JP2017511379A - アゴニストまたはアンタゴニスト性を誘発する修飾されたIgG2ドメインを含む修飾された抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容が全体として参照により本明細書に取り込まれた、2014年3月24日出願の英国特許出願第1405264.1号、及び2014年3月25日出願の英国特許出願第1405275.7号の優先権を主張するものである。
本出願は、一般に、ヒトIgG2(h2)は、抗CD40抗体に対して、そして4−1BB及びCD28;ならびに潜在的に他のB7/CD28及びTNF/TNFRファミリーメンバーをはじめとする他の免疫刺激性受容体への抗体に対して特有のFcγR非依存性アゴニスト活性を呈する、という発見、そしてさらにh2の特有のアゴニスト活性または逆にアンタゴニスト活性がヒンジ及びCH1ジスルフィド結合の正確な配列に依存する、という発見に関する。それに基づき、本発明は、抗体へのアンタゴニスト性及びアゴニスト性をそれぞれ付与するために、IgG2のヒンジ領域がより柔軟な「h2A」またはより集密な「h2B」のいずれかの立体配座に抗体を「ロック」するように変異誘発されている、新規なアゴニスト抗体及びアンタゴニスト抗体、ならびに治療におけるそれらの使用を提供する。
モノクローナル抗体(mAb)は、癌治療に改革を起こし、免疫系を利用して腫瘍を根絶し得るという確信を呼び戻している(Sliwkowskiら (2013); Hodi FSら (2010); Wolchok JDら(2013))。抗CTLA−4及び抗PD−1mAbでの結果は、T細胞免疫が転移性黒色腫及び非小細胞肺癌などの攻撃的で難治性の癌への長期持続性の防御をもたらし得るという見解を促した(Hodi FSら(2010); Wolchok JDら(2013); Topalian SLら(2012))。異なるmAb剤が、多様な方法でそれらの効果を仲介しており、それらの作用機序の正確な理解が、治療効果を改善するのに必要とされている。さらに、mAbアイソタイプの選択は、抗原結合の下流イベントを指揮するFcγ受容体(FcγR)相互作用の差に大きく起因するため重大である(Nimmerjahn F & Ravetch JV (2012); White ALら(2013)。
本発明は、アゴニスト性またはアンタゴニスト性を有する抗体を生成するための最適な抗体アイソタイプに関する理解を提供する。より具体的には本発明は、特異的突然変異を有するヒトIgG2定常領域を含む抗体であって、該特異的突然変異に応じて、これらの抗体がアゴニスト性またはアンタゴニスト性のいずれかを有する、抗体を提供する。
本発明の目的は、新規な免疫アゴニストまたはアンタゴニスト、より詳細にはスーパーアゴニストを提供することである。
上述のように、本発明は、広くは新規アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体、及び融合タンパク質、ならびに治療におけるそれらの製造及び使用に関するものであり、ここで、当該抗体または融合タンパク質はヒトIgG2定常ドメインを含有し、当該ドメインに、当該抗体は特定の変異を有し、それにより当該抗体または融合タンパク質は強化されたアゴニスト性若しくはアンタゴニスト性を有する。
本発明より従前には、アゴニスト性mAbに関するヒトアイソタイプの正式な調査は報告されておらず、アゴニスト性mAbとして用いるのに最適なアイソタイプは知られていなかった。特に、以下に詳細に記載されているように、抗ヒトCD40mAbであるLOB7.4に関する調査は驚くべきことにh2の固有の活性はヒンジとCH1のジスルフィド結合の正確な配置に依存していることを明らかとした。LOB7.4をより柔軟性のある「h2A」、またはよりコンパクトな「h2B」立体配座のいずれかに「固定」するための化学的「シャッフリング」または突然変異誘導により、それぞれアンタゴニスト性及びアゴニスト性が与えられる。この方法でh2を操作することにより、治療用mAb及び治療用融合タンパク質の設計に関し直接的な関係性がある免疫刺激性または免疫抑制性の特徴のいずれかを備えるポリペプチドの開発が可能となる。
表面プラズモン共鳴(SPR)により、マウスB細胞上の唯一のFcγRであるFcγRIIBを含むFcγRに対するLOB7.4 h2の親和性が低いことが確認され、このことから、h2のアゴニスト活性はFcγR非依存性であったことが示唆される。これと一致して、Fab’2を作製するためにLOB7.4 h2のFcを除去したところ、ヒトまたはhCD40TgマウスのB細胞の活性化及び増殖を促進させるその能力は低下しなかった一方で、Fab’のさらなる開裂、またはh1若しくはh1 Fab’2の使用により、活性が阻害された(図1d及びデータは示さず)。さらに、汎阻害抗FcγRII mAbは、ヒトB細胞を活性化するLOB7.4 h2の能力に影響を与えなかった一方で、FcγRII過剰発現架橋細胞に誘導されるLOB7.4 h1の活性を阻害した(図6e)。さらに、LOB7.4 m1及びh2の両方が、hCD40TgB細胞のin vitroでの活性化及び増殖を促進したが、FcγRIIBの遺伝的欠失は、m1の活性を失わせた一方で、h2は失われなかった(図1e)。最後に、hCD40トランスジェニックFcγRIIBのWTマウスまたはKOマウスがOVAで免疫化された際、CD8T細胞の増殖を増大させるLOB7.4 m1の能力は、KO動物において80%超まで低下した一方で、FcγRIIBの消失は、LOB7.4 h2のアゴニスト活性に影響を与えなかった(図1f)。
H2定常領域はまた、他の免疫刺激性mAbに対しFcγR非依存性の活性を与えた。他の抗hCD40mAb特異性のキメラh2(現在、臨床開発中であるSGN40(Seattle Genetics社))は、元々はm1 SC26から誘導されたものであり(24)、多核巨細胞化(clumping)、CD23の上方制御、及び増殖により評価したところ、単離されたヒトB細胞を活性化した一方で、キメラh1は活性化しなかった(図2a)。さらに、元々のSC26 m1、及びSGN40−Soton h2の両方が、hCD40TgマウスB細胞の増殖を促進した(図2b)一方で、FcγRIIBが遺伝的に欠失されていた場合には、SGN40−Soton h2のみが増殖を刺激した(図2b)。
h2のFcは活性に必要ではなかったため、本発明者らは、LOB7.4 h1及びh2のCH1、またはCH1とヒンジドメインの両方のいずれかが入れ替えられているキメラmAbを用いて、CH1とヒンジドメインの役割に関し研究を行った(図3)。広範なmAb濃度範囲(<1〜>5,000ng/ml)にわたる、hCD40Tg WTまたはFcγRIIB KOのB細胞の増殖を用いて活性を測定した。天然型のLOB7.4 h2は両方の細胞型に著しい活性化及び増殖をもたらし、活性ピークは約200ng/mlであった一方で、h1はいずれの濃度でもほとんど反応は認められなかった(図3a)。LOB7.4 m1は、FcγRIIB WTでは増殖を刺激したが、KO細胞では刺激せず、低濃度ではh2よりもかなり効果が低かった(図3a、下の2つのパネル)。CH1ドメインの交換を伴うmAb(CH1 1/2、及びCH1 2/1)、またはh1のCH1とヒンジがh2に移されたmAb(ヒンジ1/2)は、どちらの細胞型においても活性がほとんどなかった。対照的に、h2のCH1とヒンジ領域をh1に移した場合(ヒンジ2/1)、天然型h2と同様の活性が生じた(図3b)。これらデータから、h2のCH1及びヒンジドメインの両方が、アゴニスト活性に必須であることが示唆される。
ヒトIgG2は、そのCH1とヒンジ領域でジスルフィド結合をシャッフリングするというその能力において、イムノグロブリンの中でもユニークである(図17)(Wpychら、(2008);Martinezら、(2008);Zhangら、(2010))。h2の2つのアイソフォームが優位を占めており、h2Aは柔軟性があり、古典的なIgGの立体配座で、CH1の重鎖(HC)C127が軽鎖(LC)のC214に連結され、4つのHC間ジスルフィド結合が、相対するヒンジシステインの232、233、236、及び239の間に存在する(図17)。h2Bは、よりコンパクトであり、HC C127及びLC C214が、HCヒンジシステイン232及び233とジスルフィド架橋を形成する(図17)。h2A型とh2B型は、非還元キャピラリー電気泳動(nrCE−SDS(26、29))により分析的に分離されることができ、h2に対しては2つのピーク、及びh1に対しては1つのピークが明らかである(図17)。
Ballardら(26、30)による素晴らしい研究により、HCのC232またはC233の、Sへの変異が、h2をh2A型へと固定し、一方でHC C127Sにより、h2Bと似た形態が生じることが示された。本発明者らは、これらの変異をLOB7.4 h2へと導入し、h2Aまたはh2BへのシフトをnrCE−SDSにより確認した(図4b)。hCD40TgB細胞増殖により測定したところ、HC C232SまたはC233Sにより、LOB7.4 h2のアゴニスト活性が完全に失われた(WTまたはFcγRIIB KOのいずれか。図4c、青線)。対照的に、HC C127Sは、天然型h2と比較し、高濃度で、ねじれ型h2Bとほぼ同程度の高さのレベルまで活性が上昇した(図4c、下のパネル、青線)。興味深いことに、HC C233S h2Aとの共インキュベーションにより、LOB7.4 h2Bの活性が、特に高濃度で低下し、天然型h2とほぼ同一の特徴的なベル型曲線が生じた(図4d)。同様に、LOB7.4 HC C233Sもまた、in vitroにおけるhCD40TgB細胞に対するSGN40 h2のアゴニスト活性を劇的に低下させた(図7d)。
アゴニスト活性に対するヒト定常領域の影響を検証するために、本発明者らは抗ヒトCD40mAbであり、現在、癌患者における第1相臨床試験が行われているChiLob7/4(Chowdhury、2014)を使用した。アゴニスト活性は、最初に異なるヒト定常領域上でキメラ化された際に、in vitroでヒトB細胞活性化及び増殖を引き起こすChiLob7/4の能力により評価した。フローサイトメトリーにより測定したところ、すべてのキメラは同様にCD40に結合していた(図8D)。SPRにより測定したところ、ChiLob7/4 h1及びh2のFab’断片もまた、同じような親和性で(それぞれ、10.0及び10.2x10-9M)、固定hCD40に結合していた(図8E)。精製ヒトB細胞に添加された際、同種付着(多核巨細胞化)及び3Hチミジン取り込みにより評価したところ、ChiLob7/4 h2はそれぞれChiLob7/4 h1またはh4と比較し、より強力なB細胞活性化及び増殖を引き起こした(図8A)。Fab’の腕部分(アーム:arm)の交換は、h4の活性の欠落を説明しないことを決定づけるために、本発明者らは、安定化S228P変異をh4に導入した(Angalら、1993)。この改変(図8Aのh4*)はh4の活性を変化させなかった。
B細胞上の主要なFcγRであるFcγRIIBに対するh2の親和性は低い(Bruhnsら、2009)ことから、架橋物質としてFcγRIIBを使用するアゴニスト性m1(Whiteら、2011)と異なり、その活性はFcγR非依存性の可能性がある。実際に、固定mAb上に可溶性FcγRを流した表面プラズモン共鳴(SPR)により、ヒトFcγRまたはマウスFcγRのいずれに対しても、ChiLob7/4 h2はほとんど結合しなかった(図11A及びB)一方で、ChiLob7/4 h1は、同条件下でhFcγRI、IIA、及びIIIA、ならびにmFcγRI及びIVにはっきりと結合した(図11A及びB)。多くの方法から、h2のFcγR非依存性の活性が確認された。第一に、同種付着及びCD23の上方制御により評価したところ、汎阻害性抗FcγRIImAb(AT10)は、ChiLob7/4 h2によるヒトB細胞活性化を阻害することができなかった(図10A)。対照的に、AT10は、FcγII発現架橋細胞の存在下で誘導されたChiLob7/4 h1による活性化を完全に阻害した(図10A)。
次に本発明者らは、臨床試験中の他のhCD40mAbであるSGN40、またキメラh1(Advaniら、2009)の活性に対するh2定常領域の影響の影響を評価した。SGN40の可変領域は、特許配列から合成し、h1とh2の定常領域をキメラ化し、SGN40−Soton h1及びh2を作製した。ChiLob7/4と同様に、SGN40−Soton h2は、SGN40−Soton h1よりも強力なヒトB細胞の活性化と増殖をもたらし(図12A)、及びSGN40−Soton h2に応答性のhCD40TgB細胞の増殖は、FcγRIIB発現に非依存性であったが、元のm1である、SC26(Hanksら、2005)は依存性であった(図12B)。さらに、SGN40−Soton h2は、FcγRIIB KOマウスにおいて、in vivoで有意に、及び強力にOVA特異的CD8T細胞応答を上昇させたが、SGN40−Soton h1は上昇させなかった(図12C)。臨床開発中の他の2つの共刺激性受容体に対するmAbであるh4−1BBとhCD28を用いたさらなる実験において、in vitroでのヒトT細胞増殖により評価したところ、h1とh2のアゴニスト機能において同様の差異が明らかとなった(図12D〜E)。hCD28に対しては、精製T細胞を用いた。T細胞は一般的にFcγRを欠いているが、同種付着を示し、抗hCD28 h2に反応して増殖の上昇を示したことからも、FcγR非依存性の作用機序が支持される(図12E)。ChiLob7/4(図8A)と同様に、h4の定常領域は、精製T細胞培養において、抗hCD28に活性を与えなかった(図12E)。
h1及びh2 ChiLob7/4 mAbの可変領域は同一であり、h2の活性はそのFcドメインに非依存性であったことから、本発明者らは、ChiLob7/4 h2のCH1とヒンジドメインのアゴニスト活性における役割について検証した。この目的のために、本発明者らは、ChiLob7/4 h1及びh2のCH1ドメイン単独、またはCH1とヒンジドメインの両方のいずれかが入れ替えられた変異体を作製した(図13A)。ドメイン交換は、フローサイトメトリーにより評価したところ、抗原結合に影響を与えていなかった(図14)。異なるmAbの相対アゴニスト活性は、in vitroにおけるヒトB細胞の活性化促進を行う能力、及びhCD40TgB細胞の増殖促進を行う能力により評価された(図13A)。h2のCH1ドメインがh1のCH1ドメインと入れ替えられた(CH1 1/2)、またはh1のCH1がh2のCH1と入れ替えられた(CH1 2/1)とき(図13A、(i)と(ii))、mAbを架橋させるために高レベルのFcγRIIBを発現する細胞が提供された場合を除き、B細胞増殖はほとんど認められず、ヒトB細胞は活性化されなかった。従って、h2 CH1ドメイン単独(CH1 2/1)、またはh2ヒンジ領域単独(CH1 1/2)のいずれかがあっても、活性には寄与しなかった。同様に、h2のCH1とヒンジの両方がh1のCH1とヒンジに入れ替えられたとき(CH1Hge 1/2)も、活性は見られなかった(図13A(iii))。しかし、h1のCH1とヒンジが、h2のCH1とヒンジに入れ替えられたとき(CH1Hge 2/1)(図13A(iv))、ヒトB細胞の安定的な活性化、ならびにFcγRIIB WT及びKOの両方のhCD40TgB細胞の増殖が、天然型h2で認められたものと同様に観察された。同様に、in vivoにおいて、ChiLob7/4 CH1Hge2/1は、OVA特異的CD8T細胞増殖の有意な増加をもたらした一方で、CH1Hge1/2は不活性であった(図13B)。これらデータから、h2の独特なアゴニスト活性は、そのCH1とヒンジドメインの両方を必要とすることが示される。
IgG2は、そのCH1及びヒンジ領域においてジスルフィド結合を「シャッフル」し(図18)、様々なアイソフォームを生じさせるというその能力において、ヒトIgGの中でユニークな存在である(Dillonら、2008;Martinezら、2008;Wypychら、2008;Zhangら、2010)。この分子は、その「h2A」型で合成されると考えられており、そのCH1の重鎖(HC)Cys127は軽鎖(LC)のCys214に連結されており、次いで、一連の中間体を経て徐々に血中でその「h2B」型へと転換され(Liuら、2008)、その「h2B」型ではHC Cys127とLC Cys214は、HCヒンジ Cys232とCys233とジスルフィド結合を形成する(図18A)。重要なことは、物理化学的特性(Dillonら、2008)及び電子顕微鏡(Ryazantsevら、2013)からは、h2Aは古典的なIgGの柔軟性のある「Y」立体配座を有している一方で、h2Bはよりコンパクトな形状をとり、Fab’の腕部分はヒンジに近接して維持されているということである。h2A型及びh2B型は、非還元キャピラリー電気泳動(nrCE−SDS;(Martinezら、2008))により識別することができ、非還元キャピラリー電気泳動で、h1が1つのピークであったのに対し、未分画h2においては2つのピークが明らかである(図18B)。上述のように分析されたChiLob7/4mAbのうち、CH1Hge2/1のみが、nrCE−SDSで2つのピークを保持した(図18B)ことから、ジスルフィドシャッフリングはアゴニスト活性にとって重要であるという本発明者らの仮説が支持される。
さらなる実験により、ChiLob7/4 h2を操作し、様々なアゴニスト活性を得ることができることが明らかとなった。LC Cys214をSerに変異させると、LC−HCジスルフィド結合が阻害され、nrCE−SDSで2つのピークが現れる(図15C(LC C214S))。しかし、このmAbは非変性条件下では損なわれておらず、SPR(図15F)またはフローサイトメトリー(図16E)により測定したところ、CD40への結合は低下しなかった。LC C214Sは、C127S変異体と同様に、hCD40TgB細胞増殖の増大をもたらした(図15D(i))。しかし、HC 232Sと併せたLC C214Sは、天然型h2と類似したプロファイルを示し、高濃度では活性が大きく低下した(図15D(ii))一方で、HC C233Sと併せたLC C214Sは、ねじれ型h2Bと類似した最大活性を示した(図15D(i)に対し(iii))。本明細書に記載されるように、天然型ChiLob7/4(アイソフォーム混合)は、in vitroでB細胞を刺激するために用いられる際、特徴的な「ベル」型の濃度曲線を呈し、B細胞応答は高濃度では低かった(たとえば図10D、12B及び15D(i))。この効果は、純粋なh2Bでは大きく失われており、純粋なh2Bは高濃度でも完全に活性を維持していた(図15D)が、h2Aとh2Bの1:1混合物では元に戻った(図15G)。h2A型に対する応答が完全に失われたことを考えると、h2Aはh2Bの活性を阻害し、高濃度ではその効力を減弱させうることが示唆され、及びh2Aはあるレベルのアンタゴニスト活性を有することが示唆される。最後に、ChiLob7/4 h2Aとh2Bの活性における差異がin vivoにおいても再現され、hCD40Tg FcγRIIB KOマウスにおいて、h2Aよりもh2Bが、OVA特異的CD8T細胞(図15H)及びOVA特異的IgG(図15I)の両方をより強く有意に拡張させた。in vivo活性における同様の差異は、CH1Hge2/1変異体のh2A及びh2Bのねじれ型に対しても観察された(図16F及び16G)。結論として、本明細書のデータから、h2のジスルフィド構造を操作することにより、何よりも標的組織中のFcγRの存在に非依存性である、明白で多様な免疫刺激性機能を有する治療剤の製造が可能となり得ることが示される。
実施例
マウス
C57Bl/6及びRAG-/-マウスは、Charles River Laboratories(Kent,UK)から得た。他の遺伝的改変系統(すべてC57BL/6を背景とする)は、C57BL/6 FcgRIIB−/−、OTI TCRトランスジェニックは、Dr.Matthias Merkenschlager(インペリアル大学、ロンドン)から得、及びヒトCD40トランスジェニック(hCD40 Tg)は、Randolph Noelle(キングズ大学、ロンドン)から得た。ヒトCD40 Tg/FcγRIIB−/−マウスは、交雑育種により得て、フローサイトメトリーにより遺伝子型を確認した。動物は当地の動物施設で繁殖及び飼育され、およそ8〜12週齢で使用された。すべての実験は、イギリス内務省ライセンス番号PPL30/2451及びPPL30/2964のもと、当地の倫理委員会のガイドラインに従い行われた。
以下のハイブリドーマを用いた。抗ヒトCD23(MHM6)は、J Gordon(バーミンガム大学)から得た。FcγRIIA及びIIBの両方に結合する抗ヒトFcγRII(AT10)(33)、抗ヒトCD40(LOB7.4;(22))及び抗ヒト4−1BBは、従来のハイブリドーマ法を用いて当研究室内で作製された。抗マウスCD19−PE(クローン1D3)、抗ヒトCD19−PE(クローンRFB9)は、AbDSerotec社(Oxford,UK)から得た。抗マウスCD23−PEは、BD Biosciences社から得た。OTI細胞染色に関しては、従前に記載したように(12)当研究室内で作製されたAPC標識抗CD8α(クローン53−6.7;BD Biosciences社)、及びPE標識SIINFEKLテトラマーを使用した。フローサイトメトリーは、FACS Caliber(BD Biosciences社)を用いて行われた。ニワトリオボアルブミン(OVA)は、Sigma−Aldridge社(Poole,UK)から購入した。エンドトキシンフリーOVAは、Profos AG社(Regensberg,Germany)から得た。
様々な抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードするDNA構築物は、PCR反応によりハイブリドーマから増幅され、またはGenewiz,Inc.により合成された。SGN40−Soton及びTGN1412−Sotonは、公表されている配列を用いて作製された(US特許番号WO2007/075326及び米国特許第7,585,960号)。可変領域は、異なる抗体のアイソタイプの定常領域を含有する発現ベクター(重鎖に対してはpEE6.4ベクター、及び軽鎖に対してはpEE12.4ベクター、Lonza社)へとサブクローニングした。一過性産生のための293F細胞へのトランスフェクション、または抗体の安定的生産のためのCHO−K1細胞へのトランスフェクションの前に、重鎖ベクター及び軽鎖ベクターは共にさらにサブクローニングされた。分泌された抗体は、プロテインAセファロース(Sigma−Aldrich社)クロマトグラフィーにより精製され、凝集塊はSephadex 200(Sigma−Aldrich社)を通してゲルろ過により取り除かれた。すべての調製物はEndosafe−PTSポータブルテストシステム(Charles River Laboratories)により測定されたところ低エンドトキシン(<1ng/mgタンパク質)であった。
マウスは、個々の実験に関して詳述されるように、尾静脈注射を介して200μLの生理食塩水溶液で免疫化された。血清抗OVA Abのレベルは、ELISAにより測定された(34)。一部の実験において、3x105個の脾臓OVA−特異的脾臓CD8(OTI)T細胞が、免疫化の前日に尾静脈から投与された。OTI細胞調製物は、抗CD19−PE及び抗PEマイクロビーズ(Miltenyi Biotech社)を用いて注射が行われる前にB細胞を枯渇させた。
OVA発現腫瘍であるEG7に対するワクチン化のために、D−6(6日前)にマウスに5x104個のOTI細胞を用いて適合移植し、次いで、D−5(5日前)に0.5mgのSigma OVAと100μgの抗CD40mAbを投与した。マウスは、D0(0日目)に5x105個のEG7腫瘍細胞を皮下注射された。腫瘍増殖はモニターされ、人道的なエンドポイントに達したとき(腫瘍が任意の方向で1.5cmを超えたとき)、マウスを殺処分した。B細胞リンパ腫(BCL1)治療は、従前に記載されたように行われた(18)。
樹状細胞:顕微鏡検査のために、100μgの抗CD40mAbの静脈内注射の2日後にRAG-/-マウスから脾臓を採取し、従前に記載されているように(12)、切片をCD70及びMIDC8に対して染色した。ヒトの初期のランゲルハンス細胞(LC)は従前に記載されたように(35)単離された。簡潔に述べると、ヘルシンキガイドラインに従い、サザンプトン及びサウスウェストハンプシャー研究倫理委員会(Southampton and South West Hampshire Research Ethics Committee)による承認とともに書面のインフォームドコンセントを得た後、健常な個人から皮膚標本を得た。表皮シートを、20時間の酵素消化の後に分離させた(Disopase、2IU、Gibco社、UK)。表皮シートから48時間移動させた後、LCを回収し、Optiprep(商標)密度勾配(Axis Shield社、Norway)により、70%超のCD1a+HLADR+細胞へと富化させた。細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%、Sigma社、UK)及びFBS(10%、Invitrogen社、UK)を補充したRPMI1640(Gibco社、UK)中に5x104個の細胞/ウェルで、96ウェルU底プレートへと播種し、LOB7.4ヒトIgG1またはヒトIgG2抗体またはアイソタイプ対照(0.001μg/ml〜10μg/ml)と共に18時間、刺激した。CD1a+HLADR+(BD Biosciences社、UK)LC上の活性化マーカー(CD40、CD86、CD70、BD Biosciences社、UK)の発現は、フローサイトメトリーにより評価した。
Biacore T100を用いて、可溶性Fcγ受容体と3/23及びLOB7.4 mAbアイソタイプの間の相互作用を分析した。抗体または対照としてのBSAは、メーカーの説明書に従い、標準的なアミンカップリングにより、高密度(15,000RU)及び低密度(1,000RU)でCM5センサーチップ(Biacore)のフローセルに固定された。可溶性Fc受容体(FcγRI、IIA、IIB、IIIA及びIIIB、R 及び D Systems社、Abingdon,UK)は、流速30μL/分で、HBS−EPランニング緩衝液(Biacore)中、200、100、50、25、12.5及び6.25nM(50nMのポイントは二連)で、フローセルを通して注入された。可溶性Fc受容体は、5分間注入され、解離は10分間モニターされた。対照フローセルのバックグラウンド応答は、自動的に差し引かれた。
スチューデントt検定(対応のない:unpaired)は、GraphPad(商標)Prismソフトウェア(GraphPad(商標)Software,inc.、La Jolla,California)を用いて行われた。Ab応答の比較に対し、データは、分析の前に対数変換された。有意差は、分析前に対数変換されたp<0.05の場合に受容された。有意差は、p<0.05の場合に受容された。
実施例1はヒトIgG2が抗hCD40 mAbであるLOB7.4にFcγR非依存性アゴニスト活性を与えることを示す図1(a)〜(f)の実験に関する。パネル(a)は、精製hCD40 Tgマウス脾臓B細胞に、指定されるアイソタイプのLOB7.4 mAbを200ng/mlでインキュベートした実験結果を示す。B細胞活性化は、増殖測定として、一晩インキュベートした後の多核巨細胞化(cell lumping)(上)、及びCD23の上方制御(真ん中。灰色のグラフは未処置対照細胞であり、黒線は処置細胞)、及び3Hチミジン取り込み(下。三連サンプルの平均±SE)により評価された。7回の実験のうちの1つの実験データを示す。パネル(b及びc)は、hCD40 Tgマウスが、0.5mgのSigmaOVAと、100μgの指定されたmAbを用いて免疫化された結果を示す。循環SIINFEKL特異的内因性CD8+T細胞(b)及び抗OVA Ab(c)は、それぞれ8日後及び14日後に測定された。2つの実験の統合データを示す(n=7)。パネル(d)は、(a)と同様に、hCD40Tg B細胞が、LOB7.4 h1及びh2の全IgG、Fab’2、またはFab’断片とともに1μg/mlで16時間、インキュベートした後に分析された実験の結果を示す(5つの実験のうちの1つを示す)。パネル(e)は、FcγRIIB+/+(WT)またはFcγRIIB−/−(KO)のhCD40Tg B細胞を、指定されるLOB7.4 mAbの1μg.mlと共にインキュベートし、(a)と同様に分析した実験の結果を示す。5つの実験のうちの1つの結果を示す。(f)FcγRIIB+/+(WT)またはFcγRIIB−/−のhCD40TgマウスにOTI細胞を適合移植し、次いで、100?gのSigma OVAと、100μgの指定されるLOB7.4 mAbを用いて免疫化した。循環OTI細胞を、5日後に計測した。値は、三連のマウスに対する平均±SDである。2つの実験のうちの1つの結果を示す。
本実施例は、ヒトIgG2が他の抗TNFRSF mAbにFcγR非依存性活性を与えることを示す図2の実験に関する。パネル(a)は、ヒトB細胞を、抗hCD40 mAb SGN−40−Soton h1またはh2と共にインキュベートし、図1(a)と同様に活性化及び増殖を評価した実験の結果を含む。パネル(b)は、図1(e)と同様に、200ng/mlのSGN40 h1及びh2、またはSC26 m1(SGN40の元のmAb)に反応したhCD40TgのB細胞増殖(WTまたはFcγRIIB−/−)を評価した実験の結果を含む。2つの実験のうちの1つの結果を示す。パネル(c)は、PBMC培養中のキメラh1及びh2の抗h4−1BBに反応したヒトT細胞増殖、または精製T細胞培養中の抗hCD28に反応したヒトT細胞増殖の実験の結果を含む。アイソタイプ処置対照(C)は比較のために示す。下のパネルの写真は、抗CD28 h1及びh2で処置された精製T細胞の写真である。
本実施例は、h2 CH1及びヒンジ領域が、LOB7.4にFcγR非依存性アゴニスト活性を与えることを示す図3(a)〜(d)の実験に関する。パネル(a及びb)は、(上)(a)天然型、または(b)CH1(CH1 1/2及びCH1 2/1)、若しくはCH1及びヒンジ領域(ヒンジ1/2及びヒンジ2/1)が交換されている、LOB7.4 h1及びh2 mAbの概略図を含む。これらパネルの真ん中において、非刺激細胞(灰色のヒストグラム)と比較した、指定されるmAb(黒線)とともに一晩インキュベートされた後の、ヒトB細胞上のCD23の発現を示す。これらパネルの一番下において、hCD40Tg FcγRIIB+/+(WT)またはFcγRIIB−/−(KO)のB細胞増殖を、様々な濃度のキメラmAbに反応した3Hチミジン取り込みにより評価した。(a)において、LOB7.4 h1、h2及びm1に反応した増殖を比較している。(c)hCD40TgマウスにOTI細胞を適合移植し、次いで、0.5mgのSigma OVAと、100μgのLOB7.4 h1若しくはh2、または指定されるキメラヒンジ1/2若しくはヒンジ2/1を用いて免疫化した。反応のピーク(5日目)での循環OTI細胞(平均±SD、n=6、2つの実験を統合)を示す。*p<0.05 **p<0.01。(D)LOB7.4 h1、h2及びキメラmAbのCE−SDSプロファイル。
本実施例は、LOB7.4 h2のアゴニスト活性が、h2B立体配座をとるその能力に依存することを示す図4(a)〜(e)の実験に関する。パネル(a)は、CE−SDSプロファイルを含み、LOB7.4天然型h2、またはh2A(Aねじれ)及びh2B(Bねじれ)の形態に化学的に歪められたh2に反応したhCD40Tg B細胞の増殖を示す。2つの実験のうちの1つの結果を示す。パネル(b)は、指定された点変異を有するLOB7.4 mAbのCE−SDSプロファイルを含む。LC C214S変異は、HCとLCの共有結合を阻害し、それによりこれらの形態が電気泳動上で分離される。全IgG、HC−HC複合体(HH)、遊離LC(L)及び内部マーカー10kDaの位置を示す。パネル(c)は、様々な濃度の操作されたLOB7.4 mAbに反応したFcγRIIB+/+(WT)またはFcγRIIB−/−(KO)のhCD40TgのB細胞の増殖を示す(少なくとも3つの実験のうちの1つの結果を示す)。パネル(d)は、天然型LOB7.4 h2、h2A(HC C233S)、ねじれ型h2B、またはh2Aとh2Bの1:1の混合物に反応したhCD40TgのB細胞の増殖を示す(6つ以上の類似実験のうちの1つのデータを示す)。パネル(e)は、固定されたhCD40に結合する、指定されたLOB7.4 h2変異体のSPRプロファイルを示す。使用されたmAb濃度は、100、20、4、0.8及び0.16nM、hCD40は約8000RUであった。類似の結果が、1200RU hCD40でも得られた。
本実施例は、抗マウスCD40mAbの3/23のアイソタイプ依存性を示す図5(a)〜(e)の実験に関する。パネル(a及びb)は、マウスにOTI細胞を適合移植し、次いで100μgの指定される3/23mAbと共に、または無し(対照)で、500μgのSigmaOVAまたは100μgのendoOVAで免疫化した場合の実験結果を含む。(a)及び(b)において、循環OTI細胞及び抗OVA Ab濃度は、それぞれ5日後及び14日後に計測した。結果は三連のマウスで平均±SDであり、5つのうちの1つの実験(SigmaOVA)または3つのうちの1つの実験(endoOVA)を表している(*p<0.05 **p<0.01)。パネル(c)は、100μgの指定される3/23アイソタイプを投与されたマウスの脾臓切片を、CD70(緑色、左)及びDCマーカーのMIDC8(赤、中央、右側で重ねている)で染色した実験を含む(バーは100μm)。パネル(d)は、C57BL/6マウスにOTI細胞を用いて適合移植し、OVA+100μgの指定されたmAbを用いて免疫化し、5日後にEG7腫瘍を皮下注射でチャレンジした実験を示す。2つの実験のうちの1つの実験の5匹のマウスの群の生存曲線を示す。m1及びh2の曲線を互いに重ねている。(e)BALB/cマウスに、1x104個のBCL1腫瘍細胞を静脈内注射した。14日後、腫瘍が脾臓細胞全体の5〜10%に相当したとき、指定されるようにマウスに100μgの3/23 h1またはh2またはPBS(対照)を単回静脈内投与した。2つの実験のうちの1つの実験の5匹のマウスの群の生存を示す。
本実施例は、LOB7.4ヒトIgG2はヒト細胞に対しヒトIgG1よりも活性であること、及びFcγR相互作用に非依存性であることを示す図6(a)〜(e)の実験に関する。パネル(a)は、精製ヒト末梢血B細胞を1μg/mlのLOB7.4 h1またはh2と共にインキュベートし、増殖は8日後に分析したことを除き、図1(a)と同様に細胞活性化及び細胞増殖を分析した実験を示す。11回以上の別々の実験のうちの1つの結果を示す。パネル(b)は、ランゲルハンス細胞由来のヒト皮膚を、LOB7.4 h1またはh2またはアイソタイプ対照mAbとともに18時間インキュベートし、CD70発現をフローサイトメトリーにより分析した実験を含む。(2つの実験のうちの1つの実験の結果を示す)。(*p<0.05 **p<0.01)。パネル(c)は、ヒトFcγRに結合しているLOB7.4 h1及びh2の表面プラズモン共鳴(SPR)センサーグラムを示す。類似した結果が、1,000または15,000RUで固定されたmAbで得られた。パネル(d)は、CFSE標識ヒトB細胞を、LOB7.4 h1またはh2に加え、未トランスフェクト293細胞(対照:Con)または高レベルの指定されたヒトFcγRを発現している細胞をともにインキュベートした実験を示す。B細胞の増殖は、8日後にCFSE希釈のフローサイトメトリー分析により評価した。灰色のヒストグラムは未刺激細胞を表す。パネル(e)は、単離されたヒトB細胞を、LOB7.4 h1またはh2と共に16時間、50倍超のAT10 Fab’2及び/または高レベルの指定されるhFcγRIIAを発現している293細胞の存在下、または非存在下でインキュベートした実験を示す。CD23の発現(黒線)を、未刺激細胞(灰色のヒストグラム)と比較した。
本実施例は、h2A及びh2Bのアンタゴニスト性ならびにアゴニスト性を示す図7(a)〜(d)の実験に関する。パネル(a)は、天然型3/23 h2、またはh2A及びh2Bの形態に化学的に歪められたh2のnrCE−SDSプロファイルを示す。パネル(b)は、FcγRIIB発現架橋細胞の存在下、または非存在下で、天然型またはねじれ型3/23 h2と共にインキュベートされたマウスB細胞上のCD23発現の上方制御を示す。(3つの実験のうちの1つを示す)。パネル(c)は、指定される濃度の3/23 h2A及びh2Bに反応したマウスB細胞の増殖を示す。パネル(d)は、SGN40−Soton h2単独、またはLOB7.4 HC C233S(h2A)との1:1混合に反応した、WTまたはFcγRIIB KOのいずれかのhCD40Tg B細胞の増殖を示す。(2つの実験のうちの1つの二連の試料の平均及び範囲を示す)。
マウス
C57Bl/6及びRAG−/−マウスは、Charles River Laboratories(Kent,UK)から得た。他の遺伝的改変系統(すべてC57BL/6を背景とする)は、FcγRIIB−/−(Borossら、2011)、OTI TCRトランスジェニック(Dr.Matthias Merkenschlagerから好意により提供、インペリアル大学、ロンドン)、及びヒトCD40トランスジェニック(hCD40 Tg)(Randolph Noelle(キングズ大学、ロンドン)(Ahonenら、2002)から好意により提供された)であった。ヒトCD40 Tg/FcγRIIB−/−及びg鎖−/−のマウスは、交雑育種により得て、フローサイトメトリーにより遺伝子型を確認した。動物は当地の動物施設で繁殖及び飼育され、およそ8〜12週齢で使用された。すべての実験は、イギリス内務省ライセンス番号PPL30/2451及びPPL30/2964のもと、当地の倫理委員会のガイドラインに従い行われた。
以下のハイブリドーマを用いた。抗ヒトCD23(MHM6)は、J Gordon(バーミンガム大学)から得た。抗ヒトFc?nti−ヒトFc)3(MHM6)は、γRIIA及びIIB(Greenmanら、1991)から得て、抗ヒトFcγRIIB(KB61)、抗ヒトCD40(ChiLob 7/4;(Chowdhury、2014))及び抗ヒト4−1BBは、従来のハイブリドーマ法を用いて当研究室内で作製された。抗マウスCD23−PEは、BD Biosciences社から得た。OTI細胞染色に関しては、APC−抗マウスCD8α(クローン53−6.7;BD Biosciences社)、従前に記載したように(Whiteら、2011)、当研究室内で作製されたPE標識SIINFEKLテトラマーを用いた。フローサイトメトリーは、FACS Calibur(BD Biosciences社)を用いて行われた。ニワトリオボアルブミン(OVA)は、Sigma−Aldridge社(Poole,UK)から購入した。エンドトキシンフリーOVAは、Profos AG社(Regensberg,Germany)から得た。
様々なmAbの重鎖可変領域及び軽鎖(カッパ)可変領域をコードするDNA構築物は、PCR反応によってハイブリドーマから増殖された、またはGenewiz,Inc.により合成された。抗CD40mAb SGN40−Soton及び抗CD28 TGN−Sotonは、公表されている配列を用いて作製された(それぞれ、US特許番号WO2007/075326及び米国特許第7,585,960号)。mAb精製及びクオリティコントロールの方法の詳細は、捕捉の実験手順において見出される。
マウスは、個々の実験に関して詳述されるように、尾静脈注射を介して200μLのPBS溶液で免疫化された。血清抗OVA Abのレベルは、ELISAにより測定された(Whiteら、2010)。一部の実験において、3x105個の脾臓OVA−特異的CD8(OTI)T細胞が、免疫化の前日に尾静脈から投与された。
OVA発現胸腺腫であるEG7に対するワクチン化のために、D−6(6日前)にマウスに5x104個のOTI細胞を用いて適合移植し、次いで、D−5(5日前)に0.5mgのSigma OVAと100mgの抗CD40mAbを投与した。マウスは、D0(0日目)に5x105個のEG7腫瘍細胞を皮下注射でチャレンジされた。腫瘍増殖はモニターされ、人道的なエンドポイントに達したとき(2つの最も大きな垂直の長さをとったときに、15mmの平均腫瘍直径)、マウスを殺処分した。B細胞リンパ腫(BCL1)治療は、記載されたように行われた(White、2014)。簡潔に述べると、マウスに、0日目に1x104個のBCL1細胞を尾静脈から接種した。14日目(腫瘍が確立され、脾臓重量の5〜10%に相当したとき)に、マウスは、100μgの抗CD40の単回投与で治療された。
樹状細胞、B細胞、及びT細胞の活性化ならびに/または増殖を評価するための単離ならびに分析の詳細は、以下に記載されている。
Biacore T100(GE Healthcare社)を用いて、以下に記載されるように可溶性Fcγ受容体とChiLob7/4 mAbアイソタイプの間の相互作用、ならびに可溶性mAbと固定CD40の間の相互作用を分析した。
スチューデントT検定(対応のない:unpaired、両側検定:two−tailed)、及び生存分析(ログ−ランク マンテル−コックス検定)は、GraphPad(商標)Prismソフトウェア(GraphPad(商標)Software,inc.,La Jolla,California)を用いて行われた。Ab応答の比較に対し、データは、分析の前に対数変換された。一部の場合において、複数の実験から得たデータが統合された。しかし、実験間の相対的差異は同一のままであったが、しばしば絶対尺度が大きく変化することにより統合が出来なくなるため、統合は常に可能というわけではなかった。この場合、1つの代表的な実験が、図の説明において記載され、実施された実験数と共に示される。
様々な領域が、異なる抗体のアイソタイプの定常領域を含有する発現ベクター(重鎖に対してはpEE6.4ベクター、及び軽鎖に対してはpEE12.4ベクター、Lonza社)へとサブクローニングされた。mAbの一過性産生のための293F細胞へのトランスフェクション、またはmAbの安定的生産のためのCHO−K1細胞へのトランスフェクションの前に、重鎖ベクター及び軽鎖ベクターは共にさらにサブクローニングされた。分泌されたmAbは、プロテインAセファロース(Sigma−Aldrich社)クロマトグラフィーにより精製され、凝集塊はSephadex 200(Sigma−Aldrich社)を通してゲルろ過により取り除かれた(SEC−HPLCにより示される)。すべての調製物はEndosafe−PTSポータブルテストシステム(Charles River Laboratories社)により測定したところ低エンドトキシン(<1ng/mgタンパク質)であった。i)10mg/ml超のmAb濃度が、in vitroでマウスB細胞増殖を引き起こすために十分な量のエンドトキシンをもたらすために必要であること(図9A)、ii)ヒトB細胞はin vitroでエンドトキシンに反応しない(Bourkeら、2003、及び図9B)が、ChiLob7/4で活性化におけるアイソタイプ依存性の差異を示すこと、iii)少なくとも50mg用量のmAb(投与された量の500倍)が、in vivoでこのレベルまで免疫応答をブーストするための十分なエンドトキシンをもたらすために必要であること(図9C)、を理由として、混入エンドトキシンは、本実験において記載されるmAb機能の主原因とはならないはずである。
樹状細胞:従前に記載されているように(Polakら、2012)、ヒトの初期ランゲルハンス細胞は単離された。簡潔に述べると、ヘルシンキガイドラインに従い、サザンプトン及びサウスウェストハンプシャー研究倫理委員会(Southampton and South West Hampshire Research Ethics Committee)による承認とともに書面のインフォームドコンセントを得た後、健常な個人から皮膚標本を得た。表皮シートを、20時間の酵素消化の後に分離させた(Disopase、2IU、Gibco社、UK)。表皮シートから48時間移動させた後、LCを回収し、Optiprep(商標)密度勾配(Axis Shield社、Norway)により、70%超のCD1a+HLADR+細胞へと富化させた。細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%、Sigma社、UK)及びFBS(10%、Invitrogen社、UK)を補充したRPMI1640(Gibco社、UK)中に5x104個の細胞/ウェルで、96ウェルU底プレートへと播種し、ChiLob7/4ヒトIgG1またはヒトIgG2 mAbまたはアイソタイプ対照と共に18時間、刺激した。CD1a+HLADR+LC上の活性化マーカー、CD40、CD86、CD70(すべてBD Biosciences社)の発現は、フローサイトメトリーにより評価した。
樹状細胞:従前に記載されているように(Polakら、2012)、ヒトの初期ランゲルハンス細胞は単離された。簡潔に述べると、ヘルシンキガイドラインに従い、サザンプトン及びサウスウェストハンプシャー研究倫理委員会(Southampton and South West Hampshire Research Ethics Committee)による承認とともに書面のインフォームドコンセントを得た後、健常な個人から皮膚標本を得た。表皮シートを、20時間の酵素消化の後に分離させた(Disopase、2IU、Gibco社、UK)。表皮シートから48時間移動させた後、LCを回収し、Optiprep(商標)密度勾配(Axis Shield社、Norway)により、70%超のCD1a+HLADR+細胞へと富化させた。細胞は、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%、Sigma社、UK)及びFBS(10%、Invitrogen社、UK)を補充したRPMI1640(Gibco社、UK)中に5x104個の細胞/ウェルで、96ウェルU底プレートへと播種し、ChiLob7/4ヒトIgG1またはヒトIgG2 mAbまたはアイソタイプ対照と共に18時間、刺激した。CD1a+HLADR+LC上の活性化マーカー、CD40、CD86、CD70(すべてBD Biosciences社)の発現は、フローサイトメトリーにより評価した。
Biacore T100(GE Healthcare社)を用いて、可溶性Fcγ受容体とChiLob7/4 mAbアイソタイプの間の相対相互作用を比較した。抗体または基準としてのBSAは、メーカーの説明書に従い、標準的なアミンカップリングにより、15,000RUでCM5センサーチップ(Biacore)に固定された。基準フローセルをコートするためのアイソタイプ対照mAbの使用は、Fcの存在を理由として行われなかった。可溶性FcγR(R and D Systems社、Abingdon,UK)は、25℃、流速30μL/分で、HBS−EP+ランニング緩衝液(Biacore)中、100nMで、フローセルを通して注入された。再生は、30秒間、10mMのグリシン、pH2を用いて行われた。フローセル上にコートされたmAbの完全性は、陽性対照(hCD40−Fc)及び陰性対照(hOX40−Fc)融合タンパク質(R and D systems社)を100nMで用いることにより確認された(図11C)。基準フローセルのバックグラウンド応答は、自動的に差し引かれた。基準細胞への結合は、すべてのFcγRに対して無視できるほど小さかった(図11D、及びデータは示さず)。精製FcγRタンパク質それぞれの完全性は、以下のうちの少なくとも1つにより確認された。IgGアイソタイプに関し予測される結合プロファイル(Whiteら、2011、Whiteら、2011、及び本実験)。FcγR相互作用を増強することが知られている変異Fcを有するmAbへの結合の増加(示さず)。固定された抗Fc?相互作用による結合(データは示さず)。FcγRの廃棄(示さず。及び図11E)。異なる抗CD40 mAbと固定されたhCD40の間の相互作用の比較のための条件は、以下であった。Fab’結合の比較に関しては、hCD40−Fc(R and D Systems社)は、上述のように1000RU、pH5で固定され、Fab’断片は、640、128、25.6、5.12及び1.024nMで通過させた(図11E)。IgG結合の比較に関しては、hCD40−Fcは8000RUで固定され、IgGは100、20、4、0.8及び0.16nMで通過させた(図11F)。再生は、10mMのグリシン、pH1.5を用いて30秒間行われた。CD40に対するChiLob7/4 h1及びh2のFab’断片の親和性は、1:1結合モデルを適合したBiacore評価ソフトウェアを用いて測定された。
本実施例は、図8(a)〜(h)の実験に関する。これら実験は、抗CD40活性に対する異なるヒトアイソタイプの影響を示す。(A)指定されたアイソタイプのChiLob7/4(1μg/ml)に反応したヒトB細胞の活性化を、16時間後、同種付着(homotypic adhesion)(上)及び3Hチミジン取り込みにより評価した。点は、アイソタイプ毎の2〜5回の実験由来の個々の試料を表す。(B)ヒトランゲルハンス細胞は、未処置(黒線)、またはChiLob7/4 h1、h2、またはアイソタイプ対照(c)と共に18時間、インキュベート(灰色の線)し、CD70発現をフローサイトメトリーにより分析した。2つの実験のうちの1つを示す。(C)(B)と同様に、ChiLob7/4で活性化されたHLA合致ヒトランゲルハンス細胞によるBMLF−1特異的CD8+T細胞活性化のIFN−γのELISpotアッセイ。未パルス細胞による活性化に対して標準化された、三連での2つの実験のうちの代表的なデータ。(D)200ng/mlのChiLob7/4 h1及びh2によるhCD40Tg B細胞の活性化を(A)と同様に分析した。点は、二連で行われた3つの実験のうちの個々の試料である。(E)hCD40Tgマウスを、100μgのOVAと、100μgの指定されるChiLob7/4 mAbと共に、または100μgのOVAのみ(対照:Con)で免疫化した。循環内因性OVA特異的CD8+T細胞は、8日目に計測され、応答のピーク(左)及び抗OVA−Abのピーク(右)を、14日目に測定した。4つの実験のうちの2つの実験の個々の動物を示す。(F)OTI細胞を適合移植されたマウス(n=3)を、100?gのエンドトキシンフリーのOVAのみ(対照:Con)、または100?gのエンドトキシンフリーのOVAと100μgの指定される3/23mAbで免疫化した。循環OTI細胞は、応答のピーク(5日目、左)及び抗OVA Abのピーク(14日目、右)で計測された。6回以上の実験のうちの2つの実験のデータを統合した。(G)C57Bl/6マウス(n=5)にOTI細胞を適合移植し、OVAと100μgの指定される3/23アイソタイプを用いて免疫化し、5日後にEG7腫瘍を用いて皮下注射でチャレンジした。2つの実験のうちの1つの実験の生存曲線を示す。(H)BALB/cマウス(n=5)に、BCL1腫瘍細胞を静脈内注射でチャレンジし、14日後(腫瘍が脾臓重量の5〜10%に相当するとき(White、2014))、100μgの3/23 h1、h2、またはPBS(対照:Con)を指定されるように静脈内投与した。2つの実験のうちの1つの実験の生存曲線を示す。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
本実施例は、図8の実験の抗CD40活性に対するアイソタイプの影響を立証する対照実験である、図9(a)〜(g)の実験に関する。抗CD40活性に対するアイソタイプの影響に関する対照実験。(A〜C)エンドトキシンの混入は、抗CD40活性を説明するものではない。(A)FcγRIIB−/−マウスのB細胞を、400ng/mlの3/23 m2aの存在下、または非存在下で、LPSの濃度を増加させながらインキュベートした。増殖は、3Hチミジン取り込みにより評価した(平均±SEM 三連)。(B)ヒトB細胞の活性化は、示されるように、1mg/mlのChiLob7/4 h1及び/若しくはFcγRIIB過剰発現架橋細胞の存在下、または非存在下で、1mg/mlのLPSと共に16時間インキュベートした後のCD23の上方制御(対照(灰色)と比較した黒線)により評価された。(C)マウスは、100mgのエンドトキシンフリーのOVAと、指定される用量のLPSで免疫化された。循環抗OVA Abの力価は、14日目に測定された。(D)ヒトChiLob7/4のアイソタイプは、同じようにCD40に結合する。精製されたhCD40TgマウスのB細胞を、異なる濃度の、異なるヒトアイソタイプの競合非標識ChiLob mAbと前もって混合された10mg/mlのChiLob7/4 h1−FITCと共にインキュベートした。フローサイトメトリーを用いて、ChiLob7/4−FITC結合のレベルを測定し、最大MFIの%(競合mAbは存在していない)としてあらわされている。非標的化ヒトIgG4アイソタイプmAb(灰色の三角)は、非競合対照として含まれた。(E)ChiLob7/4 h1及びh2のFab’断片は、hCD40に対し類似した親和性を有している。hCD40は1000RUで固定され、ChiLob7/4 h1(実線)またはh2(破線)のFab’断片は、640、128、25.6及び1.024nMでチップ上を流れた。親和性は、1:1結合モデルを適合することにより算出され、h1とh2それぞれ、10.0及び10.2nMであった。(F)ヒト及びマウスのCD40mAbに対するアイソタイプ対照。精製されたWT(mCD40+/+)またはhCD40Tg/mCD40 KO(mCD40−/−、hCD40+/−)マウスのB細胞を、1mg/mlの指定されるmAbと共に16時間インキュベートした。B細胞活性化は同種付着(上)及びCD23上方制御(下)により評価した。灰色のヒストグラムは未処置細胞。黒線はmAbのみで処置。青線はmAbとFcγRIIB過剰発現架橋細胞と共にインキュベート。(G)マウス脾臓DC上のCD70のアイソタイプ特異的な上方制御。100mgの指定される3/23アイソタイプを投与されたマウスの脾臓切片を、CD70(緑、左)及びDCマーカーのMIDC8(赤、真ん中、右側で重ねている)に対し染色した。バー=100mm。2つの実験のうちの1つの実験の結果を示す。
本実施例は、ヒトIgG2のFcγR非依存性活性を示す、図10(a)〜(e)の実験の結果に関する。(A)示されるように、ChiLob7/4 h1若しくはh2、+/−50倍超過のブロッキング抗FcγRII(AT10)F(ab’)2、及び/または、hFcγRIIB過剰発現293F細胞(+/−FcγRII)によるヒトB細胞の活性化。CD23発現(黒線)は、非刺激細胞(灰色のヒストグラム)と比較されている。(B)16時間、1mg/mlでのChiLob7/4 h1及びh2の全IgG、F(ab’)2またはFab’によるヒトB細胞の活性化(同種付着及びCD23上方制御、(上)及び増殖(下)。4つの実験のうちの1つの実験の二連の試料の平均及び範囲。(C)様々な濃度の指定されるChiLob7/4アイソタイプを用いた、FcγRIIBに対するhCD40Tg B細胞のWTまたはKOの増殖は、3Hチミジン取り込みにより測定された(4つの実験のうちの1つの実験の、二連の平均及び範囲)。(D)FcγRのWT、FcγRIIBのKO、または共通のg鎖のKO(活性FcγRがない)のhCD40Tgマウス(n=3〜5)に、OTI細胞を投与し、次いで、OVAと指定されるChiLob7/4mAbを投与した。循環OTI細胞を、5日目に計数した。2つの実験の結果を統合。(E)hCD40Tg/FcγRIIB KOマウスに、OTI細胞を投与し、次いで、OVA単独(対照)または200mgのChiLob7/4 h1またはh2のFab’2を用いて、0日目(D0)に静脈内注射、次いで、1日目及び2日目に100mgのFab’2の静脈内注射で免疫化した。5日目(D5)の循環OTI細胞を示す。マウスに100mgのh2 Fab’2を単回静脈内投与した場合にも、類似の結果が得られた(示さず)。***p<0.001、*p<0.05。
本実施例は、ChiLob7/4 h2のアゴニスト活性が、FcγR非依存性であることを立証する、図11(a)〜(f)の実験に関する。(A及びB)100nMの指定されるヒト(A)及びマウス(B)のFcγRの、15,000RUで固定されたChiLob7/4 h1またはh2に対する結合を示すSPRプロファイル。すべてのプロファイルは、同じスケールで表されており(Y軸は2500RUまで)、それにより相対結合の比較が可能となる。FcγRIIAの差し込み図は、200RUのY軸スケールでプロットされた同じデータを示し、低レベルの結合を明らかとしている。(C)結合したmAbの完全性を示すために、100nMのhCD40タンパク質(実線)またはhOX40タンパク質(破線)の、A及びBで用いられたフローセル上に固定されたh1及びh2mAbへの結合が測定された。(D)hFcγRI及びIIBの、固定BSAへのバックグラウンド結合。同様の結果が、すべてのFcγRに対して得られた。このバックグラウンドは、AとBのプロファイルから差し引かれた。(E)hFcγRIIBの完全性を示すために、抗FcγRIIB特異的mAb(KB61)を固定し、hFcγRI及びIIBの結合を比較した。(F)精製されたhCD40TgマウスB細胞を、1mg/mlのChiLob7/4 h2 IgG単独(左、黒いバー)と共に、または50倍超過の指定されるChiLob7/4 IgG断片の存在下で、16時間インキュベートした。CD23発現は、20時間後にフローサイトメトリーにより分析され(上のパネル;灰色のヒストグラムは未処置細胞、黒線はmAb処置細胞)、及び3Hチミジン取り込みによるB細胞の増殖は5日後に分析された(下のパネル。二連の試料の平均及び範囲)。2つの実験のうちの1つの実験の結果を示す。
本実施例は、複数の受容体標的に対するヒトIgG2のアンタゴニスト性効果を示す、図12(a)〜(e)の実験に関する。(A)SGN40−Soton h1またはh2を用いたヒトB細胞の活性化を、図8Aのように評価し、5つの実験のうちの1つの実験を示す(二連の試料の平均及び範囲)。(B)SGN40 h1及びh2、または元のSC26 m1に反応したhCD40Tg B細胞の増殖(WTまたはFcγRIIB KO)(3つの実験のうちの1つの実験の、二連の平均及び範囲)。(C)hCD40Tg/FcγRIIB KOマウス(n=5)にOTI細胞を投与し、次いで、OVA単独で免疫化(対照:Con)または100mgのSGN40−Soton h1若しくはh2で免疫化した。循環OTI細胞は、5日目(D5)に計数した。***p<0.001、2つの実験のうちの1つの実験を示す。(D及びE)キメラh1、h2、若しくはh4の抗h4−1BBまたはhCD28に反応した、総PBMC中のヒトCD4T細胞培養(C)または精製T細胞培養(D)における活性化及び増殖。点は個々のドナーを表す。
本実施例は、CH1及びヒンジ領域が、ChiLob7/4 h2に活性を付与することを示す、図13の実験に関する。(A)ChiLob7/4 h1及びh2(左)ならびに変異体(上)の概略図であり、変異体は、h1及びh2のCH1((i)CH1 1/2、及び(ii)CH1 2/1)またはCH1と、ヒンジ領域((iii)CH1Hge 1/2、及び(iv)CH1Hge 2/1)が交換されている。真ん中は、FcγRIIB発現架橋細胞の非存在下、または存在下における、ヒトB細胞上のCD23の発現であり、下は、キメラmAbに反応したhCD40Tg FcγRIIB WTまたはKOのB細胞増殖(二連の平均及び範囲)。(B)図10Eと同様に測定された、指定されたmAbを用いて処置されたhCD40Tgマウス(n=3)におけるOTI反応。2つの実験のデータを統合。****p<0.0001。
本実施例は、ChiLob7/4の交換変異体はCD40に同様に結合することを立証する、図14の対照実験に関する。精製されたhCD40TgマウスのB細胞を、異なる比率の指定される非標識変異体と前もって混合されたChiLob7/4 h1−FITCと共にインキュベートし、図8に示されるように分析した。
本実施例は、突然変異誘導が、広範なChiLob7/4 h2アゴニスト性形態を生成することを示す、図15(a))〜(h)の実験に関する。(A)「ねじれ型の」h2A及びh2B ChiLob7/4に反応した、nrCE−SDSプロファイル(上)、及びhCD40Tg B細胞の増殖(3つの実験のうちの1つの実験の二連の平均及び範囲)。(B)ねじれ型3/23 h2に反応した、nrCE−SDSプロファイル(上)、及びFcγRIIB発現架橋細胞の存在下及び非存在下でのCD23の上方制御により評価されたマウスB細胞の活性化(下)。3つの実験のうちの1つの実験を示す。(C)指定されるChiLob7/4変異体のnrCE−SDSプロファイル。全IgG、HCHC複合体(HH)、フリーLC(L)、及び10kDaマーカーの位置を示す。(D)ChiLob7/4変異体に反応した、FcγRIIBのWTまたはKOであるhCD40TgB細胞の増殖(少なくとも3つの実験のうちの1つの実験の二連の平均及び範囲)。(E)1mg/mlのChiLob7/4 h2A及びh2Bを用いて指定される時間、処置され、ホスホ−Ikka/b、ホスホIkB−aまたはIkB−aに特異的なAbでプローブされたhCD40TgマウスB細胞の溶解物のウェスタンブロット。抗チューブリンは、ローディング対照として用いられた。(F)8000RUで固定されたhCD40に結合するChiLob7/4 h2変異体のSPR(100、20、4、0.8及び0.16nM)。(G)ChiLob7/4 h2、h2A(HC C233S)、ねじれ型h2B、またはh2Aとh2Bの1:1混合物を用いたhCD40TgB細胞増殖。6回以上の実験のうちの1つの二連の平均及び範囲。(H及びI)OVAと100mgのChiLob7/4 C233S(h2A)またはねじれ型h2Bで免疫化されたhCD40Tg FcγRIIB KOマウス(n=5)における、OVA特異的OTI CD8T細胞反応(H)、及び18日目の血清Ab反応(I)。2つの実験のうちの1つの実験の結果。**p<0.01、***p<0.001。
本実施例は、ChiLob7/4 h2A型及びh2B型の異なる活性をさらに立証する、図16(a)〜(g)の実験に関する。(A)200ng/mlのChiLob7/4 h2の天然型、「A」または「B」ねじれ型と共に16時間、インキュベートした後の、同種付着(上)、及びCD23の上方制御(下)により評価される、精製ヒトB細胞の活性化。(B)精製hCD40TgB細胞を、指定される濃度のChiLob7/4 h2、CH1Hge2/1変異体、または当該変異体のねじれ型と共にインキュベートし、図15Aと同様に増殖を測定した(二連試料の平均及び範囲)。(C)Bと同様に測定された、h2Bねじれ型ChiLob7/4 h2のIgG、またはFab’2の濃度増加に反応した、hCD40TgマウスB細胞の増殖。(D)1mg/mlのChiLob7/4 h2A及びh2Bを用いて指定される時間、処置され、ホスホ−IKKa/b、ホスホIkB−aまたはIkB−aに特異的なAbでプローブされたRamos細胞の溶解物のウェスタンブロット。抗チューブリンは、ローディング対照として用いられた。(E)精製hCD40TgマウスB細胞は、異なる濃度の指定される非標識変異体と前もって混合されたChiLob7/4 h1−FITCと共にインキュベートされ、図13Dと同様に分析された。(F)及び(G)OTI細胞を適合移植されたhCD40Tg FcγRIIB KOマウスを、100mgのOVAと、100mgのねじれ型変異体mAbを用いて、図12と同様に免疫化した。循環OTI細胞は、継時的に計数された(5匹/群の平均±SD)(D)、及び18日目に計測された血清中の抗OVA抗体(E)。2つの同様の実験のうちの1つの実験の結果を示す。*p<0.05、***p<0.001。
近年の臨床データから、免疫刺激性mAbは、たとえば癌の治療(Hodiら、(2010);Wolchokら、(2013);Topalianら、(2012);Brahmerら、(2012))、及び感染症における治療剤として有用でありうることが示唆されている。しかし、in vivoでの治療に用いられ得るmAb及び融合タンパク質の特定は、正確な作用機序の明確な理解が必要である。数多の身体データから、現在、アイソタイプ選択が重要であり、アイソタイプ選択が、Ag結合後の事象を調節する異なるFcγRの相互作用を決定づけることが示されている。(Nimmerjahnら、(2012)、Whiteら、(2013))。選択された相互作用を増強させ、FcγRIIBによるFcの架橋を介した治療有効性を高める手段として、すでにmAb Fcの操作が提唱されている(whiteら、(2013)、Li and Ravetch(2012)、Li and Ravetch(2013))。本明細書のデータは、むしろ、アイソタイプ依存性だが、FcγR非依存性である機序が、活性の重要な決定因子でありうることを示すものである。
本発明アゴニスト抗体及びアンタゴニスト抗体は、特定の受容体またはリガンドの効果を作動させること、または拮抗させることが、臨床的に関連がある任意の状態の治療に用いることができる。たとえば、これら抗体及び融合タンパク質は、たとえば後天性脾臓委縮症、急性前部ブドウ膜炎、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、急性痛風性関節炎、急性壊死性出血性白質脳炎、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、急性化膿性髄膜炎、他の中枢神経系炎症性障害、急性の重篤な炎症、アジソン病、副腎炎、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、無ガンマグロブリン血症、無顆粒球症、脈管炎である大血管脈管炎、リウマチ性多発筋痛及び巨細胞(高安)関節炎を含む脈管炎、アレルギー状態、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アレルギー性超過敏性疾患、アレルギー性神経炎、アレルギー反応、円形脱毛症、全頭脱毛症、アルポート症候群、肺胞炎(アレルギー性肺胞炎、線維性肺胞炎)、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、好酸球関連障害、好酸球増多症、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、血管拡張症、抗体介在性腎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(APS)、アフタ、アフタ性口内炎、再生不良性貧血、不整脈、動脈硬化症、動脈硬化性障害、関節炎、関節リウマチ、任意で急性関節炎、慢性関節リウマチ、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、回虫症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アスペルギルス症、アスペルミオジェネス、喘息、気管支喘息、気管支の喘息及び自己免疫性喘息、毛細血管拡張性運動失調、失調性硬化症、アテローム性動脈硬化症、自閉症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫精巣炎及び卵巣炎を含む精巣ならびに卵巣の自己免疫性疾患、膠原病に伴う自己免疫性障害、自己免疫自律神経障害、自己免疫性の耳の疾患、自己免疫性の内耳の疾患(AGED)、甲状腺炎である自己免疫性甲状腺炎を含む自己免疫性内分泌疾患、自己免疫性消化器症候群、自己免疫性腺機能不全、自己免疫性難聴、自己免疫性溶血、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝臓障害、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性膵炎、自己免疫性多腺性内分泌障害、自己免疫性多腺性症候群I型、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫介在性胃腸疾患、軸索及びニューロンのニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性家族性及び虚血−再かん流傷害、良性リンパ球性血管炎、ベルガー病、IgA腎症、愛鳥家肺、失明、ベック病、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支肺アスペルギルス症、バートン症候群、水疱性類天疱瘡、カプラン症候群、心筋症、心血管系虚血、キャッスルマン病、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、小脳変性症、脳虚血、及び血管新生を伴う疾患、シャーガス病、チャネロパチー、てんかん、CNSのチャネロパチー、網膜絡膜炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液障害、慢性活動性肝炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、慢性接触性皮膚炎、慢性好酸球性肺炎、慢性疲労症候群、慢性肝炎、慢性超過敏性肺臓炎、慢性炎症性関節炎、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー(CIDP)、慢性難治性炎症、慢性粘膜皮膚性カンジダ症、慢性ニューロパチー、IgM多発性ニューロパチー、IgM介在性ニューロパチー、慢性閉塞性気道疾患、慢性肺炎症性疾患、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)亜急性甲状腺炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、CNS炎症性障害、CNS脈管炎、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、ポリープ性大腸炎、大腸炎、任意で潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)、潰瘍性大腸炎(colitis ulcerosa)、膠原線維性大腸炎、T細胞浸潤及び慢性炎症反応を含む状態、先天性心臓ブロック、先天性風疹感染、クームス陽性貧血、冠動脈疾患、コクサッキー心筋炎、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象)、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、毛様体炎、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎、フックス毛様体炎、嚢胞性線維症、サイトカイン誘導性毒性、聴覚消失、変形性関節炎、脱髄性疾患、自己免疫脱髄性疾患、脱髄性ニューロパチー、デング熱、ヘルペス状皮膚炎及びアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、急性炎症性要素を伴う皮膚疾患、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病性大動脈障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、ダイアモンド・ブラックファン貧血、びまん性間質性肺線維症、拡張型心筋症、円板状狼瘡、白血球血管外漏出を含む疾患、ドレスラー症候群、デュプュイトラン拘縮、エコーウイルス感染、アレルギー性湿疹を含む湿疹、アトピー性湿疹、脳炎、任意でラスムッセン脳炎ならびに辺縁系及び/または脳幹脳炎、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎(allergic encephalomyelitis)、アレルギー性脳脊髄炎(encephalomyelitis allergica)及び実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、動脈内過形成、心内膜炎、内分泌性眼障害、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、水晶体過敏性眼内炎(endophthalmia phacoanaphylactica)、眼内炎、アレルギー性腸炎、好酸球増加症−筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、流行性角結膜炎、後天性表皮水疱症(EBA)、上強膜、上強膜炎、エプスタイン−バールウイルス感染、持続性隆起性紅斑、多形性紅斑、癩性結節性紅斑、結節性紅斑、胎児赤芽球症、食道運動不全、本態性混合型クリオグロブリン血症、篩骨、エバンス症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、第VIII因子欠乏症、農夫肺、フェブリスリウマチ、フェルティー症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、フィラリア症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、食中毒、前頭骨、胃萎縮、巨細胞関節炎(側頭関節炎)、巨細胞肝炎、巨細胞多発性筋痛、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群を伴う、及び伴わない糸球体腎炎(GN)、慢性糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、任意で原発性GN、グッドパスチャー症候群、痛風性関節炎、顆粒球輸血関連症候群、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、肉芽腫性ブドウ膜炎、グレーブズ病、ギラン・バレー症候群、滴状乾癬、血色素尿症発作、ハーマン=リッチ症候群、橋本病、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、血友病A、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、痛覚過敏、低ガンマグロブリン血症、性腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、特発性尿崩症、特発性顔面麻痺、特発性甲状腺機能低下症、特発性IgA腎症、特発性膜性GN、特発性膜性腎症、特発性ネフローゼ症候群、特発性肺線維症、特発性スプルー、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgE介在性疾患、任意でアナフィラキシー及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎、IgG4関連硬化性疾患、回腸炎レジオナリス、免疫複合体腎炎、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性ならびに遅発性超過敏を伴う免疫反応、免疫介在性GN、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、感染性関節炎、抗精子抗体による不妊症、ブドウ膜全体または一部の炎症、炎症性腸疾患(IBD)炎症性過剰増殖皮膚疾患、炎症性ミオパチー、インスリン依存性糖尿病(1型)、膵島炎、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、間質性肺線維症、虹彩炎、虚血性再かん流障害、関節の炎症、若年性関節炎、若年性皮膚筋炎、若年性糖尿病、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、若年発症関節リウマチ、川崎病、乾性角結膜炎、キパノソミアシス、ランバート−イートン症候群、リーシュマニア症、ハンセン病、白血球減少症、白血球接着欠乏症、白血球破砕性脈管炎、白血球減少症、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、直鎖状IgA皮膚炎、直鎖状IgA疾患(LAD)、レフラー症候群、ルポイド肝炎、狼瘡、腎炎、脳炎、小児、非腎臓、腎臓外、円板状、脱毛症の狼瘡(SLE)、播種性紅斑性狼瘡、ライム関節炎、ライム病、リンパ球様間質性肺臓炎、マラリア、男性及び女性自己免疫性不妊症、上顎、中間型血管炎、川崎病及び結節性多発動脈炎、I型及びII型を含む膜状−、または膜性増殖性GN(MPGN)及び急速進行性GN、膜性GN(膜性腎症)、メニエール病、髄膜炎、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性血管炎、偏頭痛、微小変化型腎症、混合結合組織疾患(MCTD)、伝染性単核球症、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー、多発性内分泌機能不全、多臓器損傷症候群で、敗血症、外傷、出血に続発する症候群、多臓器損傷症候群、多発性硬化症(MS)、脊椎−眼MS、多発性硬化症、流行性耳下腺炎、筋障害、重症筋無力症、胸腺腫を伴う重症筋無力症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、ナルコレプシー、壊死性腸炎及び貫壁性大腸炎及び自己免疫性炎症性腸疾患、壊死性、皮膚性または超過敏性脈管炎、新生児狼瘡症候群(NLE)、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経性疾患、視神経脊髄炎(デビック病)、視神経脊髄炎、神経性筋緊張病、好中球減少症、非癌性リンパ球増加症、非肉芽腫性ブドウ膜炎、非悪性胸腺腫、眼及び眼窩炎症性障害、眼瘢痕性類天疱瘡、卵巣炎、交感性眼炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、眼球クローヌス、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)及び感覚ニューロパチー、視神経炎、肉芽腫性精巣炎、変形性関節症、回帰性リウマチ、膵炎、汎血球減少症、PANDAS(連鎖球菌が関連する小児自己免疫精神神経疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴症候群、傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群(例えばランバート・イートン筋無力症候群、イートン・ランバート症候群)、寄生虫症、リーシュマニア、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、毛様体扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、パルボウイルス感染、類天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡、尋常性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡粘膜類天疱瘡、天疱瘡、消化性潰瘍、周期性四肢麻痺、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血(悪性の貧血)、悪性貧血、水晶体抗原性ブドウ膜炎、肺線維症、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I、II及びIII型、多発性関節炎慢性プリマリア、多発性軟骨炎、難治性、再発性多発性軟骨炎、多内分泌自己免疫疾患、多内分泌不全、多腺性症候群、自己免疫多腺性症候群(または多腺性内分泌障害症候群))、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性ニューロパチー、急性多発性神経根炎、開心術後症候群、後部ブドウ膜炎、自己免疫性ブドウ膜炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、連鎖球菌感染後腎炎、ワクチン接種後症候群、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変、原発性甲状腺機能低下症、原発性特発性粘液水腫、単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症、良性単クローン性高ガンマグロブリン血症及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、MGUS、原発性粘液水腫、原発性進行性MS(PPMS)及び再発寛解型MS(RRMS)、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性全身性硬化症、増殖性関節炎、乾癬、プラーク性乾癬、乾癬、乾癬性関節炎、肺胞タンパク質症、肺浸潤好酸球増加症、赤芽球癆貧血、
形成不全症(PRCA)、赤芽球癆形成不全、化膿性、非化膿性副鼻腔炎、膿疱性乾癬及び爪の乾癬、腎盂炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、レイノー現象、反応性関節炎、習慣性流産、血圧反応の低下、反射性交感神経性ジストロフィー、難治性スプルー、ロイター病または症候群、再発性多発性軟骨炎、心筋または他の組織の再かん流傷害、再かん流傷害、呼吸窮迫症候群、むずむず脚症候群、網膜自己免疫性、後腹膜線維症、レイノー症候群、リウマチ性疾患、リウマチ熱、リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、風疹ウイルス感染、サムプター症候群、サルコイドーシス、住血吸虫症、シュミット症候群、SCID及びエプスタイン−バールウイルス関連疾患、強膜、強膜炎、肢端硬化、強皮症、全身性強皮症、硬化性胆管炎、播種性硬化症、硬化症、全身性硬化症、感音性難聴、血清反応陰性脊椎関節炎、シーハン症候群、シャルマン症候群、珪肺症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫性、蝶形骨洞炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティッフ・マン(スティッフ・パーソン)症候群、亜急性細菌心内膜炎(SBE)、亜急性皮膚性紅斑性狼瘡、突発性難聴、スザック症候群、シドナム舞踏病、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE:systemic lupus erythematosus)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematodes)、皮膚性SLE、全身性壊死性脈管炎及びANCA関連血管炎、チャーグ・ストラウス血管炎,症候群(CSS)、脊髄癆、高安動脈炎、毛細血管拡張症、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)及び自己免疫または免疫介在性血小板減少症を含む血小板減少症、慢性または急性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)を含む特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血小板減少性紫斑病(TTP)、甲状腺中毒症、組織損傷、トローザ・ハント症候群、中毒性表皮剥離症、毒性ショック症候群、輸血反応、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、横断性脊髄炎、横断性の脊髄炎、熱帯性肺好酸球増加症、結核、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、及び慢性自己免疫蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、網膜ブドウ膜炎、弁膜炎、血管機能不全、脈管炎、椎間体性関節炎、小水疱水疱性皮膚炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫(多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))、ウィスコット・アルドリッチ症候群、及びX連鎖型高IgM症候群等の自己免疫性疾患の治療に有用でありうる。
本出願に引用されるすべての参考文献の内容は、本明細書にその全体において参照により援用される。
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Claims (88)
- ヒト細胞表面で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する修飾された抗体であって、前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された1つもしくは複数の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激し、前記抗体がヒトIgG2抗体以外であり、さらにヒトIgG2以外である前記修飾された抗体の全体的または実質的に全体的な重鎖ヒンジ及びCH1ドメイン、そして場合により軽鎖定常領域が、hIgG2抗体の対応する全体的または実質的に全体的なヒンジ及びCH1ドメイン、そして場合により軽鎖定常領域と交換されている、修飾された抗体。
- hIgG1、hIgG3、hIgG4、IgA、IgD、IgEまたはIgMから選択される、請求項1に記載の修飾された抗体であって、前記抗体の全体的または実質的に全体的なヒンジ及びCH1ドメイン、そして場合により全体的または実質的に全体的な軽鎖定常領域が、hIgG2の対応する全体的または実質的に全体的な軽鎖、ならびにヒンジ及びCH1ドメイン(「H2領域」または「H2ドメイン」)と交換されている、請求項1に記載の抗体。
- 127位(ナンバリングはKabatによる)の重鎖システイン残基及び214位の軽鎖システイン残基のいずれか一方または両方が、欠失されているか、または異なるアミノ酸残基に変換されて、得られた修飾された抗体のアゴニスト性が、前記システイン残基のいずれか一方または両方が不変であり他が同一の抗体よりも増強される、請求項1または2に記載の修飾された抗体。
- 突然変異または欠失される前記修飾された抗体のH2領域の唯一のシステイン残基が、前記軽鎖の214位のシステインであり、前記修飾された抗体が、(i)システイン残基がH2領域で欠失もしくは修飾されていない重鎖を含むか、または(ii)前記重鎖の127、232もしくは233位のシステイン残基の1つまたは複数が欠失もしくは突然変異されて、得られた修飾された抗体のアゴニスト性が前記欠失もしくは修飾を欠き他が同一の抗体よりも増強されている修飾された抗体を生じる、請求項1、2または3に記載の修飾された抗体。
- 修飾されたhIgG1またはhIgG3である、請求項3または4に記載の修飾された抗体。
- ヒト免疫細胞に特異的に結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記免疫細胞として、樹状細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、NK細胞、Bリンパ球、Tリンパ球または前述のものの任意の組み合わせが挙げられる、請求項6に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、抗体がアゴニスト活性を欠く、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、抗体が前記修飾された抗体のアゴニスト活性の10%以下を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、抗体が前記修飾された抗体のアゴニスト活性の20%以下を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、抗体が前記修飾された抗体のアゴニスト活性の30%以下を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、抗体が前記修飾された抗体のアゴニスト活性の40%以下を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、抗体が前記修飾された抗体のアゴニスト活性の50%以下を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、抗体が前記修飾された抗体のアゴニスト活性の50〜80%以下を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒト細胞で発現された受容体またはリガンドに特異的に結合する修飾されたヒトIgG2抗体(hIgG2)であって、前記抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された1つもしくは複数の生物学的活性、または前記リガンドと対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激し、さらに前記修飾された抗体が、hIgG2の少なくとも軽鎖、ならびに重鎖領域のCH1及びヒンジ(「H2領域」)を含み、127位(アミノ酸のナンバリングはKabatによる)の重鎖システイン残基及び214位の軽鎖システイン残基から選択されるシステイン残基のいずれか一方または両方が、除去されるか、または異なるアミノ酸残基に変換されて、得られたアゴニスト抗体のアゴニスト性が、前記システイン残基の両方が不変であり他が同一の抗体よりも増強される、修飾されたヒトIgG2抗体(hIgG2)。
- 214位の前記修飾された抗体の軽鎖のシステイン残基が、欠失または別のアミノ酸と置換されており、前記修飾された抗体が、(i)H2領域内のシステイン残基が欠失もしくは突然変異されていない重鎖を含むか、または(ii)前記修飾された抗体が、127、232もしくは233位のシステイン残基の少なくとも1つが欠失もしくは突然変異された重鎖を含む、請求項15に記載の修飾された抗体。
- 重鎖のH2領域内のシステイン残基が欠失または突然変異されていない、請求項16に記載の修飾された抗体。
- 重鎖内の127、232または233位のシステイン残基の少なくとも1つが欠失または突然変異されている、請求項16に記載の修飾された抗体。
- 重鎖内の127、232または233位のシステイン残基の1つまたは2ついずれかの組み合わせが欠失または突然変異されている、請求項16に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾された抗体のH2領域が、h2B立体配座である(重鎖C127及び軽鎖C214が、重鎖システイン232及び233とジスルフィド架橋を形成する)、請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 除去、修飾されているか、または別のアミノ酸残基で置換されているhIgG2重鎖H2領域内の唯一のシステイン残基が、127位に重鎖システイン残基を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 軽鎖H2領域内のシステイン残基が、除去、修飾されていないか、または別のアミノ酸残基で置換されていない、請求項21に記載の修飾された抗体。
- 除去、修飾されているか、または別のアミノ酸残基で置換されているhIgG2軽鎖領域内の唯一のシステイン残基が、214位に軽鎖システイン残基を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 除去、修飾されているか、または別のアミノ酸残基で置換されているhIgG2 H2領域の唯一のシステイン残基が、127位の重鎖システイン残基及び214位の軽鎖システイン残基から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 軽鎖内の214位のシステインを置換するセリン、及び/または重鎖内の127位のシステイン残基を置換するセリン残基を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 修飾されたhIgG1またはhIgG3またはhIgG4抗体であって、前記hIgG1、hIgG3またはhIgG4の全体的ヒンジ及びCH1領域、そして場合により軽鎖定常領域(H2領域)が、hIgG2のCH1領域の対応するヒンジ及び軽鎖定常領域と交換されている、修飾されたhIgG1またはhIgG3またはhIgG4抗体。
- hIgG1である、請求項26に記載の修飾された抗体。
- 前記H2領域内に1つまたは複数の修飾されたシステイン残基を場合により含む、請求項26または27に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾された抗体のアゴニスト性に影響を及ぼさないまたは感知できる程度に影響を及ぼす(10%以下)H2領域外のさらなる修飾を場合により含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒト細胞、例えば免疫細胞の表面で発現されるTNFまたはB7スーパーファミリーメンバーに特異的に結合する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 少なくとも1つのタイプのヒト免疫細胞で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記免疫細胞が、Tリンパ球、Bリンパ球、単球、肥満細胞、マクロファージ、NK細胞、及び樹状細胞、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項30または31に記載の修飾された抗体。
- 全体的なヒトIgG2 CH1ならびにヒンジ及び軽鎖定常領域を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の上記の修飾された抗体。
- ヒトIgG2 Fc領域を欠く、請求項1〜33のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記抗体または融合物のアゴニスト性がFcγR非依存性である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- CD40、LTα、LTβ、CD30、CD27、OX40、4−1BB、TNF−R、TRANCE−R、GITRもしくは「グルココルチコイド誘導性TNF受容体」、TWEAK及びFN14から選択されるTNFRスーパーファミリーメンバーに、またはB7.1(CD80)、B7.2(CD86)、B7−H1、B7−H2、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、B7−H5(VISTA)、B7−H6(NCR3LG1)、B7−H7(HHLA2)、PD−1(CD279)、CD28、CTLA−4(CD152)、ICOS(CD278)、BTLA、NCR3、CD28H、及びNKp30から選択されるB7/CD28ファミリーメンバーに特異的に結合する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記TNFRメンバーが4−1BB、CD40、もしくはCD27であるか、または前記B7/CD28ファミリーメンバーがCTLA−4もしくはCD28である、請求項36に記載の修飾された抗体または融合タンパク質。
- LOB7.4の可変領域を含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 請求項1〜38のいずれかに記載の修飾された抗体の有効量を含む医薬組成物。
- 他の免疫アゴニストを含む、請求項39に記載の組成物。
- 少なくとも1種の修飾された抗体または融合タンパク質含有物(containing)の投与を含む治療方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の少なくとも1種の修飾された抗体または融合タンパク質または組成含有物(composition containing)の有効量の投与を含む、治療方法。
- 癌、感染、アレルギー、自己免疫または炎症から選択される状態を治療するのに用いられる、請求項41に記載の方法。
- ヒト細胞表面で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する修飾された抗体であって、前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された1つもしくは複数の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を減弱し、前記抗体が、ヒトIgG2抗体以外であり、さらにヒトIgG2以外である前記修飾された抗体の全体的または実質的に全体的なヒンジ及びCH1ドメイン、そして場合により軽鎖定常領域が、hIgG2抗体の対応する全体的または実質的に全体的なヒンジ及びCH1ドメインならびに軽鎖定常領域(「H2領域」または「H2ドメイン」)と交換され、H2領域内のシステイン残基の1つまたは複数が、場合により修飾され、前記修飾が、得られた修飾された抗体のアンタゴニスト性を増強する、修飾された抗体。
- C214が不変であるhIgG2定常領域及びヒト細胞で発現される所望のヒトリガンドまたは受容体に特異的な抗体の軽鎖可変領域を含む場合により修飾された軽鎖と、hIgG2のCH1及びヒンジ領域ならびに前記軽鎖可変領域と同じヒトリガンドまたは受容体に特異的な同じ抗体の可変領域を含む修飾された重鎖と、を組み合わせることにより場合により生成される、請求項43に記載の修飾された抗体であって、前記修飾された重鎖が、232、233、236及び239位に1つまたは複数の(任意の組み合わせの)システイン残基の欠失または置換を含む1つまたは複数の修飾を含み、そのような組み合わせが、特異的に結合して、それにより結合された特定のヒトリガンドまたは受容体により誘発される生物学的活性を減弱させるh2A立体配座の修飾された抗体を選択的にもたらす、請求項43に記載の修飾された抗体。
- hIgG1、hIgG3、hIgG4、IgA、IgD、IgEまたはIgMから選択される請求項44に記載の修飾された抗体であって、前記抗体の全体的または実質的に全体的なヒンジ及びCH1ドメインが、hIgG2の対応する全体的または実質的に全体的なヒンジ及びCH1ドメイン(「H2領域」または「H2ドメイン」)と交換されている、請求項44に記載の修飾された抗体。
- 232、233、236及び239位のシステイン残基から選択される前記IgG2 H2領域に含まれる少なくとも1つのシステイン残基が、除去されるか、または異なるアミノ酸残基に変換されて、得られた修飾された抗体のアンタゴニスト性が、1つまたは複数のシステイン残基が不変であり他が同一の抗体よりも増強される、請求項44または45に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾された抗体の軽鎖内の残基214のシステイン及び重鎖内の残基127のシステインが、欠失、修飾されておらず、または他のアミノ酸残基で置換されていない、請求項44、45または46に記載の修飾された抗体。
- 前記抗体のH2領域内のシステイン修飾が、軽鎖の214位のシステイン及び重鎖の127位のシステインを介して、修飾された抗体の重鎖と軽鎖との会合に選択的に好適であるか、またはその会合をもたらす、請求項43〜47のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾された抗体のH2領域が、h2A立体配座である、請求項43〜47のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- C214及びC127以外のH2内のシステイン残基の少なくとも1つが、セリン残基に変換されている、請求項43〜49のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記重鎖内の232位のシステインを置換したセリンを含む、請求項43〜50のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記重鎖内の233位のシステインを置換したセリンを含む、請求項43〜51のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 修飾されたhIgG1またはhIgG3である、請求項43〜52のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒト免疫細胞に特異的に結合する、請求項43〜53のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記免疫細胞として、樹状細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、NK細胞、Bリンパ球、Tリンパ球または前述のものの任意の組み合わせが挙げられる、請求項54に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、抗体がアンタゴニスト活性を欠く、請求項43〜55のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アンタゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアンタゴニスト活性を検出すると、抗体が修飾された抗体のアンタゴニスト活性の10%以下を有する、請求項43〜56のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アンタゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアンタゴニスト活性を検出すると、抗体が修飾された抗体のアンタゴニスト活性の20%以下を有する、請求項43〜56のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アンタゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアンタゴニスト活性を検出すると、抗体が修飾された抗体のアンタゴニスト活性の30%以下を有する、請求項43〜56のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アンタゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアンタゴニスト活性を検出すると、抗体が修飾された抗体のアンタゴニスト活性の40%以下を有する、請求項43〜56のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記修飾が存在しなければ、アンタゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアンタゴニスト活性を検出すると、抗体が修飾された抗体のアンタゴニスト活性の50%以下を有する、請求項43〜56のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒト細胞で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する修飾された抗体であって、前記抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された1つもしくは複数の生物学的活性、または前記リガンドと対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を減弱し、さらに前記アンタゴニスト抗体が、ヒトIgG2の少なくともCH1及びヒンジ重鎖及び軽鎖定常領域(「H2領域」)を含み、232、233、236及び239位のシステイン残基から選択される前記IgG2 H2領域の少なくとも1つのシステイン残基が、除去されるか、または異なるアミノ酸残基に変換されて、得られたアゴニスト抗体のアゴニスト性が、前記1つまたは複数のシステイン残基が不変であり他が同一である抗体よりも増強される、修飾された抗体。
- C214が不変であるhIgG2定常領域及びヒト細胞で発現される所望のヒトリガンドまたは受容体に特異的な軽鎖可変領域を含む場合により修飾された軽鎖と、hIgG2のCH1及びヒンジ領域ならびに前記軽鎖可変領域と同じヒトリガンドまたは受容体に特異的な可変領域を含む修飾された重鎖と、を組み合わせることにより場合により生成される、請求項62に記載の修飾された抗体であって、前記修飾された重鎖が、232、233、236及び239位に1つまたは複数の(任意の組み合わせの)システイン残基の欠失または置換を含む1つまたは複数の修飾を含み、そのような組み合わせが、特異的に結合して、それにより結合された特定のヒトリガンドまたは受容体により誘発される生物学的活性を減弱させるh2A立体配座の修飾された抗体を選択的にもたらす、請求項62に記載の修飾された抗体。
- 軽鎖の214位及び重鎖の127位のシステイン残基が、欠失、修飾されておらず、または別のアミノ酸と置換されていない、請求項62または63に記載の修飾された抗体。
- hIgG2 H2領域内の1つもしくは複数のシステイン、または他のアミノ酸残基が、除去、修飾されているか、または別のアミノ酸と置換されて、h2A立体配座であるH2領域をもたらし、ここでh2A立体配座が、CH1内の重鎖C127が前記軽鎖内のC214に結合し、そして場合により0、1、2、または3個のHC間ジスルフィド結合が向き合ったシステイン232、233、236及び239の間に存在することを意味する、請求項43〜64のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- hIgG2 H2領域内のC127及びC214以外の前記H2領域のシステイン残基の少なくとも1、2、3個または全てが、セリン残基に変換されており、さらにC127及びC214が、修飾されていない、請求項43〜65のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 重鎖内の232位のシステインを置換したセリン、または233位のシステインを置換したセリン、または236位のシステインを置換したセリン、または239位のシステインを置換したセリン、または前記修飾の2つ、3つもしくは全ての任意の組み合わせを含む、請求項43〜66のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 重鎖内の233位にシステイン残基を置換したセリンを含む、請求項43〜67のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒト細胞表面で発現されるTNFもしくはTNFRスーパーファミリーメンバー、またはB7ファミリーメンバーに特異的に結合する、請求項43〜68のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒト免疫細胞の少なくとも1タイプに特異的に結合する、請求項43〜69のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- T細胞、B細胞、肥満細胞、マクロファージ、単球、NK細胞、または樹状細胞で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する、請求項42〜69のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 全体的なヒトIgG2重鎖及び軽鎖定常領域を含む、請求項43〜71のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- ヒトIgG2 Fc領域を欠く、請求項43〜72のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 前記抗体のアンタゴニスト性が、FcγR非依存性である、請求項43〜73のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- 請求項43〜74のいずれか1項に記載の修飾された抗体であって、前記抗体または融合タンパク質が、CD40、CD40L(CD154)、LTα、LTβ、FASL(CD178)、CD30、CD30L(CD153)、CD27、CD27L(CD70)、OX40、OX40L、TRAIL/APO−2L、4−1BB、4−1BBL、TNF、TNF−R、TRANCE、TRANCE−R、GITRまたは「グルココルチコイド誘導性TNF受容体」、TWEAK及びFN14から選択されるTNFRスーパーファミリーメンバーに特異的に結合する、請求項43〜74のいずれか1項に記載の修飾された抗体。
- TNFRまたはB7ファミリーメンバーが、4−1BB、4−1BBL、CD40、CD40L、CD27、CD28、B7.1、B7.2、またはCD70である、請求項75に記載の修飾された抗体。
- 請求項1〜76のいずれかに記載の精製され、修飾された抗体を含む医薬または診断組成物であって、実質的に均質である、即ち前記組成物が前記抗体の任意の他の「h2a」または「h2b」形態を実質的に含まない、医薬組成物または診断組成物。
- 前記抗体の任意の他の形態を最大0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10%含む、請求項77に記載の組成物。
- 請求項43〜78のいずれか1項に記載の、修飾された抗体または融合タンパク質含有物の有効量を含む医薬組成物。
- 別の免疫アンタゴニストまたは他の活性剤、例えば抗体またはサイトカインを含む、請求項77、78または79に記載の組成物。
- 少なくとも1種のアンタゴニスト抗体または融合タンパク質または組成含有物の投与を含む治療方法であって、請求項43〜80のいずれか1項に記載の修飾された抗体または融合タンパク質含有物または組成物の投与を含む、治療方法。
- 癌、アレルギー、感染性状態、自己免疫または炎症の状態から選択される病気を治療するために用いられる、請求項81に記載の方法。
- LOB7.4の可変領域、またはCD40、4−1BBもしくはCD28に特異的な別の抗体の可変領域を含む抗体の投与を含む、請求項82に記載の方法。癌、感染、アレルギー、自己免疫または炎症から選択される状態を治療するために用いられる、請求項77〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 組換え宿主細胞における、前述の請求項のいずれかに記載の修飾された抗体を発現する方法。
- 前記修飾された抗体の軽鎖及び重鎖の発現が、誘導型または構成型プロモーターまたはプロモーター(複数)により調節される、請求項84に記載の方法。
- 本発明による修飾された抗体を発現し、場合により分泌する、組換え宿主細胞。
- 哺乳動物、酵母、真菌、細菌または昆虫の細胞である、請求項86に記載の組換え宿主細胞。
- 前記発現が、ヒトタンパク質の内因性グリコシル化に必要な酵素を発現するか、または前記酵素を発現するように操作されている、請求項87に記載の組換え宿主細胞。
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