JP2017515834A - ポリマー−フラボノイドコンジュゲート及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)アミン含有化合物を1つ又は複数のフラボノイドと連結して、それにより、遊離アミン基をもつフラボノイドを形成する工程、及び
(b)(a)の生成物を求核付加によってポリマーとコンジュゲーションする工程
を含む方法が提供される。
本明細書において使用する以下の語及び用語は、以下に示す意味を有するものとする。
ポリマーは、遊離アルデヒド、又は、酸の存在下で遊離アルデヒドに変換できる基を含有でき、このポリマーは、フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にて、該遊離アルデヒド基と前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位との反応によってポリマーが結び付くことによりコンジュゲーションされている。
フラボノイドは、コアフェニルベンジルピロン構造から誘導された一般的クラスの分子の任意のフラボノイドであってよい。フラボノイドのA、B及びC環の簡略図を以下に示す:
少なくとも1つのフラボノイドが、前記ポリマーと結合されうる。少なくとも2つのフラボノイドが、前記ポリマーと結合されうる。
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものでありうる。
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものでありうる。
(a)アミン含有化合物を1つ又は複数のフラボノイドと連結して、それにより、遊離アミン基をもつフラボノイドを形成する工程、及び
(b)(a)の生成物を求核付加によってポリマーとコンジュゲーションする工程
を含む、ポリマー-フラボノイドコンジュゲートを形成するための方法も提供される。
ポリマーをコンジュゲーションすることで、フラボノイドを多様な組成物又はビヒクルに組み込むことも可能になる。遊離アルデヒド基を含有する特定のポリマーをポリマーの物理的性質に基づいて選択することによって、フラボノイドをさまざまな異なるビヒクルタイプに組み込むことが可能であり、これにより、高濃度のフラボノイドを、さまざまな場面で体の多様な標的化領域に送達することが可能になる。
コンジュゲートは、とりわけ、コンジュゲートが先述のような送達ビヒクルとして製剤化される場合には、生物活性剤と組み合わせて投与されうる。
ヒアルロン酸(HA)(90kDa及び800kDa)は、JNC株式会社(東京、日本)から入手した。トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド、塩酸システアミン、メタンスルホン酸(MSA)、2,2-ジエトキシエチルアミン(DA)、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及び塩化ナトリウム(NaCl)は、Sigma社(シンガポール)から入手した。2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)は、Merck社(シンガポール)から購入した。ダルベッコ変法イーグル培地:Nutrient Mixture F-12は、Biopolis社(シンガポール)の培地調製施設により供給された。
HA-EGCG1コンジュゲートの合成
チオール化HA誘導体を、HA骨格中のカルボキシル基をチオール基で修飾することにより合成した。典型的には、1gのHA(90kDa、2.5mmol、-COOH)を、窒素雰囲気下で蒸留水100mLに溶解した。この溶液に、塩酸システアミン(136mg、1.2mmol)を加えた。次いで、EDC・HCl(485mg、2.5mmol)及びNHS(290mg、2.5mmol)を加えてコンジュゲーション反応を開始させた。反応が進行するのに伴い、1M NaOHを用いて混合物のpHを4.7に維持した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで、pHを7.0にした。溶液を、分画分子量3,500Daの透析チューブに移した。精製した溶液を凍結乾燥してHA-システアミンコンジュゲート(0.84g)を得た。置換度(DS)は、HA中の反復二糖100単位当たりの置換基の数と定義する。DSは、エルマンアッセイにより、7と決定した。乾燥したHA-システアミンコンジュゲート(0.5g、87.5μmol、-SH)を、0.1Mリン酸緩衝液(pH8.0)24.5mLに溶解した。この溶液に、0.5M TCEP溶液1.5mLを加えた。EGCG(3.45mmol、1.567g)を、プレミックス溶媒[0.1Mリン酸緩衝液(pH8.0)25mL、DMSO 5mL、及び100mMピルビン酸ナトリウム1mL]に溶解した。次いで、この溶液を、HA-システアミンコンジュゲートの撹拌溶液に加えた。反応混合物を、撹拌しながら25℃で3時間インキュベートした。次いで、DMSO 5mLを加え、25℃で一晩撹拌した。混合物のpHを、1%酢酸を加えることにより5にした後、この溶液を、分画分子量3,500Daの透析チューブに移した。チューブを、窒素雰囲気下で蒸留水に対して3日間透析した。精製した溶液を凍結乾燥させて、EGCGグラフト化HA(0.48g)を得た。DSを、273nmでのEGCGの吸光度を測定することにより決定した。DSは3.72であった。生成物の構造を、1H NMR分光法により確定した。1H NMR (D2O): δ 2.0 (s、HA由来の-C=OCH3), 3.3-4.0 (m, HAのプロトン), 4.51及び4.54 (d, HAアノマープロトン), 5.60-5.85 (s, C環のH-2及びH-3), 6.7 (s, B環のH-6'), 6.98 (s, D環のH-2"及びH-6").
HA-EGCG2コンジュゲートの合成
まず、エチルアミン橋架けEGCGダイマーを合成した。冷温のMSA:THF(1:5、v/v)混合物1.2mlに、DA 145μl(1mmol)を加えた。その結果得られた混合物を、滴下によりEGCG(2.29g、5mmol)に移し、これをTHF 3.8ml及びMSA 1.7μlに溶解した。反応を暗所にて室温で一晩進行させた。翌日、溶媒を蒸発により除去し、真空下で一晩さらに乾燥した。乾燥した生成物をH2O 10mlに溶解した。未反応のEGCGを、分離漏斗を使用して酢酸エチル10mlで抽出することにより除去した。この抽出手順は、Waters Acuity UPLC-MSを使用して、水性相中で遊離EGCGが検出されなくなるまで繰り返した。エチルアミン橋架けEGCGダイマーを、カルボジイミド/活性エステルが媒介するカップリング反応によりHAとコンジュゲーションした。HA(800kDA、250mg、0.62mmol)を、DMF2.5mlを添加した0.4M MES緩衝液(pH5.2)20.2mlに、撹拌により溶解した。次に、NHS(89mg、0.78mmol)及びエチルアミン橋架けダイマー(0.205mmol、H2O 2.33ml中)を加えた。次いで、EDC-HCl(150mg、0.78mmol)を加え、反応物のpHを4.7に調整した。反応混合物をN2で10分間激しくパージし、次いで、暗所にて一晩、N2下、室温でインキュベートした。HA-EGCG2コンジュゲートを沈殿により精製した。簡潔に言えば、H2O 125ml及び5M NaCl溶液16.7mlを反応混合物に加え、10M HCl溶液を用いてpHを3に低下させた。次いで、撹拌しながら、エタノール310mlを加えた。沈殿物を遠心分離(6000rcf、5分)により収集した。上清をデカンティングした後、沈殿物を水250mlに再溶解した。5M NaCl溶液33mlを加え、pHを3に調整した後、エタノール620mlを加えた。沈殿物を遠心分離により収集し、H2O 500mlに再溶解した。5M NaCl溶液67mlを加えてpHを3に低下させた後、エタノール1.24Lを加えた。沈殿物を遠心分離により再度収集し、H2O 300mlに再溶解した。次いで、コンジュゲートを、N2下で一晩、H2Oに対して透析した(Spectra/Por 7、MWCO=3500Da)。精製したHA-EGCG2コンジュゲートを凍結乾燥した。収量は185mg(74%)であった。置換度(二糖100単位につきコンジュゲーションされているEGCGダイマーの数)を決定するために、コンジュゲートを0.5mg/mlで水に溶解し、吸光度スペクトルを記録した。コンジュゲート中に含有されているEGCGの量を273nmでの吸光度により決定したところ、DSは1であった。
ヒト変形性関節炎軟骨細胞の培養
凍結保存されたヒト変形性関節炎軟骨細胞(1継体)は、Cell Applications, INC.社(米国)から入手した。細胞を解凍し、完全成長培地(10%FBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したDMEM/F12培地)を使用して、T75細胞培養フラスコ中で培養した。細胞は、37℃にて5%CO2雰囲気下で維持した。成長培地は2〜3日ごとに交換し、細胞は80%コンフルエントの時点で継代培養した。2継代及び3継代の細胞のみを、この試験では使用した。細胞は、規模拡大後、これまでに確立されているプロトコールにいくらか改変を加えたものに従って、アルギン酸塩ビーズ中で再分化させた。簡潔に言えば、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、0.15M NaCl中の1.2%(w/v)アルギン酸ナトリウムに再懸濁させた。細胞懸濁液を、210針を通して滴下することよりゲル化溶液(102mM CaCl2、10mM HEPES及び0.0005%Tween20、pH7.4)中に分配した。およそ15個のアルギン酸塩ビーズを、6ウェルプレートに入ったゲル化溶液5ml中に分配した。10分間ゲル化した後、ゲル化溶液を除去し、アルギン酸塩ビーズを5mlの0.15M NaClで2回洗浄した。次いで、完全成長培地(5ml)を加え、細胞をアルギン酸塩ビーズ中で8日間再分化させた。培地は2〜3日ごとに取り替えた。8日後、アルギン酸塩ビーズを溶解溶液(55mM EDTA及び10mM HEPES、pH7.4)に可溶化した。回収した細胞をペレット化し、完全成長培地に0.5×106細胞/mlで再懸濁させた。細胞生存率アッセイのために、96ウェルプレートの1ウェル当たり細胞懸濁液100μlを加えた。遺伝子及びタンパク質の発現試験のために、48ウェルプレートの1ウェル当たり細胞懸濁液200μlを加えた。一晩インキュベーションの後、細胞を、血清飢餓状態に12時間置いてから、IL-1βでの刺激及び/又はHA-EGCGコンジュゲートでの処置に供した。
細胞生存率アッセイ
血清飢餓の後、使用済みの培地を除去し、EGCG、HA、HA-EGCG1又はHA-EGCG2コンジュゲートを無血清培地100μlに加えた。薬物なしの細胞を対照とした。24時間インキュベーションの後、alamarBlue(登録商標)をメーカーの取扱説明書に従って用いることにより、細胞生存率をアセスメントした。ヒトOA軟骨細胞を使用して、HA-EGCG1コンジュゲートの存在下での細胞生存率を決定した。ヒト関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞を使用して、HA-EGCG2コンジュゲートの存在下での細胞生存率を決定した。滑膜細胞は、10%FBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRMPI培地にて培養した。細胞を播種し、変形性関節炎軟骨細胞の場合と同じプロトコールに従って血清飢餓を行ってから細胞生存率アッセイを実施した。
遺伝子発現解析
血清飢餓の後、使用済みの培地を除去し、EGCG、HA、HA-EGCG1又はHA-EGCG2コンジュゲートを無血清培地に加えた。2時間後にIL-1β(5ng/ml)を加え、細胞をさらに24時間インキュベートした。薬物及びIL-1β刺激なしの細胞を対照とした。翌日、使用済みの培地を収集し、-80℃で保存した。Direct-zol(商標)RNA MiniPrep(Zymo Research社)をメーカーの取扱説明書に従って用いることにより、RNAを細胞から単離した。RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit(Thermo Scientific社)をメーカーの取扱説明書に従って用いることにより、第一鎖cDNAを合成した。iQ5 Real-Time PCR System (BioRad社)を使用し、SensiFAST(商標) Probe No-ROX Kit (Bioline社)をメーカーのプロトコールに従って用いることにより、リアルタイムPCR(RT-PCR)を実施した。RT-PCRにて、TaqMan(登録商標)Gene Expressionアッセイを使用して増幅を行い、IL-6、TNF-α、MMP-1、MMP-3及びMMP-13の発現を検出した。GAPDHを内部対照として使用した。閾値サイクル(CT)値をMicrosoft Excelにエクスポートし、GAPDHを参照遺伝子として用いてΔΔCTを計算した。
酵素結合免疫吸着測定法
培養培地中のIL-6、MMP-1、MMP-3及びMMP-13の濃度は、ELISAキット(Abeam社、香港)をメーカーの取扱説明書に従って使用して決定した。TNF-αの濃度も、ELISA(Life Technologies社)により決定した。各アッセイに必要な希釈係数を決定するための予備的実験を実施して、タンパク質の濃度が検出可能範囲内であることを確認した。
前十字靭帯離断(ACLT)モデル
雄のWistarラット(220〜260g)に、キシラジン/ケタミン(10/75mg/kg)の腹腔内投与により麻酔をかけた。右膝を剃毛し、ヨウ素/クロルヘキシジン及び70%アルコールを3回交互に用いて消毒した。皮膚を切開した後、関節包を開いた。前十字靭帯(ACL)の位置を確認し、ハサミで切断した。次いで、皮膚を縫合糸(4-0、結節縫合)で閉じた。sham手術の場合は、ACLを曝露させたが離断は行わなかった。予防的な感染制御及び疼痛緩和のために、Baytril(10mg/kg、SID)及びブプレノルフィン(0.05〜2mg/kg、S.C.、BID)を、それぞれ手術後5日間及び3日間にわたって与えた。ラットには、外科手術後、無拘束でのケージ内活動を毎日させておき、外科手術後最初の24〜72時間にわたり綿密に観察を行った。
Claims (94)
- 対象における関節病態の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造におけるポリマー-フラボノイドコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 関節病態が、関節炎、軟骨損傷、関節痛、関節炎症、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、軟骨下骨硬化、滑膜炎症及び骨棘形成から成る群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 関節炎が、変形性関節炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎から成る群から選択される、請求項2に記載の使用。
- 関節病態の前記治療的及び/又は予防的処置が軟骨修復をもたらす、請求項1に記載の使用。
- 1つ又は複数のフラボノイドが、前記ポリマーとコンジュゲーションされている、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記1つ又は複数のフラボノイドと、リンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記1つ又は複数のフラボノイドが、モノマー型フラボノイド又はダイマー型フラボノイドである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記1つ又は複数のフラボノイドと、前記フラボノイドのA環にてコンジュゲーションされている、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にてコンジュゲーションされている、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、遊離アルデヒド、又は、酸の存在下で遊離アルデヒドに変換できる基を含有し、前記ポリマーが、前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にて、前記遊離アルデヒド基と前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位との反応によって前記ポリマーが結び付くことによりコンジュゲーションされている、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドのB環とコンジュゲーションされている、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、前記フラボノイドのB環のC2及び/又はC6位にてコンジュゲーションされている、請求項1から7及び11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、チオールリンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項1から7及び11から12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、多糖、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、合成ポリマー、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
- 多糖が、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロース、アミロース、デンプン、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、カラギーナン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、フィコール、ジェラン、グアーガム、ペクチン、ポリスクロース、プルラン、スクレログルカン、キサンタン及びキシログルカンから成る群から選択される、請求項14に記載の使用。
- ポリヌクレオチドが、アプタマー、DNA、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、ペプチド核酸(PNA)及び低分子ヘアピン型RNA(shRNA)から成る群から選択される、請求項14に記載の使用。
- ポリペプチドが、タンパク質、抗体、抗体断片、アプチド、ペプチド及びポリ(アミノ酸)から成る群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 合成ポリマーが、アルケン、エーテル、カルボン酸、イミン、アミド、アミン、無水物、カーボネート、エステル、オルトエステル及びウレタンから成る群から選択されるモノマーを含む、請求項14に記載の使用。
- 合成ポリマーが、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アリルアミン)、ポリ無水物、ポリ(β-アミノエステル)、ポリ(ブチレンスクシネート)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリジオキサノン、ポリエチレンイミン、ポリ(グリセロール)、ポリグリコール酸、ポリ(3-ヒドロキシプロピオン酸)、ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(2-オキサゾリン)、ポリ(セバシン酸)、ポリ(テレフタレート-co-ホスフェート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項18に記載の使用。
- 前記フラボノイドが、フラボン、イソフラボン、フラバン、プロアントシアニジン及びアントシアニジンから成る群から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用。
- 前記フラボノイドが、(-)-エピカテキン、(+)-エピカテキン、(-)-カテキン、(+)-カテキン、没食子酸エピカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン、フィセチニドール、ガロカテキン、没食子酸ガロカテキン、メスキトール及びロビネチニドール、エラジタンニン、ガロタンニン、ウーロンテアニン、フロロタンニン、タンニン、テアシトリン、テアジベンゾトロポロン、テアフラビン、テアナフトキノン、テアルビジン、テアシネンシン、並びにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項20に記載の使用。
- チオールリンカーが、前記ポリマーと結合される部分をさらに含み、前記部分が、アミド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、エステル、カーボネート、エーテル、アミド(amido)、アミド(amido)エステル、カルバメート及びアセタール基から成る群から選択される、請求項13から21のいずれか一項に記載の使用。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンとコンジュゲーションされている、請求項14又は15に記載の使用。
- 多糖が、2つの没食子酸エピガロカテキンとコンジュゲーションされている、請求項23に記載の使用。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、チオールリンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項23に記載の使用。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、前記没食子酸エピガロカテキンのB環のC2及び/又はC6位にてコンジュゲーションされている、請求項23又は25に記載の使用。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、前記没食子酸エピガロカテキンのA環のC6及び/又はC8位にてコンジュゲーションされている、請求項23又は24に記載の使用。
- 前記ポリマー-フラボノイドコンジュゲートが、式1:
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものである、請求項1に記載の使用。 - 前記ポリマー-フラボノイドコンジュゲートが、式2:
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものである、請求項1に記載の使用。 - 式1又は式2のポリマー-フラボノイドコンジュゲートのコンジュゲーション度が0.1から50%までである、請求項28又は29に記載の使用。
- (a)アミン含有化合物を1つ又は複数のフラボノイドと連結して、それにより、遊離アミン基をもつフラボノイドを形成する工程、及び
(b)(a)の生成物を求核付加によってポリマーとコンジュゲーションする工程
を含む、ポリマー-フラボノイドコンジュゲートを形成するための方法。 - 工程(a)が、アミン含有化合物を2つのフラボノイドと連結して、それにより、アミン含有橋架けフラボノイドダイマーを形成する工程を含む、請求項31に記載の方法。
- 工程(b)が、カップリング剤の存在下で実施される、請求項31又は32に記載の方法。
- カップリング剤が、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド(EDC.HCl)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、カルボニルジイミダゾール、アジプイミド酸ジメチル、N-ヒドロキシスクシンイミド、p-ニトロフェニルクロロホルメート及び1-(p-トルエンスルホニル)イミダゾールから成る群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 対象における関節病態の治療的及び/又は予防的処置において使用するための、ポリマー-フラボノイドコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
- 関節病態が、関節炎、軟骨損傷、関節痛、関節炎症、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、軟骨下骨硬化、滑膜炎症及び骨棘形成から成る群から選択される、請求項35に記載のコンジュゲート。
- 関節炎が、変形性関節炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎から成る群から選択される、請求項36に記載のコンジュゲート。
- 関節病態の前記治療的及び/又は予防的処置が、軟骨修復をもたらす、請求項35から37のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 1つ又は複数のフラボノイドが、前記ポリマーとコンジュゲーションされている、請求項35から38のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、前記1つ又は複数のフラボノイドと、リンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項35から39のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記1つ又は複数のフラボノイドが、モノマー型フラボノイド又はダイマー型フラボノイドである、請求項35から40のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、前記1つ又は複数のフラボノイドと、前記フラボノイドのA環にてコンジュゲーションされている、請求項35から41のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にてコンジュゲーションされている、請求項35から42のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、遊離アルデヒド、又は、酸の存在下で遊離アルデヒドに変換できる基を含有し、前記ポリマーが、前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にて、前記遊離アルデヒド基と前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位との反応によって前記ポリマーが結び付くことによりコンジュゲーションされている、請求項35から43のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドのB環とコンジュゲーションされている、請求項35から41のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、前記フラボノイドのB環のC2及び/又はC6位にてコンジュゲーションされている、請求項35から41及び45のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、チオールリンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項35から41及び45から46のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、多糖、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、合成ポリマー、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項35から47のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 多糖が、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロース、アミロース、デンプン、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、カラギーナン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、フィコール、ジェラン、グアーガム、ペクチン、ポリスクロース、プルラン、スクレログルカン、キサンタン及びキシログルカンから成る群から選択される、請求項48に記載のコンジュゲート。
- ポリヌクレオチドが、アプタマー、DNA、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、ペプチド核酸(PNA)及び低分子ヘアピン型RNA(shRNA)から成る群から選択される、請求項48に記載のコンジュゲート。
- ポリペプチドが、タンパク質、抗体、抗体断片、アプチド、ペプチド及びポリ(アミノ酸)から成る群から選択される、請求項48に記載のコンジュゲート。
- 合成ポリマーが、アルケン、エーテル、カルボン酸、イミン、アミド、アミン、無水物、カーボネート、エステル、オルトエステル及びウレタンから成る群から選択されるモノマーを含む、請求項48に記載のコンジュゲート。
- 合成ポリマーが、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アリルアミン)、ポリ無水物、ポリ(β-アミノエステル)、ポリ(ブチレンスクシネート)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリジオキサノン、ポリエチレンイミン、ポリ(グリセロール)、ポリグリコール酸、ポリ(3-ヒドロキシプロピオン酸)、ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(2-オキサゾリン)、ポリ(セバシン酸)、ポリ(テレフタレート-co-ホスフェート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項52に記載のコンジュゲート。
- 前記フラボノイドが、フラボン、イソフラボン、フラバン、プロアントシアニジン及びアントシアニジンから成る群から選択される、請求項35から53のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記フラボノイドが、(-)-エピカテキン、(+)-エピカテキン、(-)-カテキン、(+)-カテキン、没食子酸エピカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン、フィセチニドール、ガロカテキン、没食子酸ガロカテキン、メスキトール及びロビネチニドール、エラジタンニン、ガロタンニン、ウーロンテアニン、フロロタンニン、タンニン、テアシトリン、テアジベンゾトロポロン、テアフラビン、テアナフトキノン、テアルビジン、テアシネンシン、並びにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項54に記載のコンジュゲート。
- チオールリンカーが、前記ポリマーと結合される部分をさらに含み、前記部分が、アミド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、エステル、カーボネート、エーテル、アミド(amido)、アミド(amido)エステル、カルバメート及びアセタール基から成る群から選択される、請求項47から55のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンとコンジュゲーションされている、請求項48又は49に記載のコンジュゲート。
- 多糖が、2つの没食子酸エピガロカテキンとコンジュゲーションされている、請求項57に記載のコンジュゲート。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、チオールリンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項57に記載のコンジュゲート。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、前記没食子酸エピガロカテキンのB環のC2及び/又はC6環にてコンジュゲーションされている、請求項57又は59に記載のコンジュゲート。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、前記没食子酸エピガロカテキンのA環のC6及び/又はC8位にてコンジュゲーションされている、請求項57から60のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマー-フラボノイドコンジュゲートが、式1:
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものである、請求項35に記載のコンジュゲート。 - 前記ポリマー-フラボノイドコンジュゲートが、式2:
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものである、請求項35に記載のコンジュゲート。 - 式1又は式2のポリマー-フラボノイドコンジュゲートのコンジュゲーション度が0.1から50%までである、請求項62又は63に記載のコンジュゲート。
- 治療有効量のポリマー-フラボノイドコンジュゲートを対象に投与する工程を含む、関節病態を処置又は予防する方法。
- 関節病態が、関節炎、軟骨損傷、関節痛、関節炎症、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、軟骨下骨硬化、滑膜炎症及び骨棘形成から成る群から選択される、請求項65に記載の方法。
- 関節炎が、変形性関節炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎から成る群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 関節病態の前記治療的及び/又は予防的処置が軟骨修復をもたらす、請求項65に記載の方法。
- 1つ又は複数のフラボノイドが、前記ポリマーとコンジュゲーションされている、請求項65から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、前記1つ又は複数のフラボノイドと、リンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項65から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のフラボノイドが、モノマー型フラボノイド又はダイマー型フラボノイドである、請求項65から70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、前記1つ又は複数のフラボノイドと、前記フラボノイドのA環にてコンジュゲーションされている、請求項65から71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にてコンジュゲーションされている、請求項65から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、遊離アルデヒド、又は、酸の存在下で遊離アルデヒドに変換できる基を含有し、前記ポリマーが、前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位にて、前記遊離アルデヒド基と前記フラボノイドのA環のC6及び/又はC8位との反応によって前記ポリマーが結び付くことによりコンジュゲーションされている、請求項65から73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドのB環とコンジュゲーションされている、請求項65から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、前記フラボノイドのB環のC2及び/又はC6位にてコンジュゲーションされている、請求項65から72及び75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、前記フラボノイドと、チオールリンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項65から72及び75から76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、多糖、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、合成ポリマー、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項65から77のいずれか一項に記載の方法。
- 多糖が、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロース、アミロース、デンプン、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、カラギーナン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、フィコール、ジェラン、グアーガム、ペクチン、ポリスクロース、プルラン、スクレログルカン、キサンタン及びキシログルカンから成る群から選択される、請求項78に記載の方法。
- ポリヌクレオチドが、アプタマー、DNA、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、ペプチド核酸(PNA)及び低分子ヘアピン型RNA(shRNA)から成る群から選択される、請求項78に記載の方法。
- ポリペプチドが、タンパク質、抗体、抗体断片、アプチド、ペプチド及びポリ(アミノ酸)から成る群から選択される、請求項78に記載の方法。
- 合成ポリマーが、アルケン、エーテル、カルボン酸、イミン、アミド、アミン、無水物、カーボネート、エステル、オルトエステル及びウレタンから成る群から選択されるモノマーを含む、請求項78に記載の方法。
- 合成ポリマーが、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アリルアミン)、ポリ無水物、ポリ(β-アミノエステル)、ポリ(ブチレンスクシネート)、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリジオキサノン、ポリエチレンイミン、ポリ(グリセロール)、ポリグリコール酸、ポリ(3-ヒドロキシプロピオン酸)、ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(2-オキサゾリン)、ポリ(セバシン酸)、ポリ(テレフタレート-co-ホスフェート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記フラボノイドが、フラボン、イソフラボン、フラバン、プロアントシアニジン及びアントシアニジンから成る群から選択される、請求項65から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フラボノイドが、(-)-エピカテキン、(+)-エピカテキン、(-)-カテキン、(+)-カテキン、没食子酸エピカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン、フィセチニドール、ガロカテキン、没食子酸ガロカテキン、メスキトール及びロビネチニドール、エラジタンニン、ガロタンニン、ウーロンテアニン、フロロタンニン、タンニン、テアシトリン、テアジベンゾトロポロン、テアフラビン、テアナフトキノン、テアルビジン、テアシネンシン、並びにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項84に記載の方法。
- チオールリンカーが、前記ポリマーと結合される部分をさらに含み、前記部分が、アミド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、エステル、カーボネート、エーテル、アミド(amido)、アミド(amido)エステル、カルバメート及びアセタール基から成る群から選択される、請求項77から85のいずれか一項に記載の方法。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンとコンジュゲーションされている、請求項78又は79に記載の方法。
- 多糖が、2つの没食子酸エピガロカテキンとコンジュゲーションされている、請求項87に記載の方法。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、チオールリンカーを介してコンジュゲーションされている、請求項87に記載の方法。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、前記没食子酸エピガロカテキンのB環のC2及び/又はC6環にてコンジュゲーションされている、請求項86又は89に記載の方法。
- 多糖が、少なくとも1つの没食子酸エピガロカテキンと、前記没食子酸エピガロカテキンのA環のC6及び/又はC8位にてコンジュゲーションされている、請求項86から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー-フラボノイドコンジュゲートが、式1:
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものである、請求項1に記載の方法。 - 前記ポリマー-フラボノイドコンジュゲートが、式2:
各nは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、各mは、独立に、0以上50,000以下の整数であり、ここで、n又はmのうち少なくとも一方は0ではない]
のものである、請求項1に記載の方法。 - 式1又は式2のポリマー-フラボノイドコンジュゲートのコンジュゲーション度が0.1から50%までである、請求項92又は93に記載の方法。
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