JP2017514483A - アルブミン結合部分を含んでなるアデノウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
第2の態様において、本発明は、本発明によるアデノウイルスゲノムを有する組換えアデノウイルスに関する。
第3の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明による組換えアデノウイルスを薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。
第4の態様において、本発明は、医薬において使用するための本発明による組換えアデノウイルスまたは医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における癌の予防および/または治療において使用するための本発明による組換えアデノウイルスまたは医薬組成物に関し、前記アデノウイルスは、腫瘍溶解性アデノウイルス、またはゲノムに挿入された癌治療において使用される遺伝子を含んでなるアデノウイルスである。
本発明で得られた結果によると、アデノウイルスヘキソンタンパク質の外側表面にアルブミン結合部分を含んでなるアデノウイルスは、アルブミンで被覆されて、血中に存在する中和抗体からそれ自体を保護することができることを示す。この保護効果は複製型(ICOVIR15−ABD)および非複製型(AdGL−ABD)アデノウイルスの両方で見られる。
本発明はまた、アデノウイルスのゲノムを対象とする。一態様において、本発明は、ヘキソンタンパク質の超可変領域1(HVR1)のコード領域に挿入されたアルブミン結合部分をコードする配列を含んでなり、これによりヘキソンタンパク質とアルブミン結合部分を含んでなる融合タンパク質の発現がもたらされること、および前記アルブミン結合部分は、前記ヘキソンタンパク質がアデノウイルスキャプシドに組み立てられる際にヘキソンタンパク質の外側表面に位置することを特徴とするアデノウイルスゲノムに関する。
・その終了点の各個で独立のアデノウイルスITRを示す;
・パッケージングシグナルPsiの5’末端とそれに最も近いITRの3’末端の間の距離が、天然アデノウイルスのパッケージングを妨げる距離、すなわち、ヒト血清型5アデノウイルスの場合には200塩基対の距離(配列内のITRとパッケージングシグナルの間に自然状態でそれらを分離している配列を導入すると、アデノウイルスゲノムのパッケージング能が低下し、それらのパッケージングに必要な時間に有意な変化が見られないとしても、得られるアデノウイルス粒子の総数に減少を生じることから、この距離は、他の血清型の場合にもほぼ等しいと類推される)を超えないように配置された両ITRの間にパッケージングシグナルPsiを含んでなる;
・両ITRの末端間の距離が、キャプシドを形成するタンパク質が属する、天然に存在するアデノウイルスゲノムのサイズの105%を越えてはならない。
本発明の組換えアデノウイルスは、医薬組成物を作製するために使用することができる。よって、本発明の別の態様は、治療上有効な量の本発明による組換えアデノウイルスを薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物である。
遺伝子治療の分野およびワクチン接種の分野における複製欠陥アデノウイルスおよび複製可能アデノウイルスの使用には幅広い経験が存在する。
[1].ヘキソンタンパク質とアルブミン結合部分を含んでなる融合タンパク質の発現を生じさせる、ヘキソンタンパク質の超可変領域(HVR)のコード領域に挿入されたアルブミン結合部分をコードする配列を含んでなり、前記アルブミン結合部分は、前記ヘキソンタンパク質がアデノウイルスキャプシドに組み立てられる際にヘキソンタンパク質の外側表面に位置することを特徴とする、アデノウイルスゲノム。
[2].ゲノムがヒトアデノウイルス由来である、[1]に記載のアデノウイルスゲノム。
[3].ヒトアデノウイルスがヒトアデノウイルス血清型1〜57からなる群から選択される、[2]に記載のアデノウイルスゲノム。
[4].ヒトアデノウイルスがヒトアデノウイルス血清型5である、[3]に記載のアデノウイルスゲノム。
[5].前記アルブミン結合部分が、連鎖球菌Gタンパク質由来のアルブミン結合ドメイン、ペプトストレプトコッカス・マグヌスタンパク質PAB由来のアルブミン結合ドメイン、コア配列DICLPRWGCLW(配列番号9)を有するアルブミン結合ペプチドおよびそれらの機能的に等価な変異体から選択される、[1]、[2]、[3]または[4]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
[6].前記アルブミン結合部分が連鎖球菌Gタンパク質由来のアルブミン結合ドメイン3である、[5]に記載のアデノウイルスゲノム。
[7].連鎖球菌Gタンパク質由来のアルブミン結合ドメイン3の配列が配列番号1である、[6]に記載のアデノウイルスゲノム。
[8].ヘキソンタンパク質のHVRがHVR1、HVR2、HVR3、HVR4、HVR5、HVR6およびHVR7からなる群から選択される、[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]または[7]に記載のアデノウイルスゲノム。
[9].ヘキソンタンパク質のHVRがHVR1である、[8]に記載のアデノウイルスゲノム。
[10].生成する融合タンパク質がGenBank受託番号BAG48782.1を有するヘキソンタンパク質のナンバリングに従ってヘキソンタンパク質のD150アミノ酸の後にアルブミン結合部分を含むように、アルブミン結合部分をコードする配列が挿入されている、[9]に記載のアデノウイルスゲノム。
[11].ヘキソンタンパク質のHVRがHVR5である、[8]に記載のアデノウイルスゲノム。
[12].生成する融合タンパク質がGenBank受託番号BAG48782.1を有するヘキソンタンパク質のナンバリングに従ってヘキソンタンパク質のA274アミノ酸の後にアルブミン結合部分を含むように、アルブミン結合部分をコードする配列が挿入されている、[11]に記載のアデノウイルスゲノム。
[13].アルブミン結合部分のN末端および/またはC末端がリンカー配列によりヘキソンタンパク質に接続されている、[1]〜[12]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
[14].前記リンカー配列が配列GSGS(配列番号2)を含んでなる、[13]に記載のアデノウイルスゲノム。
[15].アデノウイルスゲノムが組織特異的プロモーターまたは腫瘍特異的プロモーターをさらに含んでなる、[1]〜[14]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
[16].前記組織特異的プロモーターまたは腫瘍特異的プロモーターが、E1a、E1b、E2、およびE4からなる群から選択される1以上の遺伝子の発現を制御するためのプロモーター配列である、[15]に記載のアデノウイルスゲノム。
[17].前記プロモーターがE2Fプロモーター、テロメラーゼhTERTプロモーター、チロシナーゼプロモーター、前立腺特異的抗原プロモーター、αフェトタンパク質プロモーター、およびCOX−2プロモーターからなる群から選択される、[16]に記載のアデノウイルスゲノム。
[18].アデノウイルスが腫瘍溶解性アデノウイルスである、[1]〜[17]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
[19].アデノウイルスゲノムが腫瘍における選択的複製を達成するためにE1a、E1b、E4、およびVA−RNAからなる群から選択される1以上の遺伝子に突然変異をさらに含んでなる、[18]に記載のアデノウイルスゲノム。
[20].アデノウイルスゲノムがアデノウイルスの感染力を高めるため、またはそれを腫瘍細胞に存在する受容体に標的化するためのキャプシド改変をさらに含んでなる、[1]〜[19]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
[21].キャプシドの改変がアデノウイルスファイバータンパク質のH1ループへのRGDモチーフの挿入である、[20]に記載のアデノウイルスゲノム。
[22].アデノウイルスゲノムが前記ゲノムに挿入された1以上のさらなる遺伝子を含んでなる、[1]〜[21]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
[23].前記さらなる遺伝子が遺伝子治療またはワクチン接種において使用される1以上の非アデノウイルス遺伝子である、[22]に記載のアデノウイルスゲノム。
[24].前記遺伝子が癌遺伝子治療において使用される遺伝子である、[23]に記載のアデノウイルスゲノム。
[25].前記癌遺伝子治療において使用される遺伝子が、プロドラッグ活性化遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、抗腫瘍干渉RNAをコードする遺伝子および免疫刺激性遺伝子からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子である、[24]に記載のアデノウイルスゲノム。
[26].[1]〜[25]のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノムを有する組換えアデノウイルス。
[27].治療上有効な量の[26]に記載の組換えアデノウイルスを薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物。
[28].医薬で使用するための[26]に記載の組換えアデノウイルスまたは[27]に記載の医薬組成物。
[29].アデノウイルスが、腫瘍溶解性アデノウイルスまたは[24]もしくは[25]に記載のアデノウイルスゲノムを有するアデノウイルスである、哺乳動物において癌の予防および/または治療で使用するための、[26]に記載の組換えアデノウイルスまたは[27]に記載の医薬組成物。
[30].哺乳動物がヒトである、[28]または[29]に記載の使用のための組換えアデノウイルス。
[31].アデノウイルスが全身投与される、[28]、[29]または[30]に記載の使用のための組換えアデノウイルス。
細胞株
HEK293(ヒト胚腎臓)、A549(ヒト肺腺癌)、Sk−mel28(黒色腫)、およびMCF7(ヒト乳腺癌)細胞をthe American Type Culture Collection(ATCC、マナサス、VA)から入手した。MCF7を除く総ての腫瘍細胞株を、37℃、5%CO2にて、5%ウシ胎児血清を添加したダルベッコの改変イーグル培地で維持した。MCF7細胞は、10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1640培地で維持した。総ての細胞株をマイコプラズマの存在に関して定期的に検査した。
ICOVIR15腫瘍溶解性アデノウイルスは従前に記載されている(Rojas JJ, et al. Minimal RB-responsive E1A promoter modification to attain potency, selectivity, and transgene-arming capacity in oncolytic adenoviruses. Mol Ther 2010; 18 (11):1960-71)。AdGLは、pEGFPLuc(Clontech)由来のEGFP−ルシフェラーゼ融合タンパク質カセットを発現するE1欠失第一世代ベクターである。E1領域を置換するCMVプロモーター−EGFPLuc−ポリAカセットの挿入を、陽性−陰性選択を用いる細菌での相同組換えに基づくStanton et al. (Stanton RJ, et al. Re-engineering adenovirus vector systems to enable high-throughput analyses of gene function. Biotechniques 2008; 45(6):659-62, 664-8)から適合させたリコンビニアリングプロトコールに従って行った。E1相同領域により挟み込まれたCMV−GFPLucカセットを用いて、E1欠失アデノウイルスベクターを構築するために慣用されるpAd5−CV5−E3+の陽性−陰性選択マーカーを置換した。ICOVIR15をA549細胞で増殖させ、複製欠陥AdGLをHEK293細胞で増殖させた。
A549細胞に、80〜100%の感染が得られるように細胞当たり800ウイルス粒子(vp)の各ウイルスを感染させた。感染4時間後に細胞をPBSで3回洗浄し、新鮮培地でインキュベートした。示された時点で細胞を採取し、3回凍結−解凍して細胞抽出液を得た。ウイルス力価は、HEK293細胞で、抗ヘキソン染色に基づく方法(Cascallo M, et al. Systemic toxicity-efficacy profile of ICOVIR-5, a potent and selective oncolytic adenovirus based on the pRB pathway. Mol Ther 2007; 15:1607-15)により得た。
細胞傷害性アッセイは、96ウェルプレートに1ウェル当たり10,000のHEK293細胞、30,000のA549細胞、10,000のSk−mel28細胞および20,000のMCF−7細胞を播種することによって行った。感染前に、ウイルスを室温で1時間、培地または1mg/mlのヒト血清アルブミン(HSA)を含有する培地のいずれかでインキュベートした。細胞に、通常培地またはアルブミン含有培地中、10,000vp/細胞で始まる連続希釈系(HEK293、Sk−mel28およびMCF−7細胞では1/3、A549細胞では1/5)を感染させた。感染後7日目に、プレートをPBSで洗浄し、全タンパク質内容物に関して染色し(ビシンコニン酸アッセイ;Pierce Biotechnology、ロックフォード、IL)、吸光度を定量した。50%の増殖阻害をもたらすために必要とされる細胞当たりのvp(IC50)を用量反応曲線から、適合したヒル式を用いた標準非線形回帰(GraFit;Erithacus Software、ホーリー、UK)により決定した。
ヒト血清アルブミン(HSA)およびマウス血清アルブミン(MSA)との結合の検出は、Konig and Skerra (Konig T, Skerra A. Use of an albumin-binding domain for the selective immobilisation of recombinant capture antibody fragments on ELISA plates. J Immunol Methods 1998; 218:73-83)から適合させたELISAプロトコールに従って行った。室温で1時間インキュベーションを行った後、0.1%Tween20を含有するPBS200μlで3回の洗浄工程を行い、これはまたウイルスおよび抗体を希釈するために使用したバッファーでもあった。
抗体により媒介される中和を感染(ルシフェラーゼ−GFPリポーターアデノウイルスの形質導入)および複製(複製可能アデノウイルスにより媒介される細胞傷害性)のレベルで分析した。市販の抗体Ab6982(抗Ad5ウサギポリクローナル、Abcam)を中和抗体として使用した。感染力分析では、96ウェルプレートにて異なるアデノウイルス(AdGLまたはAdGL−ABD)を含有する培地で、1/100希釈の抗体原液から開始し、抗体の1/6連続希釈を行った。
インビボ試験はICO−IDIBELL施設(バルセロナ、スペイン)AAALACユニット1155で行い、IDIBELLの動物実験倫倫理委員会により承認された。Balb/C nu/nu雌マウスにICOVIR15とICOVIR15−ABD(1:1比)の混合物を、PBS中10ml/kgの容量で総用量5×1010vpとして静注した(n=5)。投与後5分、15分、1時間、4時間、および24時間に尾静脈から血液サンプルを採取した。血液サンプルを4℃、5000gで5分間遠心分離して細胞画分を分離し、血清を回収した。血清サンプルを54℃で45分間、その後90℃で10分間、プロテイナーゼKおよびSDSで消化し、キャプシドのタンパク質分解を行い、ウイルスDNAを放出させた。消化したサンプルをPCRによりヘキソンHVR1フランキングオリゴヌクレオチドAd19121F 5’−CTGGACATGGCTTCCACGTA−3’(配列番号25)およびAd19300R 5’−GCTCGTCTACTTCGTCTTCG−3’(配列番号26)を用いて増幅し、1%アガロースゲルでの電気泳動により分析した。ICOVIR15−ABDはHVR1の中央にABDの挿入を有するので、PCR産物のサイズはより長くなり、ICOVIR15からの199bpに対して、ICOVIR15−ABDから予想されるPCR産物は361bpである。
6週齢雌Balb/C nu/nuマウスの側腹部への1×107Sk−mel28細胞の注射により、皮下黒色腫異種移植腫瘍を確立した。腫瘍が150mm3に達した際(実験0日)に、マウスを無作為化し(1群当たりn=10〜12個体)、尾静脈からPBS中10ml/kgの容量で、PBSまたは5×1010vpのICOVIR15またはICOVIR15−ABDの単回静脈内投与を行った。腫瘍サイズおよびマウスの状態を週に3回モニタリングした。腫瘍体積はデジタルカリパスで測定し、式V(mm3)=π/6×W2×L(式中、WおよびLはそれぞれ腫瘍の幅および長さである)により定義した。処置群間の腫瘍サイズの違いの統計的有意性は、対応のない両側スチューデントのt検定により評価した。
黒色腫腫瘍は、6週齢雌C57BL6マウス(1群当たりn=4〜6個体)の両側腹部に1×106 B16−CAR細胞を皮下移植して確立した。腫瘍が100mm3に達した際に、マウスの腹膜内にPBS(ナイーブ群)または2×1010vpのhAd5wt(前免疫群)のいずれかを注射した。免疫誘導7日後、動物にマウス当たり3×1010ウイルス粒子の用量でPBS、AdGL、またはAdGL−ABDの単回静脈内投与を行った。ベクター注射3日後、マウスに250μLのD−ルシフェリン(15mg/mL;Biosynth、シュタート、スイス)の腹腔内注射を行い、マウスを生物発光イメージング(IVIS)用の肝臓および腫瘍採取のために犠牲にした。臓器をIVIS Lumina XR(Caliper Life Sciences、ホプキントン、MA)で画像化し、Living Image v4.0ソフトウエアを,用いて発光を定量した。
ICOVIR15−ABDの作出および同定
アルブミン結合アデノウイルスを作出するために、連鎖球菌属細菌のGタンパク質由来のアルブミン結合ドメイン3(配列番号1)をICOVIR15ヘキソンのHVR1に挿入し、腫瘍溶解性アデノウイルスICOVIR15−ABDを作出した(図1および2)。このドメインは、ヘキソン配列に欠失なく、HVR1の中央のD150アミノ酸の後に2つのリンカー(GSGS)(配列番号2)に挟み込まれて挿入された(図1)。
ICOVIR15−ABDとヒトアルブミンとの結合が証明されたので、この結合がウイルスを中和抗体(NAb)から保護できるかどうかを試験した。このために、ヘキソンにおいてABDで修飾されたGFP−ルシフェラーゼ融合タンパク質を発現するアデノウイルスベクター(AdGL−ABDと呼称)を構築した。HSAの存在下および非存在下で、市販の中和抗体Ab6982(Ad5に対するウサギポリクローナル抗体)の連続希釈系とともにインキュベートした後に、HEK293細胞におけるAdGL−ABDの形質導入効率を調べた。図6に示されるように、アルブミンインキュベーションにかかわらず、非改変AdGLベクターで同等レベルの形質導入が達成された。対照的に、HSAはAdGL−ABDを中和から保護した。興味深いことに、AdGL−ABDは、アルブミンとともにインキュベートしなかった場合でも、非改変ベクターAdGLよりも中和程度が低く、ABDによるHVR1の改変が一部のNAbの結合をすでに除外していたに過ぎないことを示す。
アルブミン結合がアデノウイルスの急速な血液クリアランスを軽減できるかどうかを検討するために、インビボ全身投与後のICOVIR15−ABDの薬物動態学を調べた。マウスにICOVIR15とICOVIR15−ABDの1:1比の混合物を、マウス当たり5×1010ウイルス粒子の総用量で注射し、種々の時点で血液サンプルを採取した。血清サンプル中のヘキソンHVR1の増幅をPCRにより行った。ABDの挿入のためICOVIR15−ABDでは361bpバンドが見られ、一方、ICOVIR15では、バンドのサイズはわずか199bpである。ゆえに、各時点でこれらのバンドの相対強度を比較すれば、どのウイルスが血流で長く存続するかを決定することが可能であった。図8は、数種類の比率のICOVIR15−ABD:ICOVIR15(0.2、1、5、10および50)、注射前対照、および水陰性対照とともに標準品を含む全サンプルのPCR反応の電気泳動を示す。注射前対照と注射5分後では等しい強度のバンドが得られた。その時から、ICOVIR15−ABDに相当するバンドがICOVIR15に相当するバンドより強くなるにつれ、バンド強度のシフトが見て取れる。注射後1時間で、両ウイルスの示差的残存率はICOVIR15−ABDに有利であることが明確である。これらのデータは、注射5分後にICOVIR15はICOVIR15−ABDよりもはるかに速く血流から排除されることを示し、ABD修飾ウイルスの薬物動態の改善を証明する。
ICOVIR15−ABDの血漿半減期の延長が示されたところで、これが全身投与後の抗腫瘍有効性の増強に表れたかどうかを試験した。Sk−mel28(黒色腫)異種移植腫瘍を担持するマウスに、単回静脈内用量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、マウス当たり5×1010ウイルス粒子のICOVIR15またはICOVIR15−ABDを注射した。処置後38日目に、PBS処置腫瘍のサイズが大きくなったために動物を犠牲にした。両ウイルスともPBSに比べて腫瘍成長を有意に低減することができた(図9)。しかしながら、ICOVIR15−ABD処置は21日目から処置の終了まで腫瘍成長に統計的低減を示したが、ICOVIR15は35日目まで、統計的に腫瘍成長の制御ができなかった。38日目に動物を犠牲にした際、ICOVIR15−ABDでの2倍の低減に比べ、ICOVIR15が誘導したのは1.4倍の低減であった。
免疫応答性のB16−CAR黒色腫腫瘍担持C57BL6マウスに、2×1010ウイルス粒子のhAd5wtまたはPBS(前免疫群またはナイーブ群)の腹腔内注射で免疫誘導を行った。数日後、マウスにPBS、マウス当たり3×1010ウイルス粒子のAdGLまたはAdGL−ABDの単回静脈内用量を施した。ベクター注射3日後に、マウスを犠牲にし、インビボ生物発光イメージング(IVIS)のために肝臓および腫瘍を採取した。ナイーブ動物における肝臓および腫瘍形質導入においてベクター間で有意な違いは見られなかった(図10)。注目すべきは、動物を前免疫した場合、肝臓および腫瘍の形質導入は完全に無効となったことから、非改変AdGLベクターは完全な中和を受けた。対照的に、AdGL−ABDは、肝臓および腫瘍で同等レベルの形質導入を維持することができ、抗HAd5前免疫からの保護を示す。
この挿入がヘキソンの他の超可変領域で成し得る化合物どうかを調べるため、AdGL−H5−ABDベクターを構築した。HEK293細胞をpAdZGL−H5−ABDプラスミドでトランスフェクトしてAdGL−H5−ABDウイルスを作出した。トランスフェクション1週間後に、細胞および上清を採取し、3回の凍結−解凍サイクルにより溶解した。ウイルスを含有する細胞抽出液の力価をHEK293細胞でプラークアッセイにより測定した。希釈率1E6、1E7および1E8に相当するウェルを図11に示し、そこではウイルス増殖を示すプラークが明らかである。HVR5内へのABDの挿入は、ウイルスゲノムのシーケンシグによって確認した。これはウイルスの生存率に影響を及ぼさずに他の超可変領域内にABDを挿入できることを示す。
超可変領域5に挿入されたABDもアデノウイルスを中和抗体から保護できるかどうかを確認するために、HEK293細胞およびSk−mel28細胞において、HSAを含むまたは含まないAb6982 NAbの連続希釈系とともにインキュベートした後の、ベクターAdGL、AdGL−H1−ABDおよびAdGL−H5−ABDの形質導入効率を比較した。図6に見られるように、HSAを含むインキュベーションでは、両細胞株でAdGL−H1−ABDへの形質導入に明らかな優位性が示されたが、非改変ベクターAdGLに対してそれは重要な効果を持たなかった(図12)。驚くことに、ヒトアルブミンの添加はAdGL−H5−ABDの形質導入レベルを高めなかった。このことは、ABDがHVR1に挿入された場合には機能的であるがHVR5に挿入された場合には機能的でないことを示す。
Claims (37)
- ヘキソンタンパク質とアルブミン結合部分を含んでなる融合タンパク質の発現を生じさせる、ヘキソンタンパク質の超可変領域1(HVR1)のコード領域に挿入されたアルブミン結合部分をコードする配列を含んでなり、前記アルブミン結合部分はヘキソンタンパク質がアデノウイルスキャプシドに組み立てられる際にヘキソンタンパク質の外側表面に位置することを特徴とする、アデノウイルスゲノム。
- アデノウイルスがヒトアデノウイルスである、請求項1に記載のアデノウイルスゲノム。
- ヒトアデノウイルスがヒトアデノウイルス血清型1〜57からなる群から選択される、請求項2に記載のアデノウイルスゲノム。
- ヒトアデノウイルスがヒトアデノウイルス血清型5である、請求項3に記載のアデノウイルスゲノム。
- アルブミン結合部分が、連鎖球菌タンパク質G由来のアルブミン結合ドメイン、ペプトストレプトコッカス・マグヌス(Peptostreptococcus magnus)タンパク質PAB由来のアルブミン結合ドメイン、コア配列DICLPRWGCLW(配列番号9)を有するアルブミン結合ペプチドおよびそれらの機能的に等価な変異体から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- アルブミン結合部分が連鎖球菌タンパク質G由来のアルブミン結合ドメイン3である、請求項5に記載のアデノウイルスゲノム。
- 連鎖球菌タンパク質G由来のアルブミン結合ドメイン3の配列が配列番号1である、請求項6に記載のアデノウイルスゲノム。
- 生成する融合タンパク質がGenBank受託番号BAG48782.1を有するヘキソンタンパク質のナンバリングに従ってヘキソンタンパク質のD150アミノ酸の後にアルブミン結合部分を含むように、アルブミン結合部分をコードする配列が挿入されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- アルブミン結合部分のNおよび/またはC末端がリンカー配列によりヘキソンタンパク質に連結されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- 前記リンカー配列が配列GSGS(配列番号2)を含んでなる、請求項9に記載のアデノウイルスゲノム。
- 前記アデノウイルスゲノムが組織特異的プロモーターまたは腫瘍特異的プロモーターをさらに含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- 組織特異的プロモーターまたは腫瘍特異的プロモーターが、E1a、E1b、E2およびE4からなる群から選択される1以上の遺伝子の発現を制御するためのプロモーター配列である、請求項11に記載のアデノウイルスゲノム。
- プロモーターが、E2Fプロモーター、テロメラーゼhTERTプロモーター、チロシナーゼプロモーター、前立腺特異抗原プロモーター、α−フェトプロテインプロモーターおよびCOX−2プロモーターからなる群から選択される、請求項12に記載のアデノウイルスゲノム。
- アデノウイルスが腫瘍溶解性アデノウイルスである、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- 前記アデノウイルスゲノムが腫瘍における選択的複製を達成するために、E1a、E1b、E4およびVA−RNAsからなる群から選択される1以上の遺伝子における突然変異をさらに含んでなる、請求項14に記載のアデノウイルスゲノム。
- アデノウイルスゲノムが、アデノウイルスの感染力を高めるための、または腫瘍細胞に存在する受容体を標的化するためのキャプシド改変をさらに含んでなる、請求項1〜15のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- キャプシドの改変が、アデノウイスルファイバータンパク質のH1ループへのRGDモチーフの挿入である、請求項16に記載のアデノウイルスゲノム。
- キャプシドの改変が、キメラのアデノウイルスを作製するためにファイバー遺伝子の一部を異なるアデノウイルス血清型由来の相同部分と置換することである、請求項16または17に記載のアデノウイルスゲノム。
- アデノウイルスゲノムがゲノムに挿入された1以上の非アデノウイルス遺伝子を含んでなり、該遺伝子が遺伝子治療またはワクチン接種において使用される遺伝子である、請求項1〜18のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノム。
- 前記遺伝子が、癌遺伝子治療において使用される遺伝子である、請求項19に記載のアデノウイルスゲノム。
- 癌遺伝子治療において使用される前記遺伝子が、プロドラッグ活性化遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、抗腫瘍干渉RNAをコードする遺伝子および免疫賦活性遺伝子からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子である、請求項20に記載のアデノウイルスゲノム。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載のアデノウイルスゲノムを有する組換えアデノウイルス。
- 治療上有効な量の請求項22に記載の組換えアデノウイルスを薬学上許容可能な担体とともに含んでなる、医薬組成物。
- 医薬において使用するための、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物。
- アデノウイルスが、腫瘍溶解性アデノウイルスまたはアデノウイルスのゲノムに挿入された癌遺伝子治療において使用される1以上の非アデノウイルス遺伝子を含んでなるアデノウイルスゲノムを有するアデノウイルスである、哺乳動物の癌の予防および/または治療において使用するための、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における感染性疾患の予防において使用するための、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項25または26に記載の使用のための組換えアデノウイルスまたは医薬組成物。
- アデノウイルスが全身投与される、請求項24〜27のいずれか一項に記載の使用のための組換えアデノウイルスまたは医薬組成物。
- 薬剤の製造のための、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物の使用。
- アデノウイルスが、腫瘍溶解性アデノウイルスまたはアデノウイルスのゲノムに挿入された癌遺伝子治療において使用される1以上の非アデノウイルス遺伝子を含んでなるアデノウイルスゲノムを有するアデノウイルスである、哺乳動物の癌の予防および/または治療のための薬剤の製造のための、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物の使用。
- 哺乳動物における感染性疾患の予防のためのワクチンの製造のための、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項30または31に記載の使用。
- アデノウイルスが全身投与される、請求項29〜32のいずれか一項に記載の使用。
- アデノウイルスが、腫瘍溶解性アデノウイルスまたはアデノウイルスのゲノムに挿入された癌遺伝子治療において使用される1以上の非アデノウイルス遺伝子を含んでなるアデノウイルスゲノムを有するアデノウイルスである、請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における癌の予防および/または治療のための方法。
- 請求項22に記載の組換えアデノウイルスまたは請求項23に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における感染性疾患の予防のための方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項34または35に記載の方法。
- アデノウイルスが全身投与される、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
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