060 g, 0.20 mmol, Y = 95 %)를 수득하고 다음 합성 단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 1 H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z; 297.32 [M+H]+.
1-[2-(3- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온(중간체 g)의 합성
자기 교반기가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드(0.066 g, 0.223 mmol)를 넣은 다음, 2.5 mL의 무수 THF를 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 동일한 온도에서 에틸마그네슘 클로라이드(0.17 mL, 0.334 mmol)로 처리한 다음, -60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 시스템을 제거하고, 반응을 실온에서 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하고, 유기물을 수집한 다음, 물(20 mL x 2)로 2 회, 염수(20 mL)로 1 회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 탈수시키고 용매를 진공 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 실리카겔에서 정제하였다. 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 담황색 고체로서 수득하였다(0.056 g, 0.211 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 4.25 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z; 266.30 [M+H]+.
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 1)의 합성
자기 교반기가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온(0.042 g, 0.158 mmol)을 넣고, 실온에서 무수 DCM (4 mL)에 용해시킨 다음, 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 용액을 이 온도에서 디클로로메탄 중 1M 삼 브롬화 붕소(0.39 mL, 0.390 mmol)로 처리한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석시킨 다음, 물(10 mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 탈수 시키고, 용매를 증류하고, 조 물질을 실리카겔에서 정제하였다. 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 황색 고체로서 수득하였다(0.029 g, 0.115 mmol, Y = 73 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (bs, 1H, OH), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.79-7.74 (m, 1 H), 7.51-7.43 (m, 1 H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 2.80 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 252.12 [M+H]+, MS (ES1") m/z: 250.11 [M-1]-.
실시예 2
나트륨 2-(3-플루오로페닐)-5-프로파노일-1,3-티아졸-4-올레이트 (화합물 번호 2)의 합성
자기 교반기가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온(0.034 g, 0.135 mmol)을 넣고, 실온에서 메탄올(6 mL)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 당량의 NaOH(0.135 mL, 0.135 mmol, 메탄올 중 1M)로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 증류시키고, 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다(0.037 g, 0.135 mmol).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.69-7.66 (m, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 2.77 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.4 Hz).
MS (ES1+) m/z: 252.25 [M+H]+.
실시예 3
1-(2-(3- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시티아졸 -5-일) 에탄온 (화합물 번호 4)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 3-플루오로벤젠카보티오아미드(0.110 g, 0.70 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 메틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-(2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시티아졸-5-일)에타 논을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.030 g, 0.13 mmol, Y = 87 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.85-7.71 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 1 H), 7.30-7.19 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z; 238.0 [M+H]+.
실시예 4
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-1-온 (화합물 번호 5)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 3-플루오로벤젠카보티오아미드(0.070 g, 0.45 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 후자는 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-(2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.021 g, 0.08 mmol, Y = 88 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.85-7.71 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 1 H), 7.30-7.19 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 1.30 (d, 6H, J=7.0 Hz).
MS (ES1+) m/z; 266.0 [M+H]+.
실시예 5
1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 7)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 티오펜-2-카보티오아미드(0.074 g, 0.52 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.022 g, 0.09 mmol, Y = 88 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.70 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 2.70 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.1 Hz). MS (ES1+) m/z; 240.1 [M+H]+.
실시예 6
1-[4-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 9)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된2-메틸벤젠카보티오아미드(0.152 g, 1.0 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 갈색 고체(0.44 g, 0.18 mmol, Y = 89 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95-7.83 (m, 1 H), 7.48-7.21 (m, 3H), 2.78 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.1 Hz). MS (ES1+) m/z; 248.1 [M+H]+.
실시예 7
1-[2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 11)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된2-브로모벤젠카보티오아미드(0.053 g, 0.15 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(2-브로모페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[2-(2-브로모페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.018 g, 0.06 mmol, Y = 87 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.35-8.28 (m, 1 H), 7.75-7.65 (m, 1 H), 7.50-7.37 (m, 1 H), 7.37-7.28 (m, 1 H), 2.80 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.28 (t, 3H, J=7.0).
MS (ES1+) m/z; 312.10 [M+H]+.
실시예 8
1-[2-(2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 13)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된2-메톡시벤젠카보티오아미드(0.061 g, 0.35 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-2-(2-메톡시페닐)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다.
웨인레브(Weinreb)의 아미드는 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소(4 당량)로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.016 g, 0.07 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 12.27 (s, 1H, OH), 11.55 (s, 1H, OH), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1 H), 2.77 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz).
MS (ES1+) m/z; 250.10 [M+H]+.
실시예 9
1-[2-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 14)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된3-브로모벤젠카보티오아미드(0.20 g, 0.92 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-브로모페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[2-(3-브로모페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 백색 고체(0.055 g, 0.17 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.89 (bs, 1H, OH), 8.23-8.18 (m, 1 H), 7.89-7.91 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 1 H), 2.80 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.0 Hz).
MS (ES1+) m/z; 312.1 [M+H]+.
실시예 10
1-[2-(푸란-2-일)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 15)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 푸란-2-카보티오아미드(0.101 g, 0.79 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(푸란-2-일)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드[웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[2-(푸란-2-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.034 g, 0.15 mmol, Y = 90 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.60 (s, 1 H), 7.15 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 224.3 [M+H]+.
실시예 11
1-[4-하이드록시-2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 16)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 1H-피롤-2-카보티오아미드(0.103 g, 0.82)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.034 g, 0.15 mmol, Y = 93 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.89 (bs, 1H, OH), 8.10 (vbs, 1 HNH), 7.10-6.80 (m, 2H), 6.20-6.05 (m, 1 H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1 +) m/z: 223.2 [M+H]+.
실시예 12
1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 17)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된1-메틸-1H-피롤-2-카보티오아미드(0.105 g, 0.75 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.034 g, 0.14 mmol, Y = 91 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.51 (bs, 1H, OH), 7.10-6.95 (m, 1 H), 6.95-6.75 (m, 1 H), 6.19-6.05 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 237.3 [M+H]+.
실시예 13
1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 18)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된1-메틸-1H-이미다졸-5-카보티오아미드(0.203 g, 1.44 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.065 g, 0.27 mmol, Y = 94 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.65 (bs, 1H, OH), 7.91-7.70 (m, 1 H), 7.52-7.40 (m, 1 H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 238.4 [M+H]+.
실시예 14
1-[4-하이드록시-2-(1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 19)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 1H-이미다졸-5-카보티오아미드(0.198 g, 1.56 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(1H-이미다졸-5-일)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드[웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.062 g, 0.28 mmol, Y = 89 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.20-8.10 (m, 1H); 7.40 -7.30 (m, 1 H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz). MS (ES1+) m/z: 224.4 [M+H]+.
실시예 15
1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 20)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된1-메틸-1H-피라졸-4-카보티오아미드(0.211 g, 1.49 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.064 g, 0.27 mmol, Y = 92 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.51 (vbs, 1H, OH), 7.90-8.75 (m, 1 H); 7.65-7.45 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 238.5 [M+H]+.
실시예 16
1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온 (화합물 번호 21)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 티오펜-2-카보티오아미드(0.20 g, 1.39 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.067 g, 0.26 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.37 (vbs, 1H, OH), 7.80-7.60 (m, 2H); 7.22-7.09 (m, 1 H), 2.51 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.71 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz).
MS (ES1+) m/z: 254.4 [M+H]+.
실시예 17
1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 (화합물 번호 22)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 티오펜-2-카보티오아미드(0.150 g, 1.04 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 이소부틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.053 g, 0.20 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.45 (vbs, 1H, OH), 7.80-7.60 (m, 2H); 7.22-7.09 (m, 1 H), 2.49 (d, 2H, J= 7.3 Hz), 1.90-1.70 (m, 1 H), 0.89 (d, 6H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z: 268.2 [M+H]+.
실시예 18
1-[4- 하이드록시 -2-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 23)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 1,2,4-옥사디아졸-3-카보티오아미드(0.151 g, 1.16 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.049 g, 0.22 mmol, Y = 88 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.62 (bs, 1H, OH), 8.45 (s, 1 H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 226.1 [M+H]+.
실시예 19
1-[4-하이드록시-2-(1,2-옥사졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 24)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 1,2-옥사졸-5-카보티오아미드(0.148 g, 1.15 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(1,2-옥사졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.048 g, 0.22 mmol, Y = 89 %)로서 수득하였다.
H-NMR (CDCl3): δ 11.41 (bs, 1H, OH), 7.51 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.80 (d, 1H, J=3.1 Hz), 2.96 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 225.3 [M+H]+.
실시예 20
1-[4-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 25)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 피리딘-3-카보티오아미드(0.186 g, 1.34 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.060 g, 0.26 mmol, Y = 89 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.56 (bs, 1H, OH), 9.15-9.00 (m, 1 H), 8.75-8.65 (m, 1 H), 8.35-8.25 (m, 1 H), 7.66-7.56 (m, 1 H), 2.94 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 235.3 [M+H]+.
실시예 21
1-[4-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 26)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 피리딘-4-카보티오아미드(0.175 g, 1.27 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.054 g, 0.23 mmol, Y = 92 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.56 (bs, 1H, OH), 9.15-9.00 (m, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H), 2.94 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 235.3 [M+H]+.
실시예 22
1-[4-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 27)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 피리딘-2-카보티오아미드(0.214 g, 1.55 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.065 g, 0.28 mmol, Y = 91 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.56 (bs, 1H, OH), 8.75-8.65 (m, 1 H), 8.15-8.05 (m, 1 H), 7.95-7.85 (m, 1 H), 7.66-7.56 (m, 1 H), 2.94 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 235.3 [M+H]+.
실시예 23
1-[4-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 28)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 3-메톡시벤젠카보티오아미드(0.105 g, 0.63 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다.
웨인레브 (Weinreb)의 아미드는 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소(4 당량)로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.029 g, 0.12 mmol, Y = 91 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 12.37 (s, 1H, OH), 11.45 (s, 1H, OH), 7.70-7.10 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 250.3 [M+H]+.
실시예 24
1-[4-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 29)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된4-메톡시벤젠카보티오아미드(0206 g, 1.23 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다.
웨인레브 (Weinreb)의 아미드는 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소(4 당량)로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.058 g, 0.23 mmol, Y = 90 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 12.41 (s, 1H, OH), 11.55 (s, 1H, OH), 7.75-7.10 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 250.3 [M+H]+.
실시예 25
1-[4-하이드록시-2-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 30)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된3-메틸벤젠카보티오아미드(0.086 g, 0.57 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.027 g, 0.10 mmol, Y = 96 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.55 (s, 1H, OH), 7.70-7.47 (m, 2H), 7.45-7.10 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 248.4 [M+H]+.
실시예 26
1-[4-하이드록시-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 31)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된4-메틸벤젠카보티오아미드(0.087 g, 0.58 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 갈색 고체(0.027 g, 0.10 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.55 (bs, 1H, OH), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.35-7.05 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 248.2 [M+H]+.
실시예 27
1-[2-(3-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 32)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된3-니트로벤젠카보티오아미드(0.235 g, 1.35 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(3-니트로페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(3-니트로페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득하였다.
이어서, 화합물을 메탄올에 용해시키고, 5 당량의 염화 제1주석 이수화물과 혼합하여, 마이크로파 장치에서 100℃에서 30분 동안 조사하였다.
니트로 기의 완전한 환원, 산 염기 추출 및 후처리 후, 1-[2-(3-아미노페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 순수하게 수득하였다. 수득한 산물은 삼 브롬화 붕소로 탈보호 조건을 실시하여 표제 화합물을 황색 고체(0.033 g, 0.13 mmol, 최종 2 단계 Y = 51 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.72 (vbs, 1H, OH), 7.74 (bs, 1H, NH 2 ), 7.22 (bs, 1H, NH 2 ) 7.20-6.89 (m, 3H), 6.72-6.60 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 249.3 [M+H]+.
실시예 28
1-[2-(4-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 33)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된4-니트로벤젠카보티오아미드(0.234 g, 1.35 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[4-메톡시-2-(4-니트로페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득하였다. 이어서, 화합물을 메탄올에 용해시키고, 5 당량의 염화 제1주석 이수화물과 혼합하여, 마이크로파 장치에서 100℃에서 30분 동안 조사하였다.
니트로 기의 완전한 환원, 산 염기 추출 및 후처리 후, 1-[2-(4-아미노페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 순수하게 수득하였고, 이후 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.032 g, 0.12 mmol, 최종 2 단계 Y = 49 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.63 (bs, 1H, OH), 7.75-7.45 (m, 2H; bs 1H, NH2), 6.89 (vbs, 1H, NH2) 6.65-6.40 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 249.4 [M+H]+.
실시예 29:
1-{4-하이드록시-2-[3-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 (화합물 번호 34)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된3-(브로모)벤젠카보티오아미드(0.429 g, 1.98 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-브로모페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 화합물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[2-(3-브로모페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득하였다.
이후, 브로모 아릴 티아졸 유도체를 무수 톨루엔에 용해시키고, 5 당량의 나트륨 3급-부톡시드, 1.5 당량의 메틸아민, 0.1 당량의 2-(디-3급부틸포스피노)비페닐, 0.05 당량의 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(O)로 처리한 다음, 바이알에 밀봉하여 마이크로파 장치에서 100 ℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 크로마토그래피 후, 1-{4-메톡시-2-[3-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온을 수득하고, 삼 브롬화 붕소로 O-디메틸화하여 표제 화합물을 황색 고체(0.020 g, 0.08 mmol, 최종 2단계 Y = 21 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.60 (bs, 1H, OH), 7.25-6.90 (m, 3H), 6.75-6.65 (m, 1 H), 4.35 (vbs, 1H, NH), 3.05 (s, 3H), 2.93 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 263.4 [M+H]+.
실시예 30
1-{4-하이드록시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 (화합물 번호 35)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된4-(브로모)벤젠카보티오아미드(0.50 g, 2.32 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(4-브로모페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[2-(4-브로모페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득하였다. 이후, 브로모 아릴 티아졸 유도체를 무수 톨루엔에 용해시키고, 5 당량의 나트륨 3급-부톡시드, 1.5 당량의 메틸아민, 0.1 당량의 2-(디-3급부틸포스피노)비페닐, 0.05 당량의 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(O)로 처리한 다음, 바이알에 밀봉하여 마이크로파 장치에서 100 ℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 크로마토그래피 후, 1-{4-메톡시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온을 수득하고, 삼 브롬화 붕소의 작용으로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.015 g, 0.06 mmol, 최종 2단계 Y = 13 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.60 (bs, 1 H, OH), 7.72-7.43 (m, 2H;), 6.63-6.39 (m, 2H), 4.35 (vbs, 1 H, NH), 3.07 (s, 3H), 2.96 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 263.4 [M+H]+.
실시예 31
1-[2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 36)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된4-플루오로벤젠카보티오아미드(0.122 g, 0.78 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(4-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다.
수득한 산물은 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.037 g, 0.15 mmol, Y = 91 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.85 (bs, 1 H, OH), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 252.12 [M+H]+, MS (ES1") m/z: 250.11 [M-Hj\
실시예 32
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 37)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 3-플루오로벤젠카보티오아미드 (0.124 g, 0.80 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.028 g, 0.10 mmol, Y = 81 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (bs, 1 H, OH), 7.85-7.71 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 2.72 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.05 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 266.30 [M+H]+.
실시예 33
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 (화합물 번호 38)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 3-플루오로벤젠카보티오아미드 (0.112 g, 0.72 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 이소부틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 1-(2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부판-1-온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체(0.033 g, 0.12 mmol, Y = 73 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (bs, 1 H, OH), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1 H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 2.62 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.34 (m, 1 H), 1.05 (d, 6H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 280.23 [M+H]+.
실시예 34
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온 (화합물 번호 39)의 합성
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아 졸-5-일]에탄온(0.200 g, 0.79 mmol)을 10 mL의 무수 DCM에 용해시키고, N-브로모석신이미드(0.142 g, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증류하에 증발시켜 2-브로모-1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]에탄온을 수득하고,이를 추가 정제없이 사용하였다. 이어서, 화합물을 5 mL의 빙초산에 용해시키고, 아세트산 나트륨(0.65 g, 7.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 30 mL의 물로 희석시키고 디에틸 에테르(20 mL x 3)로 세척하였다. 2-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]-2-옥소에틸 아세테이트를 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 n-헥산 : 에틸 아세테이트 9 : 1)로 정제시켰다.
수득한 화합물을 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 2 mL의 NaOH 2M을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 10 mL의 HCl 2M로 희석하고 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]-2-하이드록시에탄온을 주황색 오일로서 65 % 수율로 수득하였다. 수득한 화합물(0.089 g, 0.33 mmol)을 5 mL의 무수 DMF에 용해시키고 0 ℃에서 0.016 g (0.66 mmol)의 NaH(60 % w/w)를 첨가하였다. 이어서, 41 μL (0.66 mmol)의 요오드화 메틸을 첨가하고, 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 용리제로서 n-헥산:에틸 아세테이트 9 : 1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온을 양적 수율로 수득하였다. 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온을 무수 DCM (4 mL) 중에 실온에서 용해시킨 후, 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 용액을 이 온도에서 디클로로메탄 중 1M 삼브롬화 붕소(0.39 mL, 0.66 mmol)로 처리한 다음, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석시킨 다음, 물(10 mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 탈수 시키고, 용매를 증류하고, 조 물질을 실리카겔에서 정제하였다. 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온을 황색 고체로서 수득하였다(0.019 g, 0.071 mmol, Y = 43 %).
1 H-NMR (CDCl3): δ 7.83-7.71 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1 H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 2.85 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 268.21 [M+H]+.
실시예 35
1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-티온 (화합물 번호 40)의 합성
실시예 1-중간체 g에 기술된 바와 같이 제조된 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메 톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (0.120 g, 0.45 mmol)를 5 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 라웨슨 시약(0.273 g, 0.675 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 130 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시킨 다음, 용매를 진공증류로 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(용리제로서 n-헥산:에틸 아세테이트 85 : 15을 사용함)로 정제하여 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-티온을 황색 오일(0.037 mg, 0.13 mmol, Y = 29 %)로서 수득하였다. 수득한 화합물을 화합물 1에 대해 기술된 바와 같이 삼 브롬화 붕소로 탈 보호시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.030 g, 0.11 mmol, Y = 86 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.81 (bs, 1 H, OH), 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.61-7.53 (m, 1 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 2.85 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.51 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 268.35.12 [M+H]+.
실시예 36
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카복스아미드(화합물 번호 3)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 3-플루오로벤젠카보티오아미드 (0.055 g, 0.35 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 이어서, 수득한 산물은 삼 브롬화 붕소로 직접 탈보호하여 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드를 담황색 고체(0.019 g, 0.07 mmol, Y = 95 %)로서 수득 하였다.
1 H-NMR (CDCl3): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 283.9 [M+H]+.
실시예 37
4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 6)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된 티오펜-2-카보티오아미드(0.081 g, 0.57 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 삼 브롬화 붕소로 직접 탈보호시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.030 g, 0.11 mmol, Y = 95 %)로서 수득 하였다.
1 H-NMR (CDCl3): δ 7.68 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 271.1 [M+H]+.
실시예 38
4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 8)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된2-메틸벤젠카보티오아미드(0.103 g, 0.68 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-N-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 삼 브롬화 붕소로 직접 탈보호시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.037 g, 0.13 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1 H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (s, 1 H, OH), 7.84-7.78 (m, 1 H), 7.41-7.20 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 279.9 [M+H]+.
실시예 39
2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드(화합물 번호 10)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된2-브로모벤젠카보티오아미드(0.051 g, 0.15 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(2-브로모페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 삼 브롬화 붕소로 직접 탈보호시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.021 g, 0.06 mmol, Y = 95 %)로서 수득 하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 12.00 (s, 1 H, OH), 8.35-8.21 (m, 1 H), 7.78-7.68 (m, 1 H), 7.50-7.37 (m, 1 H), 7.37-7.22 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 343.04 [M+H]+.
실시예 40
4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 12)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 유사하게 제조된2-메톡시벤젠카보티오아미드(0.120 g, 0.72 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 N,4-디메톡시-2-(2-메톡시페닐)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다.
웨인레브 아미드는 삼 브롬화 붕소로 직접 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.040 g, 0.14 mmol, Y = 95 %)로서 수득하였다.
1 H-NMR (CDCl3): δ 12.29 (s, 1 H, OH), 11.60 (s, 1 H, OH), 7.70-7.62 (m, 1 H), 7.41-7.32 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 1 H), 6.95-6.89 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 281.1 [M+H]+.
실시예 41
2-(3- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카보티오아 미드 (화합물 번호 41)의 합성
실시예 1-중간체 f에 기술된 바와 같이 제조된 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (0.100 g, 0.34 mmol)를 5 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 라웨슨 시약(0.361 g, 0.51 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시킨 다음, 용매를 진공증류로 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(용리제로서 n-헥산:에틸 아세테이트 85 : 15을 사용함)로 정제하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카보티오아미드를 황색 오일(0.072 g, 0.23 mmol, Y = 68 %)로서 수득하였다. 수득한 화합물은 화합물 1에 대해 기술된 바와 같이 삼 브롬화 붕소로 탈 보호시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.057 g, 0.19 mmol, Y = 85 %)로서 수득하였다.
1 H-NMR (CDCl3): δ 7.83-7.69 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1 H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
MS (ES1 +) m/z: 299.20 [M+H]+.
실시예 42
2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-메톡시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 42)의 합성
5 mL의 에탄올 중의 메틸 2-클로로-3-옥소펜타노에이트(0.200 g, 1.215 mmol)의 용액에 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.152 g, 1.823 mmol) 및 아세트산 암모늄(0.149 g, 1.823 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 에테르(20 mL)로 추출 하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 다음, 용매를 진공 증류로 제거하였다. 조 물질은 5 mL의 에탄올에 용해시키고 마이크로파 바이알에 옮긴 다음; 0.093 g (0.60 mmol)의 3-플루오로벤젠카보티오아미드를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃에서 60 분 동안 조사하였다. 용액을 실온에서 냉각시킨 다음, 용매를 진공증류로 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(용리제로서 n-헥산:에틸 아세테이트 90 : 10을 사용함)로 정제하여 2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-메톡시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올을 황색 고체(0.066 mg, 0.23 mmol, Y = 39 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 10.45 (bs, 1 H, OH), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 281.12 [M+H]+.
실시예 43
2-(3- 플루오로페닐 )-5- 프로판이미도일 -1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 43)의 합성
1.5 mL의 에탄올 중의 메틸 2-클로로-3-옥소펜타노에이트(0.107 g, 0.650 mmol)의 용액에 O-(트리메틸실릴) 하이드록실아민(0.120 g, 0.975 mmol) 및 아세트산 암모늄(0.125 g, 1.625 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 마이크로파 바이알에 옮기고 3-플루오로벤젠카보티오아미드 0.052g (0.650mmol)을 첨가하였다.
바이알을 밀봉하고 120℃에서 50 분 동안 조사하였다. 용액을 실온에서 냉각시킨 다음, 용매를 진공증류로 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄 : 메탄올을 99 : 1로 사용함)로 정제하고 2-(3-플루오로페닐)-5-프로판이미도일-1,3-티아졸-4-올을 황색 고체(0.078 mg, 0.31 mmol, Y = 48 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 10.50 (bs, 1 H, OH), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1 H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 2.60 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z; 251.34 [M+H]+.
실시예 44
2-(3- 플루오로페닐 )-5-[(1E)-N- 하이드록시프로판이미도일 ]-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 44)의 합성
무수 디클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-메톡시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올(실시예 42)의 0.040 g (0.143 mmol)의 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 용액을 이 온도에서 디클로로메탄 중 1M 삼브롬화 붕소(0.39 mL, 0.36 mmol)로 처리한 다음, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석시킨 다음, 물(5 mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 용매를 증류하고, 조 물질을 실리카겔에서 정제하였다.
2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-하이드록시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올을 주황색 고체(0.031 g, 0.118 mmol, Y = 83 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.78 (m, 1 H), 7.77-7.73 (m, 1 H), 7.50-7.22 (m, 2H), 2.81 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.54 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z; 267.22 [M+H]+.
실시예 45
사이클로프로필[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]메탄온 (화합물 번호 45)의 합성
실시예 1-중간체 a에 기술된 바와 같이 제조된 3-플루오로벤젠카보티오아미드 (0.085 g, 0.55 mmol)를 시작 물질로 하여, 티아졸 합성을 위한 일반적인 절차를 적용하여 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 [웨인레브(Weinreb)의 아미드]를 수득하였다. 수득한 산물은 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 일반적인 절차에서 구체화된 동일한 합성 조건을 거쳐 사이클로프로필[2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일]메탄온을 수득한 다음, 삼 브롬화 붕소로 탈보호하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(0.121 g, 0.46 mmol, Y = 81 %)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.50 (bs, 1 H, OH), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 1 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 264.40 [M+H]+.
실시예 46
생체 외 활성도 평가
a. 인간 TRPM8을 발현하는 양성 클론의 클로닝, 시퀀싱, 형질 감염 및 선택
TRPM8 수용체 길항제의 확인을 위한 기능성 세포-기반 검정(functional cell-based assay)은 FLIPRTETRA에서의 고 처리량 스크리닝을 가능하게 하기 위해 최적화되었으며 안정한 순수한 클론 선별, 및 형광 칼슘 민감성 염료를 이용한 기능적 특성화를 통해 HEK293 세포에서 개발되었다.
TRPM8을 pcDNA3 포유 동물 발현 벡터의 다중 클론 사이트에 클로닝하고; 수득한 구조체 pcDNA3/hTRPM8은 완전히 서열이 확인되고 HEK293 세포주의 형질감염을 위해 사용되었다. TRPM8 유전자로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포를 최소 필수 배지에서 유지하였다. 세포를 전기천공법에 의해 pcDNA3/hTRPM8 벡터로 형질감염시킨 다음, 10일 내지 15일 동안 0.8 mg/ml G418을 함유하는 배지로 선별하였다.
하기 시판용 화합물을 TRPM8 채널 참조 화합물로서 사용하여 작용제 및 길항제 활성 둘 다에 대한 HEK293/hTRPM8 세포주를 시험하였다:
활성제: 멘톨 (SIGMA 제품번호 M2772) WS-3, (N-에틸-5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥산카복스아미드) (SIGMA 제품번호 W345501)
차단제: 캡사제핀(Capsazepine) (SIGMA 제품번호 C191)
실험 활동은 FLIPR 기구를 사용하여 수행되었다.
기능성 클론은 FLIPR384에서 1 mM 멘톨 반응을 기반으로 하여 선택하였다. 2개의 최상의 응답자 클론을 선택하고, 1 세포/웰의 세포 밀도로 희석하고 FLIPR384에서 1 mM 멘톨로 분석하였다. TRPM8 수용체를 칼슘-의존성 형광 신호를 사용하여 참조 작용제인 멘톨에 대한 반응에 대해 분석하였다.
또한, 수용체 약리학을 검증하고 작용제 용량-반응 곡선 및 EC50 값을 결정하기 위해 HEK/TRPM8 클론의 전압-클램프 구성으로 패치 클램프 기록을 수득하였다. HEK293 세포는 약물 도포 후 전류를 기록하기 위해 1.5 내지 2.5 Ω 내성을 갖는 방화-연마된 붕규산염 유리 피펫에서 실온으로 유지하였다. 멘톨 적용하여 선택된 HEK/hTRPM8 클론(EC50 계산치 = 58 μM)에서 용량-의존성 내향 전류를 유도했다. 멘톨-유도된 전류는 형질 감염되지 않은 HEK293 세포에는 기록되지 않았다.
멘톨 작용제 반응에 대한 캡사제핀 길항제 활성을 측정하고 실험의 다른 날 동안 길항제 반응 안정성을 검증하기 위해, TRPM8의 선택된 클론을 다양한 농도의 길항제(100 nM 내지 316 μM)의 존재하에 FLIPR384에서 24 시간 후에 분석하였다. 선택된 클론은 길항제 활성의 매우 우수한 안정성 및 재현성을 나타내었다 (IC50 계산치 = 20 μM).
요약하면, 최고의 클론은 다음을 특징지어졌다:1- 상이한 실험에 대한 약리학: 작용제 EC50 및 길항제 IC50 측정;
2- 최적 세포 밀도 및 시딩 시간(seeding time);
3- DMSO 민감성;
4- 리간드 안정성;
5- 패치 클램프 분석.
b. TRPM8 길항제의 확인을 위한 스크리닝 설정
하기 시판용 화합물을 리간드로서 사용하였다:
활성제: 냉각제 10 (Takasago CAS N. 87061-04-9)
차단제: 캡사제핀 (SIGMA 제품 번호 D_5879)
실험 활동은 FLIPRTETRA 장치를 사용하여 수행되었다.
TRPM8 유전자로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포를 최소 필수 배지에서 유지하였다.
TRPM8 세포주를 384 웰의 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 Ca2 + 이동-의존성 형광 신호를 사용하여 화합물 라이브러리에 대한 반응에 대해 분석하였다. ICCD 카메라가 있는 FLIPRTETRA (MDC)를 사용하여 분석을 수행하였다.
분석 실행시 세 개의 마이크로타이터 플레이트를 사용함을 포함하였다.
1. 염료가 로딩된 세포를 함유하고 다음과 같이 준비된 검정 플레이트(Assay plate):
완전한 배지(25 μl/웰) 내 폴리-D-라이신으로 코팅된 384 웰 마이크로타이터 플레이트에 세포를 15,000 c/웰에 시딩하였다. 시딩24 시간 후, 세포 플레이트를 마이크로플레이트 세척액으로 타이로드 검정 완충액(Tyrode assay buffer)으로 세척하고 10 μL의 타이로드 검정 완충액을 각 웰에 남겨 두었다.
이후, 세포를 CyBi®-Well 피펫터를 이용하여 10㎕/웰의 Fluo-4 NW 염료 용액으로 로딩하였다. Fluo4-N W 염료(Molecular Probes 제품번호 F36206, 성분 A)의 각 병을 8 mL의 티로드(Tyrode) 검정 완충액에 재-현탁하고 100 μL의 수용성 프로베네시트(Molecular Probes 제품번호 F36206, 성분 B)를 보충하였다. 염료 로딩된 세포 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 배양하였다.
2. 희석된 시험 화합물을 함유하고 다음과 같이 제형화된, 화합물 희석 플레이트:
칼럼 1: 검정 완충액 + DMSO 0.5 % 최종을 함유하는 웰
칼럼 2: 제1 주입(최대 응답 : EC100, 100 μM에서 냉각제 10) 시 최대 신호 제어 및 제1 주입(검정 완충액 + 0.5 % DMSO 최종) 시 최소 신호 제어를 교대로 반복하는 웰;
칼럼 3-22: 검정 완충액 + 0.5 % DMSO 최종을 함유하는 웰. 이들 웰에 시험하고자 하는 화합물을 3x 농도로 첨가하였다.
칼럼 23: 제2 주입(검정 완충액) 시 최대 신호 제어 및 검정 완충액 + 0.5 % DMSO 최종 중 제2 주입(길항제 캡사제핀 IC100, 50 μM) 시 최소 신호 제어를 교대로 반복하는 웰;
칼럼 24: 검정 완충액 + 0.5 % DMSO 최종 중 최종 농도가 50 μM, 25 μM, 6.25 μM, 3.15 μM, 1.56 μM, 780 nM, 309 nM에서 중복하여 8개 농도의 캡사제핀(길항제)을 함유하는 웰.
3. EC80에서의 작용제 냉각제 10을 함유하고 다음과 같이 제형화된 활성제 플레이트:
칼럼 1: 검정 완충액 중 최종 농도가 100 μM, 31.6 μM, 10 μM, 3.16 μM, 1 μM, 316 nM, 100 nM, 31.6 nM에서 중복하여 8개의 농도 투여량 반응에서 냉각제 10 (작용제);
칼럼 2-24: 검정 완충액 중 EC50 (3 배 농축, 20 μM 최종)에서의 냉각제 10 (작용제).
시험을 하기 단계를 포함하는 절차에 따라 수행하였다:
1. 화합물 플레이트의 웰에 함유된 샘플을 FLIPRTETRA에 의해 검정 플레이트의 상응하는 웰에 첨가하여 시험 화합물의 칼럼 3-22에서 검정 플레이트의 세포에 3배 농도로 첨가하였다.
검정 웰에서 혼합을 수행하지 않았고 방출된 형광 신호를 300 초 동안 기록하였다.
2. 활성제 플레이트의 웰에 함유된 샘플을 FLIPRTETRA에 의해 분석 플레이트의 상응하는 웰에 첨가하여 시험 화합물 이외에 작용제 화합물의 검정 플레이트의 칼럼 3-22에 첨가하였다. 방출된 형광의 신호는 180 초 동안 기록되었다.
칼럼 1, 2, 23 및 24를 대조군으로 사용하였다. 특히, "제1 주입에서의 최대 신호 제어"는, 사전 주입된 검정 완충액의 존재 하에 EC100에서의 냉각제 10 작용제 반응을 나타내며, "제2 주입에서의 최대 신호 제어"는 EC80에서의 작용제(10 μM)를 나타내고, "제1 주입에서의 최소 신호 제어"는 IC100 (50 μM)에서 사전 주입된 참조 길항제인 캡사제핀의 존재 하에 검정 완충액 주입과 상응하며, "제2 주입에서의 최소 신호 제어"는 EC80에서의 작용제(20 μM)를 나타낸다.
표적 활성화(TA) 단계 동안, EC80에서 참조 작용제의 주입은 CA 중 검정 완충액이 사전 주입된 최고 신호 대조 웰에서 형광 신호의 증가를 나타내는 반면, 참조 억제제 캡사제핀의 사전 주입으로 인하여 최소 신호 대조군 웰에서 반응이 완전히 억제되었다.
검정의 목표는 TRPM8 활성의 길항제를 찾는 것으로; 이러한 목적을 위해, TA 상 동안 형광 신호의 변화가 측정되었다.
몇 가지 매개 변수가 계산되고 분석되었다(Ζ' 요인, 보간 변동성(interpolate variability), 판내부 변동성(intraplate variability), 매일 변동성, 길항제 투여량 반응 및 IC50 결정, 작용제 투여량 반응 및 EC50 결정).
길항제 투여량 반응 및 IC50 측정에 관해서, 캡사제핀(참조 길항제)을 대조군으로 포함시키고 검정이 수행된 모든 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
화합물 1 내지 화합물 45를 시험하였고 모두 2 μM 미만의 IC50 값을 나타내었고; 대부분의 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50을 가지며, 그 중 일부는 0.03 μM 미만의 IC50을 가졌다.
실시예 47
생체 내 활성도 평가
만성 수축성 통증 모델
신경병성 통증 거동은 문헌 [참조: Bennett GJ 등, Pain. 33: 87-107, 1988]에 의해 기술된 방법에 따라 좌골 신경의 결찰에 의해 유도될 것이다. 간단히 말하자면, 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트를 마취(100 mg/kg 케타민 및 10 mg/kg 자일라진 ip 주입)시킨 다음, 무딘 절개로 대퇴 이두근을 통해 허벅지의 수준에서 좌골 신경을 노출시킬 것이다. 좌골 신경의 삼분지 근처에, 약 12 mm의 신경이 부착된 조직으로부터 없어지고 4 개의 결찰이 약 1 mm 간격으로 느슨하게 묶여서 신경외막 순환이 보존될 것이다. 이에 따라 영향을 받는 신경의 길이는 6 내지 8 mm이었다. 수술 후 다음날 동물을 회복시키고 사용할 수 있다. 모조 동물은 수술되었지만 결찰되지 않은 쥐를 나타낸다.
이 연구는 화합물 2의 항-이질통 효과를 측정하기 위해 수행되었다. 결찰 후 7 일과 14 일에, 신경병증성 랫트에게 화합물 2의 단일 용량을 투여하고; 치료 후 1, 3, 5 시간에 Dynamic Plantar Aesthesiometer (DPA)와 아세톤 방울을 사용하여 기계적 및 냉증 이질통을 평가하였다.
모든 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 데이터 분석은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.01을 사용하여 수행되었다. 통계 분석은, 적절한 경우, 다중 비교를 위해 양방향 ANOVA에 이어 던네트 검정(Dunnett's test)으로 수행하였다. 통계적 유의성은 p <0.05에서 설정되었다.
신경-유도 손상 후 7 일째 및 14 일째에 화합물 2를 10 mg/kg의 투여량으로 경구 투여한 경우, 투여 후 3 시간 및 5 시간에 냉증 및 기계적 이질통이 유의하게 약화되었다. 약물 동태학적 프로파일에 따라 치료 3 시간 후(도 1a, 1b, 2a 및 2b의 2개의 매개 변수 모두에서 약 50 % 억제)에 최대 활성에 도달하였다.
실시예 48
선택성 분석
a. GPCR 선택성
화합물 2를 방사성리간드 결합 검정을 사용하여 복제된 인간 GPCR(G- 단백질 커플링된 수용체)에 대한 활성을 평가하기 위해 시험 하였다. 화합물을 10 μM에서 이중으로 시험하였고 결과를 표 1에 요약하였다.
수용체 화합물 2
인간 무스카린성 M2 비활성
인간 무스카린성 M3 비활성
인간 아드레날린성 β1 비활성
인간 아드레날린성 β2 비활성
인간 아드레날린성 α1A 비활성
인간 아드레날린성 α2A 비활성
인간 세로토닌성 5-HT1A 비활성
인간 히스타민 H1 비활성
인간 히스타민 H2 비활성
인간 칸나비노이드 CB1 비활성
인간 칸나비노이드 CB2 비활성
인간 브래디키닌 B1 비활성
인간 브래디키닌 B2 비활성
인간 도파민 D2S 비활성
인간 도파민 D3 비활성
인간 오피오이드 δ2 (DOP) 비활성
인간 오피오이드 κ (KOP) 비활성
인간 오피오이드 μ (MOP) 비활성
인간 오피오이드 NOP (ORL1) 비활성
인간 NK1 비활성
표 1에서 알 수 있듯이, 화합물 2는 통증 조절에 관여하는 것으로 잘 알려진 넓은 범위의 선택된 GPCR(무스카린성 M3, CB2, BK1, 알파 베타 아드레날린성을 포함함)에 비해 높은 선택성을 나타낸다. 이들 데이터는 화합물 2 및 일반적으로 본 발명의 모든 화합물의 관찰된 생체 내 효능이 TRPM8 차단에 따라 강하게 잠재적임을 뒷받침한다.
b. 이온 채널 선택성.
잠재적인 선택성 문제를 좀 더 구체적으로 다루기 위해, TRPV1 및 TRPV4 이온 채널(두 채널 모두 침해수용(nociception)에 관여함)[문헌 참조: Jhaveri MD, et al 2005. Eur. J. Neurosci. 22 (2): 361-70, Brierley SM et al, 2008, Gastroenterology. 2008 Jun; 134(7):2059-69] 및 TRPA1에 대한 화합물 2의 카운터어세이(counterassay)를 수행하였다. 결과를 표 2에 요약하였다.
TRPV1의 길항제로서 작용하는 화합물 2의 능력을 칼슘 유입 분석(calcium influx assay)으로 평가하였다. 양성 대조군 작용제(캅사이신)의 존재 하에 유도된 신호를 100 %로 설정하고 길항제(루테늄 레드)의 존재 하에서 신호를 0으로 설정하였다. 동시에, TRPV4의 길항제로서 작용하는 화합물 2의 능력을 칼슘 유입 분석(calcium influx assay)으로 평가하였다. 양성 대조군 작용제(GSK1016790A)의 존재 하에 유도된 신호를 100 %로 설정하고 길항제(루테늄 레드)의 존재 하에서 신호를 0으로 설정하였다. TRPA1의 길항제로서 작용하는 화합물 2의 능력을 칼슘 유입 분석(calcium influx assay)으로 평가하였다. 양성 대조군 작용제(알릴 이소티오시아네이트, AITC)의 존재 하에 유도된 신호를 100 %로 설정하고 길항제(루테늄 레드)의 존재 하에서 신호를 0으로 설정하였다.
화합물 IC 50 (TRPV1) IC 50 (TRPV4) IC 50 (TRPA1)
2 > 10 5 M > 10 5 M > 10 5 M
상기 데이터는 TRPV1, TRPV4 및 TRPA1에 대한 화합물 2의 탁월한 선택성을 강하게 강조하므로 선택적인 작용 메커니즘을 확인하였다.
실시예 49
ADME 및 PK 평가
화합물 2의 ADME 특성 및 약물 동력학적 프로파일을 평가하였다. 결과를 표 3 및 표 4에 요약하였다:
Log D7.4 0.440
pKa 4.18
hERG (IC50) > 1 mM
CYP450 억제 (10 μM에서의 IC50) CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 > 30 μM
혈장 단백질 결합 인간 98.71% - 랫트 97.50%
CLint(랫트) 29.4 μL/분/mg
랫트 혈장 안정성 (잔여 %) 30분: 98.2%, 60분: 80.3%
화합물 정맥 내 투여 경구 투여
CL
(mL/분/kg)		 Vds
(L/kg)		 t1/2
(시)		 Cmax
(ng/mL)		 AUC
(ng·h/mL)		 tmax
(h)		 CL
(mL/분/kg)		 t1/2(시) F
(%)
2a 6.81 1.78 3.01 10295 26134 0.25 6.41 2.94 100
a IV 5 mg/kg; PO 10 mg/kg
화합물 2는 10 μM의 최대 농도에서 임의의 인간 시토크롬 아형에 대한 효과를 나타내지 않으므로 잠재적인 약물 상호 작용을 배제한다. 또한, hERG 채널에 대한 효과가 관찰되지 않아 임상 발달 중에 잠재적인 심장 독성 효과가 배제된다.
화합물 2의 낮은 logD 값은 ip, iv, i ves 적용이 필요할 때, 특히 비뇨기과 장애의 치료에서 특히 적합하다. 동시에, 상대적으로 높은 혈장 반감기(2.94 시간)와 높은 구강 생체이용률(F = 100 %)로 인하여 염증성 및 신경병성 통증과 같은 만성 질환의 치료에 이상적인 후보 물질이 될 수 있다.
화합물 번호 구조식 화합물명 IC50 (μM)
1
Figure pct00002
 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.032
2
Figure pct00003
 나트륨 2-(3-플루오로페닐)-5-프로파노일-1,3-티아졸-4-올레이트 0.028
3
Figure pct00004
 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 0.018
4
Figure pct00005
 1-(2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시티아졸-5-일)에탄온 0.958
5
Figure pct00006
 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-1-온 0.299
6
Figure pct00007
 4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 0.156
7
Figure pct00008
 1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.596
8
Figure pct00009
 4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 0.086
9
Figure pct00010
 1- [4-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.411
10
Figure pct00011
 2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 0.435
11
Figure pct00012
 1-[2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.912
12
Figure pct00013
 4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 0.006
13
Figure pct00014
 1-[2-(2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.112
14
Figure pct00015
 1-[2-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 1.73
15
Figure pct00016
 1-[2-(푸란-2-일)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.236
16
Figure pct00017
 1-[4-하이드록시-2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.123
17
Figure pct00018
 1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.323
18
Figure pct00019
 1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.112
19
Figure pct00020
 1-[4-하이드록시-2-(1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.302
20
Figure pct00021
 1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.089
21
Figure pct00022
 1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온 0.064
22
Figure pct00023
 1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 0.085
23
Figure pct00024
 1-[4-하이드록시-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.099
24
Figure pct00025
 1-[4-하이드록시-2-(1,2-옥사졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.123
25
Figure pct00026
 1-[4-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.356
26
Figure pct00027
 1-[4-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.453
27
Figure pct00028
 1-[4-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.145
28
Figure pct00029
 1-[4-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.023
29
Figure pct00030
 1-[4-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.326
30
Figure pct00031
 1-[4-하이드록시-2-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.231
31
Figure pct00032
 1-[4-하이드록시-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.236
32
Figure pct00033
 1-[2-(3-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.450
33
Figure pct00034
 1-[2-(4-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.632
34
Figure pct00035
 1-{4-하이드록시-2-[3-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 0.233
35
Figure pct00036
 1-{4-하이드록시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 0.789
36
Figure pct00037
 1-[2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 0.050
37
Figure pct00038
 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시티아졸-5-일]부탄-1-온 0.142
38
Figure pct00039
 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시티아졸-5-일]이소부탄-1-온 0.331
39
Figure pct00040
 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온 0.523
40
Figure pct00041
 1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-티온 0.236
41
Figure pct00042
 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카보티오아미드 0.388
42
Figure pct00043
 2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-메톡시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 0.986
43
Figure pct00044
 2-(3-플루오로페닐)-5-프로판이미도일-1,3-티아졸-4-올 1.21
44
Figure pct00045
 2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-하이드록시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 1.36
45
Figure pct00046
 사이클로프로필[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]메탄온 0.287

Claims (16)

  1. 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 (I)
    Figure pct00047

    위의 화학식 (I)에서,
    X는 산소, 황, NH, NOH, 또는 NOMe이고;
    R은
    - 수소,
    - 할로겐,
    - CF3,
    - 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - OR5, 및
    - NR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기(group)이며;
    R1은
    - 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - (CH2)m-OR2, (여기서, m은 1 내지 3의 정수이며, R2는 수소 및 선형 C1-C3 알킬로부터 선택된다),
    - C3-C6 사이클로알킬, 및
    - N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이다)로부터 선택되는 기(group)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 산소인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R은 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 티오페닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은
    - 할로겐 (바람직하게는 Br 및 F로부터 선택된다);
    - 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 (바람직하게는 CH3이다);
    - OR5 및 NR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 선형 C1-C3 알킬, 바람직하게는, 각각 OH, NH2 또는 NHCH3이다)로부터 선택되는 기(group)로 임의로 치환되는 아릴인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3로 임의로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 티오펜-2일, 푸란-2일, 피롤-2일, 1H-이미다졸-5일, 1-메틸-이미다졸-5일, 피라졸-4일, 1,2,4-옥사디아졸-3일, 1,2-옥사졸-5일, 피리딘-2일, 피리딘-3일 및 피리딘-4일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    - 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - (CH2)m-OR2 (여기서, m은 1이고, R2는 선형 C1-C3 알킬이다),
    - C3-C6 사이클로알킬, 또는
    - N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    - 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - (CH2)m-OR2 (여기서, m은 1이고, R2는 CH3이다),
    - 사이클로프로필, 또는
    - N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 바람직하게는, CH3이다)인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH2OCH3, 사이클로프로필, 또는 -N(CH3)OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 다음 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 (I)
    Figure pct00048

    위의 화학식 (I)에서,
    X는 산소, 황, NH, NOH, 또는 NOMe이고;
    R은
    - 수소,
    - 할로겐,
    - CF3,
    - 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - OR5, 및
    - NR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기(group)이며;
    R1은
    - 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - (CH2)m-OR2 (여기서, m은 1 내지 3의 정수이며, R2는 수소 및 선형 C1-C3 알킬로부터 선택된다),
    - C3-C6 사이클로알킬, 및
    - N(R3)OR4 (여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬이다)로부터 선택되는 기(group)이고, 단, R1이 메틸인 경우, R은 3-피리딜, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-티오페닐, 3-티아졸릴-(2-메틸), 페닐, 티아졸, 2-4-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 및 2-메틸티아졸로부터 선택되지 않는다.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 메틸과 다른 것인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 1)
    나트륨 2-(3-플루오로페닐)-5-프로파노일-1,3-티아졸-4-올레이트 (화합물 번호 2)
    2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 3)
    1-(2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시티아졸-5-일)에탄온 (화합물 번호 4)
    1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메틸프로판-1-온 (화합물 번호 5)
    4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 6)
    1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 7)
    4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 8)
    1-[4-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 9)
    2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 10)
    1-[2-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 11)
    4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 12)
    1-[2-(2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 13)
    1-[2-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 14)
    1-[2-(푸란-2-일)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 15)
    1-[4-하이드록시-2-(1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 16)
    1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 17)
    1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 18)
    1-[4-하이드록시-2-(1H-이미다졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 19)
    1-[4-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 20)
    1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온 (화합물 번호 21)
    1-[4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 (화합물 번호 22)
    1-[4-하이드록시-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 23)
    1-[4-하이드록시-2-(1,2-옥사졸-5-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 24)
    1-[4-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 25)
    1-[4-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 26)
    1-[4-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 27)
    1-[4-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 28)
    1-[4-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 29)
    1-[4-하이드록시-2-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 30)
    1-[4-하이드록시-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 31)
    1-[2-(3-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 32)
    1-[2-(4-아미노페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 33)
    1-{4-하이드록시-2-[3-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 (화합물 번호 34)
    1-{4-하이드록시-2-[4-(메틸아미노)페닐]-1,3-티아졸-5-일}프로판-1-온 (화합물 번호 35)
    1-[2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 36)
    1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]부탄-1-온 (화합물 번호 37)
    1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-3-메틸부탄-1-온 (화합물 번호 38)
    1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]-2-메톡시에탄온 (화합물 번호 39)
    1-[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-티온 (화합물 번호 40)
    2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카보티오아미드 (화합물 번호 41)
    2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-메톡시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 42)
    2-(3-플루오로페닐)-5-프로판이미도일-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 43), 및
    2-(3-플루오로페닐)-5-[(1E)-N-하이드록시프로판이미도일]-1,3-티아졸-4-올 (화합물 번호 44)로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    나트륨 2-(3-플루오로페닐)-5-프로파노일-1,3-티아졸-4-올레이트 (화합물 번호 2)
    2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 3)
    4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (화합물 번호 12), 및
    1-[4-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]프로판-1-온 (화합물 번호 28)로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    가려움증, 과민성 장 질환, 냉증-유도성 및/또는 악화성 호흡기 장애, 허혈, 통증, 비뇨기과 장애, 뇌졸중, 정신 장애 및 신경 퇴화로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 질환은 만성 통증, 신경변성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 골관절염 통증, 류마티스 관절염 통증, 신경통, 섬유 근육통, 신경병증, 섬유근육통, 통각과민, 신경 손상, 편두통, 두통, 가려움증, 과민성 장 질환, 통증성 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과활동성, 요실금, 신경성 배뇨 과활동성, 특발성 배뇨 과활동성, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 장애 및 하부 요로 증후군, 불안, 우울증 및 냉증 유발성/또는 악화성 폐 고혈압, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 천식으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 조합하여, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
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