JP2017519036A - 真菌感染症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
adosporium)からなる群から選択される1つ以上の真菌によって引き起こされる。
肉注射、経皮パッチ、局所クリーム剤、点耳薬及び点眼薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、1種以上のCSAは、薬学的に許容される製剤にて投与される。
治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することとを含む、患者の真菌感染症を治療する方法が本明細書にて開示される。当該組成物及び当該方法に関する説明書を含むキットも本明細書にて企図される。
CSA化合物又はセラゲニン化合物と呼ばれることもある、カチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)分子は、合成的に作製された小分子化学化合物を含み得、種々の荷電基(例えば、アミン基及びカチオン性基)が主鎖に結合したステロール骨格を有する。ステロール骨格を用いて、アミン基又はグアニジン基をステロール骨格の一方の面又は平面上に配向することができる。CSAは、その主鎖に結合した官能基に基づいて、カチオン性であり、両親媒性である。CSAは、疎水性面とポリカチオン面を有しており、面的に両親媒性である。
別途定義される場合を除き、本明細書で使用する全ての科学技術用語は、これらの実施形態に属する当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にしており、実施形態を限定することを意図するものではない。本明細書及び添付する特許請求の範囲で使用するとき、単数形である「a」、「an」及び「the」は、文脈により明示される場合を除き、複数形を含むことが意図される。本明細書で言及する全ての公開物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体を参考として援用する。
値範囲内に含まれる全てのより狭い数値範囲を、あたかもこれらのより狭い数値範囲が本明細書にはっきりと明記されているかのように包含する。値の範囲が記載される場合、その範囲の上限値及び下限値並びに上限値と下限値の間にある各値が実施形態に包含されることが理解される。
ール又はヘテロアリシクリル基に関して「a」及び「b」が指定されていない場合は、これらの定義において記載される最大範囲が想定される。
レン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されてもよいし、非置換でもよい。
た水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されてもよいし、非置換でもよい。
ン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の更なる例としては、オルニチン、ハイプシン、2−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示に係る有用なCSA化合物(本明細書にて「CSA分子」と呼ぶこともある)は、本明細書において包括的かつ詳細に記載され、また参考として本明細書に援用する米国特許第6,350,738号、同第6,486,148号、同第6,767,904号、同第7,598,234号、同第7,754,705号、米国特許出願公開第61/786301号、同第13/288892号、同第61/642431号、同第13/554930号、同第61/572714号、同第13/594608号、同第61/576903号、同第13/594612号、同第13/288902号、同第61/605639号、同第13/783131号、同第61/605642号、同第13/783007号、同第61/132361号、同第13/000010号、同第61/534185号、同第13/615244号、同第61/534194号、同第13/615324号、同第61534205号、同第61/637402号、同第13/841549号、同第61/715277号、PCT/US13/37615、61/749800、61/794721及び61/814816にも記載されている。更なる分子又は化合物は、本明細書にて論じる方法との関係で、概略的かつ具体的に説明される。当事者であれば、本明細書に記載する一般式の範囲内である化合物を認識し、本明細書に引用する参考文献及び実施例からその調製を理解するであろう。
びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、グアニジノアルキルオキシ及びグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される。
−R20−(C=O)−N−R21R22
(式中、R20は、省略されるか、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、R21及びR22は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル又は置換若しくは非置換アリールからなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない。)
遊離塩基の化学構造で表されたCSA化合物はまた、それらの任意の塩(例えば、1つ以上のアミン基がプロトン化したもの)を包含することを理解されたい。本明細書にて開示する化合物及び組成物は、薬学的に許容される塩として任意に調製される。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、広い用語であり、当事者に対してその通常及び通例の意味を与え(特別な意味又は特化した意味に限定するものではなく)、限定するものではないが、投与対象の生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態において、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と化合物を反応させることによって得ることができる。薬学的な塩はまた、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、1,2−エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と化合物を反応させることによっても得ることができる。薬学的な塩はまた、塩基と化合物を反応させて、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1〜C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩、又は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の塩などを生成して得ることもできる。
本明細書に記載する化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として製剤化することが好ましい場合もある。したがって、更に別の態様において、開示する実施形態の方法及び使用に有用な医薬組成物が提供される。より詳細には、本明細書に記載する医薬組成物は、特に、骨疾患及び/又は骨折の治療又は予防に有用であり得る。医薬組成物は、病態を治療又は改善するために、インビトロ若しくはインビボ又はその両方で対象に投与することができるあらゆる組成物である。好ましい実施形態において、医薬組成物は、インビボで投与することができる。対象としては、1つ以上の細胞若しくは組織又は生物を挙げることができる。いくつかの例示的な実施形態において、対象は動物である。いくつかの実施形態において、動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、いくつかの実施形態において、ヒト又は霊長類であってよい。哺乳動物には、非限定的な例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス及びヒトなどのあらゆる哺乳動物が挙げられる。
る。一方、治療薬を生化学的部分と複合体化することによって医薬組成物を調製して、こうした望ましくない特性を改善することができる。タンパク質は、多様な適用における投与のために、CSAと複合体化することができる特定の生化学的部分である。いくつかの実施形態において、1種以上のCSAは、感染症の治療のためのタンパク質と複合体化される。いくつかの実施形態において、1種以上のCSAは、CSAの半減期を増大させるために、タンパク質と複合体化される。他の実施形態において、1種以上のCSAは、CSAの毒性を低減するために、タンパク質と複合体化される。アルブミンは、CSAとの複合体化に特に好ましいタンパク質である。いくつかの実施形態において、アルブミンは、無脂肪アルブミンである。
ンを含む。使用される溶解促進剤の量は、組成物中の実施形態の化合物の量による。
めの他の例示的な投与経路には、吸入、呼吸、挿管、肺内滴注、経口(頬側、舌下、粘膜)、肺内、直腸、膣内、子宮内、皮内、局所、真皮、非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、眼内、気管内及び硬膜外)、鼻腔内、髄腔内、関節内、腔内、経皮、イオン導入、眼科的、眼(例えば、角膜)、腺内、臓器内及び/又はリンパ管内が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「同時投与」は、同時を意味するか、又は1つの物質の投与に続いて、24時間、20時間、16時間、12時間、8時間、4時間、1時間、30分、15分、5分、1分以内、前述の数のうちのいずれか2つによって画定される範囲以内、及び/若しくは前述の数のうちのいずれかのおおよその数までに第2の物質の投与を開始することを意味する。
製剤は、便宜上、単位剤形として調製又は提供することができる。調製技術は、活性成分(例えば、CSA)と薬学的な担体又は賦形剤とを混和することを伴う。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微粉化した固体担体又はその両方と均一にかつ十分に混和し、次いで、必要であれば、製品に形成することによって、調製される。例えば、圧縮又は成形によって錠剤を作製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、散剤又は顆粒剤などの易流動性形態の活性成分(例えば、CSA)を、好適な機械で圧縮することによって作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物(例えば、CSA)の混合物を好適な装置で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングするか、又は刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の遅延放出又は制御放出がもたらされるように製剤化され得る。
徴とする。既知の局所送達形態を使用することができ、長時間作用性注射、作用部位への直接注入、デポ送達形態、制御又は持続性送達組成物、経皮パッチ、注入ポンプなどが含まれる。CSAは更に、生分解性又は生体内分解性材料中に組み込むこともでき、あるいは医療デバイス中に入れてもよいし、医療デバイス上に塗布してもよい。
いくつかの実施形態において、真菌感染症を治療する方法は、治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、患者は免疫抑制状態でない。いくつかの実施形態において、患者は免疫抑制状態である。いくつかの実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルスに感染している。
自衛力がわずかに弱くなる。
本明細書に記載する化合物は、参考として本明細書に援用する米国特許第6,350,738号に開示されている方法などの既知の方法により調製することができる。当事者であれば、出発材料及び試薬を若干変更して用いて、既知及び新規のカチオン性ステロイド抗菌物質を調製できることは容易に理解するであろう。例えば、米国特許第6,350,738号に記載のCSA−13(化合物133)の調製を用いて、開示されているオクチルアミンではなくヘキサデシルアミンを使用することによって、CSA−92を調製することができる。当事者であれば、従来技術にて記載されたもの及び本明細書に例示するものなどの基本的な化学原理からCSAの合成を容易に理解するであろう。概略的に、例えば、いくつかのCSA化合物の調製は、以下のとおり実施することができる。
CSA8及びCSA13をジメチルスルホキシド中に溶解し、ストック溶液を作製した。これらの溶液を真菌単離物に適用し、各CSAの最少阻害濃度(MIC)を特定した。
1.ポテトデキストロース寒天培地プレート上でカンジダ属種を35℃で24時間発育させる。クリプトコックス属種は48時間発育させる。
2.直径が1mmより大きい5つのコロニーを15mLの滅菌コニカルチューブ中の5mLの0.85%滅菌生理食塩水に取り、ボルテックスにかける。
3.血球計数板を用いて細胞を計数する。
4.酵母菌の作業用懸濁液をRPMI−1640中に調製し、最終濃度は
2〜5×103CFU/mL(CFU=コロニー形成単位又は酵母菌)になるようにする。
5.1プレート当たり1薬物につき、少なくとも2.5mLの作業用酵母菌懸濁液を調製する。
1.RPMI−1640を無菌状態で25mLリザーバーに投入する。
2.8チップのマルチチャンネルピペットを用いて、96ウェル丸底プレートの11及び12列の各ウェルに、100μlのRPMI−1640を分注する。これらのウェルをそれぞれ発育対照及び無菌対照とする。
3.余分な液体をリザーバーから除去する。
4.一連の最終濃度から最低濃度の抗真菌薬をリザーバーに加え、同じチップセットを用いて、10列の各ウェルに100μlを分注する。
5.全ての列が満たされるまで、最低濃度から最高濃度へと9列から1列に作業し、最終濃度ごとに工程4〜5を繰り返す。
6.新しいピペットチップセット及び新しいリザーバーを用いて、100μlの接種物を12列を除く各ウェルに加える。
7.各生物は、デュプリケートで行った(すなわち、単離物1を1行と2行に、単離物2を3行と4行に加えるなど)。
8.カンジダ属種は24時間、クリプトコックス属種は72時間、プレートを35℃でインキュベートする。
Claims (75)
- 治療を必要とする患者を特定することと、
治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することと、を含む、真菌感染症を治療する方法。 - 前記患者は、免疫抑制状態でない、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、免疫抑制状態である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、ヒト免疫不全ウイルスに感染している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、鼠径表皮菌、紅色白癬菌、毛瘡菌、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、紅色白癬菌、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・ルシタニアエ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ギリエルモンディ、クリプトコックス・ネオフォルマンス、毛瘡菌、トリコフィトン・トンズランス、イヌ小胞子菌、鼠径表皮菌、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ、コクシディオイデス・イミティス、アスペルギルス・フミガーツス、黒麹菌、アオカビ属及びクラドスポリウム属からなる群から選択される1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、テルビナフィン、アンホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、ハロプロジン、グリセオフルビン及びトルナフタートからなる群から選択される1つ以上の抗真菌薬に耐性である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、皮膚感染症である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮膚感染症は、足白癬である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、鼠径表皮菌、紅色白癬菌及び毛瘡菌からなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項8に記載の方法。
- 前記皮膚感染症は、白癬である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮膚感染症は、ミクロスポルム属又はトリコフィトン属に由来する1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。
- 前記皮膚感染症は、股部白癬である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮膚感染症は、紅色白癬菌、カンジダ・アルビカンス、毛瘡菌及び鼠径表皮菌から
なる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記真菌感染症は、真菌性髄膜炎である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、肺感染症である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺感染症は、肺炎である、請求項15に記載の方法。
- 前記患者は、慢性肺疾患に罹患している、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記慢性肺疾患は、嚢胞性線維症である、請求項17に記載の方法。
- 前記肺感染症は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ及びコクシディオイデス・イミティスからなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、爪真菌症(爪白癬)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記爪真菌症(爪白癬)は、足指爪、指爪又は非ヒト動物の類似構造のうちの少なくとも1つを侵す、請求項20に記載の方法。
- 前記爪真菌症は、皮膚糸状菌、カンジダ属、紅色白癬菌、趾間菌、鼠径表皮菌、紫色白癬菌、石膏状小胞子菌、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・スーダネンセ、毛瘡菌、皮膚糸状菌以外の糸状菌、スキタリジウム属、ネオスキタリジウム属、スコプラリオプシス属及びアスペルギルス属からなる群から選択される1種又は複数種の真菌によって引き起こされる、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記感染症は、眼感染症である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CSAは、式(I):
環A、B、C及びDは、独立して飽和であるか、又は環A、B、C及びDのうちの少なくとも2つが飽和であるという条件で完全に若しくは部分的に不飽和であり、
m、n、p及びqは、独立して、0又は1であり、
R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキル−アミノアルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換ハロ
アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換アジドアルキルオキシ、置換又は非置換シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ、置換又は非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわち、Hを含む)であり、P.G.はアミノ保護基であり]、
R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、グアニジノアルキルオキシ及びグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5はアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり]、
ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ−アルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシアミノ−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される]の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。 - m、n及びpは、それぞれ1であり、qは、0である、請求項24に記載の方法。
- R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ヒドロキシアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルカルボキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアミノ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ハロアルキル、置換又は非置換C2〜C6アルケニル、置換又は非置換C2〜C6アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル−カルボキサミド、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、及び置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわち、Hを含む)であり、P.G.はアミノ保護基であり]、
R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ヒドロキシアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換(C1〜C22)ハロアルキル、置換又は非置換(C2〜C6)アルケニル、置換又は非置換(C2〜C6)アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノ−カルボニル、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ及び(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5はアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり]、
ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルカルボキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノ(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシアミド、置換又は非置換(C1〜C22)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される、請求項24又は25に記載の方法。 - R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキ
ル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、
R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、
ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。 - 環A、B、C及びDは、独立して飽和である、請求項28に記載の方法。
- R3、R7、R12及びR18は、水素、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、
R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16及びR17は、水素及び非置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される、請求項28又は29に記載の方法。 - R3、R7、R12及びR18は、水素、非置換(C1〜C6)アルキル、非置換(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C16)アルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルカルボキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキル、(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)アミノアルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C5)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C5アルキル)アミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C16)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16及びR17は、それぞれ水素であり、R9及びR13は、それぞれメチルである、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- R3、R7、R12及びR18は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキ
ルからなる群から独立して選択される、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。 - R3、R7及びR12は、アミノアルキルオキシ及びアミノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、
R18は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。 - R3、R7及びR12は、同じである、請求項28〜34のいずれか一項に記載の方法。
- R3、R7及びR12は、アミノアルキルオキシである、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。
- R3、R7及びR12は、アミノアルキルカルボキシである、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。
- R18は、アルキルアミノアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。
- R18は、アルコキシカルボニルアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。
- R18は、ジ(アルキル)アミノアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。
- R18は、アルキルカルボキシアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。
- R18は、ヒドロキシアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。
- R3、R7、R12及びR18は、アミノ−C3−アルキルオキシ、アミノ−C3−アルキル−カルボキシ、アミノ−C2−アルキルカルボキシ、C8−アルキルアミノ−C5−アルキル、C8−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C10−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C8−アルキル−カルボニル−C4−アルキル、ジ−(C5−アルキル)アミノ−C5−アルキル、C13−アルキルアミノ−C5−アルキル、C6−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C6−アルキル−カルボキシ−C4−アルキル、C16−アルキルアミノ−C5−アルキル、C12−アルキルアミノ−C5−アルキル及びヒドロキシ(C5)アルキルからなる群から独立して選択される、請求項28〜42のいずれか一項に記載の方法。
- R18は、以下の構造:
−R20−(C=O)−N−R21R22
[式中、R20は、省略されるか、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、R21及びR22は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル又は置換若しくは非置換アリールからなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない]を有する、請求項28〜43のいずれか一項に記載の方法。 - R21及びR22は、水素、任意に置換されたC1〜C24アルキル、任意に置換されたC2〜C24アルケニル、任意に置換されたC2〜C24アルキニル、任意に置換されたC6又はC10アリール、任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、任意に置換された5〜10員ヘテロシクリル、任意に置換されたC7〜13アラルキル、任意に置換された(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜10カルボシクリル、任意に置換されたC4〜10(カルボシクリル)アルキル、任意に置換された(5〜10員ヘテロシクリル)−C1〜C6アルキル、任意に置換されたアミド及び好適なアミン保護基からなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない、請求項44に記載の方法。
- R21及びR22は、それらが結合している原子とともに、任意に置換された5〜10員ヘテロシクリル環を形成する、請求項44に記載の方法。
- 前記CSAは、CSA−13でないことが条件である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩又は四塩酸塩である、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CSAは、前記患者のバイオマーカーを測定するか、又は前記患者に由来する試料を前記患者におけるコンパニオン診断機器にかけることによって選択される、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが前記CSAに対する細胞応答であるか、あるいは、前記コンパニオン診断機器が前記CSAに対する細胞応答を測定する、請求項65に記載の方法。
- 前記細胞応答は、真菌感染症と関連するmRNAレベルの変化である、請求項66に記載の方法。
- 前記患者は、哺乳動物である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項68に記載の方法。
- 少なくとも1種のCSAは、少なくとも1種のCSA以外の治療薬とともに投与される、請求項1〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CSA以外の治療薬は、抗真菌薬、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗ウイルス性薬、抗レトロウイルス薬、解熱薬、制吐薬、免疫調節薬、化学治療薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗コリン作用薬及びβ2−アドレナリン受容体アゴニストからなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 2種以上のCSAは、同時投与される、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CSAの投与は、吸入、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、デポ注射、筋肉注射、経皮パッチ、局所クリーム剤、点耳薬及び点眼薬からなる群から選択される、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 1種以上のCSAは、薬学的に許容される製剤において投与される、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
- (a)請求項24〜74のいずれか一項に記載の1種以上のCSAと、(b)真菌感染
症を治療するように1種以上のCSAを投与するための説明書と、を含む、真菌感染症を治療するためのキット。
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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