FR3073738A1 - Nouveaux medicaments cytoprotecteurs - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à des composés de la famille des échinocandines ou l'un de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de leurs esters, ou l'un de leurs dérivés semi-synthétiques ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, ou desdits dérivés semi-synthétiques, destinés à être utilisés comme médicament cytoprotecteur, particulièrement comme médicament dans le traitement ou la prévention de la mort cellulaire et/ou des situations pathologiques qui conduisent à la mort cellulaire, et encore plus particulièrement comme médicament pour le traitement ou la prévention de la mort cellulaire et/ou des situations pathologiques qui conduisent à la mort cellulaire, quand elles sont associées à l'ischémie-reperfusion .

Description

La présente invention concerne de nouveaux médicaments cytoprotecteurs destinés à être utilisés pour protéger un individu à risque/un organe/un tissu/des cellules des conséquences de dysfonctionnements cellulaires.

Plus particulièrement l'invention vise l'utilisation de composés de la famille des échinocandines comme médicament cytoprotecteur.

Les dysfonctionnements cellulaires peuvent être par exemple d'origine mitochondriale, comme une réduction de la capacité à générer de l'ATP, ou membranaire comme une incapacité à capter et/ou retenir le calcium, ou encore le relargage de motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires (DAMPs) activant l’immunité innée, ou l’activation du complément, ou la génération de radicaux libres. Ces dysfonctionnements des cellules peuvent entraîner des conséquences sévères pouvant conduire bien souvent jusqu’à la mort cellulaire.

Les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation, en réponse au stress, qui allongent leur durée de vie ou retardent ou empêchent la mort cellulaire (les mécanismes cytoprotecteurs).

Cependant, ces mécanismes cytoprotecteurs sont parfois insuffisants, inadéquats, ou induits trop tard pour être efficaces et empêcher les cellules de mourir.

Il peut donc s'avérer intéressant de disposer de nouveaux médicaments, cytoprotecteurs, qui favoriseraient la cytoprotection. C'est un des buts de la présente invention.

Parmi les processus principaux de mort cellulaire, on distingue essentiellement la mort cellulaire subie comme la nécrose, et les morts cellulaires programmées telles qu’entre autres l'apoptose, la ferroptose, l’autophagie, la parthanatose et la nécroptose.

La nécrose est une mort cellulaire dite accidentelle qui survient lors d'un dommage tissulaire traumatique. C'est la membrane plasmique de la cellule qui est la plus touchée, entraînant une modification de l'homéostasie de la cellule. Les cellules vont se gorger d'eau au point que cela va entraîner la lyse de leur membrane plasmique. Cette lyse cellulaire conduit au relargage dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique et de fragments membranaires qui sont à l'origine de processus inflammatoires. On parle d’inflammation stérile mettant en jeu l’immunité innée.

La nécrose peut survenir généralement à la suite d'événements tels qu'un traumatisme important comme un arrêt ou une diminution de la circulation sanguine au niveau d'un organe, l'hyperthermie (élévation importante de la température), une intoxication par un produit chimique, un choc ou une coupure physique, etc...

Une des nécroses les plus connues est celle du myocarde lors d’un infarctus (arrêt d'apport circulatoire au niveau du muscle cardiaque) due à une oblitération (obstruction) d'une artère coronaire.

La nécrose, comme les morts cellulaires programmées, peut toucher une cellule, un ensemble de cellules, un tissu, un ensemble de tissus, un organe ou ensemble d’organes alors que les autres parties du voisinage restent vivantes. La transformation qui en résulte est une mortification des cellules, des tissus ou des organes.

Les morts cellulaires programmées représentent par contraste un arrêt programmé du fonctionnement cellulaire suite à un stimulus délétère conduisant à la mort de la cellule avec un relargage ou une disparition contrôlée de ses constituants.

La forme la plus connue de mort cellulaire programmée, l’apoptose, fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. C'est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée. Elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires et joue un rôle primordial au cours de l'embryogenèse.

L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu ou un organe et ne provoque pas l'inflammation. L'un des points morphologiques caractéristiques de l'apoptose est l'importante condensation à la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire. Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une double enveloppe. Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite libérés et vont être absorbés par phagocytose par les cellules voisines.

L'apoptose peut être induite de différentes façons. Par exemple, une radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles d'induire une cascade d'événements apoptotiques ou pro apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose.

L'apoptose peut intervenir aussi après l'action d'un génotoxique ou au cours d'une maladie. Certaines pathologies sont caractérisées par une apoptose anormale, entraînant la perte de certaines populations cellulaires, comme par exemple l'hépatotoxicité, les rétinopathies, la cardiotoxicité.

On distingue donc l'apoptose physiologique et l'apoptose pathologique. L'invention s'adresse essentiellement à l'apoptose pathologique.

Un autre mécanisme de mort cellulaire programmée ou régulée, la nécroptose, présente des caractéristiques de la nécrose et de l'apoptose. Une cellule mourant par nécroptose présente des caractéristiques similaires à celles d'une cellule mourant par nécrose, mais les étapes biochimiques de ce mécanisme s'assimilent plus à celles de l'apoptose. Ce mécanisme est un des mécanismes de mort cellulaire intervenant par exemple dans l'ischémie.

II existe d'autres processus de mort cellulaire, comme par exemple la ferroptose qui est une mort cellulaire induite par un relargage de fer favorisant la génération de radicaux libres délétères et non tamponnés par le système du glutathion.

Parthanatose, autre type de mort cellulaire programmée, est, elle, sous la dépendance de la Poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP) et du facteur d’induction de l’apoptose (AIF).

Enfin, l’autophagie regroupe quant à elle plusieurs voies de dégradation lysosomale des constituants cellulaires, qui sont essentielles à l’homéostasie cellulaire et qui peuvent aboutir à une éventuelle mort cellulaire.

C'est donc un des buts de la présente invention que de disposer de nouveaux médicaments qui pourraient permettre de prévenir et/ou traiter la mort cellulaire, par exemple la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques).

Les processus de mort cellulaire peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques telles que par exemple des maladies ou des affections dégénératives, ou des traumatismes, ou des expositions à divers facteurs, mais également de procédures chirurgicales, ou encore de transplantations d'organes, par ailleurs regroupés dans le présent texte sous réserve d'indication contraire, sous le terme de situations pathologiques.

Les traumatismes et les facteurs déclencheurs de processus de mort cellulaire peuvent être d’origine physique et/ou chimique et/ou biologique.

Dans les origines physiques on inclut, par exemple, l'exposition aux radiations (UV, gamma, X, ...), les chocs, les coupures, l’hyperthermie, ou l’hypothermie.

Dans les origines chimiques on inclut, par exemple, les variations de pH, les intoxications par les poisons, les déchets, les toxines environnementales, les radicaux libres, les oxygènes réactifs.

Dans les origines biologiques on inclut, par exemple, l'asphyxie, l'hypoxie ou la privation d'oxygène, la privation de nutriments, la privation de facteurs de croissance, les intoxications par les radicaux libres ou les oxygènes réactifs produits in situ, les toxines cellulaires, les décharges massives de cytokines.

On peut citer également certains événements et/ou procédures médicales comme par exemple les traumatismes chirurgicaux incluant les respirateurs artificiels, les gonflements de ballonnets, les sutures, ainsi que des agents chimiques ou biologiques utilisés comme agents thérapeutiques dans le contexte de traitements médicaux comme par exemple des agents cytostatiques ou cytotoxiques, des agents immuno-suppresseurs, des agents anti-inflammatoires ou encore l’ischémie-reperfusion.

Le phénomène d’ischémie peut correspondre à la diminution de l'apport sanguin à un organe. Cette diminution peut entraîner une baisse de l'oxygénation des tissus et des cellules de l'organe, en dessous de ses besoins (hypoxie) et la perturbation, voire l'arrêt, de sa fonction. L’ischémie peut être réversible ou irréversible, pouvant alors conduire à l’infarctus de l’organe, c’est-à-dire à la mort d’une partie ou de la totalité de celui-ci ou des tissus ou cellules le composant.

Les atteintes au niveau cellulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences dramatiques pouvant aller jusqu’à mettre en cause la survie de l’individu.

Le phénomène de reperfusion apparaît quand la circulation sanguine arrivant à un organe est restaurée suite à une période d’ischémie. II est bien établi que lors de la reperfusion, l’organe subit de nouveau des dommages au niveau tissulaire ou cellulaire, qui peuvent limiter sa reprise de fonction. Là encore les atteintes au niveau cellulaire ou tissulaire peuvent être telles que cela peut entraîner des conséquences sérieuses pouvant aller jusqu’à mettre en cause la survie de l’individu.

Le syndrome d’ischémie-reperfusion qui va associer les atteintes liées tant à l’ischémie qu’à la reperfusion, est une problématique complexe qui peut impliquer plusieurs types cellulaires et cascades de réactions moléculaires.

Parmi les situations pathologiques, maladies ou affections les plus importantes pouvant conduire à un processus de mort cellulaire, on trouve :

les maladies circulatoires telles que par exemple l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires périphériques, notamment cérébral, pulmonaire ou intestinal, les anévrismes, les insuffisances veineuses chroniques, ou encore les varices ;

les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus, la blessure aigue du rein, l’ischémie rénale, la glomérulonéphrite, les néphropathies interstitielles aigues ou chroniques, les néphroangioscléroses, le rein diabétique, l’insuffisance rénale aigue ou chronique, ou encore les effets secondaires des dialyses ;

les maladies cardiovasculaires telles que par exemple l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents médicamenteux et notamment les agents anticancéreux ;

les maladies neurologiques telles que par exemple l’hypoxie cérébrale prénatale, l’hypoxie cérébrale de l’adulte ou de l’enfant et les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique ou encore l’amyotrophie spinale infantile ;

les maladies musculaires telles que par exemple la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ;

les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, telles que par exemple l’arthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, le psoriasis, l’angéite, l’asthme d’origine bronchique, la maladie pulmonaire obstructive chronique et la sinusite à éosinophiles ou encore le lupus systémique ;

les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que par exemple l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite et l'arthrite psoriatique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;

les maladies de la peau, telles que par exemple les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;

les maladies hématologiques et vasculaires telles que par exemple l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, ou encore l'hémophilie ;

les maladies du poumon telles que par exemple la pneumonie, l'asthme, les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;

les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que par exemple les ulcères ou l’infarctus mésentérique ;

les maladies du foie comme par exemple les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, les fibroses hépatiques, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple les stéatoses hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, ou encore l’ischémie hépatique ;

les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète sucré ou insipide, le syndrome d'intolérance au glucose, l’obésité, les hyperlipidémies, les dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, les thyroïdites, l’abétalipoproteinémie, les galactosémies, la maladie du glycogène, la maladie de Wilson, ou encore la maladie de Weber-Christian ;

les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ;

les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments telles que par exemple le choc septique et ses conséquences, ou encore les maladies iatrogènes ;

les désordres associés au vieillissement, tels que par exemple le syndrome du vieillissement accéléré ;

les désordres dentaires tels que par exemple ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;

les maladies ou désordres ophtalmiques tels que par exemple les rétinopathies diabétiques, le glaucome, le ptosis, l'atrophie optique, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, ou encore la cataracte ;

les désordres des voies auditives, tels que par exemple l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ;

les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que par exemple l'ataxie de Friedrich ou encore la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle.

Les procédures chirurgicales peuvent également conduire à un processus de mort cellulaire, par exemple les procédures nécessitant un arrêt transitoire de la circulation sanguine entraînant une ischémie ou hypoperfusion, locale ou générale (garrot, clamp...), comme pendant une intervention chirurgicale angioplastique, par exemple sur le cœur ou sur les organes ou sur les vaisseaux principaux ou périphériques, ou encore les chirurgies cardiaques lors desquelles il est parfois nécessaire de contourner (bypasser) le système cardiopulmonaire, ou encore d’arrêter le cœur, les chirurgies thoraciques ou vasculaires, ainsi que toute chirurgie qui nécessite une occlusion d’un organe, ou un arrêt d’une partie d’artère (opération du rein pour retirer une tumeur par exemple) ou encore une diminution du flux sanguin.

Les conséquences de ces ischémies ou hypoperfusions peuvent toucher tous les organes, particulièrement entre autres, les reins, le foie, le cœur, les poumons, les intestins, le cerveau ou un membre.

De même la transplantation d’organe peut conduire à un processus de mort cellulaire, que ce soit au niveau d’un donneur d’organe, d’un receveur d’organe, d’un organe, tissu ou cellules à transplanter, avant, pendant (prélèvement, transport, conservation, stockage à différentes températures et de manière statique ou dynamique et/ou à sa réimplantation) ou après la transplantation.

Ces morts cellulaires pouvant survenir lors des syndromes d’ischémiereperfusion liés aux transplantations d’organes solides, de tissus ou de cellules peuvent conduire à un retard de reprise de fonction des organes ou tissus ou cellules une fois transplantés.

On recherche toujours à l’heure actuelle des composés pharmacologiquement actifs pour prévenir chez un sujet à risque et/ou lutter contre les processus de mort cellulaire pouvant apparaître dans les situations pathologiques évoquées ci-dessus.

La présente invention répond à cette demande de nouveaux composés cytoprotecteurs. En effet, la demanderesse a découvert que les composés de la famille des échinocandines sont doués de remarquables propriétés cytoprotectrices.

Les échinocandines sont des cyclohexapeptides produits naturellement par fermentation, possédant un groupement acyl lipophilique et pouvant être modifiés de manière plus ou moins complexe par synthèse chimique (semi-synthèse ou hémi-synthèse) pour donner des dérivés que l'on nommera semi-synthétiques.

Les échinocandines sont une classe de médicaments antifongiques inhibant la synthèse des β-glucanes de la paroi cellulaire des champignons. Ces βglucanes ne sont pas présents dans les cellules de mammifères, ce qui a priori rend l’utilisation des échinocandines chez les mammifères sans risque d'effet secondaire.

La famille des échinocandines comprend la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV et les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines.

La caspofungine ou 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoéthyl)amino]-/\/2-(10,12-diméthyl1-oxotétradécyl)-4-hydroxy-L-ornithin]-5-[(3R)-3-hydroxy-L-ornithin] pneumocandine B_o, (N° Cas: 162808-62-0, 179463-17-3 (diacetate), code ATC: JO2AX04, Drug Bank : DB00520, PubChem : 468682) répond à la formule brute

C52H88N10O15 et peut être représentée par la formule I suivante :

Formule I

L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis et commercialisé sous le nom de marque de Cancidas®.

L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

La caspofungine est utilisée dans la prise en charge d’aspergilloses invasives, de candidoses invasives, et d’infections fongiques présumées en cas de neutropénie fébrile.

La micafungine, ou acide {5-[(1 S,2S)-2[(3S,6S,9S, 11 R, 15S, 18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoyl-1 hydroxyéthyl]-11,20,21,25-tétrahydroxy-15-[(1 R)-1 -hydroxyéthyl]-26-méthyl2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentyloxy)phényl]-1,2-oxazol-3yl}benzéne)amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatricyclo[22.3.0.0]heptacosan-6-yl]-1,2dihydroxyéthyl]-2-hydroxyphényl}oxidanesulfonique (N° CAS : 235114-32-6, Code ATC : J02AX05, DrugBank : DB01141 ; PubChem : 477468) répond à la formule brute C52H71N9O23S et peut être représentée par la formule II suivante :

Formule II

La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'aspergillus.

La micafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses.

La forme sodique de la micafungine est commercialisée sous le nom de marque de Micamine®.

L'anidulafungine, ou (N-[(3S,6S,9S,11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-6[(1 S,2R)-1,2-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-3,15bis[( 1 R)-1 -hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22hexaazatricyclo[22.3.0.0]heptacosan-18-yl]-4-{4[4(pentyloxy)phenyl]phenyl}benzamide (N° CAS 166663-25-8; ATC code: J02AX06 ; PubChem: 166548 ; DrugBank : DB00362) répond à la formule brute C58H7₃N₇Oi7et peut être représentée par la formule III suivante

OH

L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.

L'anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.

L’anidulafungine est utilisée dans la prise en charge de candidoses invasives chez l’adulte.

L’anidulafungine est commercialisée sous le nom de marque d'Ecalta® en Europe et d'Eraxis® en Russie et aux USA.

Le CD101 IV peut être représenté par la formule IV suivante

Formule IV

CD101 IV traite les infections systémiques à Candida. Ces infections incluent les candidémies et les cas reliés de candidoses, qui sont des infections fongiques associées avec des taux élevés de mortalité.

Ainsi la présente invention a pour objet au moins un composé de la famille des échinocandines, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou desdits dérivés semi-synthétiques, destiné à être utilisé comme médicament cytoprotecteur.

Selon le présent texte, le terme «cytoprotecteur» fait référence à la capacité d'agents, par exemple des composés chimiques, naturels ou non, à protéger une cellule contre la mort cellulaire, particulièrement la mort cellulaire pathologique, comme la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie, et/ou contre les dysfonctionnements cellulaires conduisant à la mort cellulaire, et/ou encore contre les situations pathologiques pouvant conduire à la mort cellulaire.

Par protéger il est entendu, selon l’invention, une prévention de la survenue, une inhibition, une réduction ou encore un traitement des conséquences au niveau cellulaire des situations pathologiques pouvant aboutir à la mort cellulaire, particulièrement chez un individu à risque.

Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV, les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un des sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou desdits dérivés semi-synthétiques.

Préférentiellement selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être choisi parmi la caspofungine, la micafungine, et l’anidulafungine ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques, ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou desdits dérivés semisynthétiques.

Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être utilisé seul ou en mélange avec un autre ou plusieurs autre(s) composé(s) de la famille des échinocandines.

L’invention peut être destinée à la prévention, avantageusement chez des individus à risque et/ou au traitement des êtres humains et/ou des animaux, particulièrement les mammifères, notamment chez l’être humain.

Avantageusement l'invention pourra être utilisée chez un donneur d’organe, de tissu ou de cellules, vivant ou en état de mort clinique, un receveur d’organe, de tissu ou de cellules, avant, pendant ou après transplantation, et/ou plus spécifiquement un organe, un tissu ou des cellules, que l’organe, le tissu ou les cellules soi(en)t in situ, par exemple dans le cas de procédure médicale ou de chirurgie ou lors d’une pathologie, mais également un organe, un tissu ou des cellules ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies particulières qui peuvent nécessiter d’extraire un organe, un tissu ou des cellules du corps de façon temporaire, notamment pour les modifier ou purifier, ou encore pendant le transport et la conservation d’un organe, d'un tissu ou de cellules, pendant la transplantation ou encore lors de la reperfusion de l’organe, du tissu ou des cellules après sa(leur) réimplantation.

On l’a compris cette protection peut donc être pratiquée de façon générale sur l’individu, un donneur ou un receveur, ou sur un organe, un tissu ou des cellules in situ, ou ex vivo, par exemple lors de certaines chirurgies ou pendant son(leur) transport ou sa(leur) conservation en vue d’être réimplanté(s).

Par composition pharmaceutique, on entend selon la présente invention, une composition comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines et dont les autres composants sont pharmaceutiquement acceptables.

Les termes «organe», «tissu» ou «cellules» font référence à une ou plusieurs cellules, une partie d’organe, un organe entier, un tissu ou groupe de tissus (membres, ...), d’origine humaine ou animale. Tous les organes, tissus ou cellules peuvent potentiellement être visés par l’invention. A titre d’exemple on citera les organes solides, tels que le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, les cellules telles qu’entre autres les cellules des organes précédemment cités, les cellules souches, les tissus tels que par exemple la peau, la cornée, et les tissus vascularisés composites (VCA). De manière préférée les organes solides et de façon encore plus préférentielle le rein, sont visés par l'invention.

Par «traitement» il est entendu selon l’invention un traitement préventif, avantageusement chez un individu à risque, et/ou curatif et/ou palliatif. II inclut le fait d’inhiber et/ou de supprimer l’apparition et/ou le développement d’une situation pathologique ou de réduire la sévérité de cette situation pathologique, tel que réduire le nombre ou la sévérité des symptômes associés avec la situation pathologique, augmenter la qualité de vie de l’individu souffrant de cette situation pathologique, diminuer les doses d’autres médicaments nécessaires pour traiter la situation pathologique, augmenter l’effet d’un autre traitement pris pour traiter la situation pathologique, ou prolonger la vie d’individus subissant la situation pathologique.

Par «préventif» ou «prévenir» il est entendu réduire la probabilité de développer une situation pathologique chez un individu qui n’a pas, mais présente un risque de développer cette situation pathologique.

Par «à risque» il est entendu qu’un individu a un ou plusieurs facteurs de risque de situation pathologique, qui sont des paramètres mesurables qui peuvent être corrélés avec le développement de la situation pathologique et sont connus de l’homme du métier.

Un individu qui présente un ou plusieurs de ces facteurs de risque a une plus forte probabilité de développer la situation pathologique qu’un individu qui ne présente pas ces facteurs de risque. Par exemple, un individu pour lequel une chirurgie est planifiée peut être considéré comme un individu à risque.

Par exemple encore un individu présentant les facteurs de risques suivants hypertension, tabagisme, sténose de l’artère carotide, inactivité physique, diabète sucré, hyperlipidémie, attaque ischémique transitoire, fibrillations auriculaires, maladies coronariennes, insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du myocarde, dysfonction ventriculaire gauche ou encore une sténose mitrale pourra être considéré comme un individu présentant des facteurs de risque pour l’accident vasculaire cérébral ainsi que pour l’ischémie des tissus cérébraux.

Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou éthanesulfonique, arylsulfoniques, tels que les acides benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, ou carboxyliques, tels que les acides formique, acétique ou propionique.

Les intéressantes propriétés cytoprotectrices démontrées par la demanderesse des composés de la famille des échinocandines justifient leur utilisation comme médicament cytoprotecteur, particulièrement dans le traitement ou la prévention de la mort cellulaire, particulièrement la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la nécroptose et/ou la ferroptose et/ou la parthanatose et/ou l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques), et/ou encore quand ces processus de mort cellulaire apparaissent dans des situations pathologiques comme les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), etc....

De même les intéressantes propriétés cytoprotectrices des composés de la famille des échinocandines justifient également leur utilisation comme médicament cytoprotecteur, particulièrement pour le traitement ou la prévention de la mort cellulaire dans le cadre de traumatismes physiques et/ou chimiques et/ou biologiques et/ou de processus chirurgicaux.

La présente invention a également pour objet au moins un composé de la famille des échinocandines, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques, comme médicament cytoprotecteur, particulièrement dans le traitement ou la prévention de la mort cellulaire chez un donneur d’organe et/ou chez un receveur d’organe et/ou d’un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d’un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d’un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d’un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d’un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d’un organe de transplantation.

Avantageusement, l’invention s’adresse au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire, ainsi qu’aux situations pathologiques qui conduisent à la mort cellulaire, quand celles-ci sont associées à l’ischémie-reperfusion.

Par associé à l’ischémie-reperfusion il est entendu selon l’invention que le processus de mort cellulaire est au moins en partie dû à un phénomène d’ischémie-reperfusion, que ce soit à un phénomène d’ischémie proprement dit, chaude ou froide, et/ou à un phénomène de reperfusion proprement dit, et/ou un phénomène d’ischémie-reperfusion.

Avantageusement, les composés de la famille des échinocandines peuvent être utilisés par exemple pour la protection des cellules cardiaques (médicament cardioprotecteur), du foie (médicament hépatoprotecteur), rénales (médicament rénoprotecteur), préférentiellement pour la protection des cellules rénales (médicament rénoprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et épithéliales rénales.

Selon une forme préférentielle de l'invention les composés de la famille des échinocandines peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement de l’insuffisance rénale due à une lésion ischémique.

Selon l'invention le composé de la famille des échinocandines peut être avantageusement présent dans le médicament cytoprotecteur à des doses physiologiquement efficaces ; lesdits médicaments peuvent renfermer notamment une dose cytoprotectrice efficace d'au moins un composé de la famille des échinocandines.

A titre de médicaments, les composés de la famille des échinocandines, leurs esters, leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que les sels d'additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou l'un de leurs dérivés semi-synthétiques, peuvent être formulés pour la voie digestive ou parentérale.

Les médicaments selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint de l'une des situations pathologiques précédemment citées.

Selon l'invention, le composé de la famille des échinocandines peut être utilisé en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, etc. De façon préférentielle, on utilise des huiles végétales. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées sous forme de suspension ou de solution injectable prête à l’emploi ou extemporanée, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

L’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines tel que décrit précédemment, ou l’un de ses sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l’un de ses esters ou l’un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un des sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou desdits dérivés semi-synthétiques, et en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d’un traitement chez un sujet atteint de l’une des pathologies précédemment citées.

L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, typiquement par voie intrapéritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intramusculaire. L'administration par voie orale ou intraveineuse est préférée. S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale ou transcutanée.

Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de solutions ou de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée, ou de manière générale la dose à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction de l’individu, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs et/ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.).

Selon certains aspects, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant, pendant ou après l’apparition du processus de mort cellulaire, par exemple avant une procédure chirurgicale comme une angioplastie, ou lors d’une opération nécessitant le bypass du cœur, ou encore lorsqu’un individu présente un risque d’être victime d’un évènement ischémique comme par exemple une ischémie cardiaque ou cardiovasculaire. Selon certains aspects, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée après l’apparition du processus de mort cellulaire, comme par exemple après un infarctus, etc...

Dans le cas où la mort cellulaire résulte d’un phénomène d’ischémiereperfusion, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée avant l’ischémie, et/ou pendant l’ischémie, et/ou après l’ischémie et/ou avant la reperfusion et/ou pendant la reperfusion et/ou après la reperfusion.

La mise en contact d’un organe, que l’organe soit in situ ou ex vivo, avec le médicament selon l’invention, peut être réalisée par tout moyen connu, par exemple par mise en contact direct sur l’organe par aspersion, perfusion, immersion, trempage, flush...

En général la dose journalière du composé sera la dose minimale pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Les doses des composés ci-dessus décrits pourront être en général comprises entre 0,01 et 100 mg par kilo par jour pour l'homme, préférentiellement entre 0,1 et 10 mg par kilo par jour pour l'homme ou encore plus préférentiellement entre 0,3 et 3 mg par kilo par jour pour l'homme.

Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en une, deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée.

La quantité choisie pourra dépendre de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique de l’individu, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine.

La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses inférieures à celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.

La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l'invention ci-dessus décrite, caractérisée en ce que l’on mélange, selon des méthodes connues en elles-mêmes, les composés de la composition selon l’invention avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.

L’invention a également pour objet l’utilisation d’au moins un composé de la famille des échinocandines ou d’une composition selon l’invention, pour la préparation d’une solution de conservation d’organe.

Une telle solution de conservation d’organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines peut être préparée par exemple à partir de toute solution de conservation d’organe existante comme par exemple toute solution pour la perfusion, pour le stockage, pour le transport et/ou pour le rinçage d’un organe. De telles solutions peuvent être par exemple une solution de conservation au froid Belzer UW®, du Custodiol®, du Celsior®, de l'IGLI®, une solution de conservation Scot 15®, du Viaspan®, du RENOGRAF®, ou un mélange de celles-ci.

L'invention a aussi pour objet une solution de conservation d'organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques, ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou desdits dérivés semi-synthétiques.

Une solution de conservation selon l’invention peut être utilisée par exemple pour perfuser in situ un organe avant prélèvement chez un donneur, et éventuellement le refroidir, et/ou pour rincer et/ou stocker et/ou transporter un organe après prélèvement, par exemple de manière statique, ou en le perfusant par exemple dans une machine de perfusion, que ce soit avec ou sans apport d’oxygène, et à différentes températures de l’hypothermie à la normothermie.

Selon l’invention, ladite solution de conservation pourra contenir au moins un composé de la famille des échinocandines en une quantité suffisante pour prévenir/atténuer/limiter les lésions dues au processus de mort cellulaire, particulièrement les lésions dues à l’ischémie-reperfusion.

Par exemple le composé de la famille des échinocandines pourra être présent dans la solution de conservation à une concentration comprise de 0,1 à 100 mg/L, préférentiellement de 1 à 50 mg/L et encore plus préférentiellement de 10 à 40 mg/L de solution de conservation.

Avantageusement, la solution de conservation d’organes selon l’invention pourra être utilisée pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer un organe tel que par exemple le foie, le poumon, le cœur, le rein, ou encore le pancréas, préférentiellement le rein.

Le composé de la famille des échinocandines peut être ajouté à une solution de conservation d’organe de quelques heures, à quelques minutes avant l’utilisation de la solution pour perfuser et/ou stocker et/ou transporter et/ou rincer l’organe.

II peut également être envisagé que le composé de la famille des échinocandines peut être ajouté alors que l’organe peut être déjà présent dans la solution de conservation. Par exemple le composé ou la composition peut être ajouté à la solution de conservation à tout moment lors de l’ischémie chaude, lors de l’ischémie froide, ou lors de la reperfusion.

Un autre objet de l’invention concerne un procédé pour préparer extemporanément une solution de conservation d’organe, qui comprend une étape de mélange d’au moins une solution de conservation d’organe avec au moins un composé de la famille des échinocandines. Selon l’invention, lorsqu'au moins un composé de la famille des échinocandines est utilisé pour la préparation d’une solution de conservation d’organe de transplantation, le mélange pourra être formulé de façon à être compatible avec un tel usage.

La présente invention concerne également une méthode pour protéger un organe, un tissu ou une cellule, qui comprend la mise en contact dudit organe avec au moins un médicament ou composition selon l’invention ou au moins une solution de conservation selon l’invention.

La figure 1 représente les effets de l’anidulafungine et de la micafungine sur la survie des cellules rénales dans un modèle in vitro d’ischémie/reperfusion.

D'autres avantages et particularité de l'invention pourront apparaître dans les exemples suivants.

Exemple 1 : effet de l’anidulafungine et de la micafungine sur la survie des cellules rénales dans un modèle in vitro d’ischémie.

Pour mettre en évidence l'action cytoprotectrice de l’anidulafungine et de la micafungine, la demanderesse a étudié leurs activités sur un modèle in vitro de privation d’oxygène et de glucose sur cellules endothéliales rénales primaires humaines suivi de leur réalimentation en oxygène et glucose.

Dans un premier temps des cellules endothéliales primaires humaines de rein isolées et purifiées et cryopréservées (HRGEC, P10665, INNOPROT) sont multipliées selon la procédure «rénal System innoprofile» décrite par la société

Innoprot (Espagne) en flasque T75 ou T175 pré-enduites de 2 pg de fibronectine/cm² (CORNING), en présence de milieu de culture pour cellules endothéliales ECM complémenté (P60104, INNOPROT), à 37°C sous 5% de CO2 et en humidité saturante jusqu’à leur confluence. Elles sont ensuite récoltées par trypsinisation selon la méthode décrite dans la procédure d’Innoprot pendant 5 minutes exactement puis réensemencées dans de nouvelles flasques par trois fois au maximum. Pour effectuer le test de privation d’oxygène glucose suivi de sa réalimentation, les cellules sont ensemencées dans des plaques 96 puits noires (GREINER). Une fois un nombre de cellules suffisant obtenu pour permettre des ensemencements de 15.000 cellules par puits de plaques 96 puits, celles-ci sont ensemencées dans des plaques 96 puits préalablement enduites de fibronectine (2 pg/cm²) de la même manière que précédemment. Les cellules sont cultivées pendant 8 jours en présence d’un milieu DMEM (DUTSCHER) à 1 g/L de glucose, 5% sérum de bovin foetal (FBS, INNOPROT), 1% de penicilline-streptomycine (PS, DUTSCHER) et 1% de supplément de croissance pour cellules endothéliales (Endothélial Cell Growth Supplément, ECGS, INNOPROT) à 37°C sous 5% de CO2 et en humidité saturante pour obtenir la confluence. Au 8ème jour, premier jour de la privation d’oxygène et de glucose, les conditions de culture sont changées de manière drastique. Le milieu de toutes les plaques est enlevé et remplacé par du milieu DMEM (DUTSCHER) sans glucose et supplémenté seulement avec 1% de PS. L’anidulafungine ou la micafungine dissoute dans du dimethyl sulfoxide (DMSO) est ensuite ajoutée dans chaque puits à la concentration souhaitée et amenant au final un maximum de 1% de DMSO, puis les plaques sont mises sous hypoxie à <1% O2 et 5% CO2 à 37°C pendant 24h de culture. Chaque composé a été testé en gamme de concentration.

Au bout de 24h, le milieu de culture est changé et remplacé par un milieu plus riche, DMEM (DUTSCHER) à 1 g/L de glucose et 2% de FBS (INNOPROT) et 1% de penicilline-streptomycine (DUTSCHER) pré-équilibré à 37°C, et les cellules sont remises en culture à 37°C sous 20% O2 et 5% CO2 pendant 22h.

Après 22h de réoxygénation, le potentiel effet protecteur de l’anidulafungine ou de la micafungine est mesuré grâce à un test de viabilité cellulaire utilisant de la calcéine AM (CORNING) qui est un substrat chromogène. La calcéine AM peut facilement traverser la membrane cellulaire des cellules viables. Les groupements esters AM masquent la partie de la molécule qui chélate le calcium. Une fois à l’intérieur des cellules, la calcéine AM (non fluorescente) est hydrolysée par les estérases endogènes en calcéine (fluorescente). La molécule de calcéine résultante se lie au calcium à l'intérieur de la cellule, reste piégée à l'intérieur de la cellule. Ces molécules émettent une forte fluorescence verte lorsque soumises à une émission de longueur d’onde particulière (495 nm). Les cellules mortes manquant d'activités estérases, seules les cellules vivantes sont marquées. Ce test de viabilité cellulaire s’effectue en deux étapes. Après les 22h de réoxygénation, 12 pL de calcéine AM préalablement diluée dans du PBS (1:24) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont incubées à 37°C sous 5% CO2 pendant 45 min. Ensuite, 15 pL d’hémoglobine (solution à 0,1 g/mL dans du PBS, SIGMA) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont remises à 37°C et 5% CO2 pendant 15 min. Les plaques 96 puits sont finalement lues sur un analyseur de plaque, le Plate RUNNER HD(R) commercialisé par Dioscure, Marseille France, qui permet de mesurer la fluorescence des cellules adhérentes survivantes présentes dans chaque puits, et d’effectuer de multiples acquisitions d’images en un temps très court.

L’utilisation de contrôle positif (culture de cellules dans les mêmes conditions de privation d’oxygène mais en présence de glucose) et de contrôle négatif (culture de cellules dans les mêmes conditions avec passage sous privation d’oxygène et de glucose mais sans addition de composés de la famille des échinocandines) permet d’établir une échelle relative d’efficacité. Cette échelle sert de référence et permet de déterminer si la plaque est validée, c’est-à-dire si le rapport du nombre de cellules vivantes dans le contrôle négatif sur le nombre de cellules vivantes dans le contrôle positif est inférieur à 25%, et également de mesurer l’efficacité de la cytoprotection de l’anidulafungine ou de la micafungine relativement au contrôle positif qui représente par définition 100% de survie.

Pour chaque composé le pourcentage de survie cellulaire est calculé par rapport à la valeur moyenne des contrôles positifs.

Les résultats de ces essais sont présentés à la Figure 1. Pour chaque essai (· : essai 1 ; : essai 2) le taux de survie des cellules est présenté en fonction de la concentration en composé de la famille des échinocandines utilisé.

De par leur effet de protection au stress hypoxique sur les cellules endothéliales rénales humaines, l’anidulafungine et la micafungine selon l'invention se montrent donc utiles comme agent cytoprotecteur, notamment dans la protection des cellules rénales contre les privations d’oxygène et de glucose, et en particulier 5 dans la protection contre les processus d’ischémies reperfusion.

Claims (11)

1. REVENDICATIONS

   1. Composé de la famille des échinocandines ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, ou desdits dérivés semisynthétiques, destiné à être utilisé comme médicament cytoprotecteur.
2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la famille des échinocandines est choisi parmi la caspofungine, la micafungine, l’anidulafungine, la cilofungine, l’enfumafungine, l’arundifungine, l’echinocandine B, la biafungine, le CD101 IV et les pneumocandines, les arbocandines et les papulacandines, préférentiellement la caspofungine, la micafungine, et l’anidulafungine ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters ou desdits dérivés semi-synthétiques.
3. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, destiné à être utilisé comme médicament dans le traitement ou la prévention de la mort cellulaire, par exemple de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose et/ou de la ferroptose et/ou de la parthanatose et/ou de l’autophagie (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques et/ou antiferroptotiques et/ou et/ou antiparthanatotiques et/ou antiautophagiques) et/ou encore quand ces processus de mort cellulaire apparaissent dans des situations pathologiques comme les maladies circulatoires, les maladies des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, les maladies musculaires, les maladies inflammatoires ou auto-immunes spécifiques d’organes ou systémiques, les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, les maladies de la peau, les maladies hématologiques et vasculaires, les maladies du poumon, les maladies du tractus gastro-intestinal, les maladies du foie, les maladies métaboliques, les maladies du pancréas, les intoxications sévères par des agents chimiques, infectieux, des toxines ou des médicaments, les désordres associés au vieillissement, les désordres dentaires, les maladies ou désordres ophtalmiques, les maladies des voies auditives, les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales).
4. 4. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, destiné à être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la mort cellulaire dans le cadre de traumatismes physiques et/ou chimiques et /ou biologiques et/ou de processus chirurgicaux.
5. 5. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, destiné à être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la mort cellulaire chez un donneur d’organe et/ou chez un receveur d’organe et/ou d’un organe de transplantation, et/ou pour prévenir le rejet aigu de greffe et/ou pour augmenter la survie à long terme d’un organe, et/ou pour limiter la non-fonction primaire d’un organe et/ou pour limiter une reprise différée de fonction d’un organe transplanté et/ou pour améliorer la reprise fonctionnelle d’un organe de transplantation, préférentiellement au traitement ou à la prévention de la mort cellulaire d’un organe de transplantation.
6. 6. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, destiné à être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la mort cellulaire et/ou des situations pathologiques qui conduisent à la mort cellulaire, quand elles sont associées à l’ischémie-reperfusion.
7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à être utilisé comme médicament pour la protection des cellules cardiaques (médicament cardioprotecteur), du foie (médicament hépatoprotecteur), rénales (médicament rénoprotecteur), préférentiellement à la protection des cellules rénales (médicament rénoprotecteur), très préférentiellement les cellules endothéliales, podocytaires et épithéliales rénales.
8. 8. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, destiné à être

   5 utilisé comme médicament pour le traitement de l’insuffisance rénale due à une lésion ischémique.
9. 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l’un de ses esters, ou l'un de ses dérivés
10. 10 semi-synthétiques ou l’un des sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, ou desdits dérivés semi-synthétiques.

    10. Utilisation d’un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou d’une composition selon la revendication 9 pour la préparation d’une solution de conservation d’organe.
11. 15 11. Solution de conservation d'organe comprenant au moins un composé de la famille des échinocandines ou l’un de ses sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l’un de ses esters, ou l'un de ses dérivés semi-synthétiques ou l’un des sels d’addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, ou desdits dérivés semi-synthétiques.