JP2017516851A

JP2017516851A - 化合物及び筋肉の質を改善するためのその使用

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Publication number: JP2017516851A
Application number: JP2017513358A
Authority: JP
Inventors: ラフォン，ルネ; ディオ，ワリー; レナル，ソフィー; ヴェイエ，スタニスラ; ルピフル，フランク; デュラン，ジャン−ドニ
Original assignee: ビオフィティス; ユニヴェルシテパリ６ピエールエマリーキュリー
Priority date: 2014-05-20
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2017-06-22
Anticipated expiration: 2035-05-20
Also published as: RU2016149619A; RU2016149619A3; IL249062A0; US20180327444A1; KR20170027319A; AU2015263121A1; CN106536539A; CA2949649A1; JP6621217B2; US9938315B2; WO2015177469A1; TR201909078T4; FR3021318A1; PT3145942T; RU2724329C2; AU2015263121B2; US10316056B2; US20170226151A1; CN106536539B; EP3145942A1

Abstract

本発明は、化合物及びその治療的使用、特に哺乳動物における筋肉の質を改善するための使用に関する。より詳細には、本発明はサルコペニア症の哺乳動物における筋肉の質を改善することができ、サルコペニア症、特にサルコペニア肥満と、関連合併症及び／又はその病状、例えば筋力、筋肉量、身体能力、体力、運動能力の低下などの治療及び／又は予防を行うことができる。また本発明は、肥満哺乳動物の筋肉の質を改善することができ、肥満と、関連合併症及び／又は病状、好ましくは２型糖尿病、メタボリックシンドロームの治療及び／又は予防を行うことができる。

Description

本発明は、化合物及びその治療的使用、特に哺乳動物における筋肉の質を改善するための使用に関する。

より詳細には、本発明は肥満哺乳動物における筋肉の質を改善することができる。

また本発明は、サルコペニア症の哺乳動物における筋肉の質を改善することができる。

また本発明は、哺乳動物における肥満の治療及び／又は予防におけるこれら化合物の使用に関する。

筋萎縮は、低栄養、筋肉の不使用（骨折後の固定など）、癌又は悪液質を含むその他の重病（心もしくは腎不全）など複数の異なる原因に起因し、あるいは個体の加齢にも当然起因する（サルコペニア）。この萎縮症は、タンパク質合成の低下、及び／又はタンパク質分解の増加によって生じる場合があり、線維症及び／又は脂肪組織による浸潤を伴う。従って、筋タンパク質合成及び筋タンパク質分解を制御する因子及び機構を明らかにすることは、これら病状の適切な治療を設計する必須条件となる。

図１は先行技術の一部であり、（Ｚｈａｏら、２００８年及びＬｉｔｔｌｅら、２００９年に従って再構築された）筋肉におけるタンパク質合成及びタンパク質分解の主経路を示す。

筋タンパク質合成は必須であり、翻訳段階で本質的に制御される。当然、アミノ酸の十分な摂取を必要とする。身体活動により刺激され、ＩＧＦ−１及びアンドロゲンを中心とする多数の因子により調節される（Ｌｉｔｔｌｅら、２００９年）。

筋原線維タンパク質分解は、プロテアソームによって起こり、一方でミトコンドリアは自食作用により破壊される（Ｚｈａｏら、２００８年）。衛星細胞のアポトーシス機構も説明されている（Ｍｕｒｐｈｙら、２０１０年）。

ミオスタチンは筋肉自体により自己分泌的に生成され、タンパク質分解を刺激すること、タンパク質合成を阻害することにより作用するため、特に重要な因子である。また、線維症も刺激する（Ｌｉら、２００８年）。

加齢には、様々な調節因子の修飾が伴い（Ｗａｌｓｔｏｎら、２０１２年）、身体活動が頻繁に低下し、タンパク質／ビタミンの栄養摂取が不十分となり、食事後、タンパク質合成を刺激するのに必要な循環アミノ酸含有量の増加が、内臓による取り込みのために低下する（Ｂｏｉｒｉｅら、１９９７年）。加齢にはさらに、多数のホルモン修飾が伴い、ミオスタチンの増加（Ｌｅｇｅｒら、２００８年）、アンドロゲン（Ｓｅｉｄｍａｎ、２００７年）及び成長ホルモン（Ｍａｃｅｌｌら、２００１年；Ｓａｔｔｌｅｒ、２０１３年）の低下、また炎症性指標の増加（ＩＬ−６、ＴＮＦ−αなど、Ｓｃｈａａｐら、２００９年；Ｖｅｒｇｈｅｓｅら、２０１１年）が、特に挙げられる。これらの様々な修飾は、タンパク質合成には好ましくなく、タンパク質分解を促進するため、筋肉のサイズが段階的に低下する（サルコペニア）。また、筋線維タイプの分布が変化して、速線維に障害を引き起こし、筋力減少（ダイナペニア）を示す。最後に、筋肉内に結合組織（線維症）が発達する。

肥満の状況においては、過剰な体重により運動性が低下することは考慮せず、筋肉の脂肪浸潤が炎症状況を悪化させ、インスリン抵抗性がタンパク質合成に対するＩＧＦ−１の効果を低下させるなど、さらに複数の理由によって状態は悪くなる（Ｓｔｅｎｈｏｌｍら、２００９年）。

図２は、先行技術の一部であり、（Ｑｕｉｌｌｏｔら、２０１３年に従って）肥満状況におけるサルコペニアの悪化を説明する。

いずれにしても、治療を行わない場合、サルコペニアの過程は運動性の完全な損失まで悪化するのみである。しかし、サルコペニアは、骨格筋萎縮をもたらす唯一の過程ではない。固定（骨折後など）、長期の絶食（又はダイエット）、悪液質を引き起こす深刻な病状（癌、ＡＩＤＳなど）の間にも萎縮は生じる。様々な遺伝性の筋ジストロフィーを挙げることもできる。これら様々な状態は、サルコペニアと同様の一定の特徴を有するが、トリガー因子とは異なるそれぞれの影響を有する（Ｔｉｓｄａｌｅ、２００７年；Ｓａｉｎｉら、２００９年）。

公知の可能な治療
従って、サルコペニアを予防／治療する様々な方法が考察、試験されている。まず第一に運動であり、その有効性は確立されている（Ｂｏｎｎｅｆｏｙら、２０００年；Ｂｏｎｎｅｆｏｙ、２００８年；Ｒｙａｎら、２０１３年）。例えば、８週間の運動を行った後、筋力１８０％、筋肉量１１％の増加が観察されている（Ｆｉａｔａｒｏｎｅら、１９９０年）。しかし、最適な有効性のためには１日当たり数時間の運動が必要であり、長期間にわたって想定することは難しい。

最適な時機に迅速に消化するタンパク質（Ｃｏｅｆｆｉｅｒら、２００９年；Ａｕｓｓｅｌら、２０１３年）、また特定のアミノ酸又はその代謝産物（ロイシン、ＨＭＢ［β−ヒドロキシ−β−メチルブチラート］、シトルリン、オルニチン）のサプリメントを与えることにより、タンパク質合成基質の摂取を増加させると、筋タンパク質合成を増加させることができる（Ｌｉ＆Ｈｅｂｅｒ、２０１１年）。

様々な薬剤治療は、加齢に伴うホルモン修飾を修復することを目的としている（Ｃｒｅｎｎ、２０１３年）。以下を含む。
・テストステロンなどの性ホルモン（Ｗｈｉｔｅら、２０１３年）もしくはその変異体、ＳＡＲＭ（選択的アンドロゲン受容体修飾剤）、又は成長ホルモン（Ｌｉｕら、２００３年）及びＩＧＦ−１、グレリンなどの非性ホルモン、又はプログラニュリン、又はビタミンＤ、
・ミオスタチン阻害剤（分子もしくはその受容体、又はミオスタチン前駆体ペプチドに対する抗体）（Ｍｕｒｐｈｙら、２０１０年；Ｈａｎ＆Ｍｉｔｃｈ、２０１１年）、
・ＡＣＥ又はアンジオテンシン１−７の阻害剤など、レニン−アンジオテンシン系を標的とする分子（ＤａｌｌａＬｉｂｅｒａら、２００１年；Ｓｈｉｕｃｈｉら、２００４年；Ｋａｌｕｐａｈａｎａ＆Ｍｏｕｓｔａｉｄ−Ｍｏｕｓｓａ、２０１２年；Ａｌｌｅｎら、２０１３年）、
・β−アドレナリン受容体アゴニスト（Ｒｙａｌｌら、２００４年、２００７年）、
・多様な天然物質、又はさらにより複雑な植物由来の抽出物（例えば、イソフラボン：Ａｕｂｅｒｔｉｎ−Ｌｅｈｅｕｄｒｅら、２００７年；オリーブオイル抽出物：Ｐｉｅｒｎｏら、２０１４年；レスベラトロール：Ｓｈａｄｆａｒら、２０１１年；Ｂｅｎｎｅｔｔら、２０１３年）。

非常に多様なこれらの治療は、トリガー因子が完全に明らかになっていない多因子性の病状を治療することが困難であることを証明している。さらに、複数の候補分子は副作用を有し（例えば、性ホルモン、ＳＡＲＭもしくはβ−アゴニストの場合）、又は現在のところ動物モデルについてしか研究されていない。これらすべての要素は、市販の薬剤が不十分であることを説明している。

現在、調査研究は、より詳細にはミオスタチンを対象とし、抗ミオスタチン抗体又は抗受容体抗体などを用いて、その作用を阻害する（Ｄｕｍｏｎｃｅａｕｘら、２０１０年；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、２０１２年；Ｓａｋｕｍａ＆Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、２０１２年；Ａｒｏｕｎｌｅｕｔら、２０１３年；Ｂｕｅｈｒｉｎｇ＆Ｂｉｎｋｌｅｙ、２０１３年；Ｃｏｌｌｉｎｓ−Ｈｏｏｐｅｒら、２０１４年；Ｗｈｉｔｅ＆ＬｅＢｒａｓｓｅｕｒ、２０１４年）。

フィトエクジソン、より詳細には２０−ヒドロキシエクジソン（２０Ｅ）は、日本、その後ウズベキスタンで始まり、続いて他の様々な国で発展した多数の薬理学研究の主題である。

これらの研究により、この分子の抗糖尿病性及び同化性が明らかなっている。筋肉におけるタンパク質合成に対するその刺激効果は、ｉｎｖｉｖｏでラット（Ｓｙｒｏｖ、２０００年；Ｔｏｔｈら、２００８年；Ｌａｗｒｅｎｃｅ、２０１２年）、ｉｎｖｉｔｒｏでマウスＣ２Ｃ１２筋管（Ｇｏｒｅｌｉｃｋ−Ｆｅｌｄｍａｎら、２００８年）で観察される。これは、翻訳段階での効果であり、タンパク質合成を刺激するＩＧＦ−１によっても使用される経路である、Ａｋｔ／ＰｋＢプロテインキナーゼを含むカスケード反応終端のｐ７０Ｓ６Ｋリボソームタンパク質のリン酸化反応に関与する。

Ｚｕｂｅｌｄｉａら（２０１２年）はさらに、同じＣ２Ｃ１２細胞を用いて、フィトエクジソン（２０−ヒドロキシエクジソン及びツルケステロン）で強化したアジュガツルケスタニカ（Ａｊｕｇａｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａ）エキスが、ミオスタチン及びカスパーゼ３（アポトーシス過程に関わるタンパク質）の転写を阻害することを示している。

２０−ヒドロキシエクジソンはさらに、抗線維化特性を有する。この特性は、筋肉では証明されていないが、線維症の機構が非常に類似している腎臓で証明されている（Ｈｕｎｇら、２０１２年）。従って、ミオスタチンに類似のタンパク質であるＴＧＦβの効果、特にこの物質により引き起こされるＳｍａｄ２，３の刺激に対抗する。従って、２０−ヒドロキシエクジソンが、筋肉（又は心臓）に対する類似の効果を有すると考えることができる。

２０−ヒドロキシエクジソンは、油脂添加飼料を与えられたマウス（Ｋｉｚｅｌｓｚｔｅｉｎら、２００９年；Ｆｏｕｃａｕｌｔら、２０１２年）、又は閉経モデルである卵巣摘出雌マウス（Ｓｅｉｄｌｏｖａ−Ｗｕｔｔｋｅら、２０１０年）で、体脂肪を低下させる。

動物モデルにおける上記効果の一部は、臨床研究で確認されているが、数は少ない。例えば、２０−ヒドロキシエクジソンは、体力（Ａｚｉｚｏｖら、１９９５年；Ｇａｄｈｚｉｅｖａら、１９９５年）及び筋肉量（Ｓｉｍａｋｉｎら、１９８８年）を増加させ、肥満及び過体重の協力者における腹部脂肪量を低下させる（Ｗｕｔｔｋｅら、２０１３年；Ｆｏｕｃａｕｌｔら、２０１４年；ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１３／０６８７０４）。

しかし、２０Ｅ及びその代謝産物は、マウス（Ｄｚｈｕｋｈａｒｏｖａら、１９８７年；Ｈｉｋｉｎｏら、１９７２年）、ラット（Ｋａｐｕｒら、２０１０年及びＳｅｉｄｌｏｖａ−Ｗｕｔｔｋｅら、２０１０年）、ヒト（Ｂｒａｎｄｔ、２００３年；Ｂｏｌｄｕｃ、２００６年）におけるバイオアベイラビィティが悪い。これらの全体的な能力は、特に筋肉の質改善への適用に関して完全に満足できるものではない。

複数の研究により、２０Ｅ由来の代謝産物であるツルケステロン（１１α，２０−ジヒドロキシエクジソン）が、ｉｎｖｉｖｏで２０Ｅよりも活性が大きいことが示されている（Ｓｙｒｏｖら、２００１年：Ｂａｔｈｏｒｉら、２００８年）。肥満哺乳動物及びサルコペニア症の哺乳動物における筋肉の質改善を対象とする治療用途のため、優れたバイオアベイラビリティを有し、より詳細には高い血漿中曝露率を示し、同時に筋肉の質改善に対して２０Ｅよりも大きい総活性を有する新規化合物の必要性が今日でもある。この総活性は、哺乳動物におけるタンパク質合成増加と併せてミオスタチン遺伝子発現の阻害に関する能力で表す。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１３／０６８７０４

ＺｈａｏＪ，ＢｒａｕｌｔＪＪ，ＳｃｈｉｌｄＡ，ＧｏｌｄｂｅｒｇＡＬ．２００８．ＣｏｏｒｄｉｎａｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙｂｙＦｏｘＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ４（３）：３７８−３８０．ＬｉｔｔｌｅＪＰ，ＰｈｉｌｌｉｐｓＳＭ．２００９．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｅｘｅｒｃｉｓｅａｎｄｎｕｔｒｉｔｉｏｎｔｏｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ．ＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌＮｕｔｒＭｅｔａｂ３４：８１７−８２８．ＭｕｒｐｈｙＫＴ，ＫｏｏｐｍａｎＲ，ＮａｉｍＴ，ｅｔａｌ．２０１０．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｉｒｅｃｔｅｄｍｙｏｓｔａｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎ２１−ｍｏ−ｏｌｄｍｉｃｅｒｅｖｅａｌｓｎｏｖｅｌｒｏｌｅｓｆｏｒｍｙｏｓｔａｔｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＦＡＳＥＢＪ２４：４４３３−４４４２．ＬｉＺＢ，ＫｏｌｌｉａｓＨＤ，ＷａｇｎｅｒＫＲ．２００８．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３（２８）：１９３７１−１９３７８．ＷａｌｓｔｏｎＪＤ．２０１２．Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ．Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎＲｈｅｕｍａｔｏｌ．２４：６２３−６２７．ＢｏｉｒｉｅＹ，ＧａｃｈｏｎＰ，ＢｅａｕｆｒｅｒｅＢ．１９９７．Ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃａｎｄｗｈｏｌｅｂｏｄｙｌｅｕｃｉｎｅｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎｙｏｕｎｇａｎｄｅｌｄｅｒｌｙｍｅｎ．ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ．６５：４８９−４９５．ＬｅｇｅｒＢ，ＤｅｒａｖｅＷ，ＤｅＢｏｃｋＫ；ＨｅｓｐｅｌＰ，ＲｕｓｓｅｌｌＡＰ．２００８．ＨｕｍａｎｓａｒｃｏｐｅｎｉａｌｒｅｖｅａｌｓａｎｉｎｃｒｅａｓｅｉｎＳＯＣＳ−３ａｎｄｍｙｏｓｔａｔｉｎａｎｄａｒｅｄｕｃｅｄｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆＡｋｔｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．ＲｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎＲｅｓ１１（１）：１６３−１７５．ＳｅｉｄｍａｎＳＮ．２００７．Ａｎｄｒｏｇｅｎｓａｎｄｔｈｅａｇｉｎｇｍａｌｅ．ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ４０：２０５−２１８．ＭａｃｅｌｌＴＪ，ＨａｒｍａｎＳＭ，ＵｒｂａｎＲＪ，ｅｔａｌ．２００１．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＧＨ，ＩＧＦ−Ｉ，ａｎｄｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｗｉｔｈｍＲＮＡｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｍｙｏｓｔａｔｉｎｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｏｌｄｅｒｍｅｎ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２８１：Ｅ１１５９−Ｅ１１６４．ＳａｔｔｌｅｒＦＲ．２０１３．Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｉｎｔｈｅａｇｉｎｇｍａｌｅ．ＢｅｓｔＰｒａｃｔｉｃｅＲｅｓＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒＭｅｔａｂ２７：５４１−５５５．ＳｃｈａａｐＬＡ，ＰｌｕｉｊｍＳＭＦ，ＤｅｅｇＤＪＨ，ｅｔａｌ．２００９．Ｈｉｇｈｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍａｒｋｅｒｌｅｖｅｌｓｉｎｏｌｄｅｒｐｅｒｓｏｎｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｗｉｔｈ５−ｙｅａｒｃｈａｎｇｅｉｎｍｕｓｃｌｅｍａｓｓａｎｄｍｕｓｃｌｅｓｔｒｅｎｇｔｈ．ＪＧｅｒｏｎｔｏｌＡＢｉｏｌＳｃｉＭｅｄＳｃｉ６４Ａ（１１）：１１８３−１１８９．ＶｅｒｇｈｅｓｅＪ，ＨｏｌｔｚｅｒＲ，Ｏｈ−ＰａｒｋＭ，ｅｔａｌ．２０１１．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍａｒｋｅｒｓａｎｄｇａｉｔｓｐｅｅｄｄｅｃｌｉｎｅｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ．ＪＧｅｒｏｎｔｏｌＡＢｉｏｌＳｃｉＭｅｄＳｃｉ６６Ａ：１０８３−１０８９．ＳｔｅｎｈｏｌｍＳ，ＡｌｌｅｙＤ，ＢａｎｄｉｎｅｌｌｉＳ，ｅｔａｌ．２００９．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｏｗｍｕｓｃｌｅｓｔｒｅｎｇｔｈｏｎｄｅｃｌｉｎｅｉｎｍｏｂｉｌｉｔｙｉｎｏｌｄｅｒｐｅｒｓｏｎｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＩｎＣＨＩＡＮＴＩｓｔｕｄｙ．ＩｎｔＪＯｂｅｓｉｔｙ３３：６３５−６４４．ＱｕｉｌｌｏｔＤ，ＢｏｈｍｅＰ，ＭａｌｇｒａｓＰ，ＭａｌｇｒａｓＡ，ＺｉｅｇｌｅｒＯ．２０１３．Ｌ’ｏｂｅｓｉｔｅｄｕｓｕｊｅｔａｇｅ［Ｏｂｅｓｉｔｙｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ］．ＮｕｔｒＣｌｉｎＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｅ２７：９５−１０１．ＴｉｓｄａｌｅＭＪ．２００１．Ｆａｃｔｅｕｒｓｌｉｐｏｌｙｔｉｑｕｅｓｅｔｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｑｕｅｓｄｅｌａｃａｃｈｅｘｉｅｃａｎｃｅｒｅｕｓｅ［Ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａｎｄｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄｃａｃｈｅｘｉａ］．ＮｕｔｒＣｌｉｎＭｅｔａｂｏｌ１５：２６６−２７２．ＳａｉｎｉＡ，ＦａｕｌｋｎｅｒＳ，ＡＬ−ＳｈａｎｔｉＮ，ＳｔｅｗａｒｔＣ．２００９．Ｐｏｗｅｒｆｕｌｓｉｇｎａｌｓｆｏｒｗｅａｋｍｕｓｃｌｅｓ．ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖ８：２５１−２６７．ＢｏｎｎｅｆｏｙＭ，ＣｏｎｓｔａｎｓＴ，ＦｅｒｒｙＭ．２０００．Ｄｅｎｕｔｒｉｔｉｏｎｄｕｓｕｊｅｔａｇｅ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｅｌａｎｕｔｒｉｔｉｏｎｅｔｄｅｌ’ａｃｔｉｖｉｔｅｐｈｙｓｉｑｕｅｓｕｒｌｅｍｕｓｃｌｅａｕｇｒａｎｄａｇｅ［Ｕｎｄｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎｍｅｎｔｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｎｍｕｓｃｌｅｉｎｏｌｄａｇｅ］．ＰｒｅｓｓｅＭｅｄ２９：２１７７−２１８２．ＢｏｎｎｅｆｏｙＭ．２００８．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｐｏｕｒｒｅｓｔａｕｒｅｒｌａｍａｓｓｅｍｕｓｃｕｌａｉｒｅｃｈｅｚｌｅｓｕｊｅｔａｇｅ［Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｆｏｒｒｅｓｔｏｒｉｎｇｍｕｓｃｌｅｍａｓｓｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ］．ＮｕｔｒＣｌｉｎＭｅｔａｂ２２：８０−８３．ＲｙａｎＡＳ，ＬｉＧ，ＢｌｕｍｅｎｔｈａｌＪＢ，ＯｒｔｍｅｙｅｒＨＫ．２０１３．Ａｅｒｏｂｉｃｅｘｅｒｃｉｓｅ＋ｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｄｅｃｒｅａｓｅｓｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｍｙｏｓｔａｔｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ．Ｏｂｅｓｉｔｙ２１（７）：１３５０−１３５６．ＦｉａｔａｒｏｎｅＭＡ，ＭａｒｋｓＥＣ，ＲｙａｎＮＤ，ＭｅｒｅｄｉｔｈＣＮ，ＬｉｐｓｉｔｚＬＡ，ＥｖａｎｓＷＪ．１９９０．Ｈｉｇｈ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｓｔｒｅｎｇｔｈｔｒａｉｎｉｎｇｉｎｎｏｎａｇｅｒｉａｎｓ．ＪＡＭＡ２６３：３０２９−３０３４．ＣｏｅｆｆｉｅｒＭ，ＰｅｔｉｔＡ，ＤｅｃｈｅｌｏｔｔｅＰ．２００９．Ｑｕｅｌｌｅｐｈａｒｍａｃｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎｐｏｕｒｌｕｔｔｅｒｃｏｎｔｒｅｌａｓａｒｃｏｐｅｎｉｅ？［Ｗｈｉｃｈｐｈａｒｍａｃｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎｆｏｒｃｏｍｂａｔｉｎｇｓａｒｃｏｐｅｎｉａ？］ＮｕｔｒｉｔｉｏｎＣｌｉｎｉｑｕｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｅ２３：７６−７９．ＡｕｓｓｅｌＣ，ＷｏｅｌｆｆｌｅＥ，ＬｅｍｏｉｇｎｅＰ，ＤｅｐａｉｌｌｅｒＬ，ＢｏｕｉｌｌａｎｎｅＯ．２０１３．Ｕｎｅｎｏｕｖｅｌｌｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｎｕｔｒｉｔｉｏｎｎｅｌｌｅｐｏｕｒｌｕｔｔｅｒｃｏｎｔｒｅｌａｄｅｎｕｔｒｉｔｉｏｎｅｔｌａｓａｒｃｏｐｅｎｉｅ：ｌｅｒｅｇｉｍｅｐｒｏｔｅｉｑｕｅｐｕｌｓｅ［Ａｎｏｖｅｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｃｏｍｂａｔｉｎｇｕｎｄｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎｍｅｎｔａｎｄｓａｒｃｏｐｅｎｉａ：ｔｈｅｐｕｌｓｅｄｐｒｏｔｅｉｎｄｉｅｔ］．ＣａｈｉｅｒｓＮｕｔｒｉｔｉｏｎＤｉｅｔｅｔｉｑｕｅ４８：３３−４０．ＬｉＺ，ＨｅｂｅｒＤ．２０１１．Ｓａｒｃｏｐｅｎｉｃｏｂｅｓｉｔｙｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙａｎｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｗｅｉｇｈｔｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＮｕｔｒｉｔｉｏｎＲｅｖｉｅｗｓ７０（１）：５７−６４．ＣｒｅｎｎＰ．２０１３．Ｓａｒｃｏｐｅｎｉｅｅｔｃａｃｈｅｘｉｅ：ａｐｐｒｏｃｈｅｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｅｕｓｅ［Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａａｎｄｃａｃｈｅｘｉａ：ａｄｒｕｇａｐｐｒｏａｃｈ］．ＮｕｔｒｉｔｉｏｎＣｌｉｎｉｑｕｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｅ２７：６９−７３．ＷｈｉｔｅＪＰ，ＧａｏＳ，ＰｕｐｐａＭＪ，ｅｔａｌ．２０１３．ＴｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡｋｔ／ｍＴＯＲＣ１／ＦｏｘＯ３ａｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ．ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ３６５：１７４−１８６．ＬｉｕＷ，ＴｈｏｍａｓＳＧ，ＡｓａＳＬ，ｅｔａｌ．２００３．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎｉｓａｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｔａｒｇｅｔｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｏｎ．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒＭｅｔａｂ８８（１１）：５４９０−５４９６．ＨａｎＨＱ，ＭｉｔｃｈＷＥ．２０１１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｍｙｏｓｔａｔｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｔｏｔｒｅａｔｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＳｕｐｐｏｒｔＰａｌｌｉａｔＣａｒｅ５（４）：３３４−３４１．ＲｙａｌｌＪＧ，ＰｌａｎｔＤＲ，ＧｒｅｇｏｒｅｖｉｃＰ，ＳｉｌｅｎｃｅＭＮ，ＬｙｎｃｈＧＳ．２００４．β２−Ａｇｏｎｉｓｔａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｖｅｒｓｅｓｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｍｕｓｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．ＪＰｈｙｓｉｏｌ５５５（１）：１７５−１８８．ＲｙａｌｌＪＧ，ＣｈｕｒｃｈＪＥ，ＬｙｎｃｈＧＳ．２００７．Ａｎｏｖｅｌｒｏｌｅｏｆ β−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｇｒｏｗｔｈ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＰｒｏｃＡｕｓｔｒａｌｉａｎＰｈｙｓｉｏｌＳｏｃ４０：１０３−１０８．Ａｕｂｅｒｔｉｎ−ＬｅｈｅｕｄｒｅＭ，ＬｏｒｄＣ，ＫｈａｌｉｌＡ，ＤｉｏｎｎｅＩＪ．２００７．Ｓｉｘｍｏｎｔｈｓｏｆｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｓｆａｔ−ｆｒｅｅｍａｓｓｉｎｏｂｅｓｅ−ｓａｒｃｏｐｅｎｉｃｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＥｕｒＪＣｌｉｎＮｕｔｒ６１：１４４２−１４４４．ＰｉｅｒｎｏＳ，ＴｒｉｃａｒｉｃｏＤ，ＬｉａｎｔｏｎｉｏＡ，ｅｔａｌ．２０１４．Ａｎｏｌｉｖｅｏｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｍｉｘｔｕｒｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｈｅａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄｄｅｃｌｉｎｅｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＡＧＥ３６：７３−８８．ＳｈａｄｆａｒＳ，ＣｏｕｃｈＭＥ，ＭｃＫｉｎｎｅｙＫＡ，ｅｔａｌ．２０１１．Ｏｒａｌｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｉｂｉｔｓｃａｎｃｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅａｎｄｃａｒｄｉａｃａｔｒｏｐｈｙｉｎｖｉｖｏ．ＮｕｔｒＣａｎｃｅｒ６３（５）：７４９−７６２．ＢｅｎｎｅｔｔＢＴ，ＭｏｈａｍｅｄＪＳ，ＡｌｗａｙＳＥ．２０１３．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｏｎｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｍｕｓｃｌｅｍａｓｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｄｉｓｕｓｅｉｎｔｈｅｐｌａｎｔａｒｉｓｍｕｓｃｌｅｏｆａｇｅｄｒａｔｓ．ＰＬｏＳＯｎｅ８（１２）：ｅ８３５１８．ＤｕｍｏｎｃｅａｕｘＪ，ＭａｒｉｅＳ，ＢｅｌｅｙＣ，ＴｒｏｌｌｅｔＣ，ＶｉｇｎａｕｄＡ，ＦｅｒｒｙＡ，Ｂｕｔｌｅｒ−ＢｒｏｗｎｅＧ，ＧａｒｃｉａＬ．２０１０．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｓｔａｔｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｒｅｓｃｕｅｅｎｈａｎｃｅｓｔｅｔａｎｉｃａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒｃｅｉｎｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃｍｄｘｍｉｃｅ．ＭｏｌＴｈｅｒ１８（５）：８８１−８８７．ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＳＡ．２０１２．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｉｎｃｌｕｓｉｏｎｂｏｄｙｍｙｏｓｉｔｉｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｕｒｏｌ２５（５）：６３０−６３９．ＳａｋｕｍａＫ，ＹａｍａｇｕｃｈｉＡ．２０１２．Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａａｎｄａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄｅｎｄｏｃｒｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／１２７３６２．ＡｒｏｕｎｌｅｕｔＰ，ＢｉａｌｅｋＰ，ＬｉａｎｇＬＦ，ｅｔａｌ．２０１３．Ａｍｙｏｓｔａｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ−Ｆｃ）ｉｎｃｒｅａｓｅｓｍｕｓｃｌｅｍａｓｓａｎｄｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｓｉｚｅｉｎａｇｅｄｍｉｃｅｂｕｔｄｏｅｓｎｏｔｉｎｃｒｅａｓｅｂｏｎｅｄｅｎｓｉｔｙｏｒｂｏｎｅｓｔｒｅｎｇｔｈ．ＥｘｐｅｒＧｅｒｏｎｔｏｌ４８：８９８−９０４．ＢｕｅｈｒｉｎｇＢ，ＢｉｎｋｌｅｙＮ．２０１３．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ − ｔｈｅｈｏｌｙｇｒａｉｌｆｏｒｍｕｓｃｌｅ，ｂｏｎｅ，ａｎｄｆａｔ？ＣｕｒｒＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓＲｅｐ１１（４）：４０７−４１４．Ｃｏｌｌｉｎｓ−ＨｏｏｐｅｒＨ，ＳａｒｔｏｒｉＲ，ＭａｃｈａｒｉａＲ，ｅｔａｌ．２０１４．Ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｙｏｓｔａｔｉｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｍｕｓｃｌｅｍａｓｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｇｅｄｍｉｃｅ．ＪＧｅｒｏｎｔｏｌＡＢｉｏｌＳｃｉＭｅｄＳｃｉ，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｇｅｒｏｎａ／ｇｈ１７０．ＷｈｉｔｅＴＡ，ＬｅＢｒａｓｓｅｕｒ，ＮＫ．２０１４．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎａｎｄｓａｒｃｏｐｅｎｉａ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ − ａｍｉｎｉ−ｒｅｖｉｅｗ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３５６７４０．ＳｙｒｏｖＶＮ．２０００．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｅｃｄｙｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｓｔｅｒａｎａｂｏｌｓ．ＰｈａｒｍＣｈｅｍＪｏｕｒｎａｌ３４（４）：１９３−１９７．ＴｏｔｈＮ，ＳｚａｂｏＡ，ＫａｃｓａｌａＰ，ＨｅｇｅｒＪ，ＺａｄｏｒＥ．２００８．２０−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｆｉｂｅｒｓｉｚｅｉｎａｍｕｓｃｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｆａｓｈｉｏｎｉｎｒａｔ．Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ１５：６９１−６９８．ＬａｗｒｅｎｃｅＭＭ．２０１２．Ａｊｕｇａｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａａｓａｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅａｇａｉｎｓｔｓａｒｃｏｐｅｎｉａａｎｄｄｙｎａｐｅｎｉａ．Ｍｓｔｈｅｓｉｓ，ＡｐｐａｌａｃｈｉａｎＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｇｏｒｅｌｉｃｋ−ＦｅｌｄｍａｎＪ，ＭａｃＬｅａｎＤ，ＩｌｉｃＮ，ＰｏｕｌｅｖＡ，ＬｉｌａＭＡ，ＲａｓｋｉｎＩ．２００８．Ｐｈｙｔｏｅｃｄｙｓｔｅｒｏｉｄｓｉｎｃｒｅａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ａｇｒｉｃ．ＦｏｏｄＣｈｅｍ．５６：３５３２−３５３７．ＺｕｂｅｌｄｉａＪＭ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−ＳａｎｔａｎａＡ，Ｊｉｍｅｎｅｚ−ｄｅ−ＲｉｏＭ，ｅｔａｌ．２０１２．ＩｎｖｉｔｒｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅｏｆａｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙＡｊｕｇａｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａｅｘｔｒａｃｔ．ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ３：２１５−２２２．ＨｕｎｇＴＪ，ＣｈｅｎＷＭ，ＬｉｕＳＦ，ｅｔａｌ．２０１２．２０−ＨｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓＴＧＦ−β１−ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｃｅｌｌｕｌａｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｐｒｏｘｉｍａｌｔｕｂｕｌｅｃｅｌｌｓ．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ２６（６）：４６３−４６９．ＫｉｚｅｌｓｚｔｅｉｎＰ，ＧｏｖｏｒｋｏＤ，ＫｏｍａｒｎｙｔｓｋｙＳ，ＥｖａｎｓＡ，ＷａｎｇＺ，ＣｅｆａｌｕＷＴ，ＲａｓｋｉｎＩ．２００９．２０−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅｄｅｃｒｅａｓｅｓｗｅｉｇｈｔａｎｄｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａｉｎａｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙｍｉｃｅｍｏｄｅｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９６：Ｅ４３３−Ｅ４３９．ＦｏｕｃａｕｌｔＡＳ，ＭａｔｈｅＶ，ＬａｆｏｎｔＲ，ＥｖｅｎＰ，ＤｉｏｈＷ，ＶｅｉｌｌｅｔＳ，ＴｏｍｅＤ，ＨｕｎｅａｕＤ，ＨｅｒｍｉｅｒＤ，Ｑｕｉｇｎａｒｄ−ＢｏｕｌａｎｇｅＡ．２０１２．Ｑｕｉｎｏａｅｘｔｒａｃｔｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎ２０−ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅｐｒｏｔｅｃｔｓｍｉｃｅｆｒｏｍｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓａｄｉｐｏｋｉｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ２０：２７０−２７７．Ｓｅｉｄｌｏｖａ−ＷｕｔｔｋｅＤ，ＥｒｈａｒｄｔＣ，ＷｕｔｔｋｅＷ．２０１０．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆ２０−ＯＨｅｃｄｙｓｏｎｅｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ．ＪＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌ１１９：１２１−１２６．ＡｚｉｚｏｖＡＰ，ＳｅｉｆｕｌｌａＲＤ，ＡｎｋｕｄｉｎｏｖａＩＡ，Ｋｏｎｄｒａｔ’ｅｖａＩＩ，ＢｏｒｉｓｏｖａＩＧ．１９９８．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｅｌｔｏｎａｎｄｌｅｖｅｔｏｎｏｎｔｈｅｐｈｙｓｉｃａｌｗｏｒｋｃａｐａｃｉｔｙｏｆａｔｈｌｅｔｅｓ．ＥｋｓｐＫｌｉｎＦａｒｍａｋｏｌ６１（１）：６０−６２．ＳｉｍａｋｉｎＳＹｕ，ＰａｎｙｕｓｈｋｉｎＶＶ，ＰｏｒｔｕｇａｌｏｖＳＮ，ＫｏｓｔｉｎａＬＶ，ＭａｒｔｉｓｏｒｏｖＥＧ．１９８８．ＣｏｍｂｉｎｅｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎＥｃｄｙｓｔｅｎａｎｄｐｒｏｄｕｃｔＢｏｄｒｏｓｔｄｕｒｉｎｇｔｒａｉｎｉｎｇｉｎｃｙｃｌｉｃｓｐｏｒｔｓ．ＳｐｏｒｔｓＳｃｉｅｎｃｅＢｕｌｌｅｔｉｎＮｏ２，２９−３１．ＷｕｔｔｋｅＷ，Ｓｅｉｄｌｏｖａ−ＷｕｔｔｋｅＤ．２０１３．ＰｆｌａｎｚｌｉｃｈｅＰｒａｐａｒａｔｅｆｕｒｄｉｅＴｈｅｒａｐｉｅｋｌｉｍａｔｅｒｉｓｃｈｅｒｕｎｄｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｅｒＢｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎｕｎｄＥｒｋｒａｎｋｕｎｇｅｎ．Ｆｒａｕｅｎａｒｔｚ５４：５８０−５８７．ＦｏｕｃａｕｌｔＡＳ，ＤｉｏｈＷ，ＬａｆｏｎｔＲ，ＶｅｉｌｌｅｔＳ，ＴｏｍｅＤ，Ｑｕｉｇｎａｒｄ−ＢｏｕｌａｎｇｅＡ，ＣｌｅｍｅｎｔＫ，ＲｉｚｋａｌｌａＳ．２０１４．２０−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅｉｎｃｒｅａｓｅｓａｎｄｒｏｉｄｆａｔｍａｓｓｌｏｓｓｗｉｔｈｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｎｍｕｓｃｌｅｍａｓｓｌｏｓｓｄｕｒｉｎｇａｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｐｒｏｇｒａｍｉｎｏｂｅｓｅａｎｄｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＩＣＦＳＲ２０１４ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｆＦｒａｉｌｔｙａｎｄＳａｒｃｏｐｅｎｉａＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，１２−１４／０３／２０１４．ＳｙｒｏｖＶＮ，ＳａａｔｏｖＶ，ＳａｇｄｕｌｌａｅｖＳｈＳｈ，ＭａｍａｔｋｈａｎｏｖＡＵ．（２００１）．Ｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ − ａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｆｏｒｔｈｅｐｈｙｔｏｅｃｄｙｓｔｅｒｏｉｄｓｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍｓｏｍｅｐｌａｎｔｓｏｆｃｅｎｔｒａｌＡｓｉａ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪｏｕｒｎａｌ３５：６６７−６７１．ＬａｒｏｃｋＲＣ．１９８９．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｏｒｇａｎｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａｇｕｉｄｅｔｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ．ＺｈｕＷＭ，ＺｈｕＨＪ，ＴｉａｎＷＳ，ＨａｏＸＪ，ＰｉｔｔｍａｎＪｒＣＵ．２００２．Ｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎｏｆ２０−ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅｂｙＺｎｐｏｗｄｅｒａｎｄａｎｈｙｄｒｏｕｓａｃｅｔｉｃａｃｉｄ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ３２：１３８５−１３９１．ＫａｚｉＡＡ，ＬａｎｇＣＨ２０１０．ＰＲＡＳ４０ＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｒｏｔｅｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＣｅｌｌＣｙｃｌｅｉｎＣ２Ｃ１２ＭｙｏｂｌａｓｔｓＭｏｌＭｅｄ．１６（９−１０）：３５９−３７１．ＳａｂｏｕｒｉｎＬＡ，ＲｕｄｎｉｃｋｉＭＡ．２０００．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ５７：１６−２５．ＳａｉｎｉＡ，ＦａｕｌｋｎｅｒＳ，ＡＬ−ＳｈａｎｔｉＮ，ＳｔｅｗａｒｔＣ．２００９．Ｐｏｗｅｒｆｕｌｓｉｇｎａｌｓｆｏｒｗｅａｋｍｕｓｃｌｅｓ．ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖ８：２５１−２６７．ＬｅＧｒａｎｄＦ，ＲｕｄｎｉｃｋｉＭＡ．２００７．Ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｓａｔｅｌｌｉｔｅｃｅｌｌｓａｎｄａｄｕｌｔｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９：６２８−６３３．ＫｎｉｇｈｔＪＤＲ，ＫｏｔｈａｒｙＲ．２０１１．Ｔｈｅｍｙｏｇｅｎｉｃｋｉｎｏｍｅ：ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｃｒｉｔｉｃａｌｔｏｍａｍｍａｌｉａｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓＳｋｅｌｅｔａｌＭｕｓｃｌｅ，１：２９，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｊｏｕｒｎａｌ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１／１／２９

現在、本発明者らは非常に意外にも、２０Ｅ及びその代謝産物とは構造が異なる、特定の一般式に相当するステロイドファミリーのいくつかの化合物が、２０Ｅよりも高い血漿中曝露率を有し、ミオスタチンの阻害、及びＳ６Ｋ１タンパク質のリン酸化反応によるタンパク質合成の刺激に関して、２０−ヒドロキシエクジソン（２０Ｅ）以上の効果を有することを発見している。これらの効果は、サルコペニア症の哺乳動物及びサルコペニア肥満哺乳動物における筋肉の質、及び／又は筋力を改善することができる。

本発明の化合物は、性領域のステロイド核内受容体（アンドロゲン受容体及びエストロゲン受容体）と相互に作用しない。本発明の化合物は、血漿及びミクロソームで優れた化学安定性を示す。最終的に、この化合物のうち複数は、２０−ヒドロキシエクジソンと比べてかなり改善した薬物動態プロファイルを有する。また、ミオスタチン遺伝子発現の阻害により優れ、タンパク質合成をより改善する。

従って、本発明は以下の一般式（Ｉ）の化合物

式中、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、Ｙは水酸基又は水素であり、あるいはＶ−ＵはＣ＝Ｃエチレン結合であり、
Ｘは、酸素；Ｎ−ＯＲ⁵基から選択され、
この時、Ｒ⁵は、水素；任意に鎖上に不飽和を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂Ｒ⁶基（Ｒ⁶は場合により水素又はＣ₁−Ｃ₆基である）；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＯＲ⁷基（Ｒ⁷はアルキル又はアルコキシル基、ＣＦ₃、Ｃｌで任意に一置換又は多置換された芳香族又は芳香族複素環である）；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＮＲ⁸Ｒ⁹基（Ｒ⁸及びＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＯＲ⁶基（Ｒ⁶は上記に定義）であり、またＮＲ⁸Ｒ⁹は複素環でよい）から選択され、
また、式中、
Ｑはカルボニル基であり、
（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは、ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）又はＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）の種類の基で任意に置換された複素環を表す）；ＣＨ₂Ｂｒ基から選択されるＲ¹を有し、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、
あるいは、
ＱはＣＨＯＨ基であり、
（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）基から選択されるＲ¹を有し、
Ｗは、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、
あるいは、
Ｑは、Ｃ＝ＮＯＲ⁵基（Ｒ⁵は上記に定義）；ＣＨＮＲ²Ｒ³基から選択され、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であるＲ¹を有し、
同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素原子；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；シクロアルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＨＦ₂基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは、上記に定義した複素環を表す）；ＣＯＲ⁴型の基から選択されるＲ²及びＲ³を有し、
Ｒ⁴は、任意に不飽和の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルキル基；ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆの種類の基で任意に置換された上記に定義したＡ型の複素環基、芳香族又は芳香族複素環基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であって、
エナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物又は医薬的に許容される塩の形である化合物を提供する。

本発明の別の詳細な形態は、Ｑがカルボニル基である、上記一般式（Ｉ）の化合物を使用する。

本発明の一つの詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは酸素であり、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、
Ｙは水酸基であり、
Ｑはカルボニル基であり、
Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは、ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）又はＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）の種類の基で任意に置換された複素環を表す）から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＱはＣＨＮＲ²Ｒ³基（Ｒ²及びＲ³は、水素原子；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；シクロアルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＨＦ₂基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは上記に定義した複素環を表す）；ＣＯＲ⁴型の基から選択される）を表し、
Ｒ⁴は、任意に不飽和の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルキル基；ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆの種類の基で任意に置換された上記に定義したＡ型の複素環基、芳香族又は芳香族複素環基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基から選択される、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは酸素であり、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、
Ｙは水酸基であり、
Ｒ¹はメチル基であり、
ＱはＣＨＮＲ²Ｒ³基であり、
水素原子；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；シクロアルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＨＦ₂基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは上記に定義した複素環を表す）；ＣＯＲ⁴型の基から選択されるＲ²及びＲ³を有し、
Ｒ⁴は、任意に不飽和の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルキル基；ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆの種類の基で任意に置換された上記に定義したＡ型の複素環基、芳香族又は芳香族複素環基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＱはＣ＝ＮＯＲ⁵基（Ｒ⁵は上記に定義）を表す、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは酸素であり、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、
Ｙは水酸基であり、
Ｒ¹はメチル基であり、
Ｑは、Ｃ＝ＮＯＲ⁵基（Ｒ⁵は上記に定義）である、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｖ−ＵはＣ＝Ｃエチレン結合である、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＮ−ＯＲ⁵基（Ｒ⁵は上記に定義）である、化合物を使用する。

本発明の別の詳細な形態は、以下の化合物、
２８：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
３２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
４１：２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミド
４２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
４３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［１−（３−ピリジルメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
４６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
５１：２−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］ブタンアミド
６２：２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミド
６３：Ｎ−（テトラテトラヒドロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミド
６７：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミド
７６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチル（メチル）アミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８８：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８９：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジル］アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
９１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−［２−（３−ジメチルアミノプロピル（メチル）アミノ）アセチル］−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
９２：２−［２−オキソ−２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］スルファニルアセタートエチル
９３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−エチルスルファニルアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
９４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン、
から選択される、一般式（Ｉ）の化合物を使用する。

本発明の別の主題は、特に医薬的に許容される担体における、薬剤としての一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の別の主題は、哺乳動物におけるサルコペニア及びサルコペニア肥満と、関連合併症及び／又はその病状、例えば筋力、筋肉量、身体能力・体力、運動性の低下などの治療及び／又は予防における使用のため、一般式（Ｉ）の化合物を使用することである。身体能力及び体力は、歩行試験及び身体的努力試験により特徴づけることができる。

本発明の別の主題は、肥満と、その合併症及び／又は関連病状、好ましくは哺乳動物の２型糖尿病もしくはメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防における使用のため、一般式（Ｉ）の化合物を使用することである。

図１は、先行技術の一部であり、筋肉中の（Ｚｈａｏら、２００８年及びＬｉｔｔｌｅら、２００９年に従って構築された）タンパク質合成及びタンパク質分解の主経路を説明する。図２は、先行技術の一部であり、（Ｑｕｉｌｌｏｔら、２０１３年に従って）肥満状況におけるサルコペニアの悪化を説明する。図３Ａは、６週間、高脂肪飼料を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスの体重に対する、２０Ｅ（比較化合物）と、本発明化合物５１及び９３の効果を説明する。図３Ｂは、６週間、高脂肪飼料を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスのヒラメ筋のタンパク質量に対する、２０Ｅ（比較化合物）と、本発明化合物５１及び９３の効果を説明する。図４は、６週間、高脂肪飼料を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスのヒラメ筋のミオスタチン転写産物に対する、２０Ｅ（比較化合物）と、本発明化合物５１及び９３の効果を説明する。図５Ａは、６週間、高脂肪飼料を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスのＭｙｏＤ転写産物に対する、２０Ｅ（比較化合物）と、本発明化合物５１及び９３の効果を説明する。図５Ｂは、６週間、高脂肪飼料を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスのミオゲニン転写産物に対する、２０Ｅ（比較化合物）と、本発明化合物５１及び９３の効果を説明する。図６は、ミオスタチン遺伝子発現及びタンパク質合成を分析した実験において、本発明の化合物により得られた結果を表の形で説明する。

本発明の目的は、哺乳動物の肥満及び／又はサルコペニアの治療及び／又は予防を行うための治療用途に関連する、特に上記目的を満たす新規化合物を開発することである。後の化合物は新規であり、化学データベースに存在しない。工業化できる工程、すなわち最低限の合成工程数及び最適な収率の工程に従って合成することができれば都合がよい。これらの化合物は、ミオスタチンの阻害及びＳ６Ｋ１タンパク質のリン酸化反応によるタンパク質合成の刺激の点で、２０Ｅより効果が大きい。血漿及びミクロソームにおいて優れた化学安定性を示し、改善された薬物動態プロファイル、及び明白な投薬計画を有する。Ｃ２Ｃ１２細胞における筋肉同化作用を刺激し、血糖降下作用を示す。

本発明の状況において、「アリール基」という語は、炭素数５〜８の芳香族環、又は炭素数５〜１４の複数の縮合芳香環を意味することを意図する。特に、アリール基は、単環又は二環式基、好ましくはフェニル又はナフチルでよい。フェニル基（Ｐｈ）であれば都合がよい。

本発明の状況において、「ヘテロアリール基」という語は、例えば、硫黄、窒素又は酸素原子など、１つ又は複数のヘテロ原子を含む原子数３〜９の任意の炭化水素系芳香族基を意味することを意図する。本発明によるヘテロアリールは、１つ又は複数の縮合環からなってもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、イソキサジル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール基である。ヘテロアリール基は、フリル、ピリジル及びチアゾリル基から選択されれば都合がよく、フリル基であれば都合がよい。

本発明の状況において、「ハロゲン原子」という語は、任意のハロゲン原子を意味することを意図し、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦから選択されれば都合がよく、特に、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒから選択され、特にＦ又はＣｌである。

本発明の状況において、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」という語は、炭素数１〜６の任意の直鎖又は分岐アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基を意味することを意図する。メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチル基であれば都合がよく、特にメチル又はエチル基であり、さらにメチル基である。

本発明の状況のおいて、「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基」という語は、炭素数３〜６を含む任意の飽和炭化水素環、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味することを意図する。シクロプロピル又はシクロヘキシル基であれば都合がよい。

本発明の状況において、「（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基）アリール」という語は、上記に定義したＣ₁−Ｃ₆アルキル基が結合した上記に定義した任意のアリール基を意味することを意図する。特に、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基）アリールの例は、ベンジル又は−（ＣＨ₂）₂フェニル基である。

本発明の状況のおいて、「医薬的に許容される」という語は、一般に安全、無毒で、生物学的にも、別の観点でも望ましくないことはなく、家畜用途及びヒトへの製薬的用途の両方で許容できる医薬組成物の調製に使用するものを意味することを意図する。

本発明の状況において、「化合物の医薬的に許容される塩」という語は、ここで定義されたように医薬的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味することを意図する。係る塩は以下を含む。
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフロオロ酢酸などの有機酸と形成された酸付加塩；あるいは、
（２）親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、又は有機もしくは無機塩基と配位結合する時に形成される塩。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。

本発明の状況のおいて、「化合物の溶媒和物」という語は、本発明の化合物に不活性溶媒分子を添加することにより得られる任意の化合物を意味することを意図し、溶媒和物は相互引力で形成する。例えば、溶媒和物は、化合物のアルコキシドである。水和物は、使用する不活性溶媒が水である溶媒和物である。モノ、ジ又はトリ水和物でもよい。

本発明の状況において、「互変異性体」という語は、互変異性化として知られる可逆的化学反応により、相互交換可能な本発明の化合物の任意の構造異性体を意味することを意図する。多くの場合、この反応は二重結合の位置の変化に伴う水素原子の移動により起こる。互変異性化が可能な化合物の溶液中では、２つの互変異性体間の平衡が生じる。さらに、互変異性体の比率は、溶媒、温度及びｐＨに依存する。従って、互変異性は、通常、水素原子及びπ結合（二重又は三重結合）の同時シフトによる、一官能基の別の官能基への変換である。通常の互変異性体は、例えば以下の対：アルデヒド／ケトン−アルコール、より具体的にはエノール；アミド−イミド酸；ラクタム−ラクチム；イミン−エナミン；エナミン−エナミンである。特に、環鎖互変異性を含んでもよく、これはプロトンの移動が、鎖状構造の環状への変換を伴う場合に生じる。

一般的な合成及びスキームの説明
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に自体公知の任意の方法、及び／又は後半領域内、特にＬａｒｏｃｋ（１９８９年）に記載のものを用いるか、適合させること、あるいは以下の手順に記載の工程を用いるか、適合させることにより調製することができる。

各種基は、上記の定義を参照する。

スキームＡ：Ｚｈｕら（２００２年）に記載のように、酢酸中の亜鉛の作用により、２０−ヒドロキシエクジソンＡ₁を化合物Ａ₂に還元することができる。ピリジン中のＰＣＣの反応により、この化合物Ａ₂は鎖のＣ２０−Ｃ２２で酸化開裂され、化合物Ａ₃が得られる。Ｒ⁵ＯＮＨ₂型のアルキルオキシムを、Ｃ２０のカルボニルと反応させて、対応するイミンＡ₄、またＣ２０及びＣ６での二重反応から化合物Ａ₅が得られる。

スキームＢ：Ｒ⁵ＯＮＨ₂型のアルキルオキシムを、化合物Ａ₁のＣ６のカルボニルと反応させて、オキシムＢ₁、また任意にＣ１４−Ｃ１５のヒドロキシルの脱離から、化合物Ｂ₂（Ｚ配座異性体）及びＢ’₂（Ｅ配座異性体）が得られる。これら３化合物から、独立して、スキームＡに記載された鎖開裂により、化合物Ｂ₃及びＢ₄、副生成物として（Ｚ）−オキシム化合物Ｂ’₃が得られる。Ｒ⁵ＯＮＨ₂型のアルキルオキシムを、化合物Ｂ₃又はＢ₄のＣ６のカルボニルと反応させて、化合物Ｂ₅及びＢ₆が得られる。

スキームＣ：
化合物Ａ₁から、スキームＡに記載された酸化開裂により、化合物Ｃ₁が得られる。この化合物は文献でポストステロンと呼ばれ、Ｃ２０のカルボニルがＲ⁵ＯＮＨ₂型のアルコキシムの作用を受けて、化合物Ｃ₂と、Ｃ６及びＣ２０での二重反応から化合物Ｃ₃と、Ｃ１４−Ｃ１５のヒドロキシルの脱離から化合物Ｃ₄とを得ることができる。

スキームＤ：
スキームＢ由来の（Ｅ）及び（Ｚ）配座異性体Ｂ₃及びＢ’₃の混合物を塩化チタンと反応させ、その作用により（Ｚ）化合物Ｂ’₃を脱水してＤ₁が得られる。シアノ水素化ホウ素の存在下、Ｒ³ＮＨ₂を用いて、前の工程で単離された化合物Ｂ₃のＣ１７のカルボニルを還元的アミノ化することで、化合物Ｄ₂が得られ、酸塩化物Ｒ⁴ＣＯＣｌをアシル化することで、化合物Ｄ₃を得ることができる。

スキームＥ：
ポストステロンＣ₁の還元的アミノ化を行った後、スキームＤと同じタイプのアシル化を行い、化合物Ｅ₁、その後Ｅ₂を得ることができる。

スキームＦ：
スキームＦ由来の化合物Ｅ₁の第２級アミンを、ブロモアルキル化合物を用いてアルキル化して、第３アミンＦ₂が得られる。

スキームＧ：
ポストステロンＣ₁のＣ２１を、臭素を用いて臭素化して、臭素化化合物Ｇ₁が得られ、これを求核試薬ＷＲ（Ｗは場合によりアミン又はチオール）でアルキル化して、化合物Ｇ₂が得られる。

スキームＨ：
スキームＧで得られた臭素化化合物Ｇ₁を、ＯＲ型のアルコキシド化合物と反応させて、エーテル化合物Ｈ₁が得られる。

スキームＩ：
水素化ホウ素ナトリウムを用い、スキームＧ由来の化合物Ｇ₂をＣ２０のカルボニルで還元して、アルコールＩ₂が得られる。

スキームＪ：
スキームＧ由来の化合物Ｇ₂を、スキームＣに記載されたＲ⁵ＯＮＨ₂型のアルコキサミンとＣ２０で反応させて、化合物Ｊ₁を得ることができる。

材料及び方法
プロトン（¹Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＰＸ３００装置（３００．１６ＭＨｚ）で行う。化学シフト（δ）を１００万分率（ｐｐｍ）で測定する。スペクトルを使用する重溶媒の化学シフトについて補正する。結合定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で表し、多重度を以下の様に、１重線（ｓ）、２重線（ｄ）、２重の２重線（ｄｄ）、３重線（ｔ）、２重の３重線（ｔｄ）、４重線（ｑ）、多重線（ｍ）で表す。マススペクトル（ＭＳ）を、アジレントテクノロジーＭＳＤ、Ｇ１９４６Ａ型スペクトロメーターにより実施し、サンプルを「大気圧化学イオン化」（ＡＰＣＩ）源によりイオン化する。

略語
ＴＢＡＦテトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＣＤＣｌ₃ 重クロロホルム
ＣＤ₃ＯＤ重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ₆ 重ジメチルスルホキシド
ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｍｍｏｌミリモル
μＭマイクロモーラー
ｍＬミリリットル
ｇグラム
Ｍモル／リットル
Ｎ規定
ｎｍナノメートル
ｍｉｎ分
ｈ時
ｄ日
ａ．ｔ．周囲温度
ＵＶ紫外線
ｃｔｒｌコントロール
ＭＷ分子量
ＭＳ質量分析

本発明の例示的実施例により、表２に示す化合物を合成した。

実施例１：スキームＡ；
化合物１及び２：
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチルカルボンイミドイル）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン及び（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチルカルボンイミドイル）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

２０−ヒドロキシエクジソン（市販）２０ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）を酢酸２８０ｍｌに溶解し、この溶液を６７℃に加熱する。亜鉛粉末２７．２ｇ（４１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応媒体を６７℃で１８時間加熱する。その後、溶液をメタノール５０ｍｌで洗浄したセライトケーキに通して、２０℃でろ過する。ろ液を蒸発させて、茶色油状物３３．７ｇが得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの黄色粉末９．５２ｇ（収率：４９％）が得られる。

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．３（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．７２−５．４３（ｍ，１Ｈ（Ｃ７）），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．０２（ｍ，２８Ｈ），１．０３−０．７７（ｍ，６Ｈ）。

工程２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの９．５２ｇ（２０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン４６ｍｌ及びジクロロメタン２７６ｍｌに溶解する。クロロクロム酸ピリジニウム６．６９ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加し、反応媒体を２０℃で２時間３０分撹拌する。その後、ピリジン及びジクロロメタンを真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンのベージュ色粉末４ｇ（収率：５６％）が得られる。

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６８−５．４６（ｍ，１Ｈ（Ｃ７）），４．４１−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．４２（ｍ，６Ｈ）。

工程３：エピマーの（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチルカルボンイミドイル）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン及び（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

工程２で調製した（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン（１４−デオキシポストステロン）の３２８ｍｇ（０．９４７ｍｍｏｌ）をエタノール１．２ｍｌに溶解し、ブタ−３−エノキシアンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート２００ｍｇ（０．９９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応媒体を２０時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をＣ１８カラムの分取クロマトグラフィ（６０／４０アセトニトリル／水）により精製して、化合物１（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチルカルボンイミドイル）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンのベージュ色粉末２４ｍｇ（収率：６％）、及び化合物２（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチルカルボンイミドイル）−２，３−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンのベージュ色粉末５７ｍｇ（収率：１４％）が得られる。

化合物１：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）−Ｃ１４βエピマー−δ５．８３−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），５．１−５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４（ｔ，２Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８０−０．７４（ｍ，６Ｈ）。

化合物２：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）−Ｃ１４αエピマー−δ５．８７−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），５．１−４．９（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４（ｔ，２Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４−１．２３（ｍ，２０Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）。

化合物３〜６を、同じスキームに従って、Ｃ１４α及びＣ１４βエピマーの形で調製した。

実施例２：スキームＢ；
化合物７：［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノンオキシム］及び化合物１９：［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−Ｃ−メチルカルボンイミドイル）−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］の調製

化合物７の調製
工程１：化合物（ａ）［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチル−ヘキシル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］及び化合物（ｂ）［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−６−メチルヘプタン−２，３，６−トリオール］の調製

スキームＡの工程３と同じ手順に従って、化合物（ａ）［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］のベージュ色粉末７８８ｍｇ（収率：３７％）を２０−ヒドロキシエクジソン及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した。脱離化合物（ｂ）［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−６−メチル−ヘプタン−２，３，６−トリオール］の６６７ｍｇ（収率：３２％）を単離することもでき、また、脱離化合物（ｃ）［（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−６−メチルヘプタン−２，３，６−トリオール］の３４ｍｇ（収率：２％）も同様に単離することができた。

化合物（ａ）：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．２５（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．４５−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．１（ｍ，１５Ｈ），１．１−０．９８（ｍ，１１Ｈ），０．７３（ｓ，６Ｈ）。

化合物（ｂ）：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．０４（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．１５−０．９３（ｍ，１４Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。

化合物（ｃ）：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．１５−０．９２（ｍ，１４Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）。

工程２ａ：単離した化合物（ｂ）からの化合物（ｄ）：［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］の調製

スキームＡの工程２と同じ手順に従って、化合物（ｄ）［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］のベージュ色粉末２６７ｍｇ（収率：５５％）を化合物（ｂ）から調製した。

化合物（ｄ）：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２−３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．２３（ｍ，８Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，６Ｈ）。

工程３ａ：化合物７：［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノンオキシム］の調製

スキームＡの工程３と同じ工程に従って、１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１，２，３，４，５，９，１１，１２，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノンオキシムの白色粉末８１ｍｇ（収率：７１％）を化合物（ｄ）から調製した。

化合物７：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．２０（ｍ，８Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，６Ｈ）。

単離した化合物（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオールからの化合物１９の調製：
工程２ｂ：化合物（ｅ）：［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］及び（ｆ）：［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］の調製

スキームＡの工程２と同じ手順に従って、単離した化合物（ａ）［２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ］−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−１７−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，５−トリヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］の３．５ｍｇから、化合物（ｅ）［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］のベージュ色粉末８９１ｍｇ（収率３６％）を単離し、また、化合物（ｆ）：［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｚ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］の２３ｍｇ（収率：０．９％）を単離した。

化合物（ｅ）：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．２８（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）。

化合物（ｆ）：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．７１（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．２２（ｍ，１１Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）。

工程３ｂ：化合物１９：［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］の調製

スキームＡの工程３と同じ手順に従って、化合物１９［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］の白色粉末４６ｍｇ（収率：４８％）を化合物（ｅ）２３３ｍｇから調製した。

化合物１９：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．２８（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．２４（ｍ，１２Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）。

化合物２１を同じスキームに従って調製した。

実施例３：スキームＣ；
化合物２３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−エトキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

スキームＡの工程３と同じ手順に従って、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−エトキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの白色粉末６４ｍｇ（収率：２２％）を（スキームＢの工程２と同じ手順に従って２０−ヒドロキシエクジソン鎖の酸化開裂により得られた）ポストステロンから調製した。

化合物２３：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９３％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ５．８２（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．０４（ｑ，２Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．４３−１．５５（ｍ，１５Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。

化合物２４〜３６を同じスキームに従って調製した。

実施例４：スキームＤ；
化合物３７：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミドの調製

工程１：化合物３９：［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ−１７−［１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル］−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール）の調製

方法Ｂの工程２ｂで得られた化合物（ｅ）［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エタノン］の１８０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌに溶解し、２，２−ジフルオロエタンアミン０．２１ｍｌ（２．７６ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。十分な量の濃酢酸を用いて、溶液のｐＨを６に調整する。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．８ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた懸濁液を２０時間還流する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水２０ｍｌに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを８に調整する。この水相をブタノール１５ｍｌで２回抽出し、ブタノール相を溶媒和物で乾燥、ろ過、蒸発させて、黄色固体が得られ、これをイソプロピルエーテル３０ｍｌに取り、ろ過して、乾燥後に化合物３９（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−［１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル］−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオールの１３４ｍｇ（収率：６２％）が黄色粉末の形で得られる。

化合物３９：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．４（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９７％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．３０−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９５−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．１５（ｍ，１６Ｈ），１．０５−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，３Ｈ）。

工程２：化合物３７：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミドの調製

化合物３９［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−［１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル］−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオール］の１３４ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム５２ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で反応媒体に添加する。フロイルクロリド３０μＬ（０．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を２０℃で２０時間撹拌する。その後、溶液を水５ｍｌに注ぎ、ブタノール１０ｍｌで２回抽出する。ブタノール相を蒸発させて、固体１１８ｍｇが得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３７Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−６−メトキシイミノ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミドの白色粉末１００ｍｇ（収率：６０％）が得られる。

化合物３７：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１．３（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９３％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１（ｍ，１７Ｈ），０．７３−０．１５（ｍ，６Ｈ）。

化合物３８及び４０を同じスキームに従って調製した。

実施例５：スキームＥ；
化合物４１：２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミドの調製

工程１：化合物４２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

（スキームＢの工程２と同じ手順による２０−ヒドロキシエクジソン鎖の酸化開裂により得られた）ポストステロン５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌに溶解し、２−メトキシエチルアミン７．２ｍｌ（８３ｍｍｏｌ）を滴加する。その後、溶液のｐＨを濃酢酸を加えてｐＨ６にし、ＴＨＦ２５０ｍｌを添加する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．９５４ｇを少しずつ添加し、反応媒体を２０時間還流する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を水１００ｍｌに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを８に調整する。媒体をブタノール８０ｍｌで３回抽出し、ブタノール相を蒸発させて、茶色泡状物が得られ、これを酢酸エチル５ｍｌで取り、ろ過、乾燥後、化合物４２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの３．３２ｇ（収率：５７％）が灰色粉末の形で得られた。

化合物４２：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９５％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ（Ｃ７）），４．８０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３０−０．９（ｍ，１８Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２０２．９（Ｃ６），１２０．５，８２．９，６６．７，５８．１，４６．２，３７．８，３０．５，２３．９，６．２。

工程２：化合物４１：２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミドの調製

実施例５の工程２と同じ手順に従って、化合物４１［２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミド］の８９ｍｇ（収率：５８％）が、化合物４２から橙色粉末の形で得られた。

化合物４１：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．４（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９４％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６３（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．８８−４．７（ｍ，１Ｈ），４．５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．０８−２．９（ｍ，１Ｈ），２．３−０．９５（ｍ，１８Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，３Ｈ），０．７−０．４２（ｍ，３Ｈ）。

化合物４３〜７５を同じスキームに従って調製した。

実施例６：スキームＦ；
化合物７６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチル（メチル）アミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

実施例５の工程１に記載の技術に従って調製した化合物４２［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン］の１５５ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２．５ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム６１．８ｍｇ（０．７３５ｍｍｏｌ）を、ヨードメタン０．０３４ｍｌ（０．５５２ｍｍｏｌ）と共に、反応媒体に添加する。得られた懸濁液を２０℃で２０時間撹拌する。その後、溶液を水１５ｍｌに注ぎ、ブタノール１５ｍｌで３回抽出する。ブタノール相を蒸発させて、粉末２２０ｍｇが得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物７６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチル（メチル）アミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの白色粉末４０ｍｇ（収率：２５％）が白色粉末の形で得られた。

化合物７６：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．３（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６１（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．１５（ｍ，２０Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，６Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）。

化合物７７〜８０を同じスキームに従って調製した。

実施例７：スキームＧ；
化合物８１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

工程１：化合物１０２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−ブロモアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

（スキームＢの工程２と同じ手順による２０−ヒドロキシエクジソン鎖の酸化開裂により得られた）ポストステロン１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、臭素０．２８４ｍｌ（５．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応媒体をこの温度で１時間撹拌後、周囲温度で１６時間置く。反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌ、続いて食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を蒸発させて、粉末８３３ｍｇが得られ、これをジクロロメタン３０ｍｌに取り、ろ過、乾燥後、化合物１０２：２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−ブロモアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの４１２ｍｇ（収率：３１％）が黄色粉末の形で得られる。

化合物１０２：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９１％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６９−５．６３（ｍ，１Ｈ（Ｃ７）），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．２０（ｍ，１３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。

工程２：化合物８１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

化合物１０２［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−ブロモアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン］の５０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４２．７ｍｇを、モルホリン１０．７８μｌ（０．１２４ｍｍｏｌ）と共に添加する。２０℃で１８時間撹拌後、反応媒体を水１０ｍｌに注ぎ、この水相をブタノール１５ｍｌで２回抽出する。有機相を蒸発させて、粉末７１ｍｇが得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９０／１０ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物８１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの２８ｍｇ（収率：６０％）が白色粉末の形で得られる。

化合物８１：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．４（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６５（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５−１．１７（ｍ，１６Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）。

化合物８２〜９４を同じスキームに従って調製した。

実施例８：スキームＨ；
化合物９５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−エトキシアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

実施例７の工程１で調製した化合物１０２［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−ブロモアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン］の１００ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し、エタノール１ｍｌで希釈したナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液０．１０２ｍｌ（０．２７２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を３０分還流する。２０℃に冷却した反応媒体を水２５ｍｌに注ぎ、ブタノール２０ｍｌで２回抽出する。有機相を蒸発させて、油状物３０ｍｇが得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物９５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−エトキシアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの１３．５ｍｇ（収率：１４％）が黄色油状物の形で得られる。

化合物９５：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９３％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６５−５．５９（ｍ，１Ｈ（Ｃ７）），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．４２（ｍ，１３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，３Ｈ）。

化合物９６を同じスキームに従って調製した。

実施例９：スキームＩ；
化合物９７：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの調製

実施例７の工程２の方法に従って得られた化合物８７［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン］の１５７ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ）をエタノール７．５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２１．１４ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。２０℃で１６時間撹拌後、反応媒体を水２０ｍｌに注ぎ、ブタノール１５ｍｌで３回抽出する。有機相を蒸発させて、粉末が得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（８５／１４／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）により精製して、化合物９７：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オンの９６ｍｇ（収率：６０％）が白色粉末の形で得られる。

化合物９７：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．６（ｓ，１Ｈ（Ｃ７）），５．３２−５．２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．１８（ｍ，１６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２０３．２，１６４．９，１２１．０，８２．８，６６．９，５９．０，５５．６，５０．６，４６．９，４０．７，３７，３４，３１．９，３１．１，３０．３，２４．５，２３．２，２０．４，１６．３。

化合物９８〜１００を同じスキームに従って調製した。

実施例１０：スキームＪ；
化合物１０１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−６−メトキシイミノ−１７−（Ｎ−メトキシ−Ｃ−（モルホリノメチル）カルボンイミドイル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオールの調製

メトキシルアミン塩酸塩３０μｌ（０．３０１ｍｍｏｌ）をピリジン０．６ｍｌに溶解し、実施例７の工程２で調製した化合物８１［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン］の１３６ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。２０℃で３６時間撹拌後、反応媒体をジクロロメタン１０ｍｌに取り、この溶液を食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、蒸発させて、粉末が得られ、これをシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィ（９０／１０ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１０１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｅ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−６−メトキシイミノ−１７−（Ｎ−メトキシ−Ｃ−（モルホリノメチル）カルボンイミドイル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−２，３，１４−トリオールの８１ｍｇ（収率：５３％）が黄色粉末の形で得られる。

化合物１０１：
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２（ＭＨ⁺）ＵＶ純度（２５４ｎｍ）＝９９％。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δＣ６（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体の混合物：６．２８（ｓ，０．４５Ｈ（Ｃ７−Ｅ配座異性体），５．７２（ｓ，０．５５Ｈ（Ｃ７−Ｚ配座異性体），４．６２（ｓ，０．４５Ｈ−Ｅ配座異性体），４．５３（ｓ，０．５５Ｈ−Ｚ配座異性体），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５−１．２０（ｍ，１８Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，３Ｈ）。

２０−ヒドロキシエクジソン誘導体の生物学的効果のスクリーニング及び特徴付けのためのカスケード
スクリーニング試験の開発を文献における研究に基づき開始し、サルコペニア病変の特性を基準とした。生理病理学レベルで、この疾患は、タンパク質合成減少及びタンパク質分解増加により特徴付けられる。従って、次世代の薬剤の開発は、これら２つの現象に関する分子因子についてスクリーニングされるべきである。

Ｇｏｒｅｌｉｃｋ−Ｆｅｌｄｍａｎら（２００８年）は、マウスＣ２Ｃ１２系由来の筋肉細胞の培養物において細胞レベルで、フィトエクジソンを用いた処置により、タンパク質合成を平均で＋２０％増加することを示した。最初の開発研究は、標準品（ＩＧＦ−１及び２０−ヒドロキシエクジソン、つまり２０Ｅ）の存在下、Ｇｏｒｅｌｉｃｋ−Ｆｅｌｄｍａｎにより記載された培地及び処置条件を基準とした。この細胞へのトリチウム化ロイシンの取り込みを測定して、ｄｅｎｏｖｏタンパク質合成を評価した。この最初の結果により、タンパク質合成に対するフィトエクジソンの効果を観察する最適順序は、５日間細胞を分化し、その後ＩＧＦ−１又は２０Ｅの存在下、２時間３０分トリチウム化ロイシンを添加することであると決定することができた。

文献の分析によって、ＩＧＦ−１などの分子がタンパク質合成を２０％のみ増加させ、同時に、約２００％の刺激に達することができるより持続する方法で、このシグナル経路のターゲットを活性化することが示された［Ｋａｚｉら、２０１０年］。このターゲットは、Ａｋｔ又はＳ６キナーゼなどのタンパク質を活性化するリン酸化反応を含む。さらに、Ｚｕｂｅｌｄｉａら（２０１２年）は、同じＣ２Ｃ１２細胞系において、アポトーシス及びタンパク質分解の現象を分析した。この研究は、特に、ツルケステロン又は２０Ｅなど、フィトエクジソンを含有する植物抽出物が、分化したＣ２Ｃ１２細胞の処置から２４時間後、それぞれ４及び２の換算係数でミオスタチン及びカスパーゼ３遺伝子発現を阻害することができることを報告した［Ｚｕｂｅｌｄｉａら、２０１２年］。

筋管に分化したＣ２Ｃ１２細胞をＩＧＦ−１又は２０Ｅの存在下、２時間３０分又は６時間インキュベートした複数の実験後、２つのスクリーニング試験を開発した。このように、Ｓ６タンパク質キナーゼのリン酸化反応及びミオスタチン遺伝子の発現を研究して、成長ホルモン又はエクジソンによる修飾を決定し、統計的観点からこれら修飾を特徴付けた。

プロトコール
Ｃ２Ｃ１２細胞におけるミオスタチン発現の阻害：
Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ−１７７２）を２４ウェルプレートに１ウェル当たり細胞３００００個の密度で播種し、４．５ｇ／ｌの割合でグルコースを含有し、ウシ胎仔血清（１０％）と、抗生物質（ペニシリン及びストレプトマイシン）を添加したＤＭＥＭ培地で培養した。４８時間後、５日間、部分血清枯渇（１０％ではなく２％）により、筋芽細胞の分化を誘導する。その後、試験分子又は標準物（１００ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−１もしくは１０μＭの２０Ｅ）の存在下、６時間、グルコース枯渇、無血清の培地（１ｇ／ｌグルコース含有ＤＭＥＭ）に細胞を入れる。実験の終わりに、フェノール及びクロロホルムを用いる従来の方法によりメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を抽出する。簡潔に述べると、細胞を強酸及びフェノールを含有するＴｒｉｚｏｌ溶液（シグマＴ９４２４）で溶解する。クロロホルムの添加後、遠心分離によりｍＲＮＡをタンパク質から分離する。次に、イソプロパノールで析出させた後、ＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅフリー超純水に１μｇ／μｌの濃度で懸濁する。その後、供給元（アプライドバイオシステムズ４３６８８１４）のプロトコールに従って、プライマー及びヌクレオチド混合物の存在下、ＡＭＶ酵素により、１μｇのｍＲＮＡを逆転写によって相補的ＤＮＡに変換する。連鎖反応により遺伝子発現を調査する。この連鎖反応は、ポリメラーゼ酵素により開始し、通常定量的条件のＰＣＲと言われるため、具体名はｑＰＣＲである。ｑＰＣＲを７９００ＨＴＦａｓｔリアルタイムＰＣＲ検出システム（アプライドバイオシステムズ）によって実施する。プログラム条件は標準であり、９５℃１５分の１サイクル、続いて９５℃１５秒、６０℃１分の４０サイクルからなり、プログラムは６０〜９５℃の融解曲線工程で終了する。分析サンプルはすべて１００ｎｇのｃＤＮＡ、酵素を含むｑＰＣＲバッファー、オリゴヌクレオチド混合物、及びインターカレート剤（サイバーグリーン、ＳＹＢＲｇｒｅｅｎ）と、戦略的に２つのエクソン配列から選択され、最終濃度２００ｎＭの被験遺伝子に特異的なプライマー対を含有する。蛍光プローブは、二本鎖ＤＮＡに結合し、ＤＮＡに結合したときのみ蛍光を発する。蛍光閾値は機械のプログラムにより設定する。ＤＮＡ量により蛍光プローブがこの閾値を越えるとき、ＰＣＲサイクル数が得られ、「ＣｙｃｌｅＴｈｒｅｓｈｏｌｄ」から「Ｃｔ」と呼ばれる。この値は、それぞれＤＮＡを定量する計算の基礎となる。サンプル、及びコントロール（未処置）間の初期ＤＮＡ量の比Ｒが求められ（すなわち、Ｒ＝２^{-(Ctサンプル-Ctコントロール)}）、この測定値は、処置により修飾されないことが知られるハウスキーピング遺伝子に関係する（すなわち、Ｒ＝２^-ΔΔCt）。

使用するプライマーを以下の表に示す。

Ｓ６キナーゼのリン酸化反応：
Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ−１７７２）を６ウェルプレートに１ウェル当たり細胞１７００００個の密度で播種し、４．５ｇ／ｌの割合でグルコースを含有し、ウシ胎仔血清（１０％）と、抗生物質（ペニシリン及びストレプトマイシン）を添加したＤＭＥＭ培地で培養する。４８時間後、５日間、部分血清枯渇（１０％ではなく２％）により、筋芽細胞の分化を誘導する。その後、試験分子又は標準物（１００ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−１もしくは１０μＭの２０Ｅ）の存在下、２時間、グルコース枯渇、無血清の培地（１ｇ／ｌのグルコース含有ＤＭＥＭ）に細胞を入れる。実験の終わりに、市販の抗タンパク分解酵素混合物（ロシュ０５０５６４８９００１）を添加した市販の溶解バッファー（インビトロジェンＦＮＮ００１１）で細胞を溶解する。遠心分離後、可溶性タンパク質を含む細胞質画分を保持し、タンパク質濃度を市販のキット（バイオラッド５００−０１１４）を用いて決定する。このキットの原理は、ローリー法による分析から構成される。Ｓ６キナーゼリン酸化反応の分析を市販のＥＬＩＳＡ（ＥｎｚｙｍｅＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｄＡｓｓａｙ）キット（セルシグナリング７０６３）を用いて行う。簡潔に述べると、タンパク質溶解物５０μｇを９６ウェルマイクロプレートのウェルに入れ、ｐＳ６キナーゼトレオニン３８９抗体に特異的な抗原の溶液と４℃で一晩インキュベートする。抗原をウェル底に静電的に結合する。その後、分析する抗体（ｐＳ６ＫＴ３８９）の溶液を、３７℃で２時間、ウェルでインキュベートする。抗体が抗原に特異的に結合する。その後、ウェルを洗浄バッファで洗浄して、過剰な分析する抗原特異的１次抗体を除去する。第３工程は、検出抗体を結合することである。検出抗体の溶液を３７℃で１時間、ウェルでインキュベートする。その後、ウェルを洗浄して、過剰な検出抗体を除去する。なお、検出抗体が酵素に結合し、この酵素によって、基質の存在下、着色の様子により検出、測定することができる反応生成物に変換される。最終工程は、結合抗体を明らかにすることである。酵素（この場合ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン））の基質を含有する露出溶液を、暗所において３７℃で３０分インキュベートする。基質の青色着色は、被分析抗体の存在を示す。任意の飽和現象を防止するため、停止溶液（一般に、水酸化ナトリウムを含む）を添加し、青から黄色に変化させる。その強さは、存在する酵素量、従って探索する抗体濃度に比例する。シグナル強度は、波長４５０ｎｍで分光測定法により測定する。

高脂肪飼料を摂取したマウスモデルにおける分子の効果の評価
比較化合物としての２０Ｅと、本発明化合物（５１及び９３）を、６週間、高脂肪飼料を摂取した１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、５ｍｇ／体重ｋｇの投与量で経口投与した。ヒラメ筋の重量及びタンパク質量、また筋形成に関わる遺伝子の転写産物に対する化合物の効果を評価した。

筋形成は筋肉組織を形成する過程である。シグナル伝達カスケードの最終エフェクタとして作用し、発達の様々な段階に関わる転写産物を産出する複数の筋原性転写因子により制御される。転写因子の役割は、様々なジャーナル（Ｓａｂｏｕｒｉｎ及びＲｕｄｎｉｃｋｉ２０００年と、ＬｅＧｒａｎｄ及びＲｕｄｎｉｃｋｉ２００７年）に記載されている。Ｐａｘ７タンパク質（Ｐａｉｒｅｄ−ｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ７）は、休止状態の衛星細胞群を維持し、Ｍｙｆ５（Ｍｙｏｇｅｎｉｃｆａｃｔｏｒ５）と共に、活性化筋芽細胞の増殖の役割を担う。ＭｙｏＤタンパク質（ＭｙｏｂｌａｓｔＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ）は、活性化筋芽細胞の分化能を決定すると考えられ、分化を制御し、引き起こすミオゲニン及びＭＥＦ２（ＭｙｏｃｙｔｅＥｎｈａｎｃｅｒＦａｃｔｏｒ２）タンパク質と協力して作用する。最後に、ＭＲＦ４（Ｍｕｓｃｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＦａｃｔｏｒ４）は、場合によって他の役割を担うが、肥大に必要である。完全に明らかに、これらの転写因子は単独では作用しないが、筋形成の各工程を制御する複雑なシグナル伝達カスケードに存在する（Ｋｎｉｇｈｔ及びＫｏｔｈａｒｙ、２０１１年）。

ＦａｓｔＰｒｅｐ技術を用いて、まず０．１ＮＮａＯＨ溶液にサンプリングした筋肉を溶解してタンパク質量を決定する。ローリー法由来の比色分析によりタンパク質を定量する。

遺伝子発現分析を実施するため、筋肉組織をＴｒｉｚｏｌ溶液（５００μｌ）を用いてホモジナイズし、ＲＮＡを抽出し、フェノール／クロロホルム法を用いて精製した。プライマーとしてオリゴ（ｄｔ）と、供給元に記載されたようなＡＭＶ逆転写酵素（アプライドバイオシステムズ４３６８８１４）とを用いた第１ｃＤＮＡ鎖を合成するためのテンプレートとして、１ｐｇ量のＲＮＡを用いた。その後、ＰＣＲによるリアルタイム検出用即時システムを備えた７９００ＨＴ機（アプライドバイオシステムズ）及び標準ｑＰＣＲプログラム（９５℃１５分の１サイクル、９５℃１５秒、６０℃１分の４０サイクル、サイバーグリーンプローブ用６０〜９５℃融解曲線）を用いてｑ−ＰＣＲを行った。１００ｎｇのｃＤＮＡサンプルと、２つの異なるエクソンに結合し、最終濃度２００ｎＭであるプライマー１セットとを含有するサイバーグリーンＳＹＢＲマスターミックス（アプライドバイオシステムズ）を用いて実験を行う。

処置間の遺伝子発現の相対的差異は、コントロール群と比較したサイクル回数［Ｃｔ］の増減として表す。各遺伝子の［Ｃｔ］値は、βアクチン遺伝子で補正している。

ラットにおける分子の経口薬物動態研究
化合物の薬物動態を雄のウィスター系ラット（チャールズリバー）を経口的に用いて評価した。比較化合物としての２０Ｅを、５０ｍｇ／体重ｋｇの投与量で投与した。本発明の新規化合物は、４〜６生成物の混合物の形で１０ｍｇ／体重ｋｇの投与量で投与した。投与後、ｔ＝０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、３ｈ、６ｈ及び８ｈに尾から血液をサンプリングした。血液サンプルを遠心分離し、血漿を除いた。血漿サンプルの分析により、薬物動態パラメーター、すなわち分子の投与後に観察される最大濃度に相当するＣ_max、分子の投与後、最大濃度に達するのに要する時間であるＴ_max、及び各サンプリング時間の各化合物濃度で構成された曲線下の面積であるＡＵＣを決定することができる。

結果
ミオスタチン発現に対する効果

以下の３８化合物：４、５、７、２１、２５、２７〜２９、３１〜３３、３８、４１、４３、４６、４７、５１〜５４、６２〜６５、６７、６８、７１、７５、７６、７９、８１、８６、８９、９２〜９４、９９及び１０１は、筋肉細胞におけるミオスタチン発現を非常に著しく阻害する。

以下の１５化合物：１９、２３、３０、３５〜３７、４８、５６、５７、６０、７３、８３、８５、８８及び９１は、筋肉細胞におけるミオスタチン発現を著しく阻害する。

Ｓ６Ｋ１リン酸化反応によるタンパク質合成に対する効果

以下の８化合物：２８、４２、６２、６７、８６、８９、９３及び９４は、ＩＧＦ−１（１３０〜１４０％）と等しいレベルでＳ６Ｋａリン酸化反応を非常に著しく刺激する。

以下の１２化合物：３２、４１、４３、４６、５１、５２、６３、７６、８１、８８、９１及び９２は、２０Ｅ（１２０％）と等しいレベルでＳ６Ｋ１リン酸化反応を著しく刺激する。

高脂肪飼料を摂取したマウスモデルにおける分子の研究
６週間、高脂肪飼料を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスに、５ｍｇ／体重ｋｇの投与量で経口投与した比較化合物としての２０Ｅと、本発明の分子（５１及び９３）の効果を評価することにより、ｉｎｖｉｖｏでの調査を行う。ヒラメ筋の重量及びタンパク質量と、筋形成に関わる遺伝子の転写産物に対する分子の効果を評価した。

比較化合物としての２０Ｅと、本発明化合物５１及び９３の筋肉重量に対する効果を図３Ａに示し、２０Ｅと、化合物５１及び９３のヒラメ筋のタンパク質量に対する効果を図３Ｂに示す。

５ｍｇ／ｋｇで投与された２０Ｅ及び化合物の３つすべては、コントロール群と比較して、ヒラメ筋の重量及びタンパク質量を増加する。本発明による化合物は、２０Ｅと同様に高い有効性を示す。化合物９３は、タンパク質含有量を有意に増加する。

比較化合物としての２０Ｅと、本発明の投与化合物５１及び９３のヒラメ筋のミオスタチン転写産物に対する効果を図４に示す。

２０Ｅと、化合物５１及び９３は、ヒラメ筋におけるミオスタチン発現を同程度に阻害する。また、これらの分子は、上記表４に示すＣ２Ｃ１２細胞系におけるｉｎｖｉｔｒｏでの研究において、ミオスタチン転写産物を阻害した。

ヒラメ筋形成に関わる遺伝子であるＭｙｏＤ及びミオゲニンの転写産物に対する、比較化合物としての２０Ｅと、本発明化合物５１及び９３の効果を、それぞれ図５Ａ及び図５Ｂに示す。

２０Ｅと、化合物５１及び９３は、分化能を決定するＭｙｏＤ遺伝子、及び筋細胞の増殖に関わるＭｙｔ５遺伝子の転写産物を増加する。また、筋細胞の早期分化に関わるミオゲニン遺伝子の転写産物を増加する。

ラットにおける分子の薬物動態研究
化合物を１０ｍｇ／ｋｇ、２０Ｅを５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、２０Ｅ及び本発明の化合物の薬物動態をラットにおいて評価した。

本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）と比べ、５倍以上である２０Ｅの投与量（５０ｍｇ／ｋｇ）を考慮して、曝露率Ｃｅｘｐ［Ｃｅｘｐ＝（投与量_20EｘＡＵＣ_化合物）：（投与量_化合物ｘＡＵＣ_20E）］は、２０Ｅと比較して、すべての試験化合物における薬物動態プロファイルが改善したことを示す。従って、このラットにおける研究は、化合物３１、４６、５１及び９３が、２０Ｅと比較して、より優れた血漿中曝露を有することを示す。

要約
図６に示す表は、ミオスタチン遺伝子発現及びタンパク質合成の分析実験中に本発明の化合物で得られた結果を示す。

ミオスタチン遺伝子発現に関して、化合物に接触する細胞におけるミオスタチン遺伝子発現を、コントロール細胞における発現に対する割合として結果を表した。Ａは７０％未満を表し、Ｂは７１〜８５％を表す。

タンパク質合成分析に関して、筋肉細胞におけるＳ６Ｋリン酸化反応の増加率として結果を表す。Ａは１３０％より大きい値を表し、Ｂは１１０〜１２９％の値を表す。

最も興味を引く生成物は、分類ＡＡ又はＡＢのものであり、すなわちミオスタチンの遺伝子発現の観点で分類Ａと、タンパク質合成の観点で分類Ａ又はＢとを併せ持つものである。

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ＺｈｕＷＭ，ＺｈｕＨＪ，ＴｉａｎＷＳ，ＨａｏＸＪ，ＰｉｔｔｍａｎＪｒＣＵ．２００２．Ｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎｏｆ２０−ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅｂｙＺｎｐｏｗｄｅｒａｎｄａｎｈｙｄｒｏｕｓａｃｅｔｉｃａｃｉｄ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ３２：１３８５−１３９１．
ＺｕｂｅｌｄｉａＪＭ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−ＳａｎｔａｎａＡ，Ｊｉｍｅｎｅｚ−ｄｅ−ＲｉｏＭ，ｅｔａｌ．２０１２．ＩｎｖｉｔｒｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅｏｆａｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙＡｊｕｇａｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａｅｘｔｒａｃｔ．ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ３：２１５−２２２．

Claims

下記一般式（Ｉ）の化合物

式中、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、Ｙは水酸基又は水素であり、あるいはＶ−ＵはＣ＝Ｃエチレン結合であり、
Ｘは、酸素；Ｎ−ＯＲ⁵基から選択され、
この時、Ｒ⁵は、水素；任意に鎖上に不飽和を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂Ｒ⁶基（Ｒ⁶は場合により水素又はＣ₁−Ｃ₆基である）；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＯＲ⁷基（Ｒ⁷はアルキル又はアルコキシル基、ＣＦ₃、Ｃｌで任意に一置換又は多置換された芳香族又は芳香族複素環である）；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＮＲ⁸Ｒ⁹基（Ｒ⁸及びＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＯＲ⁶基（Ｒ⁶は上記に定義）であり、またＮＲ⁸Ｒ⁹は複素環でよい）から選択され、
また、式中、
Ｑはカルボニル基であり、
（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（ＡはＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）又はＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）の種類の基で任意に置換された複素環を表す）；ＣＨ₂Ｂｒ基から選択されるＲ¹を有し、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、
あるいは、
ＱはＣＨＯＨ基であり、
（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）基から選択されるＲ¹を有し、
Ｗは、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、
あるいは、
Ｑは、Ｃ＝ＮＯＲ⁵基（Ｒ⁵は上記に定義）；ＣＨＮＲ²Ｒ³基から選択され、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であるＲ¹を有し、
同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素原子；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；シクロアルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＨＦ₂基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは上記に定義した複素環を表す）；ＣＯＲ⁴型の基から選択されるＲ²及びＲ³を有し、
Ｒ⁴は、任意に不飽和の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルキル基；ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆの種類の基で任意に置換された上記に定義したＡ型の複素環基、芳香族又は芳香族複素環基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であって、
エナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物又は医薬的に許容される塩の形である、化合物。
式（Ｉ）中、Ｑはカルボニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
請求項２に記載の化合物であって、式（Ｉ）中、
Ｘは酸素であり、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、
Ｙは水酸基であり；
Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは、ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）又はＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）の種類の基で任意に置換された複素環を表す）から選択され、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である、化合物。
式（Ｉ）中、ＱはＣ＝ＮＯＲ⁵基（Ｒ⁵は上記に定義）を表す、請求項１に記載の化合物。
請求項４に記載の化合物であって、式（Ｉ）中、
Ｘは酸素であり、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、
Ｙは水酸基であり、
Ｒ¹はメチル基である、化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ）中、ＱはＣＨＮＲ²Ｒ³基（Ｒ²及びＲ³は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素原子；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）基；シクロアルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）ＣＨＦ₂基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ａ基（Ａは上記に定義した複素環を表す）；ＣＯＲ⁴型の基から選択される）を表し、
Ｒ⁴は、任意に不飽和の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はシクロアルキル基；ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ₁−Ｃ₆）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆの種類の基で任意に置換された上記に定義したＡ型の複素環基、芳香族又は芳香族複素環基；（Ｃ₁−Ｃ₆）Ｗ（Ｃ₁−Ｃ₆）から選択される、化合物。
請求項６に記載の化合物であって、式（Ｉ）中、
Ｘは酸素であり、
Ｖ−Ｕは炭素−炭素単結合であり、
Ｙは水酸基であり、
Ｒ¹はメチル基であり、
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である、化合物。
式（Ｉ）中、Ｖ−ＵはＣ＝Ｃエチレン結合である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）中、ＸはＮ−ＯＲ⁵基である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、以下の化合物：
２８：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−ブタ−３−エノキシ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
３２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
４１：２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミド
４２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
４３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［１−（３−ピリジルメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
４６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
５１：２−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］ブタンアミド
６２：２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］アセトアミド
６３：Ｎ−（テトラテトラヒドロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミド
６７：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］フラン−２−カルボキサミド
７６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［１−（２−メトキシエチル（メチル）アミノ）エチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８８：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
８９：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジル］アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
９１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−［２−（３−ジメチルアミノプロピル（メチル）アミノ）アセチル］−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
９２：２−［２−オキソ−２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６−オキソ−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］エチル］スルファニルアセタートエチル
９３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−エチルスルファニルアセチル）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン
９４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２，３，１４−トリヒドロキシ−１７−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）アセチル］−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６−オン、から選択される化合物。
薬剤としての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
哺乳動物におけるサルコペニア、特にサルコペニア肥満と、関連合併症、及び／又はその病状、例えば筋力、筋肉量、身体能力・体力、運動性の低下などの治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
哺乳動物における肥満と、その関連合併症、及び／又は関連病状、好ましくは２型糖尿病もしくはメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。