JP2021534757A - アンタゴニスト性抗腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーポリペプチド - Google Patents
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- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。上記ASCIIのコピー(2019年8月20日に作成)の名称は00786−0083WO2_Sequence_Listing_08.20.19_ST25であり、そのサイズは193,232バイトである。
技術分野
本発明は、「アンタゴニスト性抗腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーポリペプチド
」に関する。
(a)IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含有する、及び/または、
(b)少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含有する。
(a)アミノ酸配列(J)3GSJまたは(J)5GSJを有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列JRJDGJSJY(J)2FDJ(配列番号:278)またはJRJDGSY(J)2FD(J)3(配列番号:279)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列(J)9Yまたは(J)5Yを有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列(J)6Sまたは(J)2Sを有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列(J)5Y(J)2Tまたは(J)3Y(J)4Tを有するCDR−L3、
を更に含み、
それぞれのJは独立して、天然アミノ酸である。
それぞれのZ3は独立して、極性で生理学的pHにおいて非荷電の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ4は独立して、グリシンまたはアラニンであり、
それぞれのZ5は独立して、疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列SSGZ4Z3Y(配列番号:263)またはVDPEYZ4Z3T(配列番号:264)を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QZ1VZ2Z4YZ3SZ5WYZ5Z2Z5(配列番号:265)またはAZ1DZ2Z4Z3Z5SPZ5Z2Z5WG(配列番号:266)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMZ5(配列番号:267)またはQNINKZ5(配列番号:268)を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAZ3(配列番号:269)、TYZ3、またはYTZ3を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNZ5PYZ3(配列番号:270)またはCLQZ5VNLXZ3(配列番号:271)を有するCDR−L3、
を更に含み、
それぞれのZ1は独立して、生理学的pHにおいてカチオン性の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ2は独立して、生理学的pHにおいてアニオン性の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ3は独立して、極性で生理学的pHにおいて非荷電の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ4は独立して、グリシンまたはアラニンであり、
それぞれのZ5は独立して、疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)、VDPEYGST(配列番号:258)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)、ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)、ARDDGSYSPFDY(配列番号:296)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)、QNINKY(配列番号:260)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)、TYS、YTS、または配列番号:27と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)、CLQYVNLXT(配列番号:261)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−L3、
を更に含む。
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を含む重鎖を含有する。
ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)は、例えば、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を有する重鎖を含有していてもよく、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を有する軽鎖を含有していてもよい。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を有する軽鎖を含有し、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含有していてもよく、
(d)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含有していてもよい。
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)、例えば、GYTFTDYL(配列番号:274)またはGYTFTDYI(配列番号:275)などを有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含有し、
(d)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)、例えば、CLQYVNLLT(配列番号:272)またはCLQYVNLIT(配列番号:273)などを有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含有し、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)配列番号:7のアミノ酸142〜146(KCRPG)、
(b)配列番号:7のアミノ酸142〜149(KCRPGFGV)、
(c)配列番号:7のアミノ酸137〜144(CAPLRKCR)、
(d)配列番号:7のアミノ酸150〜190(RPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAI)、
(e)配列番号:7のアミノ酸161〜169(CKPCAPGTF)、
(f)配列番号:7のアミノ酸75〜128(CDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCAL)(任意選択的に、エピトープは、配列番号:7のアミノ酸80〜86(DSTYTQL)、91〜98(PECLSCGS)、または116〜123(RICTCRPG)の内部にある)、
(g)配列番号:7のアミノ酸174〜184(SSTDICRPHQI)、
(h)配列番号:7のアミノ酸126〜140(CALSKQEGCRLCAPL)、及び/または、
(i)配列番号:7のアミノ酸156〜165(TSDVVCKPCA)、
の内部のエピトープにおいて、TNFR2に特異的に結合し得る。
(a)例えば、T−reg細胞表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させることによる、T−reg細胞の増殖の抑制及び/またはT−reg細胞の直接的な殺傷(例えば、それにより、細胞の集団内におけるT−reg細胞の量を、ポリペプチドに曝露していない細胞の集団と比較して、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、または100%低下させる)、
(b)例えば、MDSC表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させることによる、MDSCの増殖の抑制及び/またはMDSCの直接的な殺傷(例えば、それにより、細胞の集団内におけるMDSCの量を、ポリペプチドに曝露していない細胞の集団と比較して、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、または100%低下させる)、
(c)Tエフェクター細胞、例えば、CD8+T細胞などの増殖の促進(例えば、それにより、細胞の集団内におけるCD8+エフェクターT細胞の量を、ポリペプチドに曝露していない細胞の集団と比較して、約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍、6.4倍、6.5倍、6.6倍、6.7倍、6.8倍、6.9倍、7倍、7.1倍、7.2倍、7.3倍、7.4倍、7.5倍、7.6倍、7.7倍、7.8倍、7.9倍、8倍、8.1倍、8.2倍、8.3倍、8.4倍、8.5倍、8.6倍、8.7倍、8.8倍、8.9倍、9倍、9.1倍、9.2倍、9.3倍、9.4倍、9.5倍、9.6倍、9.7倍、9.8倍、9.9倍,10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、またはそれ以上増加させる)、及び/または
(d)TNFR2発現がん細胞(例えば、ホジキンリンパ腫細胞、皮膚非ホジキンリンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、腎細胞癌細胞、皮膚癌細胞、肺癌細胞、肝臓癌細胞、子宮内膜癌細胞、造血がん細胞またはリンパがん細胞、中枢神経系がん細胞、乳癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、及び上部消化管癌細胞など)の増殖の抑制及び/またはTNFR2発現がん細胞の直接的な殺傷(例えば、それにより、細胞の集団内におけるTNFR2発現がん細胞の量を、ポリペプチドに曝露していない細胞の集団と比較して、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、または100%低下させる)、
のうちの1つもしくは複数または全てを示し得る。
(a)配列番号:7のアミノ酸142〜146(KCRPG)、
(b)配列番号:7のアミノ酸142〜149(KCRPGFGV)、
(c)配列番号:7のアミノ酸137〜144(CAPLRKCR)、
(d)配列番号:7のアミノ酸150〜190(RPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAI)、
(e)配列番号:7のアミノ酸161〜169(CKPCAPGTF)、
(f)配列番号:7のアミノ酸75〜128(CDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCAL)(任意選択的に、エピトープは、配列番号:7のアミノ酸80〜86(DSTYTQL)、91〜98(PECLSCGS)、または116〜123(RICTCRPG)の内部にある)、
(g)配列番号:7のアミノ酸174〜184(SSTDICRPHQI)、
(h)配列番号:7のアミノ酸126〜140(CALSKQEGCRLCAPL)、及び、
(i)配列番号:7のアミノ酸156〜165(TSDVVCKPCA)、
から選択されるヒトTNFR2のエピトープに特異的に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「約」とは、記載する値の10%超以下または10%未満以下の値のことを意味する。例えば、用語「約5nM」は、4.5nM〜5.5nMの範囲を示す。
(a)配列番号:7のアミノ酸142〜146(KCRPG)、
(b)配列番号:7のアミノ酸142〜149(KCRPGFGV)、
(c)配列番号:7のアミノ酸137〜144(CAPLRKCR)、
(d)配列番号:7のアミノ酸150〜190(RPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAI)、
(e)配列番号:7のアミノ酸161〜169(CKPCAPGTF)、
(f)配列番号:7のアミノ酸75〜128(CDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCAL)(任意選択的に、エピトープは、配列番号:7のアミノ酸80〜86(DSTYTQL)、91〜98(PECLSCGS)、または116〜123(RICTCRPG)の内部にある)、
(g)配列番号:7のアミノ酸174〜184(SSTDICRPHQI)、
(h)配列番号:7のアミノ酸126〜140(CALSKQEGCRLCAPL)、及び/または、
(i)配列番号:7のアミノ酸156〜165(TSDVVCKPCA)、
のうちの1つまたは複数の内部のエピトープ、
または、非ヒト哺乳動物、例えば、本明細書に記載の非ヒト哺乳動物などのTNFR2内の同等のエピトープ
において、ヒトTNFR2に結合し得る。
例えば、主にIgG2−AアイソフォームをとるようにIgG2抗体またはその抗原結合フラグメントを改変するために、配列番号:291のシステイン残基232及び/または233に保存的アミノ酸置換を導入してもよい。主にIgG2−Aアイソフォームで存在する例示的なIgG2ヒンジ領域は、配列番号:292のアミノ酸配列を有し、配列番号:291と比較してC232S置換及びC233S置換を含有する。
(a)例えば、T−reg細胞表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させることによる、T−reg細胞の増殖の抑制、及び/またはT−reg細胞の直接的な殺傷、
(b)例えば、MDSC表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させることによる、MDSCの増殖の抑制、及び/またはMDSCの直接的な殺傷、
(c)Tエフェクター細胞、例えば、CD8+T細胞などの増殖の促進、及び/または、
(d)TNFR2発現がん細胞(例えば、ホジキンリンパ腫細胞、皮膚非ホジキンリンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、腎細胞癌細胞、皮膚癌細胞、肺癌細胞、肝臓癌細胞、子宮内膜癌細胞、造血がん細胞またはリンパがん細胞、中枢神経系がん細胞、乳癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、及び上部消化管癌細胞など)の増殖の抑制及び/またはTNFR2発現がん細胞の直接的な殺傷、
は、(i)IgG2以外のアイソタイプを示す、(ii)133Å未満互いに離れた抗原結合部位を含有する、及び/または(iii)主に単一のジスルフィド結合アイソフォーム(例えば、IgG2−Aアイソフォーム)で存在しない、TNFR2結合ポリペプチドと比較して、本開示のポリペプチドがより優れた度合いで示すアンタゴニスト性TNFR2表現型の例である。
IgG2アイソタイプ抗体は最適なTNFR2アンタゴニスト作用を促進する
上記及び本明細書に記載するとおり、ヒトTNFR2アンタゴニスト抗体、ヒト化TNFR2アンタゴニスト抗体、及びキメラTNFR2アンタゴニスト抗体、ならびにその抗原結合フラグメントにおける最適なTNFR2アンタゴニスト作用は、抗体または抗体フラグメントがヒトIgG2アイソタイプを示す場合、とりわけ、抗体または抗体フラグメントがIgG2−Aジスルフィド結合アイソフォームを示す場合に、得られる。ヒトIgG2抗体の様々なアイソフォームにおけるジスルフィド結合パターンを図13A〜図13Dに示す。図13Aに示すとおり、IgG2−Aアイソフォームは、重鎖のシステイン残基C133と軽鎖のC214の間のジスルフィド結合に加え、それぞれの重鎖上に存在する対応するシステイン残基C221、C222、C225、及びC228の間のジスルフィド結合を示す。
本明細書に記載のアンタゴニストTNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)は、少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位(すなわち、抗原結合アーム)を含有していてもよく、その距離は、ヒトIgG2アイソタイプ抗体の抗原結合アーム間に認められる間隔である。以下の実施例において記載するとおり、この間隔によって最適なTNFR2アンタゴニスト特性を有する抗体が生じることが発見されている。本開示のTNFR2アンタゴニストポリペプチドとしては、例えば、約133Å〜約160Åの距離、例えば、約133Å、134Å、135Å、136Å、137Å、138Å、139Å、140Å、141Å、142Å、143Å、144Å、145Å、146Å、147Å、148Å、149Å、150Å、151Å、152Å、153Å、154Å、155Å、156Å、157Å、158Å、159Å、または160Åの距離分、離れた抗原結合アームを含有するTNFR2アンタゴニストポリペプチドが挙げられる。例えば、ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)は、約133Å〜約150Åの距離分、例えば、約133Å、134Å、135Å、136Å、137Å、138Å、139Å、140Å、141Å、142Å、143Å、144Å、145Å、146Å、147Å、148Å、149Å、または150Åの距離分、互いに離れた抗原結合部位を含有していてもよい。一部の実施形態では、抗原結合は、約133Å〜約145Åの距離分、例えば、約133Å、134Å、135Å、136Å、137Å、138Å、139Å、140Å、141Å、142Å、143Å、144Å、または145Åの距離分、互いに離れている。一部の実施形態では、抗原結合は、約133Å〜約139Åの距離分、例えば、約133Å、134Å、135Å、136Å、137Å、138Å、または139Åの距離分、互いに離れている。一部の実施形態では、抗原結合は、約134Å〜約139Åの距離分、例えば、約134Å、135Å、136Å、137Å、138Å、または139Åの距離分、互いに離れている。
本明細書に記載のTNFR2アンタゴニストポリペプチド(例えば、抗体、その抗原結合フラグメント、一本鎖ポリペプチド、またはその構築物)が単一のジスルフィド結合アイソフォームとして存在している医薬組成物を作製することができる。例えば、医薬組成物中のポリペプチドのうちの少なくとも10%、またはそれ以上は、単一のジスルフィド結合アイソフォーム(例えば、IgG2−Aアイソフォーム)として存在していてもよい。これは、例えば、システイン残基232及び233の一方または両方にアミノ酸置換または欠失を生じさせることで、IgG2−A以外のIgG2アイソフォームを生じさせ得るジスルフィド結合の発生を防止または抑制することにより、達成され得る(例えば、図13A〜図13Dを参照のこと)。本開示の医薬組成物としては、例えば、医薬組成物中のアンタゴニストTNFR2ポリペプチドのうちの約10%〜約99.999%が単一のジスルフィド結合アイソフォーム、例えば、IgG2−Aアイソフォームなどで存在している医薬組成物が挙げられる。例えば、本開示の医薬組成物としては、例えば、医薬組成物中のポリペプチドのうちの10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、99.99%、またはそれ以上が、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、アンタゴニストTNFR2ポリペプチドを含有する医薬組成物が挙げられる。
本明細書に記載の抗TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)は、TNFR2と相互作用してTNFR2の活性を阻害することができる。それゆえ、本明細書に記載の抗TNFR2ポリペプチドは、TNFR2シグナル伝達を促進するのではなく、TNFα−TNFR2相互作用を選択的に相殺することができる。この相殺は、TNFαと結合した際のTNFR2活性化が、MAPK及びTRAF2/3シグナルカスケードの伝播、及びT−reg細胞増殖に関与する遺伝子のNFκB介在性転写の活性化、ならびにアポトーシスからの回避を引き起こす(Faustman,et al.,Nat.Rev.Drug Disc.,9:482−493,2010)ことから、治療用途、例えば、がん免疫療法などにおいて特に重要である。本明細書に記載のTNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)は、受容体が隣接するTNFR2タンパク質と三量体を形成するのを防止する1つまたは複数の特定のエピトープにおいて、TNFR2に結合する。この三量体化は、TNFR2による細胞内シグナル伝達を活性化させるが、その活性化は、例えば、TNFR2+細胞、例えば、T−reg細胞、MDSC、及び/またはTNFR2+がん細胞などの増殖を促進する。有利なことに、本明細書に記載のTNFR2アンタゴニストポリペプチドは、TNFα結合部位が立体的に接近し難い逆平行二量体構造にTNFR2を安定させるように、特定のエピトープにおいてTNFR2に結合する。この結合は、さもなければTNFR2シグナル伝達を誘発させ得るTNFR2三量体形成をTNFαが凝集させるのを防止する。それゆえ、本明細書に記載のポリペプチドを使用して、TNFR2+細胞、例えば、T−reg細胞、MDSC、及びTNFR2+がん細胞などの成長及び増殖を抑制することができる。例えば、T−reg及びMDSCの増殖の抑制により、例えば、がん細胞または外来病原体に対する免疫応答を開始することができるTエフェクター細胞の増殖が可能となる。それゆえ、対象における免疫応答(例えば、がん細胞または病原性微生物に対する免疫応答)の効果を増強させるために、細胞増殖障害または感染症を有する哺乳動物対象、例えば、ヒトなどに、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを投与してもよい。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、またはその抗原結合フラグメントなどを使用して、自己細胞に対するT細胞介在性細胞傷害、例えば、Tリンパ球による腫瘍細胞の攻撃などに一般的に関与するT−reg細胞の活性を減弱させてもよい。この減弱は、例えば、T−reg細胞の増殖を阻害する、及び/またはT−reg細胞を直接的に殺傷する、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドの能力により達成することができる。それゆえ、適応免疫応答、例えば、がん細胞または病原性微生物に対する応答などの持続期間を延長するために、哺乳動物対象、例えば、ヒトなどに、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを投与してもよい(例えば、本明細書に記載の様々な投与経路のいずれかにより)。この方法では、例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、またはその抗原結合フラグメントなどを、がん及び感染症に対するTリンパ球をベースとした療法を増強するための既存の技術と相乗させてもよい。例えば、本明細書に記載のTNFR2アンタゴニストを投与してT−reg細胞の活性を抑制することにより、腫瘍反応性T細胞の細胞傷害効果を増強してもよい。TNFR2アンタゴニストをまた、腫瘍反応性T細胞の生存率を高めるための既存の戦略、例えば、リンパ球枯渇療法及び増殖因子療法などと相乗させて、それにより、in vivoにおける抗腫瘍反応性の持続期間を延長させてもよい。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、またはその抗原結合フラグメントなどは、がん細胞、例えば、TNFR2+腫瘍細胞などの表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させ得る。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体及びその抗原結合フラグメントは、とりわけ、T細胞リンパ腫細胞(例えば、ホジキンリンパ腫細胞または皮膚非ホジキンリンパ腫細胞)、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、または腎細胞癌細胞の表面上のTNFR2に結合し得る。がん細胞上のTNFR2に直接結合する本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体及びその抗原結合フラグメントの能力により、これらの分子ががん細胞の生存率及び増殖を減弱させ得る別の経路がもたらされる。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、アンタゴニスト性TNFR2一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、または構築物などは、増殖する細胞の能力を抑制する及び/または細胞のアポトーシスを促進するために、がん細胞(例えば、皮膚T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、または多発性骨髄腫細胞、例えば、卵巣癌細胞など)の表面上のTNFR2に直接結合し得る。
重要なことに、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、またはその抗原結合フラグメントなどは、内在性TNFR2結合因子、例えば、TNFαなどを必要とすることなく、TNFR2に結合してTNFR2介在性シグナル伝達を抑制することができる。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメントなどは、T−reg及び/またはがん細胞の増殖を減弱させるのにTNFαを必要としない。メカニズムによって限定するものではないが、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントは、これらの抗体またはその抗原結合フラグメントが特定のエピトープにおいてTNFR2に結合する能力により、この特性を示し得るが、特定のエピトープは、結合すると、この受容体の逆平行二量体構造を安定させる。この構造形態では、NFκBシグナル伝達を増強させることはできない。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドは、不活性構造状態にTNFR2を維持することにより、TNFR2アゴニストが細胞増殖を回復させるのを防止することができる、及び/または、TNFR2+細胞、例えば、T−reg細胞、MDSC、またはTNFR2+がん細胞などの直接的な殺傷(例えば、アポトーシスによる)をもたらすことができる。
本明細書で開示するアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、例えば、試料(例えば、患者内、例えば、ヒト患者内)中において、T−reg細胞、TNFR2+がん細胞、及び/またはMDSCの増殖を抑制し得るだけではなく、T−reg細胞、TNFR2+がん細胞、及び/またはMDSCの死滅もまた誘導し得る。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドは、例えば、アンタゴニストTNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントで処理した試料(例えば、本明細書に記載のがんまたは感染症に対する治療を受けているヒト患者から単離した試料など)中におけるT−reg細胞、がん細胞(例えば、とりわけ、皮膚T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、腎細胞癌細胞、または多発性骨髄腫細胞など)、及び/またはMDSCの総量を、アンタゴニストTNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントで処理していない試料と比較して、例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、またはそれ以上低下させることができ得る。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、抗原結合フラグメント、及びその構築物)は、試料(例えば、本明細書に記載のがんまたは感染症に対する治療を受けているヒト患者から単離した試料)中における、T−reg細胞の増殖を阻害する、またはT−reg細胞の総量を低下させることができ得、活発に分裂している状態のT−reg細胞に対して選択的に作用し得る。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、CD25Med及びCD45RAHiを発現する休止T−reg細胞と比較して、CD25Hi及びCD45RALowを発現する活性T−reg細胞を選択的に標的とし得る。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントは、CD25Hi及びCD45RALowを発現するT−reg細胞の増殖を、CD25Hiタンパク質及びCD45RALowタンパク質を発現しないT−reg細胞、例えば、CD25Medタンパク質及びCD45RAHiタンパク質を発現するT−reg細胞などと比較して、例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、またはそれ以上抑制することができ得る。
本明細書に記載のアンタゴニストTNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメントなどは、がん有していない対象と比較してがんを患う患者においてより高い力価で、T−reg細胞の増殖を阻害し得る。本明細書に記載のアンタゴニストTNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメントなどは、がんを患う患者におけるまたはがんを有していない対象におけるがん細胞を含まない部位、例えば、腫瘍から遠い部位などと比較して腫瘍の微小環境においてより高い力価で、T−reg細胞の増殖を阻害し得る。例えば、本明細書に記載の細胞死アッセイを使用して、この作用を測定してもよい。例えば、本明細書に記載のポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、がん細胞を含まない部位におけるT−reg細胞の増殖を抑制または阻害するためのポリペプチドのIC50より、例えば、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、100倍、1,000倍、10,000倍、またはそれ以上の倍数低い、腫瘍の微小環境におけるT−reg細胞の増殖を抑制または阻害するためのIC50を示し得る。抗TNFR2ポリペプチドのアンタゴニスト作用を測定するのに使用可能な細胞死アッセイの例については、例えば、以下の実施例2に記載している。本明細書に記載のポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、TNFR2+がん細胞(例えば、ホジキンリンパ腫細胞、皮膚非ホジキンリンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、腎細胞癌細胞、皮膚癌細胞、肺癌細胞、肝臓癌細胞、子宮内膜癌細胞、造血がん細胞またはリンパがん細胞、中枢神経系がん細胞、乳癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、及び上部消化管癌細胞など)を含有する腫瘍の微小環境において、上記のがんのうちの1種または複数種を患う患者におけるまたはがんを有していない対象におけるこのようながん細胞を含まない部位、例えば、腫瘍から遠い部位などよりも、より高い力価で、T−reg細胞の増殖を阻害し得る、または、T−reg細胞のアポトーシスを促進し得る。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体は、このような抗体の抗原結合フラグメントが示すのと類似した力価で、例えば、T−reg、がん細胞、及び/またはMDSCの増殖を阻害し得る、または、Tエフェクター細胞の増殖を促進し得る。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体のFc領域を除去しても、試料(例えば、本明細書に記載のがんまたは感染症に対する治療を受けているヒト患者から単離した試料)中における、T−reg細胞、MDSC、及び/またはがん細胞の増殖を減弱させる、または、T−reg細胞、MDSC、及び/またはがん細胞の総量を低下させる、分子の能力は、変化しない場合がある。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体及びその抗原結合フラグメントは、例えば、細胞死を誘導するためエフェクタータンパク質をリクルートするのにFc領域を必要とする抗体依存性細胞傷害(ADCC)とは異なる経路を介して機能し得る。加えて、アンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントは、様々な形態、例えば、一本鎖ポリペプチド(例えば、例えば、アミド結合、チオエーテル結合、炭素−炭素結合、またはジスルフィド架橋により、互いに共有結合した1つまたは複数のCDRを含有する一本鎖ポリペプチド)、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、霊長類化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、多重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、デュアル可変免疫グロブリンドメイン、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、一本鎖Fv分子(scFv)、ディアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、ドメイン抗体、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab’)2分子、及びタンデムscFv(taFv)などで、治療活性を示し得る。
本明細書に記載のポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、または抗体フラグメントなどのヒトTNFR2に対する特異的結合は、確立された様々な方法のいずれかを用いて測定することができる。親和性は、in vitroにおけるTNFα−TNFR2相互作用の半数阻害を達成するのに必要な抗体の濃度(IC50)、及び抗体−TNFR2複合体解離の平衡定数(KD)を含む様々な測定値を用いて、定量的に表すことができる。本明細書に記載の抗体とのTNFR2の相互作用を記述する平衡定数、KDは、TNFR2−抗体複合体が互いに相互作用しない溶媒で分離されたTNFR2及び抗体分子へと解離する反応のための化学平衡定数である。
TNFR2−ポリペプチド相互作用の熱力学的パラメータに加えて、本明細書に記載のポリペプチドのTNFR2との動力学的な結合及び解離を定量的に特性決定することもまた可能である。これは、例えば、確立された手法に従ってポリペプチド−抗原(例えば、抗体−抗原)複合体の形成の速度をモニターすることにより、実施することができる。例えば、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して、抗体−TNFR2複合体の形成(kon)及び解離(Koff)の速度定数を測定することができる。この単分子解離の平衡定数をKoff値とkon値の比率として表すことが可能であることから、これらのデータはまた、抗体−TNFR2複合体解離の平衡定数(KD)の計算を可能とする。SPRは、その実験が化学標識の結合による一方の構成要素の修飾を必要としないことから、受容体−抗体相互作用の動力学的パラメータ及び熱力学的パラメータを測定するのに特に有利な技術である。逆に、受容体は通常、固体金属表面上に固定され、その表面は、抗体濃度を上げていく溶液でパルスをかけて処理される。抗体−受容体結合が金属表面における入射光の反射の角度のひずみを誘導するため、抗体−受容体相互作用の結合速度定数及び解離速度定数を計算するために、抗体を系に導入する際の経時的な屈折率のこの変化を確立された回帰モデルにフィッティングしてもよい。
TNFR2に拮抗可能な抗TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及び抗原結合フラグメント)の開発における問題点の1つは、シグナル伝達を促進するエピトープではなく、アンタゴニスト性複合体の形成に関与するTNFR2内のエピトープの解明である。本開示は部分的に、結合すると、受容体アンタゴニスト作用を促進し、以下の有利な生物学的活性、
(a)例えば、T−reg細胞表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させることによる、T−reg細胞の増殖の抑制、及び/またはT−reg細胞の直接的な殺傷、
(b)例えば、MDSC表面上のTNFR2に結合してTNFR2を不活性化させることによる、MDSCの増殖の抑制、及び/またはMDSCの直接的な殺傷、
(c)Tエフェクター細胞、例えば、CD8+T細胞などの増殖の促進、及び/または、
(d)TNFR2発現がん細胞(例えば、ホジキンリンパ腫細胞、皮膚非ホジキンリンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、腎細胞癌細胞、皮膚癌細胞、肺癌細胞、肝臓癌細胞、子宮内膜癌細胞、造血がん細胞またはリンパがん細胞、中枢神経系がん細胞、乳癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、及び上部消化管癌細胞など)の増殖の抑制及び/またはTNFR2発現がん細胞の直接的な殺傷、
のうちの1つもしくは複数または全てを促進する能力を有する、TNFR2内のエピトープの発見に基づいている。
(a)配列番号:7のアミノ酸142〜146(KCRPG)、
(b)配列番号:7のアミノ酸142〜149(KCRPGFGV)、
(c)配列番号:7のアミノ酸137〜144(CAPLRKCR)、
(d)配列番号:7のアミノ酸150〜190(RPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAI)、
(e)配列番号:7のアミノ酸161〜169(CKPCAPGTF)、
(f)配列番号:7のアミノ酸75〜128(CDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCAL)(任意選択的に、エピトープは、配列番号:7のアミノ酸80〜86(DSTYTQL)、91〜98(PECLSCGS)、または116〜123(RICTCRPG)の内部にある)、
(g)配列番号:7のアミノ酸174〜184(SSTDICRPHQI)、
(h)配列番号:7のアミノ酸126〜140(CALSKQEGCRLCAPL)、
(i)配列番号:7のアミノ酸156〜165(TSDVVCKPCA)、
(j)非ヒト哺乳動物、例えば、本明細書に記載の非ヒト哺乳動物などのTNFR2内の同等のエピトープ、上記のエピトープのいずれかに対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、85%、90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性)を示すエピトープ、及び/または、これらのエピトープと比較して1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含有するエピトープ、
のうちの1つまたは複数に特異的に結合し得る。
ヒトTNFR2内の上で詳述したエピトープへの結合に加えて、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、支配的アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドなどとしてはまた、非ヒト動物由来のTNFR2内の1つまたは複数の同等のモチーフを含有するエピトープに特異的に結合するアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドが挙げられる。結合時にアンタゴニスト性表現型を生じさせるヒトTNFR2内のエピトープと同等なエピトープの位置については、例えば、WO2016/187068及びWO2017/197331(その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。本開示のアンタゴニスト性ポリペプチドが結合し得る例示的な非ヒト動物のTNFR2タンパク質としては、ウシ、バイソン、及び本明細書に記載のその他の農業用動物に由来するTNFR2タンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。
例示的な本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、TNFRα−TNFR2相互作用を相殺するマウス抗体であるTNFRAB1のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載または当該技術分野において周知の抗体ヒト化法を使用し、例えば、TNFRAB1のCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及び/またはCDR−L3、ならびにこれらのCDRのバリアント(例えば、これらのCDR配列と比較して保存的アミノ酸置換を示すバリアント)を用いて、アンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントを作製してもよい。
TNFRAB1 CDR−H1:GFTFSSY(配列番号:23)
TNFRAB1 CDR−H2:SSGGSY(配列番号:24)
TNFRAB1 CDR−H3:QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)
TNFRAB1 CDR−L1:SASSSVYYMY(配列番号:26)
TNFRAB1 CDR−L2:STSNLAS(配列番号:26)
TNFRAB1 CDR−L3:QQRRNYPYT(配列番号:28)
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、TNFRα−TNFR2相互作用を相殺する別の抗体であるTNFRAB2のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載または当該技術分野において周知の抗体ヒト化法を使用し、例えば、TNFRAB2のCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及び/またはCDR−L3、ならびにこれらのCDRのバリアント(例えば、これらのCDR配列と比較して保存的アミノ酸置換を示すバリアント)を用いて、アンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントを作製してもよい。
TNFRAB2 CDR−H1:GYTFTDYL(配列番号:274)
TNFRAB2 CDR−H2:VDPEYGST(配列番号:258)
TNFRAB2 CDR−H3:ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)
TNFRAB2 CDR−L1:QNINKY(配列番号:260)
TNFRAB2 CDR−L2:TYS
TNFRAB2 CDR−L3:CLQYVNLLT(配列番号:272)
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、TNFRAB3の結合特性と同一のまたはTNFRAB3の結合特性に類似した結合特性を示し得る。TNFRAB3は、モノクローナル抗体であり、支配的TNFR2アンタゴニストである。モノクローナル抗体TNFRAB3は、GYTFTDVIのCDR−H1アミノ酸配列(配列番号:293)を有する。TNFRAB3は、ヒトTNFR2のCRD1内のエピトープを除く、ヒトTNFR2のCDR3及び/またはCRD4内のエピトープに結合する。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、TNFRAB4の結合特性と同一のまたはTNFRAB4の結合特性に類似した結合特性を示し得る。TNFRAB4は本明細書に記載のモノクローナルマウス抗体である。この抗体は支配的TNFR2アンタゴニストである。モノクローナル抗体TNFRAB4は、以下のアミノ酸残基、
(a) ヒトTNFR2内の配列番号:7の残基174〜184(SSTDICRPHQI、配列番号:288)、
(b)ヒトTNFR2内の配列番号:7の残基126〜140(CALSKQEGCRLCAPL、配列番号:289)、及び、
(c)ヒトTNFR2内の配列番号:7の残基156〜165(TSDVVCKPCA、配列番号:290)、
を含有するヒトTNFR2内のエピトープに結合する。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などは、TNFRAB5の結合特性と同一のまたはTNFRAB5の結合特性に類似した結合特性を示し得る。TNFRAB5は、モノクローナル抗体であり、支配的TNFR2アンタゴニストである。モノクローナル抗体TNFRAB5は、GYTFTDYSのCDR−H1アミノ酸配列(配列番号:294)を有する。TNFRAB5は、ヒトTNFR2のCRD1内のエピトープを除く、ヒトTNFR2のCDR3及び/またはCRD4内のエピトープに結合する。
本明細書に記載の抗体としては、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5のCDR配列(例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5のCDR−H1配列、CDR−H2配列、CDR−H3配列、CDR−L1配列、CDR−L2配列、及び/またはCDR−L3配列)のうちの1つもしくは複数または全てを含有する完全ヒト抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、及びキメラ抗体が挙げられる。加えて、本明細書に記載の抗体としては、CDR配列のうちの1つもしくは複数または全てがTNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5の対応するCDR配列に対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性)を示すCDR−H1配列、CDR−H2配列、CDR−H3配列、CDR−L1配列、CDR−L2配列、及びCDR−L3配列のうちの1つもしくは複数または全てを含有する完全ヒト抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、及びキメラ抗体が挙げられる。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体としては、CDR配列のうちの1つもしくは複数または全てがTNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5の対応するCDR配列と比較して1つまたは複数の(例えば、最大3つの)アミノ酸置換(例えば、1つまたは複数の保存的アミノ酸置換)を含有するCDR−H1配列、CDR−H2配列、CDR−H3配列、CDR−L1配列、CDR−L2配列、及びCDR−L3配列のうちの1つもしくは複数または全てを含有する完全ヒト抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、及びキメラ抗体が更に挙げられる。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体は、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5のCDR配列のうちのいずれか1つまたは複数をヒト抗体のフレームワーク領域(例えば、FW1、FW2、FW3、及びFW4)に組み込むことにより、作製することができる。TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5のCDRのうちの1つまたは複数を含有するヒト化抗TNFR2抗体を開発するのに使用可能な例示的なフレームワーク領域としては、米国特許第7,732,578号、米国特許第8,093,068号、及びWO2003/105782(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のフレームワーク領域が挙げられるがこれらに限定されない。
重鎖可変ドメイン:
及び軽鎖可変ドメイン
を含む(太字で示すCDRは、Chothia,et al.,J.Mol.Biol,196:901−917,1987の方法に従って同定した)。これらのアミノ酸置換は、例えば、当該技術分野において周知または本明細書に記載の方法を用いた、宿主細胞内におけるヒト化抗体の重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの組換え発現により実施することができる。
本開示のポリペプチドは、TNFR2アンタゴニスト表現型(例えば、支配的TNFR2アンタゴニスト表現型)を生じさせる一連の共通の構造的特徴を示し得る。例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、及びTNFRAB5のそれぞれのCDR−H1のアミノ酸配列のアライメントにより、これらの抗体が、以下、
G F T F S S Y(TNFRAB1 CDR−H1、配列番号:23)
G Y T F T D Y L(TNFRAB2 CDR−H1、配列番号:274)
G Y T F T D V I(TNFRAB3 CDR−H1、配列番号:293)
G Y T F T D Y S(TNFRAB5 CDR−H1、配列番号:294)
G (Y/F) T F (S/T) − Y −(コンセンサス配列、配列番号:295)
に示す保存されたコンセンサス配列を特徴とすることが判明している。
SSG−−GSY(TNFRAB1 CDR−H2、配列番号:24)
VDPEYGST(TNFRAB2 CDR−H2、配列番号:258)
−−−−−GS−(コンセンサス配列)
が同様に判明している。
QRVDGYSSYWYFDV(TNFRAB1 CDR−H3、配列番号:25)
ARDDG−S−YSPFDYWG(TNFRAB2 CDR−H3、配列番号:259)
ARDDG−S−YSPFDYFG(TNFR2A3 CDR−H3、配列番号:284)
−R−DG−S−Y−−FD−−−(コンセンサス配列)
に示す。
SASSSVYYMY(TNFRAB1 CDR−L1、配列番号:26)
Q−N−−INK−Y(TNFRAB2 CDR−L1、配列番号:260)
Y(コンセンサス残基)
に示す。
STSNLAS(TNFRAB1 CDR−L2、配列番号:27)
YT−−−−S(TNFRAB2 CDR−L2)
T−−−−S(コンセンサス配列)
が判明している。
Q−QRRNYPY−−−−−−T(TNFRAB1 CDR−L3、配列番号:28)
CLQ−−−YVNL(L/I)T(TNFRAB2 CDR−L3、配列番号:261)
−−Q−−−Y−−−−−−−−T(コンセンサス配列)
に示す。
本開示のヒト化アンタゴニスト性TNFR2抗体及びその抗原結合フラグメントの例としては、表1に示す重鎖及び/または軽鎖を有するヒト化アンタゴニスト性TNFR2抗体及びその抗原結合フラグメントが挙げられ、それらについては以下に転記する。実施例において更に詳細に記載するとおり、上の表1に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体は、本明細書に記載のヒト化技術を用いたマウスモノクローナル抗体のヒト化により開発された。ヒト化に加えて、表1に示す抗体は、免疫グロブリンヒンジ領域内にC232S置換及びC233S置換を導入している。上記のとおり、これらの置換は、TNFR2シグナル伝達に対する高い阻害作用(及び、その結果として高まるTreg枯渇及びエフェクターT細胞増殖)を含む様々な有利な特性をアンタゴニスト性TNFR2抗体に付与する。例示的な本開示のアンタゴニスト性TNFR2抗体及び抗原結合フラグメントとしては、上の表1に示すアンタゴニスト性TNFR2抗体及び抗原結合フラグメントに加えて、表1に示す重鎖及び/または軽鎖に対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性)を有する重鎖及び/または軽鎖を含有するアンタゴニスト性TNFR2抗体及び抗原結合フラグメントが挙げられる。
(a)アミノ酸配列(J)3GSJまたは(J)5GSJを有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列JRJDGJSJY(J)2FDJ(配列番号:278)またはJRJDGSY(J)2FD(J)3(配列番号:279)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列(J)9Yまたは(J)5Yを有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列(J)6Sまたは(J)2Sを有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列(J)5Y(J)2Tまたは(J)3Y(J)4Tを有するCDR−L3、
を更に含み、
それぞれのJは独立して、天然アミノ酸である。
それぞれのZ3は独立して、極性で生理学的pHにおいて非荷電の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ4は独立して、グリシンまたはアラニンであり、
それぞれのZ5は独立して、疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列SSGZ4Z3Y(配列番号:263)またはVDPEYZ4Z3T(配列番号:264)を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QZ1VZ2Z4YZ3SZ5WYZ5Z2Z5(配列番号:265)またはAZ1DZ2Z4Z3Z5SPZ5Z2Z5WG(配列番号:266)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMZ5(配列番号:267)またはQNINKZ5(配列番号:268)を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAZ3(配列番号:269)、TYZ3、またはYTZ3を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNZ5PYZ3(配列番号:270)またはCLQZ5VNLXZ3(配列番号:271)を有するCDR−L3、
を更に含有し、
それぞれのZ1は独立して、生理学的pHにおいてカチオン性の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ2は独立して、生理学的pHにおいてアニオン性の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ3は独立して、極性で生理学的pHにおいて非荷電の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ4は独立して、グリシンまたはアラニンであり、
それぞれのZ5は独立して、疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)、VDPEYGST(配列番号:258)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)、ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)、ARDDGSYSPFDY(配列番号:296)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)、QNINKY(配列番号:260)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)、TYS、YTS、または配列番号:27と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)、CLQYVNLXT(配列番号:261)、またはこれらの配列と比較して最大2つのアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)を有するアミノ酸配列を有するCDR−L3、
を更に含有する。
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を含む重鎖を含有する。
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を有する重鎖を含有していてもよく、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を有する軽鎖を含有していてもよい。
一部の実施形態では、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を有する軽鎖を含有し、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含有していてもよく、
(a)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含有していてもよい。
一部の実施形態では、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)、例えば、GYTFTDYL(配列番号:274)またはGYTFTDYI(配列番号:275)など、好ましくはGYTFTDYL(配列番号:274)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含有し、
(d)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)、例えば、CLQYVNLLT(配列番号:272)またはCLQYVNLIT(配列番号:273)など、好ましくはCLQYVNLIT(配列番号:273)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含有し、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)は、様々な確立された技術のいずれかを用いて調製することができる。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体またはその抗原結合フラグメントは、宿主細胞内における免疫グロブリン軽鎖遺伝子及び重鎖遺伝子の組換え発現により調製することができる。抗体を組換え的に発現させるために、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするDNAフラグメントを搭載した1種または複数種の組換え発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクションし、それにより、宿主細胞内で軽鎖及び重鎖を発現させ、任意選択的に、宿主細胞を培養してそこから抗体を回収可能な培地内にそれら軽鎖及び重鎖を分泌させてもよい。標準的な組換えDNA法を使用して抗体の重鎖遺伝子及び軽鎖遺伝子を得てから、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組み込み、それらのベクターを、宿主細胞、例えば、Molecular Cloning;A Laboratory Manual,Second Edition(Sambrook,Fritsch and Maniatis(eds),Cold Spring Harbor,N.Y.,1989),Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.,eds.,Greene Publishing Associates,1989),及び米国特許第4,816,397号(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の宿主細胞などに導入する。
ウイルスゲノムは、外来遺伝子を細胞(例えば、真核細胞または原核細胞)のゲノムに効率的に送達するために使用可能であり本明細書に記載のTNFR2アンタゴニストポリペプチド(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を発現させるために使用可能なベクターの豊富な供給源を提供する。ウイルスゲノムは、このようなゲノムの内部に含まれるポリヌクレオチドが通常、一般的または特殊な形質導入により、標的細胞のゲノムに組み込まれることから、遺伝子送達のための特に有用なベクターである。これらのプロセスは、天然のウイルス複製サイクルの一部として生じ、遺伝子導入を誘導するために追加のタンパク質または試薬を必要としない。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス、アデノウイルス(例えば、Ad5、Ad26、Ad34、Ad35、及びAd48)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、コロナウイルス、マイナス鎖RNAウイルス、例えば、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)など、ラブドウイルス(例えば、狂犬病ウイルス及び水疱性口内炎ウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、麻疹及びセンダイ)、プラス鎖RNAウイルス、例えば、ピコルナウイルス及びアルファウイルスなど、ならびに二本鎖DNAウイルス(アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び2型、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス)、及びポックスウイルス(例えば、ワクシニア、改変ワクシニアアンカラ(MVA)、鶏痘、及びカナリア痘)を含む)が挙げられる。本明細書に記載の抗体軽鎖及び重鎖または抗体フラグメントをコードするポリヌクレオチドを送達するのに有用なその他のウイルスとしては、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例としては、トリ白血病肉腫、哺乳動物C型、B型ウイルス、D型ウイルス、HTLV−BLV群、レンチウイルス、スプーマウイルスが挙げられる(Coffin,J.M.,Retroviridae:The viruses and their replication,In Fundamental Virology,Third Edition,B.N.Fields,et al.,Eds.,Lippincott−Raven Publishers,Philadelphia,1996)。その他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、メイソンファイザーサルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、及びレンチウイルスが挙げられる。ベクターのその他の例については、例えば、McVey et al.(米国特許第5,801,030号)(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
ウイルスベクターに加えて、遺伝子、例えば、とりわけ、抗体軽鎖及び重鎖、一本鎖ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント(scFv)、タンデムscFv、Fabドメイン、F(ab’)2ドメイン、ディアボディ、及びトリアボディをコードする遺伝子を、ポリペプチド発現用の標的細胞のゲノムに導入するための様々な別の方法が開発されている。本明細書に記載の抗TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)をコードするポリヌクレオチドを、原核細胞または真核細胞に導入するのに使用可能な1つのこのような方法としては、トランスポゾンが挙げられる。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードし、5’位置及び3’位置の切除部位に隣接した目的のポリヌクレオチド配列または遺伝子を含有するポリヌクレオチドである。トランスポゾンが細胞内へと送達されると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が開始し、トランスポゾンから目的の遺伝子を開裂させる活性酵素がもたらされる。トランスポザーゼによるトランスポゾン切除部位の部位特異的認識がこの活性に関与している。一部の実施形態では、これらの切除部位は、末端反復または逆末端反復であってもよい。トランスポゾンから切除されると、目的の遺伝子は、原核細胞または真核細胞の核ゲノム内に存在する類似した切除部位のトランスポザーゼ触媒開裂により、それら原核細胞または真核細胞のゲノムに組み込まれ得る。この組込みにより、抗TNFR2抗体もしくはフラグメントまたはそのドメインをコードする遺伝子が開裂核DNAの切除部位に挿入され、それに続く、目的の遺伝子を原核細胞ゲノムまたは真核細胞ゲノムのDNAに連結させるホスホジエステル結合のライゲーションにより、導入プロセスが完了する。一部の実施形態では、トランスポゾンは、抗体をコードする遺伝子が先ずRNA産物へと転写され、次にDNAへと逆転写されてから、原核細胞ゲノムまたは真核細胞ゲノムに組み込まれるような、レトロトランスポゾンであってもよい。例示的なトランスポゾンシステムとしては、piggybacトランスポゾン(WO2010/085699に詳細が記載されている)及びsleeping beautyトランスポゾン(US20050112764に詳細が記載されている)(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)が挙げられる。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を発現させるために、遺伝子が転写制御配列及び翻訳制御配列と機能的に連結するように、部分的または完全な軽鎖及び重鎖をコードするポリヌクレオチド、例えば、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントのCDR配列のうちの1つもしくは複数または全てをコードするポリヌクレオチドを発現ベクターに挿入してもよい。使用する発現宿主と適合するように発現ベクター及び発現制御配列を選択する。本明細書に記載または当該技術分野において周知の確立された技術を使用して、TNFR2抗体の軽鎖遺伝子をコードするポリヌクレオチド及びTNFR2抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを別々のベクターに挿入してもよく、または任意選択的に、両方のポリヌクレオチドを同一の発現ベクターに導入してもよい。
本開示のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドとしては、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなどが挙げられる。追加的にまたは代替的に、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)は、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5のCDRのうちの1つもしくは複数または全て、または、CDR配列のうちの1つもしくは複数または全てがTNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5の対応するCDR配列に対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性)を示すCDR−H1配列、CDR−H2配列、CDR−H3配列、CDR−L1配列、CDR−L2配列、及びCDR−L3配列のうちの1つもしくは複数または全て、を含有する、または、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5の対応するCDR配列と比較して1つまたは複数の(例えば、最大3つの)アミノ酸置換(例えば、1つまたは複数の保存的アミノ酸置換)を含有していてもよいが、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5の1つまたは複数のフレームワーク領域における差異を特徴としていてもよい。例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5の1つまたは複数のフレームワーク領域は、ヒト抗体のフレームワーク領域で置換されていてもよい。例示的なフレームワーク領域としては、例えば、US7,829,086に記載のヒトフレームワーク領域、及びEP1945668に記載の霊長類フレームワーク領域(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)が挙げられる。このようなTNFR2抗体をコードする核酸を作製するために、例えば、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の少なくとも一方または両方をコードするDNAフラグメントを、化学合成により(例えば、固相ポリヌクレオチド合成技術により)、in vitro遺伝子増幅により(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応技術により)、または宿主生物内におけるポリヌクレオチドの複製により、作製してもよい。例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5のCDRのうちの1つもしくは複数または全てがコンセンサス抗体のフレームワーク残基に組み込まれるように、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体をコードする核酸を、軽鎖可変配列及び重鎖可変配列をコードする生殖細胞系DNAまたはcDNAの増幅及び改変により得てもよい。
本明細書に記載のポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞のいずれかの内部で発現させることができる。特定の実施形態では、ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、またはその抗原結合フラグメント)の発現は、適切にフォールディングされた免疫学的に活性な抗体の最適な分泌のために、真核細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞内で実施される。本明細書に記載の組換え抗体またはその抗原結合フラグメントを発現させるための例示的な哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)(例えば、Kaufman and Sharp(1982,Mol.Biol.159:601−621)に記載のDHFR選択マーカーと共に使用する、Urlaub and Chasin(1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216−4220)に記載のDHFR CHO細胞を含む)、NSO骨髄腫細胞、COS細胞、293細胞、及びSP2/0細胞が挙げられる。抗体及びそのフラグメントの発現に有用となり得る別の細胞タイプとしては、確立されたプロトコルに従って外来DNAを含有するベクターで形質転換可能な、細菌細胞、例えば、BL−21(DE3)E.coli細胞などが挙げられる。抗体の発現に有用となり得る別の真核細胞としては、当該技術分野において周知の確立された手法に従って形質転換してから不完全培地内で選択的に増殖させることができる、イースト菌、例えば、S.cerevisiaeの栄養要求性株などが挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入した場合、抗体は、宿主細胞内で抗体を発現させるのに、または宿主細胞を増殖させる培地に抗体を分泌させるのに十分な期間、宿主細胞を培養することにより、生成される。
受容体アンタゴニスト作用を促進するTNFR2のマッピングエピトープ
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)は、ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)のライブラリを、受容体活性化ではなく受容体アンタゴニスト作用を選択的に促進するTNFR2内のエピトープに結合可能な機能性分子でスクリーニングすることにより、作製することができる。TNFR2内の所望のエピトープに対応する残基を含有する一連の直鎖状ペプチドまたは環状ペプチドに対して、抗体またはその抗原結合フラグメントをスクリーニングすることにより、このようなエピトープを作製してもよい。
ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、抗体フラグメント、またはその構築物)ライブラリを、TNFR2内のエピトープに結合可能な分子(例えば、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つの配列を有するペプチド)でハイスループットスクリーニングするための方法としては、ファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、酵母ディスプレイ、哺乳動物ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、及びcDNAディスプレイを含むディスプレイ技術が挙げられるがこれらに限定されない。生物学的に有意味な分子に結合するリガンドを単離するためのファージディスプレイの使用については、例えば、Felici et al.(Biotechnol.Annual Rev.1:149−183,1995),Katz(Annual Rev. Biophys.Biomol.Struct.26:27−45,1997),及びHoogenboom et al.(Immunotechnology 4:1−20,1998)において考察されている。異なる標的、例えば、細胞表面受容体またはDNAに結合するポリペプチドを選択するための数種類の無作為化コンビナトリアルペプチドライブラリが構築されている(Kay(Perspect.Drug Discovery Des.2,251−268,1995),Kay et al.,(Mol.Divers.1:139−140,1996)により考察されている)。タンパク質及び多量体タンパク質が機能性分子として成功裏にファージディスプレイされている(EP0349578A、EP4527839A、EP0589877A;Chiswell and McCafferty(Trends Biotechnol.10,80−84 1992)を参照のこと)。加えて、機能性抗体フラグメント(例えば、Fab、一本鎖Fv[scFv])が発現されている(McCafferty et al.(Nature 348:552−554,1990),Barbas et al.(Proc.Natl.Acad Sci.USA 88:7978−7982,1991),Clackson et al.(Nature 352:624−628,1991))。これらの参照文献の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
1つの例として、ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)のライブラリを、受容体アンタゴニスト作用を促進するTNFR2内のエピトープを含有する環状ペプチドまたは多環式ペプチド(例えば、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つの配列を有するペプチド)に結合可能な機能性分子でスクリーニングするために、ファージディスプレイ技術を使用してもよい。例えば、無作為化超可変領域を含有する、一本鎖抗体フラグメント、例えば、scFvフラグメントなどをコードするポリヌクレオチドのライブラリは、確立された手法(例えば、固相ポリヌクレオチド合成技術またはerror−prone PCR技術、McCullum et al.(Meth.Mol.Biol.,634:103−109,2010)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)を使用して、得ることができる。それに続いて、これらの遺伝子がコードする無作為化抗体鎖が、例えば、抗体鎖と外殻タンパク質(例えば、M13ファージの表面上のpIII外殻タンパク質)の間の共有結合により繊維状ファージの表面上に発現するように、これらの無作為化ポリヌクレオチドをウイルスゲノムに導入してもよい。これにより、抗体鎖の遺伝子型と表現型の間の物理的な結合がもたらされる。この方法では、確立された手法を使用して、超可変領域内にランダム変異を含有する多様な抗体鎖を提示するファージのライブラリを、表面に固定されたTNFR2エピトープ(例えば、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つの配列を有するペプチド)に外側の抗体鎖が結合する能力でスクリーニングしてもよい。例えば、ペプチドとエピトープタグ(例えば、ビオチン)の間に共有結合を形成することにより、このようなペプチドをマイクロタイタープレートの表面に物理的に結合させてから、ペプチドに結合したタグに高親和性で結合する相補的なタグ(例えば、アビジン)で予めコーティングしたマイクロタイタープレートのウェル内でそのペプチドを培養してもよい。好適なエピトープタグとしては、マルトース結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、ポリヒスチジンタグ、FLAGタグ、mycタグ、ヒトインフルエンザヘマグルチニン(HA)タグ、ビオチン、ストレプトアビジンが挙げられるがこれらに限定されない。これらの分子が提示するエピトープを含有するペプチドを、マルトース、グルタチオン、ニッケル含有錯体、抗FLAG抗体、抗myc抗体、抗HA抗体、ストレプトアビジン、またはビオチンなどの相補的な分子をそれぞれ含有する表面上に固定することができる。この方法では、抗体を規制ペプチドに結合させるのに好適な期間、適切なバッファー系(例えば、生理学的塩濃度、イオン強度を含有し、緩衝剤により生理学的pHに維持されたバッファー系)の存在下で、固定したTNFR2由来ペプチドを含有する表面と共にファージを培養してもよい。その後、TNFR2由来ペプチドと特定の閾値超の親和性で相互作用する抗体鎖を提示していないファージを除去するために、表面を洗浄してもよい(例えば、0.1%Tween−20を含有するリン酸塩緩衝剤を用いて)。
溶媒露出ポリペプチドの遺伝子型と表現型の間の連結を利用するその他のin vitroディスプレイ技術としては、酵母ディスプレイ及び細菌ディスプレイが挙げられる。酵母ディスプレイ技術は当該技術分野において確立されており、多量の抗体(多くの場合、最大30,000)を個々の酵母細胞の表面上に提示可能という点で、有利であることが多い(例えば、Boder et al.(Nat Biotechno.15:553,1997)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。繊維状ファージと比較してより大きなサイズの酵母細胞は、フローサイトメトリーを使用して酵母菌のライブラリを解析することとソートすることの両方が可能となることから、別のスクリーニング戦略を可能とする。例えば、確立された手法を使用して、無作為化超可変領域を含有するポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)を発現する細菌細胞または酵母細胞のライブラリを作製することができる(例えば、米国特許第7,749,501号及びUS2013/0085072(そのそれぞれの教示は参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。例えば、確立された手法(de Bruin et al.,Nat Biotechnol 17:397,1999(参照により本明細書に組み込まれる))を使用して、ナイーブscFvフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現する酵母細胞の大規模ライブラリを作製してもよい。その後、パニング工程の間、これらのポリヌクレオチドを発現する酵母細胞を2種の異なる蛍光分子と共に培養してもよく、一方は、抗体内の保存残基に結合することにより、提示された抗体の量を示す色素であり、もう一方は、異なる波長で蛍光を発し、抗原に結合することにより、結合した抗原の量を示す色素である。例えば、当業者は、任意選択的に、ペプチドのN末端またはC末端、または、抗体−抗原結合に干渉することが予測されない残基に、エピトープタグ(例えば、ビオチン)をコンジュゲートした、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つの配列を含有するTNFR2由来ペプチドを使用してもよい。これにより、相補的なタグ(例えば、アビジン)で標識した蛍光色素を抗体−抗原複合体へと局在化させることが可能となる。これにより、選択の進行に関する優れた自由度及び速やかなフィードバックがもたらされる。ファージディスプレイとは対照的に、抗体の提示レベルに正規化することにより、より高い発現レベルを有する抗体ではなく、より高い親和性を有する抗体を容易に選択することができる。実際、わずか2倍だけ異なる親和性を有する抗体を識別及びソートすることが可能である(VanAntwerp and Wittrup(Biotechnol Prog 16:31,2000))。
無作為化ポリヌクレオチドライブラリのin vitro翻訳を利用したディスプレイ技術はまた、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを作製するための強力なアプローチを提供する。例えば、指定の超可変領域内に変異を含有するポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)をコードする無作為化DNAライブラリは、例えば、本明細書に記載の確立されたPCRベース変異誘発技術を使用して、得ることができる。これらのライブラリのポリヌクレオチドは、転写制御配列、例えば、プロモーター及び転写停止配列などを含有していてもよく、得られたmRNA構築物の翻訳速度を高める配列(例えば、IRES配列、5’UTR及び3’UTR、ポリアデニル化トラクトなど)を更にコードしていてもよい。DNA配列のコンピテントmRNA分子への転写を可能とするために、RNAポリメラーゼ及びRNAヌクレオシド三リン酸(NTP)を含有する適切な緩衝溶液中でこれらのポリヌクレオチドライブラリを培養してもよく、それに続き、そのmRNA分子は、溶液中に存在する大リボソームサブユニット及び小リボソームサブユニット、アミノアシルtRNA分子、ならびに翻訳開始因子及び翻訳伸長因子によって翻訳され得る(例えば、PURExpress(登録商標)In Vitroタンパク質合成キット,New England Biolabs(登録商標)を使用する)。mRNA修飾の設計により、抗体産物をピューロマイシンへの化学結合によりmRNA鋳型に共有結合したままとすることが可能となり得る(例えば、Keefe(Curr.Protoc.Mol.Biol.,Chapter 24,Unit 24.5,2001)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。それゆえ、この遺伝子型−表現型連結を使用して、mRNA:抗体融合構築物を表面固定ペプチドと共に培養して、ファージディスプレイ技術に類似した方法(例えば、WO2006/072773(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)でパニングすることにより、TNFR2由来ペプチド(例えば、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つの配列を有するペプチド)に結合する抗体を選択してもよい。
KCSPG配列を含有するエピトープにもまた結合し得る抗体または抗体フラグメントを除去するために、受容体アンタゴニスト作用を促進するヒトTNFR2に由来するエピトープに特異的に結合する一本鎖ポリペプチド、抗体、または抗体フラグメントをスクリーニングするための上記の方法に加えて、ネガティブスクリーニングを追加で実施してもよい。例えば、上記のスクリーニング技術のいずれかの結果として単離された抗体または抗体フラグメントの混合物を、KCSPGモチーフを含有するヒトTNFR2に由来するペプチド、例えば、配列番号:7の残基48〜67(QTAQMCCSKCSPGQHAKVFC、配列番号:18)を含有するペプチドなどにもまた特異的に結合する抗体または抗体フラグメントでスクリーニングしてもよい。このスクリーニングは、上記の方法またはその変化形態のいずれかを使用して、実施することができるが、例えば、スクリーニングされた抗体または抗体フラグメントは、配列番号:11、19、20、及び34〜117の1つまたは複数の残基を含有するペプチドに特異的に結合可能であることが予め確認された抗体または抗体フラグメントである。ネガティブスクリーニングに有用な例示的な技術としては、上記または当該技術分野において周知の技術、例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、cDNAディスプレイ、または表面ベースのコンビナトリアルライブラリスクリーニング(例えば、ELISAフォーマット)などが挙げられる。このスクリーニング技術は、KCSPG配列を含有するTNFR2エピトープに結合可能な抗体または抗体フラグメントが、アンタゴニスト作用を欠いているまたは著しく低下したアンタゴニスト作用を有していることから、アンタゴニスト性TNFR2抗体または抗体フラグメントを同定するための有用な戦略の代表例である。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体及びその抗原結合フラグメントを作製するのに使用可能な別の戦略としては、非ヒト哺乳動物を免疫化することが挙げられる。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体及びそのフラグメントを作製するために免疫化可能な非ヒト哺乳動物の例としては、ウサギ、マウス、ラット、ヤギ、モルモット、ハムスター、ウマ、及びヒツジ、ならびに非ヒト霊長類が挙げられる。例えば、霊長類を免疫化するための確立された手法は当該技術分野において周知である(例えば、WO1986/6004782(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。免疫化は、Bリンパ球の抗原特異性を利用することによってモノクローナル抗体を作製するための強力な方法の代表例である。例えば、Kohler−Millstein法(例えば、EP0110716(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている)によりモノクローナル抗体を調製してもよく、その方法においては、非ヒト動物(例えば、霊長類)に由来する脾臓細胞を、受容体アンタゴニスト作用を促進するTNFR2由来抗原を提示するペプチド(例えば、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含有するペプチド)で免疫化する。免疫化により産生されたクローン増殖Bリンパ球を動物の血清から単離してから、ハイブリドーマを形成するために骨髄腫細胞と融合させてもよい。ハイブリドーマは、これらの不死化細胞が抗原特異的抗体の永続的な供給源を提供し得ることから、抗体産生のための特に有用な物質である。続いて、当該技術分野において周知の技術を使用して、例えば、細胞培養培地の抗体を、プロテインAまたはプロテインGなどの試薬を用いたアフィニティークロマトグラフィーで精製することにより、このようなハイブリドーマに由来する抗体を単離してもよい。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を哺乳動物対象(例えば、ヒト)に投与する前に、例えば、抗体のin vivo活性を調節するために、抗体またはそのフラグメントを第2の分子にコンジュゲートすることが望ましい場合がある。当該技術分野において周知の様々な確立されたコンジュゲート戦略のうちのいずれか1つを使用して、抗体の軽鎖または重鎖のN末端またはC末端のいずれかにおいて、アンタゴニスト性TNFR2抗体及びそのフラグメントをその他の分子にコンジュゲートしてもよい。アンタゴニスト性TNFR2抗体またはそのフラグメントを別の分子に共有結合でつなぐのに使用可能な反応性官能基のペアの例としては、チオールペア、カルボン酸及びアミノ基、ケトン及びアミノ基、アルデヒド及びアミノ基、チオール及びα、β−不飽和部分(例えば、マレイミドまたはデヒドロアラニンなど)、チオール及びα−ハロアミド、カルボン酸及びヒドラジド、アルデヒド及びヒドラジド、ならびにケトン及びヒドラジドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を更に、治療薬、例えば、細胞傷害性分子などにコンジュゲートしてもよい、それと混合してもよい、またはそれとは別に投与してもよい。本明細書に記載のコンジュゲートは、異常細胞増殖を伴う疾患、例えば、本明細書に記載のがんなどの治療または予防に適用可能であり得る。アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドにコンジュゲートする、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドと混合する、またはアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドとは別に投与することができる例示的な細胞傷害剤としては、抗腫瘍剤、例えば、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カンプトテシン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コンブレスタチンa−4、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、daca(n−[2−(ジメチル−アミノ)エチル]アクリジン−4−カルボキサミド)、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドラサチン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エリプチシン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エチルヨウ化油i 131、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、5−fdump、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、金au 198、ホモカンプトテシン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−nl、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−i a、インターフェロンγ−i b、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リゾキシン、リゾキシンd、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウムsr 89、スロフェヌル、タリソマイシン、タキサン、タキソイド、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チミタク、チアゾフリン、チラパザミン、トムデックス、top53、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、2−クロロデオキシアデノシン、2’−デオキシホルマイシン、9−アミノカンプトテシン、ラルチトレキセド、N−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸、2−クロロ−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、2−クロロ−2’−デオキシアデノシン、アニソマイシン、トリコスタチンA、hPRL−G129R、CEP−751、リノミド、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン)、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン、N−メチル−N−ニトロソウレア(MNU)、N, N’−ビス(2−クロロエチル)−N−ニトロソウレア(BCNU)、N−(2−クロロエチル)−N’−シクロヘキシル−N−ニトロソウレア(CCNU)、N−(2−クロロエチル)−N’−(トランス−4−メチルシクロヘキシル−N−ニトロソウレア(MeCCNU)、N−(2−クロロエチル)−N’−(ジエチル)エチルホスホネート−N−ニトロソウレア(ホテムスチン)、ストレプトゾトシン、ジアカルバジン(DTIC)、ミトゾロミド、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシンC、AZQ、アドゼレシン、シスプラチン、カルボプラチン、オルマプラチン、オキサリプラチン、C1−973、DWA 2114R、JM216、JM335、ビス(白金)、トムデックス、アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、ヒポキサンチン、テニポシド、9−アミノカンプトテシン、トポテカン、CPT−11、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、ダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、アムサクリン、ピラゾロアクリジン、全トランス型レチノール、14−ヒドロキシ−レトロ−レチノール、全トランス型レチノイン酸、N−(4−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、13−シスレチノイン酸、3−メチルTTNEB、9−シスレチノイン酸、フルダラビン(2−F−ara−AMP)、または2−クロロデオキシアデノシン(2−Cda)などが挙げられるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、または構築物(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を、精製または検出の目的で、別の分子(例えば、エピトープタグ)にコンジュゲートする。タンパク質精製に有用なこのような分子の例としては、第2の分子が認識することができる構造エピトープを提示する分子が挙げられる。これは、アフィニティークロマトグラフィーを用いたタンパク質精製に採用されている一般的な戦略であり、そこで、分子は固体支持体上に固定されており、固定化合物に結合可能な分子にコンジュゲートした標的タンパク質を含有する不均一混合物に曝露される。分子認識の目的でアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドにコンジュゲートすることができるエピトープタグ分子の例としては、マルトース結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、ポリヒスチジンタグ、FLAGタグ、mycタグ、ヒトインフルエンザヘマグルチニン(HA)タグ、ビオチン、ストレプトアビジンが挙げられるがこれらに限定されない。マルトース、グルタチオン、ニッケル含有錯体、抗FLAG抗体、抗myc抗体、抗HA抗体、ストレプトアビジン、またはビオチンなどの相補的な分子はそれぞれ、これらの分子が提示するエピトープを含有するコンジュゲートを認識することができる。例えば、アンタゴニスト性抗TNFR2抗体またはそのフラグメントのエピトープタグを選択的に認識して結合することができる相補的な分子を含有する固相樹脂で、その他のタンパク質及び生体分子(例えば、DNA、RNA、糖質、リン脂質など)の複合混合物を処理することにより、その混合物に由来するエピトープタグにコンジュゲートした本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体またはそのフラグメントを精製することができる。固相樹脂の例としては、水溶液中における精製と相性の良いアガロースビーズが挙げられる。
アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、またはそのフラグメントなどの検出及び可視化の目的で、生物発光タンパク質もまた融合タンパク質に組み込んでもよい。生物発光タンパク質、例えば、ルシフェラーゼ及びエクオリンなどは、基質(例えば、ルシフェリン及びセレンテラジン)との化学反応の一部として、光を放出する。診断配列として用いるのに好適な例示的な生物発光タンパク質及びその使用方法については、例えば、米国特許第5,292,658号、第5,670,356号、第6,171,809号、及び第7,183,092号(そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。生物発光タンパク質で標識したアンタゴニスト性TNFR2抗体またはそのフラグメントは、in vitroアッセイ後に本明細書に記載の抗体を検出するための有用なツールである。例えば、当該技術分野において周知のゲル電気泳動法(例えば、未変性ゲル解析)を使用して混合物の構成成分を分離してから、ウェスタンブロットを実施するために分離タンパク質を膜に転写することにより、別のタンパク質の複合混合物の中から、生物発光タンパク質にコンジュゲートしたアンタゴニスト性TNFR2抗体の存在を検出してもよい。その他のタンパク質の混合物の中からアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを検出することは、確立されたプロトコルを使用して、適切なルシフェラーゼ基質で膜を処理してからフィルム上のタンパク質の混合物を可視化することにより実施することができる。
その他の治療薬及び同定または可視化用の標識へのコンジュゲートに加えて、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)をまた、その薬物動態プロファイル、生物物理学的安定性、または阻害能が向上するように、改変してもよい。例えば、分子の酸化安定性を向上させて異常架橋を防止するために、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドの適切な構造の維持に関与していない任意のシステイン残基を、等配電子的または等電子的なアミノ酸(例えば、セリン)で置換してもよい。逆に、抗体またはそのフラグメントにシスチン結合(複数可)を付加して、その安定性を向上させてもよい(とりわけ、抗体が抗体フラグメント、例えば、Fvフラグメントなどである場合)。この安定化は、例えば、抗体の三次構造を強化するために、酸化条件下でジスルフィド結合を形成することができる1つまたは複数の別のペアのシステイン残基をコードするように、抗体の重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドまたは抗体フラグメントをコードするポリヌクレオチドを変化させることにより、達成することができる(例えば、米国特許第7,422,899号(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。
アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、本明細書に記載の支配的アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドなど(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を使用して、細胞増殖障害(例えば、本明細書に記載のがんなど)、感染症(例えば、本明細書に記載のウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症など)、またはTNFR2シグナル伝達が関与する別の疾患を患う患者を治療してもよい。これらの適応症については以下のセクションにおいて詳細に説明する。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)、例えば、支配的アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドなどは、幅広く様々ながん及び細胞増殖障害を治療するための有用な治療薬である。アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)、例えば、支配的アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドなどは、例えば、標的がん細胞に対する適応免疫応答の効果を増強させるために、細胞増殖障害、例えば、がんなどを患う哺乳動物対象、例えば、ヒトなどに投与してもよい。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)もまた、感染症、例えば、ウイルス、細菌、真菌、または寄生生物(例えば、真核寄生生物)のうちのいずれか1種または複数種が引き起こす感染症などを治療するために使用することができる。例えば、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)を、感染症を患う哺乳動物対象(例えば、ヒト)に、その疾患を治療することに加えてその疾患の1種または複数種の症候を緩和するために投与してもよい。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、または構築物など(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を含有する医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法を用いて調製することができる。本開示の医薬組成物に混合可能な例示的なアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドとしては、結合部位が空間的に互いに約133Åまたはそれ以上離れた、少なくとも2つのTNFR2結合部位を有するアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドに加えて、ヒトIgG2アイソタイプ、例えば、ヒトIgG2−Aアイソタイプを示すアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、C232Sアミノ酸置換及び/またはC233Sアミノ酸置換を有するヒトIgG2ヒンジ領域を有するアンタゴニスト性TNFR2抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)が挙げられる。
緩衝剤は、ほぼ生理学的条件の範囲にpHを維持するのに役立つ。緩衝剤は約2mM〜約50mMの範囲の濃度で含まれていてもよい。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、及びその抗原結合フラグメント)と共に使用するための好適な緩衝剤としては、有機酸と無機酸の両方及びその塩、例えば、クエン酸塩緩衝剤(例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物など)、コハク酸塩緩衝剤(例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物など)、酒石酸塩緩衝剤(例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物など)、フマル酸塩緩衝剤(例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物など)、グルコン酸塩緩衝剤(例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物など)、シュウ酸塩緩衝剤(例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物など)、乳酸塩緩衝剤(例えば、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物など)、及び酢酸塩緩衝剤(例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物など)などが挙げられる。加えて、リン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、及びトリメチルアミン塩、例えば、トリスなどを使用してもよい。
本明細書に記載の組成物に防腐剤を加えて微生物の増殖を遅延させてもよく、0.2%〜1%(重量/体積)の範囲の量で防腐剤を加えてもよい。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)と共に使用するための好適な防腐剤としては、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ハロゲン化ベンザルコニウム(例えば、塩化、臭化、及びヨウ化)、塩化ヘキサメトニウム、及びアルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、ならびに3−ペンタノールが挙げられる。時に「安定剤」として知られる等張化剤を加えて本明細書に記載の液体組成物の等張性を確保してもよく、等張化剤としては、多価糖アルコール、例えば、三価またはそれ以上の価数の糖アルコール、例えば、グリセリン、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールなどが挙げられる。安定剤とは、増量剤から、治療薬を可溶化させる、または変性するまたは容器の壁に付着するのを防止する添加剤の範囲で機能し得る広いカテゴリーの賦形剤のことを意味する。典型的な安定剤は、多価糖アルコール(上で挙げた)、アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、L−ロイシン、2−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニンなど、有機糖または糖アルコール、例えば、イノシトールなどのシクリトールを含む、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイニシトール、ガラクチトール、グリセロールなど、ポリエチレングリコール、アミノ酸ポリマー、硫黄含有還元剤、例えば、尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、a−モノチオグリセロール、及びチオ硫酸ナトリウムなど、低分子量ポリペプチド(例えば、10残基以下のペプチド)、タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン単糖、例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースなど、二糖、例えば、ラクトース、マルトース、スクロースなど、及び三糖、例えば、ラフィノースなど、ならびに多糖、例えば、デキストランなどであってもよい。安定剤は、活性タンパク質1重量部あたり0.1〜10,000重量の範囲で含まれていてもよい。
非イオン性界面活性剤または界面活性剤(「湿潤剤」としても周知)を加えて、治療薬を可溶化させることに加えて、攪拌が引き起こす凝集から治療用タンパク質を保護することを補助してもよく、それにより、タンパク質の変性を引き起こすことなく、負荷がかかったせん断表面に製剤を曝露することもまた可能となる。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート(20、80など)、ポリオキサマー(184、188など)、プルロニックポリオール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル(TWEEN(登録商標)−20、TWEEN(登録商標)−80など)が挙げられる。非イオン性界面活性剤は、約0.05mg/mL〜約1.0mg/mL、例えば、約0.07mg/mL〜約0.2mg/mLの範囲で含まれていてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物に混合可能な代替的な薬学的に許容される担体としては、限定するわけではないが、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、耕作に適したゴム、リン酸カリウム、アルギニン酸、ゼラチン、ケイ酸カリウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油を挙げることができる。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体を含有する組成物は、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤、乳化剤、懸濁剤、及び防腐剤を更に含んでいてもよい。好適な薬学的に許容される担体及び製剤の詳細については、Remington’s Pharmaceutical Sciences(19th ed.,1995)(参照により本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。
本明細書に記載の医薬組成物は任意選択的に、2種以上の活性剤を含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載の組成物は、別の薬学的に活性な分子、例えば、細胞傷害剤、抗生物質、またはTリンパ球(例えば、CAR−T療法に使用するための遺伝子編集Tリンパ球)にコンジュゲートした、それらと混合した、またはそれらとは別に投与される、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、本明細書に記載の一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、または構築物、例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を含有していてもよい。例えば、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドまたはその治療用コンジュゲート(例えば、本明細書に記載の薬物−抗体コンジュゲート)を、がんまたは別の細胞増殖障害(例えば、腫瘍)を治療するのに使用可能な1種または複数種の別の活性剤と混合してもよい。代替的に、本明細書に記載の医薬組成物は、がんまたはその他の細胞増殖障害を治療するのに使用可能な1種または複数種の別の活性剤との同時投与または連続投与用に製剤化してもよい。がん及びその他の細胞増殖障害を治療するのに使用可能な別の活性剤の例、及び、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドにコンジュゲートする、それと混合する、またはそれとは別に投与することができる別の活性剤の例としては、細胞傷害剤(例えば、本明細書に記載の細胞傷害剤)に加え、がん細胞の表面上に過剰発現した腫瘍抗原または細胞表面タンパク質との反応性を示す抗体が挙げられる。本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体にコンジュゲートする、それと混合する、またはそれとは別に投与することができる例示的な抗体としては、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、パニツムマブ(ベクティビックス(登録商標))、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標)及びマブセラ(登録商標))、アレムツズマブ(キャンパス(登録商標))、オファツムマブ(アーゼラ(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(アドセトリス(登録商標))、90Y−イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))、及び131I−トシツモマブ(ベキサール(登録商標))が挙げられるがこれらに限定されない(Scott et al.(Cancer Immun.,12:14−21,2012)(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細が記載されている)。
例えば、がんまたは感染症、例えば、本明細書に記載のがんまたは感染症などを治療するために、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を、免疫療法剤と混合する、それにコンジュゲートする、それと共に投与する、またはそれとは別に投与してもよい。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて有用な例示的な免疫療法剤としては、抗CTLA−4剤、抗PD−1剤、抗PD−L1剤、抗PD−L2剤、抗TNF−α架橋剤、抗TRAIL架橋剤、抗CD27剤、抗CD30剤、抗CD40剤、抗4−1BB剤、抗GITR剤、抗OX40剤、抗TRAILR1剤、抗TRAILR2剤、及び抗TWEAKR剤に加えて、例えば、Mahoney et al.,Cancer Immunotherapy,14:561−584(2015)(その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる)の表1に記載の免疫学的標的に向かう薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、免疫療法剤は、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブなどであってもよい。免疫療法剤は、抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びアテゾリズマブなどであってもよい。免疫療法剤は、抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、アテゾリズマブまたはアベルマブなどであってもよい。その他の例として、免疫学的標的4−1BBリガンドは抗4−1BBリガンド抗体の標的となり得、免疫学的標的OX40Lは抗OX40L抗体の標的となり得、免疫学的標的GITRは抗GITR抗体の標的となり得、免疫学的標的CD27は抗CD27抗体の標的となり得、免疫学的標的TL1Aは抗TL1A抗体の標的となり得、免疫学的標的CD40LまたはCD40は抗CD40L抗体の標的となり得、免疫学的標的LIGHTは抗LIGHT抗体の標的となり得、免疫学的標的BTLAは抗BTLA抗体の標的となり得、免疫学的標的LAG3は抗LAG3抗体の標的となり得、免疫学的標的TIM3は抗TIM3抗体の標的となり得、免疫学的標的Singlecsは抗Singlecs抗体の標的となり得、免疫学的標的ICOSリガンドは抗ICOSリガンド抗体の標的となり得、免疫学的標的B7−H3は抗B7−H3抗体の標的となり得、免疫学的標的B7−H4は抗B7−H4抗体の標的となり得、免疫学的標的VISTAは抗VISTA抗体の標的となり得、免疫学的標的TMIGD2は抗TMIGD2抗体の標的となり得、免疫学的標的BTNL2は抗BTNL2抗体の標的となり得、免疫学的標的CD48は抗CD48抗体の標的となり得、免疫学的標的KIRは抗KIR抗体の標的となり得、免疫学的標的LIRは抗LIR抗体の標的となり得、免疫学的標的ILTは抗ILT抗体の標的となり得、免疫学的標的NKG2Dは抗NKG2D抗体の標的となり得、免疫学的標的NKG2Aは抗NKG2A抗体の標的となり得、免疫学的標的MICAは抗MICA抗体の標的となり得、免疫学的標的MICBは抗MICB抗体の標的となり得、免疫学的標的CD244は抗CD244抗体の標的となり得、免疫学的標的CSF1Rは抗CSF1R抗体の標的となり得、免疫学的標的IDOは抗IDO抗体の標的となり得、免疫学的標的TGFβは抗TGFβ抗体の標的となり得、免疫学的標的CD39は抗CD39抗体の標的となり得、免疫学的標的CD73は抗CD73抗体の標的となり得、免疫学的標的CXCR4は抗CXCR4抗体の標的となり得、免疫学的標的CXCL12は抗CXCL12抗体の標的となり得、免疫学的標的SIRPAは抗SIRPA抗体の標的となり得、免疫学的標的CD47は抗CD47抗体の標的となり得、免疫学的標的VEGFは抗VEGF抗体の標的となり得、免疫学的標的ニューロピリンは抗ニューロピリン抗体の標的となり得る(例えば、Mahoney et al.の表1を参照のこと)。
追加的にまたは代替的に、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を、例えば、がん、例えば、本明細書に記載のがんなどを治療するために、化学療法剤と混合する、それにコンジュゲートする、それと共に投与する、またはそれとは別に投与してもよい。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて有用な例示的な化学療法剤としては、アビラテロン酢酸エステル、アビトレキサート(登録商標)(メトトレキサート)、アブラキサン(登録商標)(パクリタキセルアルブミン)、アドリアマイシン(登録商標)、ブレオマイシン、ビンブラスチン、及びダカルバジン(ABVD)、アドリアマイシン(登録商標)、ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチン、及びリン酸エトポシド(ABVE)、アドリアマイシン(登録商標)、ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチン、リン酸エトポシド、プレドニゾン、及びシクロホスファミド(ABVE−PC)、ドキソルビシン及びシクロホスファミド(AC)、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセルまたはドセタキセル(AC−T)、アドセトリス(登録商標)(ブレンツキシマブベドチン)、シタラビン、ダウノルビシン、及びエトポシド(ADE)、アドトラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン(登録商標)(塩酸ドキソルビシン)、アファチニブ二マレイン酸塩、アフィニトール(登録商標)(エベロリムス)、アキンゼオ(登録商標)(ネツピタントパロノセトロン塩酸塩)、アルダラ(登録商標)(イミキモド)、アルデスロイキン、アレセンサ(登録商標)(アレクチニブ)、アレクチニブ、アレムツズマブ、注射用アルケラン(登録商標)(メルファラン塩酸塩)、アルケラン(登録商標)錠剤(メルファラン)、アリムタ(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム)、アロキシ(登録商標)(パロノセトロン塩酸塩)、アンボクロリン(登録商標)(クロラムブシル)、アンボクロリン(登録商標)(クロラムブシル)、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア(登録商標)(パミドロン酸二ナトリウム)、アリミデックス(登録商標)(アナストロゾール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン)、アラノン(登録商標)(ネララビン)、三酸化ヒ素、アーゼラ(登録商標)(オファツムマブ)、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)、アキシチニブ、アザシチジン、BEACOPP Becenum(カルムスチン)、ベレオダク(登録商標)(ベリノスタット)、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ブレオマイシン、エトポシド、及びシスプラチン(BEP)、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール(登録商標)(トシツモマブ及びヨウ素131Iトシツモマブ)、ビカルタミド、BiCNU(カルムスチン)、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト(登録商標)(ブリナツモマブ)、ボルテゾミブ、ボシュリフ(登録商標)(ボスチニブ)、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、ブスルフェクス(登録商標)(ブスルファン)、カバジタキセル、カボザンチニブ−S−リンゴ酸塩、CAF、キャンパス(登録商標)(アレムツズマブ)、カンプトサール(登録商標)(塩酸イリノテカン)、カペシタビン、カポックス、カラック(登録商標)(フルオロウラシル)、カルボプラチン、カルボプラチン−タキソール(登録商標)、カルフィルゾミブ、カルムブリス(登録商標)(カルムスチン)、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス(登録商標)(ビカルタミド)、シーヌ(ロムスチン)、シスプラチン、エトポシド、及びメトトレキサート(CEM)、セリチニブ、セルビジン(登録商標)(塩酸ダウノルビシン)、サーバリックス(登録商標)(組換えHPV二価ワクチン)、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル−プレドニゾン、CHOP、シスプラチン、クラフェン(登録商標)(シクロホスファミド)、クロファラビン、クロファレックス(登録商標)(クロファラビン)、クロラール(登録商標)(クロファラビン)、CMF、コビメチニブ、コメトリック(カボザンチニブ−S−リンゴ酸塩)、COPDAC、COPP、COPP−ABV、コスメゲン(登録商標)(ダクチノマイシン)、コテリック(登録商標)(コビメチニブ)、クリゾチニブ、CVP、シクロホスファミド、CYFOS(登録商標)(イホスファミド)、サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサール(登録商標)(シタラビン)、サイトキサン(登録商標)(シクロホスファミド)、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン(登録商標)(デシタビン)、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラザレックス(登録商標)(ダラツムマブ)、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、デポサイト(登録商標)(シタラビンリポソーム)、デキサメタゾン、デキスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル(登録商標)(塩酸ドキソルビシン)、塩酸ドキソルビシン、DOX−SL(登録商標)(塩酸ドキソルビシン)、DTIC−ドーム(登録商標)(ダカルバジン)、エフデックス(フルオロウラシル)、エリテック(登録商標)(ラスブリカーゼ)、エレンス(登録商標)(塩酸エピルビシン)、エロツズマブ、エロキサチン(登録商標)(オキサリプラチン)、エルトロンボパグオラミン、イメンド(登録商標)(アプレピタント)、エムプリシティ(登録商標)(エロツズマブ)、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、EPOCH、アービタックス(登録商標)(セツキシマブ)、メシル酸エリブリン、エリベッジ(登録商標)(ビスモデギブ)、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ(登録商標)(アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー)、エトポフォス(登録商標)(リン酸エトポシド)、エトポシド、リン酸エトポシド、EVACET(登録商標)(塩酸ドキソルビシンリポソーム)、エベロリムス、エビスタ(登録商標)(ラロキシフェン塩酸塩)、EVOMELA(登録商標)(メルファラン塩酸塩)、エキセメスタン、5−FU(5−フルオロウラシル)、フェアストン(登録商標)(トレミフェン)、ファリーダック(登録商標)(パノビノスタット)、フェソロデックス(登録商標)(フルベストラント)、FEC、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール)、フィルグラスチム、フルダラ(登録商標)(リン酸フルダラビン)、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス(登録商標)(フルオロウラシル)、フルオロウラシル注射液、フルタミド、フォレックス(登録商標)(メトトレキサート)、フォレックス(登録商標)PFS(メトトレキサート)、FOLFIRI、FOLFIRI−ベバシズマブ、FOLFIRI−セツキシマブ、FOLFIRINOX、FOLFOX、フォロチン(登録商標)(プララトレキサート)、FU−LV、フルベストラント、ガーダシル(登録商標)(組換えHPV四価ワクチン)、ガーダシル9(登録商標)(組換えHPV9価ワクチン)、ガザイバ(登録商標)(オビヌツズマブ)、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール(登録商標)(塩酸ゲムシタビン)、ジオトリフ(登録商標)(アファチニブ二マレイン酸塩)、グリベック(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、ギリアデル(登録商標)(カルムスチンインプラント)、ギリアデル(登録商標)ウェハー(カルムスチンインプラント)、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、ハラヴェン(登録商標)(メシル酸エリブリン)、ハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、HPV二価ワクチン、ハイカムチン(登録商標)(塩酸トポテカン)、ハイパーシーバッド、イブランス(パルボシクリブ)、イブリツモマブ(登録商標)チウキセタン、イブルチニブ、ICE、アイクルシグ(登録商標)(ポナチニブ塩酸塩)、イダマイシン(登録商標)(塩酸イダルビシン)、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、IFEX(登録商標)(イホスファミド)、イホスファミド、イホスファミダム、IL−2(アルデスロイキン)、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ(登録商標)(イブルチニブ)、イミキモド、イムリジック(登録商標)(タリモジーンラハーパレプベック)、インライタ(アキシチニブ)、組換えインターフェロンα−2b、イントロンA、トシツモマブ、例えば、131Iトシツモマブなど、イピリムマブ、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)、塩酸イリノテカン、イストダックス(登録商標)(ロミデプシン)、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸塩、イグゼンプラ(登録商標)(イクサベピロン)、ジャカビ(登録商標)(ルキソリチニブリン酸塩)、ジェブタナ(登録商標)(カバジタキセル)、カドサイラ(登録商標)(アドトラスツズマブエムタンシン)、ケオキシフェン(登録商標)(ラロキシフェン塩酸塩)、ケピバンス(登録商標)(パリフェルミン)、キイトルーダ(登録商標)(ペンブロリズマブ)、カイプロリス(登録商標)(カルフィルゾミブ)、酢酸ランレオチド、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ(登録商標)(レンバチニブメシル酸塩)、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン(クロラムブシル)、酢酸ロイプロリド、レブラン(アミノレブリン酸)、LINFOLIZIN(登録商標)(クロラムブシル)、リポドックス(登録商標)(塩酸ドキソルビシンリポソーム)、ロムスチン、ロンサーフ(登録商標)(トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩)、リュープロン(登録商標)(酢酸ロイプロリド)、リムパーザ(登録商標)(オラパリブ)、マーキボ(登録商標)(硫酸ビンクリスチンリポソーム)、マチュレーン(登録商標)(塩酸プロカルバジン)、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メキニスト(登録商標)(トラメチニブ)、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メスネックス(登録商標)(メスナ)、メタゾラストン(登録商標)(テモゾロミド)、メトトレキサート、メトトレキサートLPF、メキサート(登録商標)(メトトレキサート)、メキサート−AQ(登録商標)(メトトレキサート)、マイトマイシンC、塩酸ミトキサントロン、ミトザイトレックス(登録商標)(マイトマイシンC)、MOPP、モゾビル(登録商標)(プレリキサフォル)、ムスタルゲン(登録商標)(塩酸メクロレタミン)、ムタマイシン(登録商標)(マイトマイシンC)、マイレラン(登録商標)(ブスルファン)、マイロサール(登録商標)(アザシチジン)、マイロターグ(登録商標)(ゲムツズマブオゾガマイシン)、ナノ粒子パクリタキセル、ナベルビン(登録商標)(酒石酸ビノレルビン)、ネシツムマブ、ネララビン、ネオサール(登録商標)(シクロホスファミド)、ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩、ニューポジェン(登録商標)(フィルグラスチム)、ネクサバール(登録商標)(ソラフェニブトシレート)、ニロチニブ、ニンラーロ(登録商標)(クエン酸イキサゾミブ)、ニボルマブ、ノルバデックス(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、エヌプレート(登録商標)(ロミプロスチム)、オビヌツズマブ、ODOMZO(登録商標)(ソニデギブ)、OEPA、オファツムマブ、OFF、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンキャスパー(登録商標)(ペグアスパルガーゼ)、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド(登録商標)
(塩酸イリノテカンリポソーム)、オンタック(登録商標)(デニロイキンディフティトックス)、オプジーボ(登録商標)(ニボルマブ)、OPPA、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、PAD、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩及びネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット(登録商標)(カルボプラチン)、パラプラチン(登録商標)(カルボプラチン)、パゾパニブ塩酸塩、PCV、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−2b、ペグ−イントロン(登録商標)(ペグインターフェロンα−2b)ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ(登録商標)(ペルツズマブ)、ペルツズマブ、プラチノール(登録商標)(シスプラチン)、プラチノール−AQ(登録商標)(シスプラチン)、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポマリスト(登録商標)(ポマリドミド)、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ(登録商標)(ネシツムマブ)、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、プロロイキン(登録商標)(アルデスロイキン)、プラリア(登録商標)(デノスマブ)、プロマクタ(エルトロンボパグオラミン)、プロベンジ(登録商標)(シプリューセル−T)、プリネトール(登録商標)(メルカプトプリン)、プリキサン(登録商標)(メルカプトプリン)、223Raジクロリド、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、R−CHOP、R−CVP、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)、組換えインターフェロンα−2b、レゴラフェニブ、R−EPOCH、レブラミド(登録商標)(レナリドミド)、リウマトレックス(登録商標)(メトトレキサート)、リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン(塩酸ダウノルビシン)、ルキソリチニブリン酸塩、スクレロゾール(登録商標)胸膜内エアロゾル(タルク)、シルツキシマブ、シプリューセル−T、ソマチュリンデポー(酢酸ランレオチド)、ソニデギブ、ソラフェニブトシレート、スプリセル(登録商標)(ダサチニブ)、スタンフォードV、滅菌タルク粉末(タルク)、滅菌タルク(登録商標)(タルク)、スチバーガ(登録商標)(レゴラフェニブ)、リンゴ酸塩スニチニブ、スーテント(登録商標)(リンゴ酸塩スニチニブ)、シラトロン(登録商標)(ペグインターフェロンα−2b)、シルヴァント(登録商標)(シルツキシマブ)、SYNOVIR(登録商標)(サリドマイド)、シンリボ(登録商標)(オマセタキシンメペスクシナート)、チオグアニン、TAC、タフィンラー(登録商標)(ダブラフェニブ)、タグリッソ(登録商標)(オシメルチニブ)、タリモジーンラハーパレプベック、クエン酸タモキシフェン、タラビンPFS(シタラビン)、タルセバ(エルロチニブ塩酸塩)、ターグレチン(登録商標)(ベキサロテン)、タシグナ(登録商標)(ニロチニブ)、タキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)、テモダール(登録商標)(テモゾロミド)、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド(登録商標)(サリドマイド)、チオグアニン、チオテパ、トラック(登録商標)(局所フルオロウラシル)、塩酸トポテカン、トレミフェン、トーリセル(登録商標)(テムシロリムス)、TOTECT(登録商標)(デキスラゾキサン塩酸塩)、TPF、トラベクテジン、トラメチニブ、トレアンダ(登録商標)(ベンダムスチン塩酸塩)、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス(登録商標)(三酸化ヒ素)、タイケルブ(登録商標)(二トシル酸ラパチニブ)、ユニツキシン(登録商標)(ジヌツキシマブ)、ウリジントリアセテート、VAC、バンデタニブ、VAMP、バルビ(登録商標)(ロラピタント塩酸塩)、ベクティビックス(パニツムマブ)、VelP、ヴェルバン(登録商標)(硫酸ビンブラスチン)、ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)、VELSAR(硫酸ビンブラスチン)、ベムラフェニブ、VIADUR(酢酸ロイプロリド)、ビダーザ(アザシチジン)、硫酸ビンブラスチン、ビンカサール(登録商標)PFS(硫酸ビンクリスチン)、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、VIP、ビスモデギブ、ビストガード(登録商標)(ウリジントリアセテート)、VORAXAZE(登録商標)(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、ヴォトリエント(登録商標)(パゾパニブ塩酸塩)、ウェルコボリン(登録商標)(ロイコボリンカルシウム)、ザーコリ(登録商標)(クリゾチニブ)、ゼローダ(登録商標)(カペシタビン)、ゼリリ、ゼロックス、XGEVA(登録商標)(デノスマブ)、ゾーフィゴ(登録商標)(223Raジクロリド)、イクスタンジ(登録商標)(エンザルタミド)、ヤーボイ(登録商標)(イピリムマブ)、ヨンデリス(登録商標)(トラベクテジン)、ザルトラップ(登録商標)(ジブアフリベルセプト)、ザルキシオ(登録商標)(フィルグラスチム)、ゼルボラフ(登録商標)(ベムラフェニブ)、ゼヴァリン(登録商標)(イブリツモマブチウキセタン)、ジネカルド(登録商標)(デキスラゾキサン塩酸塩)、ジブアフリベルセプト、ゾフラン(登録商標)(オンダンセトロン塩酸塩)、ゾラデックス(登録商標)(酢酸ゴセレリン)、ゾレドロン酸、ゾリンザ(登録商標)(ボリノスタット)、ゾメタ(登録商標)(ゾレドロン酸)、ザイデリグ(登録商標)(イデラリシブ)、ザイカディア(登録商標)(セリチニブ)、及びザイティガ(酢酸アビラテロン)が挙げられるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)は、適切なin vivo分布を確保するように製剤化され得る。例えば、血液脳関門(BBB)は多くの高親水性化合物を排除している。本明細書に記載の治療用組成物のBBB通過を確保するために(必要な場合)、治療用組成物を、例えば、リポソームに製剤化してもよい。リポソームを製造するための方法については、例えば、米国特許第4,522,811号、第5,374,548号、及び第5,399,331号に記載されている。リポソームは、特定の細胞または器官へと選択的に輸送される1つまたは複数の部分を含んでいてもよく、それにより、標的化薬物送達が向上する(例えば、V.V.Ranade(J.Clin.Pharmacol.29:685,1989)を参照のこと)。例示的な標的化部分としては、例えば、葉酸またはビオチン(例えば、米国特許第5,416,016号を参照のこと)、マンノシド(Umezawa et al.(Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038,1988))、抗体(P.G.Bloeman et al.(FEBS Lett.357:140,1995);M.Owais et al.(Antimicrob.Agents Chemother.39:180,1995))、界面活性プロテインA受容体(Briscoe et al.(Am.J.Physiol.1233:134,1995))(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)が挙げられる。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)(例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を、様々な経路、例えば、経口、経皮、皮下、経鼻、静脈内、筋肉内、眼内、腫瘍内、非経口、局所、硬膜内、及び脳室内などで、哺乳動物対象(例えば、ヒト)に投与してもよい。任意のケースにおける投与のための最も好適な経路は、投与する個々のポリペプチド、患者、医薬品の製剤化方法、投与方法(例えば、投与時間及び投与経路)、患者の年齢、体重、性別、治療する疾患の重症度、患者の栄養、及び患者の排出速度によって決まる。
アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物、例えば、表1に記載の抗体1〜25及びそのバリアントのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、表1に記載のCDRのうちの1つもしくは複数または全てを含有する抗体または抗原結合フラグメントなど)を含有するキットもまた本明細書に含まれる。本明細書で提供するキットは、上記のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドのいずれかに加えて、これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、これらのポリヌクレオチドを含有するベクター、または本明細書に記載の抗体を発現及び分泌するように改変された細胞(例えば、原核細胞または真核細胞)のいずれかを含有していてもよい。
ヒトTNFR2に由来する直鎖状ペプチド、環状ペプチド、及び二環式ペプチドのライブラリを、TNFR2抗体TNFRAB4に対して高親和性を示すタンパク質内の異なる配列でスクリーニングした。TNFR2内の構造的エピトープをスクリーニングするために、一次タンパク質配列の異なる領域に由来するペプチドを互いにコンジュゲートさせてキメラペプチドを形成した。これらのペプチドは、その一次配列内の戦略的位置にシステイン残基を含有していた。これにより、幅広く様々な三次元構造のうちの1つに個々のペプチドを制限するために使用する分子内架橋戦略が容易となった。構造的に制限された環状ペプチド及び二環式ペプチドをそれぞれ形成するように、求核置換反応により、システイン残基の非保護チオールを二価及び三価の求電子試薬、例えば、2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジン及び1,3,5−トリス(ブロモメチル)ベンゼンなどと架橋した。この方法では、TNFR2一次配列の異なる領域に由来するアミノ酸の固有の組み合わせを含有するペプチドを、天然TNFR2三次構造において提示されるエピトープに類似し得るエピトープを予め構造的に組織するように規制した。固体表面の異なる領域にペプチドを固定し、次に、過酸化水素の存在下で、その表面をアンタゴニスト性TNFR2抗体、例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5などに続けて、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートした二次抗体及びHRP基質(2,2’−アジノ−ジ−3−エチルベンゾチアゾリンスルホネート)で処理することにより、これらのペプチドを含有するライブラリをスクリーニングした。過剰物質すなわち非特異的結合物質を除去するために、試薬を用いた連続的な処理の間に固体表面を洗浄した。それに続いて、電荷結合素子(CCD)カメラ及び画像処理システムを使用して、それぞれの表面におけるそれぞれの領域の蛍光を解析した。
標的分子のエピトープを再構築するために、ペプチドのライブラリを合成した。N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いた反応により、所有権のある親水性ポリマー配合物をt−ブチルオキシカルボニル−ヘキサメチレンジアミン(BocHMDA)にグラフトしてから、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBoc基を開裂させることにより、アミノ官能化ポリプロピレン支持体を得た。標準的なFmocペプチド合成法を使用し、カスタム調整したJANUS(登録商標)液体処理ステーション(Perkin Elmer)を用いて、アミノ官能化固体支持体上にペプチドを合成した。CLIPS技術により、1つのループ、2つのループ、3つのループ、シート様フォールド、ヘリックス様フォールド、及びこれらの組み合わせへとペプチドを構築することが可能となる。CLIPS鋳型をシステイン残基に結合させる。ペプチド内の複数のシステインの側鎖を、1つまたは2つのCLIPS鋳型に結合させる。例えば、CLIPS鋳型の0.5mM溶液(2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジン)を、重炭酸アンモニウム(20mM、pH7.8)/アセトニトリル(1:3(体積/体積))中に溶解させる。この溶液を表面結合ペプチドアレイに加える。ペプチドアレイの固相結合ペプチド(3μlのウェルを備えた455ウェルプレート)中に含まれることから、CLIPS鋳型は2つのシステインの側鎖と反応する。溶液中に完全に浸した状態で、ペプチドアレイを溶液中で軽く30〜60分間振盪する。最後に、過剰のH2Oでペプチドアレイを十分に洗浄してから、PBS中の1%SDS/0.1%β−メルカプトエタノールを含有する破砕用バッファー(pH7.2)中、70℃で30分間超音波処理を行い、続いて、H2O中で更に45分間超音波処理を行う。
BIACORE(商標)Analysis Services(Precision Antibody)を使用して、組換えヒトTNFR2に対するアンタゴニスト性TNFR2抗体の親和性を測定した。簡潔に説明すると、PBS中のビオチニル−LC−LC−NOSE(Thermo−Fisher)を使用して、5:1の化学量論比で抗体をビオチン化した。遠心分離クロマトグラフィーを用いて過剰なビオチン化試薬を除去し、100RUのレベルまで、3000RUのストレプトアビジン表面上にビオチン化抗体を捕捉した。そのレベルの抗体捕捉を示すTNFR2のシグナルの理論上の最大値は26RUであり、泳動バッファー中の500nMのTNFR2を使用した予備実験でそのシグナルに到達した。2分間の注入、60μL/分のフローで、抗原結合の動力学の解析を実施した。100RUの最終捕捉となるように1mg/mlの濃度で抗体を注入した。使用した機器はBioCapチップを備えたBIACORE(商標)3000(GE Healthcare)であった。解析には二重参照法を使用した。参照チャネルは同一レベルのストレプトアビジンを含有していた。
合成ペプチドのそれぞれに対する抗体の結合をELISAフォーマットで試験した。一次抗体溶液で表面固定ペプチドアレイを培養した(4℃で一晩)。洗浄後、適切な抗体ペルオキシダーゼコンジュゲート(SBA)の1/1000希釈溶液でペプチドアレイを25℃で1時間培養した。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質2,2’−アジノ−ジ−3−エチルベンゾチアゾリンスルホネート(ABTS)及び2μl/mlの3パーセントH2O2を加えた。1時間後、発色を測定した。電荷結合素子(CCD)カメラ及び画像処理システムを用いて発色を定量した。CCDカメラから得た値は0〜3000mAUの範囲であり、標準的な96ウェルプレートELISAリーダーに類似していた。結果を定量してPeplabデータベースに格納する。場合によっては、偽陽性値につながる気泡がウェルに含まれることがあるため、カードを手動で検査して、気泡によって生じた全ての値を0にスコア付けする。
ELISAをまた使用して、TNFR2の細胞外表面上に存在する直鎖状エピトープを測定した。TNFR2一次配列内の様々な領域に対応する直鎖状ペプチドをGenScript(Piscataway,NJ)から購入し、コーティングバッファー中に希釈してから、Immulon 4HBX平底マイクロタイタープレート(Thermo Scientific)上に1μg/ウェルの濃度で定置した。一次TNFR2アンタゴニスト性抗体(0.1μg/ウェル)を基質と共に培養した。げっ歯類IgGに対する二次抗体を使用して一次抗体を検出した。SPECTRAMAX(登録商標)190吸光度プレートリーダーを使用して吸光度を測定し、SoftMax Pro 6.3(Molecular Devices)を用いて解析した。
TNFRAB2の可変ドメイン及び様々なヒトIgG抗体アイソタイプの定常ドメインを含有するモノクローナル抗体TNFRAB2のキメラバリアントを作製した。TNFRAB2は、IgG2アイソタイプを示すマウス抗体であり、支配的TNFR2アンタゴニストである。TNFRAB2のTNFR2結合特性については上述したとおりである。TNFRAB2は、以下のCDR、
TNFRAB2 CDR−H1:GYTFTDYL(配列番号:274)
TNFRAB2 CDR−H2:VDPEYGST(配列番号:258)
TNFRAB2 CDR−H3:ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)
TNFRAB2 CDR−L1:QNINKY(配列番号:260)
TNFRAB2 CDR−L2:TYS
TNFRAB2 CDR−L3:CLQYVNLLT(配列番号:272)
を含有する。
●ヒトT−reg Flow(商標)キット(BioLegend,Cat.No.320401)
●カクテル抗ヒトCD4 PE−Cy5/CD25 PE(BioLegend,Part No.78930)
●Alexa Fluor(登録商標)488抗ヒトFOXP3、クローン259D(BioLegend,Part No.79467)
●Alexa Fluor(登録商標)488マウスIgG1、kアイソタイプCtrl(ICFC)、クローンMOPC−21(BioLegend,Part No.79486)
●FOXP3 Fix/Permバッファー(4X)(BioLegend,Cat.No.421401)
●FOXP3 Permバッファー(10X)(BioLegend,Cat.No.421402)
●PE抗ヒトCD25、クローン:BC96(BioLegend,Cat.No.302606)
●Alexa Fluor(登録商標)488抗ヒトFOXP3、クローン259D(BioLegend,Cat.No.320212)
●PBS pH7.4(1X)(Gibco Cat.No.10010−023)
●HBSS(1X)(Gibco Cat.No.14175−095)
●FBS(熱不活性化)
●15mlチューブ
●15mlチューブ用スイングバケットローターを備えた卓上型遠心分離機(設定速度1100rpmまたは200g)
Torrey et al.(Science Signaling 10:462,2017(その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる))において概要が示されているとおりに、本実施例に記載のTエフェクター誘導アッセイを実施した。
96ウェル平底プレート内、200mlの培地中ウェルあたり0.1×106細胞の濃度でSW480結腸癌細胞を培養した。細胞をTNFR2アンタゴニスト性抗体で直接処理し、2〜3日毎に培地の半分を新しいものに交換しながら最長21日間培養した。
本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体のin vitroタンパク質進化のための例示的な方法は、当該技術分野において周知の技術であるファージディスプレイである。抗体のCDRまたは抗体様スキャフォールドの類似領域(例えば、10Fn3ドメインのBC、CD、及びDEループ)のコード配列内に、設計した一連の変異または変化を生じさせることにより、ファージディスプレイライブラリを作製することができる。これらの変異を導入可能な鋳型抗体コード配列は、例えば、本明細書に記載のナイーブヒト生殖細胞系配列であってもよい。これらの変異は、本明細書に記載または当該技術分野において周知の標準的な変異誘発技術を使用して実施することができる。それゆえ、それぞれの変異配列は、鋳型の配列内に1つまたは複数のアミノ酸変化を有していることを除き、全体的な構造において鋳型に対応した抗体をコードしている。レトロウイルスベクター及びファージディスプレイベクターは、本明細書に記載または当該技術分野において周知の標準的なベクター構築技術を使用して改変することができる。当該技術分野において周知ではあるが、相性のよいタンパク質発現ベクターと共にP3ファージディスプレイベクターを使用して、本明細書に記載の抗体多様化用のファージディスプレイベクターを作製することができる。
本明細書に記載のヒト化TNFR2抗体を作製するための1つの方法は、非ヒトアンタゴニスト性TNFR2抗体、例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5などのCDRのうちの1つもしくは複数または全てを、ヒト抗体コンセンサス配列に導入することである。コンセンサスヒト抗体の重鎖配列及び軽鎖配列は当該技術分野において周知である(例えば、「VBASE」ヒト生殖細胞系配列データベース;Kabat et al.(Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91−3242,1991);Tomlinson et al.(J.Mol.Biol.227:776−798,1992);及びCox et al.(Eur.J.Immunol.24:827−836,1994)(そのそれぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。確立された手法を使用して、コンセンサス抗体配列の可変ドメインフレームワーク残基及びCDRを同定してもよい(例えば、配列アライメントにより(上記のKabatを参照のこと))。本明細書に記載のヒト化アンタゴニスト性TNFR2抗体を作製するために、例えば、コンセンサス抗体のCDR−H1配列、CDR−H2配列、CDR−H3配列、CDR−L1配列、CDR−L2配列、及びCDR−L3配列のうちの1つもしくは複数または全てを、本明細書に記載の非ヒトアンタゴニスト性TNFR2抗体の対応するCDR配列(複数可)で置換してもよい。例えば、本明細書に記載または当該技術分野において周知の技術を使用して、上記のCDR配列をコードするポリヌクレオチドを合成的または組換え的に作製してもよい。
及び軽鎖可変ドメイン
(CDRを太字で示す)が挙げられる。本開示のヒト化アンタゴニスト性TNFR2抗体を作製するために、CDR−H1配列、CDR−H2配列、CDR−H3配列、CDR−L1配列、CDR−L2配列、及びCDR−L3配列のうちの1つもしくは複数または全てが本明細書に記載の非ヒトアンタゴニスト性TNFR2抗体、例えば、TNFRAB1、TNFRAB2、TNFRAB3、TNFRAB4、またはTNFRAB5などの対応するCDR配列、例えば、配列番号:23、257、274、275、293、294、または295のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するCDR−H1などで置換されている上記コンセンサス配列の可変ドメインをコードするポリヌクレオチドを組換え的に発現させてもよい。
本明細書に記載のヒト化技術を使用して、モノクローナルマウス抗体TNFRAB2のヒト化により、一連の25種のヒト化TNFR2抗体を開発した。これらのヒト化TNFR2抗体はIgG2アイソタイプを示し、IgG2ヒンジ領域内にC232Sアミノ酸置換及びC233Sアミノ酸置換を含有する。本明細書に記載するとおり、これらの置換は、Treg細胞を殺傷する高い能力、及びCD8+エフェクターT細胞を増殖させる高い能力を含む有利な特性をTNFR2抗体に付与する。IgG2サブタイプを示すヒト化アンタゴニスト性TNFR2抗体に対するC232Sアミノ酸置換及びC233Sアミノ酸置換の影響を調査するために、全25種のヒト化抗体のアンタゴニスト作用を少なくとも3種の機能アッセイで試験した。先ず、全てのヒト化抗体が、ヒト血液ドナーから得たTreg細胞を殺傷する能力を用量依存的な方法で試験した。次に、全てのヒト化抗体が、ヒト血液ドナーに由来するTエフェクター細胞を増殖させる能力を試験した。ヒト化抗体が、少なくとも1種のTNFR2発現腫瘍細胞株、例えば、SW480細胞株またはMOTN−1細胞株などを殺傷する能力を更に試験した。
細胞増殖障害、例えば、がんなどを治療するために、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、またはその構築物)をヒト患者に投与してもよい。アンタゴニスト性ポリペプチドは、例えば、配列番号:23、257、274、275、293、294、または295のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するCDR−H1を含有していてもよい。これらのポリペプチドの投与は、T−reg細胞の成長及び増殖を抑制し得る。それゆえ、T−reg介在性免疫応答を抑制するために、本明細書に記載の抗体を患者に投与してもよい。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを、適切な経路(例えば、静脈内)で、特定の用量(例えば、0.001〜100mg/kg/日)で、数日、数週、数ヶ月、または数年の期間にわたって投与することにより、がん、例えば、本明細書に記載のがんを患うヒト患者を治療してもよい。必要に応じ、例えば、免疫認識を回避する及び/またはポリペプチドの薬物動態プロファイルを向上させるように高グリコシル化するまたはPEGとコンジュゲートすることにより、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを改変してもよい。
ウイルス感染症、例えば、HIVなどを治療するために、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)をヒト患者に投与してもよい。これらのポリペプチドの投与により、例えば、T−reg細胞及びMDSCの成長及び増殖を抑制することができ、それにより、感染細胞に対する攻撃を開始することができる細胞傷害性Tリンパ球を増殖させることによる患者の免疫応答の増強が可能となる。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを、適切な経路(例えば、静脈内)で、特定の用量(例えば、0.001〜100mg/kg/日)で、数日、数週、数ヶ月、または数年の期間にわたって投与することにより、HIVを患うヒト患者を治療してもよい。アンタゴニスト性ポリペプチドは、例えば、配列番号:23、257、274、275、293、294、または295のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するCDR−H1を含有していてもよい。必要に応じ、例えば、免疫認識を回避する及び/またはポリペプチドの薬物動態プロファイルを向上させるように高グリコシル化するまたはPEGとコンジュゲートすることにより、ポリペプチドを改変してもよい。
細菌感染症、例えば、Mycobacterium tuberculosisなどを治療するために、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチド(例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物)を非ヒト哺乳動物(例えば、ウシ科哺乳動物、ブタ、バイソン、ウマ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、またはその他の非ヒト哺乳動物)に投与してもよい。これらのポリペプチドの投与により、例えば、T−reg細胞及び/またはMDSCの増殖を抑制する及び/またはT−reg細胞及び/またはMDSCを直接殺傷することができ、それにより、病原性微生物に対する攻撃を開始することができる細胞傷害性Tリンパ球を増殖させることによる患者の免疫応答の増強が可能となる。例えば、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを、適切な経路(例えば、静脈内)で、特定の用量(例えば、0.001〜100mg/kg/日)で、数日、数週、数ヶ月、または数年の期間にわたって投与することにより、Mycobacterium tuberculosisを患う非ヒト哺乳動物を治療してもよい。アンタゴニスト性ポリペプチドは、例えば、配列番号:23、257、274、275、293、294、または295のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するCDR−H1を含有していてもよい。必要に応じ、例えば、免疫認識を回避する及び/またはポリペプチドの薬物動態プロファイルを向上させるように高グリコシル化するまたはPEGとコンジュゲートすることにより、アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを改変してもよい。
細胞増殖障害、例えば、がんなど、または感染症、例えば、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症などを治療するために、本明細書に記載のアンタゴニスト性TNFR2抗体、抗原結合フラグメント、一本鎖ポリペプチド、及び構築物を、免疫療法剤と組み合わせて(例えば、免疫療法剤と混合する、それと同時投与する、またはそれとは別に投与する)ヒト患者に投与してもよい。抗体、抗原結合フラグメント、一本鎖ポリペプチド、または構築物の投与により、T−reg細胞及び/またはTNFR2を発現するがん細胞の成長及び増殖を抑制することができる。アンタゴニストTNFR2抗体、その抗原結合フラグメント、一本鎖ポリペプチド、または構築物と組み合わせて免疫療法剤として機能し得る免疫療法剤、例えば、抗CTLA−4剤(例えば、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブなど)、抗PD−1剤(例えば、抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びアテゾリズマブなど)、抗PD−L1剤(例えば、アテゾリズマブ及びアベルマブ)、抗PD−L2剤、TNF−α架橋剤、TRAIL架橋剤、抗CD27剤、抗CD30剤、抗CD40剤、抗4−1BB剤、抗GITR剤、抗OX40剤、抗TRAILR1剤、抗TRAILR2剤、及び抗TWEAKR剤などは、さもなければ腫瘍関連抗原に対する免疫寛容及び細胞傷害性T細胞応答の下方制御を引き起こし得る免疫チェックポイントタンパク質(例えば、免疫チェックポイント受容体及び/または免疫チェックポイントリガンド)のシグナル伝達を下方制御することができる。アンタゴニスト性TNFR2抗体、その抗原結合フラグメント、一本鎖ポリペプチド、または構築物と共に使用可能な免疫療法剤の別の例としては、ターグレチン、インターフェロン−α、クロベスタゾール、ペグインターフェロン(例えば、PEGASYS(登録商標))、プレドニゾン、ロミデプシン、ベキサロテン、メトトレキサート、トリムシノロンクリーム、抗ケモカイン、ボリノスタット、ガバペンチン、リンパ球系細胞表面受容体及び/またはリンフォカインに対する抗体、表面がんタンパク質に対する抗体、及び/または、ボリノスタットのような低分子治療薬が挙げられる。
本明細書で言及する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの独立した刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが明示的及び個別に示されるかのように、同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (256)
- システインリッチドメイン(CRD)3(CRD3)及び/またはCRD4内のエピトープにおいて、ヒト腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)に特異的に結合し、かつ、CRD1内の1つまたは複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、TNFR2に特異的に結合しない、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、及び/または、
(b)少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒトTNFR2に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、
(b)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、
(c)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、
(d)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、または、
(e)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び/または、
(f)配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(g)配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(h)配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(i)配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、または、
(j)配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(b)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(c)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(d)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(e)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(f)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(g)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(h)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(i)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(j)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(k)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(l)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(m)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(n)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(o)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(p)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(q)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(r)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(s)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(t)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(u)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(v)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(w)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(x)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、または、
(y)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項2または請求項3に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、CRD3及び/またはCRD4内のエピトープにおいて、ヒトTNFR2に特異的に結合し、かつ、CRD1内の1つまたは複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、TNFR2に特異的に結合せず、任意選択的に、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、及び/または、
(b)少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項8に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項8または請求項9に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の233位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位にセリン残基を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項11に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位にセリン残基を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項11または請求項12に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の233位にセリン残基を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、システイン残基232及び233の一方または両方にアミノ酸置換または欠失を含むヒトIgG2ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、システイン残基232及び233の一方または両方にアミノ酸置換を含む、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、システイン残基232にアミノ酸置換を含む、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、システイン残基233にアミノ酸置換を含む、請求項15または請求項16に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、請求項14から請求項17のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域はC232S置換を含む、請求項18に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域はC233S置換を含む、請求項18または請求項19に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、配列番号:291のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を有する、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、配列番号:291のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を有する、請求項21に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、配列番号:291のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有する、請求項22に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、アミノ酸置換C232S及びC233Sを除く配列番号:291のアミノ酸配列を有する、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項24のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は少なくとも約134Åの距離分互いに離れている、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は少なくとも約139Åの距離分互いに離れている、請求項26に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は少なくとも約150Åの距離分互いに離れている、請求項27に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は約133Å〜約150Åの距離分互いに離れている、請求項1から請求項24のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は約133Å〜約145Åの距離分互いに離れている、請求項29に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は約133Å〜約139Åの距離分互いに離れている、請求項29に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合部位は約134Å〜約139Åの距離分互いに離れている、請求項29に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項32のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列GJTF(J)2Y(配列番号:276)またはGJTF(J)2YJ(配列番号:277)を有する相補性決定領域(CDR)重鎖1(CDR1)を含み、それぞれのJは独立して、天然アミノ酸である、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項33に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列(J)3GSJまたは(J)5GSJを有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列JRJDGJSJY(J)2FDJ(配列番号:278)またはJRJDGSY(J)2FD(J)3(配列番号:279)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列(J)9Yまたは(J)5Yを有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列(J)6Sまたは(J)2Sを有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列(J)5Y(J)2Tまたは(J)3Y(J)4Tを有するCDR−L3、
を更に含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項32のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列Z4FZ3Z5SSZ5またはZ4YZ3Z5TDZ5Xを有するCDR−H1を含み、
それぞれのZ3は独立して、極性で生理学的pHにおいて非荷電の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ4は独立して、グリシンまたはアラニンであり、
それぞれのZ5は独立して、疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項35に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列SSGZ4Z3Y(配列番号:263)またはVDPEYZ4Z3T(配列番号:264)を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QZ1VZ2Z4YZ3SZ5WYZ5Z2Z5(配列番号:265)またはAZ1DZ2Z4Z3Z5SPZ5Z2Z5WG(配列番号:266)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMZ5(配列番号:267)またはQNINKZ5(配列番号:268)を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAZ3(配列番号:269)、TYZ3、またはYTZ3を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNZ5PYZ3(配列番号:270)またはCLQZ5VNLXZ3(配列番号:271)を有するCDR−L3、
を更に含み、
それぞれのZ1は独立して、生理学的pHにおいてカチオン性の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ2は独立して、生理学的pHにおいてアニオン性の側鎖を含むアミノ酸である、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項32のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)、GYTFTDYX(配列番号:257)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−H1を含み、それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンであり、任意選択的に、前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項37に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)、VDPEYGST(配列番号:258)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)、ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)、QNINKY(配列番号:260)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)、TYS、YTS、または配列番号:27と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)、CLQYVNLXT(配列番号:261)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−L3、
を更に含み、
任意選択的に、前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項38のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を含む重鎖を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項38のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を含む重鎖を含み、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYL(配列番号:274)を有する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYI(配列番号:275)を有する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項42のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を含む軽鎖を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項42のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を含む軽鎖を含み、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記CDR−L2はアミノ酸配列TYSを有する、請求項44に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L2はアミノ酸配列YTSを有する、請求項44に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLLT(配列番号:272)を有する、請求項44から請求項46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLIT(配列番号:273)を有する、請求項45から請求項46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項48のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(d)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含む、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項48のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(d)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含み、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYL(配列番号:274)を有する、請求項50に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYI(配列番号:275)を有する、請求項50に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L2はアミノ酸配列TYSを有する、請求項50から請求項53のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L2はアミノ酸配列YTSを有する、請求項50から請求項53のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLLT(配列番号:272)を有する、請求項50から請求項55のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLIT(配列番号:273)を有する、請求項50から請求項55のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項34、請求項36、請求項38、及び請求項43から請求項56のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記CDR−L2のN末端に結合したアミノ酸配列LLIR(配列番号:262)を有するフレームワーク領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項34、請求項36、請求項38、及び請求項43から請求項57のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記CDR−L2のC末端に結合したアミノ酸配列TLEを有するフレームワーク領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項58のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号:2のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号:2のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一、例えば、少なくとも95%、97%、99%、または100%同一なアミノ酸配列を有する、請求項59に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項60のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号:4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記軽鎖可変ドメインは、配列番号:4のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一、例えば、少なくとも95%、97%、99%、または100%同一なアミノ酸配列を有する、請求項61に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項59から請求項62のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号:2のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン及び配列番号:4のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項63のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するペプチドに約100nM未満のKDで特異的に結合し、かつ、配列番号:7のアミノ酸56〜60(KCSPG)を含むペプチドに結合しない、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項64のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号:7のアミノ酸142〜146(KCRPG)、
(b)配列番号:7のアミノ酸142〜149(KCRPGFGV)、
(c)配列番号:7のアミノ酸137〜144(CAPLRKCR)、
(d)配列番号:7のアミノ酸150〜190(RPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAI)、
(e)配列番号:7のアミノ酸161〜169(CKPCAPGTF)、
(f)配列番号:7のアミノ酸75〜128(CDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCAL)(任意選択的に、前記エピトープは、配列番号:7のアミノ酸80〜86(DSTYTQL)、91〜98(PECLSCGS)、または116〜123(RICTCRPG)の内部にある)、
(g)配列番号:7のアミノ酸174〜184(SSTDICRPHQI)、
(h)配列番号:7のアミノ酸126〜140(CALSKQEGCRLCAPL)、及び/または、
(i)配列番号:7のアミノ酸156〜165(TSDVVCKPCA)、
の内部のエピトープにおいて、前記TNFR2に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1から請求項65のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントはTNFR2シグナル伝達を阻害する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項66のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFR2を発現する細胞内における、CHUK、NFKBIE、NFKBIA、MAP3K11、TRAF2、TRAF3、relB、及びcIAP2/BIRC3からなる群から選択される1種または複数種の遺伝子の発現を低下させる、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項67のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFR2を発現する細胞内におけるNFκB活性化を抑制する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記細胞は制御性T細胞(T−reg細胞)またはがん細胞である、請求項67または請求項68に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項69のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約10nM以下のKDで前記TNFR2に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項70に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約1nM以下のKDで前記TNFR2に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項71に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約621pMのKDで前記TNFR2に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項71に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約44pMのKDで前記TNFR2に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項73のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも約104M−1s−1のkonで前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項74に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約4.9×106M−1s−1のkonで前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項74に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約3.6×105M−1s−1のkonで前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項75のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成し、前記複合体は約10−3s−1以下のKoffで解離する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項77に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約3.0×10−5s−1以下のKoffで前記TNFR2から解離する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項78に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約2.2×10−4s−1のKoffで前記TNFR2から解離する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項79のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、T−reg細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、及び/または、CD8+エフェクターT細胞の集団の増殖を誘導する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記T−reg細胞はCD25Hiを発現する、請求項80に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項80または請求項81に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFαの存在下で、前記T−reg細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項82のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFR2を発現するがん細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記がん細胞は、ホジキンリンパ腫細胞、皮膚非ホジキンリンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、及び腎細胞癌細胞からなる群から選択される、請求項83に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項84のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、骨髄由来抑制細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項85のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、霊長類化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、多重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、デュアル可変免疫グロブリンドメイン、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、一本鎖Fv分子(scFv)、ディアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、ドメイン抗体、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab’)2分子、及びタンデムscFv(taFv)からなる群から選択される、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項86に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体、またはその抗原結合フラグメントである、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項87のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトIgG2アイソタイプ抗体またはその抗原結合フラグメントである、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1から請求項87のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は治療薬にコンジュゲートしている、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記治療薬は細胞傷害剤である、請求項89に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第1のポリペプチドドメイン及び第2のポリペプチドドメインを含む構築物であって、前記第1のポリペプチドドメイン及び前記第2のポリペプチドドメインはそれぞれ独立して、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗原結合フラグメントである、前記構築物。
- 前記第1のポリペプチドドメイン及び前記第2のポリペプチドドメインは共有結合リンカーにより結合している、請求項91に記載の構築物。
- 前記共有結合リンカーはアミド結合を含む、請求項92に記載の構築物。
- 前記共有結合リンカーはジスルフィド結合を含む、請求項93に記載の構築物。
- 請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項97に記載のベクターであって、前記ベクターは発現ベクターである、前記ベクター。
- 前記発現ベクターは真核細胞発現ベクターである、請求項98に記載のベクター。
- 請求項97に記載のベクターであって、前記ベクターはウイルスベクターである、前記ベクター。
- 前記ウイルスベクターは、アデノウイルス(Ad)、レトロウイルス、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス、バキュロウイルス、単純ヘルペスウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択される、請求項100に記載のベクター。
- 前記アデノウイルスは血清型1〜57のアデノウイルスである、請求項101に記載のベクター。
- 前記アデノウイルスは、血清型5、26、35、または48のアデノウイルスである、請求項102に記載のベクター。
- 前記レトロウイルスはγ−レトロウイルスまたはレンチウイルスである、請求項101に記載のベクター。
- 前記ワクシニアウイルスは改変ワクシニアアンカラ(MVA)である、請求項101に記載のベクター。
- 請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
- 請求項106に記載の宿主細胞であって、前記宿主細胞は原核細胞である、前記宿主細胞。
- 請求項106に記載の宿主細胞であって、前記宿主細胞は真核細胞である、前記宿主細胞。
- 前記真核細胞は哺乳動物細胞である、請求項108に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳動物細胞はCHO細胞である、請求項109に記載の宿主細胞。
- CRD3及び/またはCRD4内のエピトープにおいて、ヒトTNFR2に特異的に結合し、かつ、CRD1内の1つまたは複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、TNFR2に結合しない、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも50%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、前記医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項111に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項111または請求項112に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項111から請求項113のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項111から請求項114のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項115に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の233位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項115または請求項116に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/または233位にセリン残基を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項111から請求項117のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位にセリン残基を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項118に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の233位にセリン残基を有するヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項118または請求項119に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、システイン残基232及び233の一方または両方にアミノ酸置換または欠失を含むヒトIgG2ヒンジ領域を含む、請求項111から請求項120のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、システイン残基232及び233の一方または両方にアミノ酸置換を含む、請求項121に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、システイン残基232にアミノ酸置換を含む、請求項122に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、システイン残基233にアミノ酸置換を含む、請求項122または請求項123に記載の医薬組成物。
- 前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、請求項122から請求項124のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域はC232S置換を含む、請求項125に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域はC233S置換を含む、請求項125または請求項126に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、配列番号:291のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を有する、請求項111から請求項127のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、配列番号:291のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一なアミノ酸配列を有する、請求項128に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、配列番号:291のアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一なアミノ酸配列を有する、請求項129に記載の医薬組成物。
- 前記IgG2ヒンジ領域は、アミノ酸置換C232S及びC233Sを除く配列番号:291のアミノ酸配列を有する、請求項130に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、請求項111から請求項131のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は少なくとも約134Åの距離分互いに離れている、請求項132に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は少なくとも約139Åの距離分互いに離れている、請求項133に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は少なくとも約150Åの距離分互いに離れている、請求項134に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は約133Å〜約150Åの距離分互いに離れている、請求項111から請求項131のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は約133Å〜約145Åの距離分互いに離れている、請求項136に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は約133Å〜約139Åの距離分互いに離れている、請求項136に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合部位は約134Å〜約139Åの距離分互いに離れている、請求項136に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、
(b)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、
(c)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、
(d)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、または、
(e)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び/または、
(f)配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(g)配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(h)配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(i)配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、または、
(j)配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、請求項111から請求項139のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(b)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(c)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(d)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(e)配列番号:302のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(f)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(g)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(h)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(i)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(j)配列番号:303のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(k)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(l)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(m)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(n)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(o)配列番号:304のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(p)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(q)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(r)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(s)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(t)配列番号:305のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(u)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:297のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(v)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:298のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(w)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:299のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
(x)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:300のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、または、
(y)配列番号:306のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:301のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一な(例えば、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な)アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、請求項140に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列GJTF(J)2Y(配列番号:276)またはGJTF(J)2YJ(配列番号:277)を有する相補性決定領域(CDR)重鎖1(CDR1)を含み、それぞれのJは独立して、天然アミノ酸である、請求項111から請求項141のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列(J)3GSJまたは(J)5GSJを有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列JRJDGJSJY(J)2FDJ(配列番号:278)またはJRJDGSY(J)2FD(J)3(配列番号:279)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列(J)9Yまたは(J)5Yを有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列(J)6Sまたは(J)2Sを有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列(J)5Y(J)2Tまたは(J)3Y(J)4Tを有するCDR−L3、
を更に含む、請求項142に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列Z4FZ3Z5SSZ5またはZ4YZ3Z5TDZ5Xを有するCDR−H1を含み、
それぞれのZ3は独立して、極性で生理学的pHにおいて非荷電の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ4は独立して、グリシンまたはアラニンであり、
それぞれのZ5は独立して、疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
請求項111から請求項141のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列SSGZ4Z3Y(配列番号:263)またはVDPEYZ4Z3T(配列番号:264)を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QZ1VZ2Z4YZ3SZ5WYZ5Z2Z5(配列番号:265)またはAZ1DZ2Z4Z3Z5SPZ5Z2Z5WG(配列番号:266)を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMZ5(配列番号:267)またはQNINKZ5(配列番号:268)を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAZ3(配列番号:269)、TYZ3、またはYTZ3を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNZ5PYZ3(配列番号:270)またはCLQZ5VNLXZ3(配列番号:271)を有するCDR−L3、
を更に含み、
それぞれのZ1は独立して、生理学的pHにおいてカチオン性の側鎖を含むアミノ酸であり、
それぞれのZ2は独立して、生理学的pHにおいてアニオン性の側鎖を含むアミノ酸である、
請求項142に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)、GYTFTDYX(配列番号:257)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−H1を含み、それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンであり、任意選択的に、前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、請求項111から請求項141のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)、VDPEYGST(配列番号:258)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−H2、
(b)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)、ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−H3、
(c)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)、QNINKY(配列番号:260)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−L1、
(d)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)、TYS、YTS、または配列番号:27と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−L2、及び/または、
(e)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)、CLQYVNLXT(配列番号:261)、または前記配列と比較して最大2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有するCDR−L3、
を更に含み、
任意選択的に、前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、
請求項146に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を含む重鎖を含む、請求項111から請求項147のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
のうちの1つまたは複数を含む重鎖を含み、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
請求項111から請求項147のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYL(配列番号:274)を有する、請求項149に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYI(配列番号:275)を有する、請求項149に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を含む軽鎖を含む、請求項111から請求項151のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下のCDR、
(a)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(b)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(c)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)を有するCDR−L3、
のうちの1つまたは複数を含む軽鎖を含み、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
請求項111から請求項151のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記CDR−L2はアミノ酸配列TYSを有する、請求項153に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L2はアミノ酸配列YTSを有する、請求項153に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLLT(配列番号:272)を有する、請求項153から請求項155のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLIT(配列番号:273)を有する、請求項148から請求項150のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列GFTFSSY(配列番号:23)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列SSGGSY(配列番号:24)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列QRVDGYSSYWYFDV(配列番号:25)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(d)アミノ酸配列SASSSVYYMY(配列番号:26)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列STSNLAS(配列番号:27)を有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列QQRRNYPYT(配列番号:28)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含む、
請求項111から請求項157のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)アミノ酸配列GYTFTDYX(配列番号:257)を有するCDR−H1、
(b)アミノ酸配列VDPEYGST(配列番号:258)を有するCDR−H2、及び、
(c)アミノ酸配列ARDDGSYSPFDYWG(配列番号:259)を有するCDR−H3、
を含む3つの重鎖CDRを含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(d)アミノ酸配列QNINKY(配列番号:260)を有するCDR−L1、
(e)アミノ酸配列TYSまたはYTSを有するCDR−L2、及び、
(f)アミノ酸配列CLQYVNLXT(配列番号:261)を有するCDR−L3、
を含む3つの軽鎖CDRを更に含み、
それぞれのXは独立して、ロイシンまたはイソロイシンである、
請求項111から請求項157のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYL(配列番号:274)を有する、請求項159に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−H1はアミノ酸配列GYTFTDYI(配列番号:275)を有する、請求項159に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L2はアミノ酸配列TYSを有する、請求項159から請求項161のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L2はアミノ酸配列YTSを有する、請求項159から請求項161のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLLT(配列番号:272)を有する、請求項159から請求項163のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CDR−L3はアミノ酸配列CLQYVNLIT(配列番号:273)を有する、請求項159から請求項163のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記CDR−L2のN末端に結合したアミノ酸配列LLIR(配列番号:262)を有するフレームワーク領域を含む、請求項143、請求項145、請求項147、及び請求項152から請求項165のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記CDR−L2のC末端に結合したアミノ酸配列TLEを有するフレームワーク領域を含む、請求項143、請求項145、請求項146、及び請求項152から請求項166のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号:2のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む、請求項111から請求項167のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号:2のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一、例えば、少なくとも95%、97%、99%、または100%同一なアミノ酸配列を有する、請求項168に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号:4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項111から請求項169のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記軽鎖可変ドメインは、配列番号:4のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一、例えば、少なくとも95%、97%、99%、または100%同一なアミノ酸配列を有する、請求項170に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号:2のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン及び配列番号:4のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項168から請求項171のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号:11、19、20、及び34〜117のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するペプチドに約100nM未満のKDで特異的に結合し、かつ、配列番号:7のアミノ酸56〜60(KCSPG)を含むペプチドに結合しない、請求項111から請求項172のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号:7のアミノ酸142〜146(KCRPG)、
(b)配列番号:7のアミノ酸142〜149(KCRPGFGV)、
(c)配列番号:7のアミノ酸137〜144(CAPLRKCR)、
(d)配列番号:7のアミノ酸150〜190(RPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAI)、
(e)配列番号:7のアミノ酸161〜169(CKPCAPGTF)、
(f)配列番号:7のアミノ酸75〜128(CDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCAL)(任意選択的に、前記エピトープは、配列番号:7のアミノ酸80〜86(DSTYTQL)、91〜98(PECLSCGS)、または116〜123(RICTCRPG)の内部にある)、
(g)配列番号:7のアミノ酸174〜184(SSTDICRPHQI)、
(h)配列番号:7のアミノ酸126〜140(CALSKQEGCRLCAPL)、及び/または、
(i)配列番号:7のアミノ酸156〜165(TSDVVCKPCA)、
の内部のエピトープにおいて、前記TNFR2に特異的に結合する、請求項111から請求項173のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントはTNFR2シグナル伝達を阻害する、請求項111から請求項174のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFR2を発現する細胞内における、CHUK、NFKBIE、NFKBIA、MAP3K11、TRAF2、TRAF3、relB、及びcIAP2/BIRC3からなる群から選択される1種または複数種の遺伝子の発現を低下させる、請求項111から請求項175のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFR2を発現する細胞内におけるNFκB活性化を抑制する、請求項111から請求項176のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記細胞は制御性T(T−reg)細胞またはがん細胞である、請求項176または請求項177に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約10nM以下のKDで前記TNFR2に特異的に結合する、請求項111から請求項178のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約1nM以下のKDで前記TNFR2に特異的に結合する、請求項179に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約621pMのKDで前記TNFR2に特異的に結合する、請求項180に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約44pMのKDで前記TNFR2に特異的に結合する、請求項180に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも約104M−1s−1のkonで前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成する、請求項111から請求項182のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約4.9×106M−1s−1のkonで前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成する、請求項183に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約3.6×105M−1s−1のkonで前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成する、請求項184に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記TNFR2に特異的に結合して抗体−抗原複合体を形成し、前記複合体は約10−3s−1以下のKoffで解離する、請求項111から請求項185のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約3.0×10−5s−1以下のKoffで前記TNFR2から解離する、請求項186に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約2.2×10−4s−1のKoffで前記TNFR2から解離する、請求項186に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、T−reg細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、及び/または、CD8+エフェクターT細胞の集団の増殖を誘導する、請求項111から請求項188のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記T−reg細胞はCD25Hiを発現する、請求項189に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFαの存在下で、前記T−reg細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、請求項188から請求項190のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、TNFR2を発現するがん細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、請求項111から請求項191のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記がん細胞は、ホジキンリンパ腫細胞、皮膚非ホジキンリンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、及び腎細胞癌細胞からなる群から選択される、請求項192に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、骨髄由来抑制細胞の集団の増殖を抑制または阻害する、請求項111から請求項193のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、霊長類化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、多重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、デュアル可変免疫グロブリンドメイン、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、一本鎖Fv分子(scFv)、ディアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、ドメイン抗体、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab’)2分子、及びタンデムscFv(taFv)からなる群から選択される、請求項111から請求項194のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項195に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトIgG2アイソタイプ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項111から請求項196のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は治療薬にコンジュゲートしている、請求項111から請求項197のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬は細胞傷害剤である、請求項198に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも75%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項111から請求項199のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも80%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項200に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも85%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項201に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも90%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項202に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの少なくとも95%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項203に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの約75%〜約99.9%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項111から請求項199のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの約80%〜約99.9%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項205に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの約85%〜約99.9%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項206に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの約90%〜約99.9%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項207に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの約95%〜約99.9%は、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、請求項208に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、非還元条件下で実施するゲル電気泳動解析を行うと、単一の検出可能なバンドを生じさせる、請求項111から請求項209のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記単一のジスルフィド結合アイソフォームはIgG2−Aである、請求項111から請求項210のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物、請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチド、請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクター、または請求項106、及び請求項108から請求項110のいずれか1項に記載の宿主細胞、及び、薬学的に許容される担体または賦形剤、を含む医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約0.001mg/ml〜約100mg/mlの量で前記医薬組成物中に含まれている、請求項111から請求項212のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項111から請求項213のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、別の治療薬を更に含む、前記医薬組成物。
- 前記別の治療薬は免疫療法剤である、請求項214に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は、抗CTLA−4剤、抗PD−1剤、抗PD−L1剤、抗PD−L2剤、TNF−α架橋剤、TRAIL架橋剤、抗CD27剤、抗CD30剤、抗CD40剤、抗4−1BB剤、抗GITR剤、抗OX40剤、抗TRAILR1剤、抗TRAILR2剤、抗TWEAK剤、抗TWEAKR剤、抗細胞表面リンパ球タンパク質剤、抗BRAF剤、抗MEK剤、抗CD33剤、抗CD20剤、抗HLA−DR剤、抗HLAクラスI剤、抗CD52剤、抗A33剤、抗GD3剤、抗PSMA剤、抗Ceacan1剤、抗Galedin9剤、抗HVEM剤、抗VISTA剤、抗B7 H4剤、抗HHLA2剤、抗CD155剤、抗CD80剤、抗BTLA剤、抗CD160剤、抗CD28剤、抗CD226剤、抗CEACAM1剤、抗TIM3剤、抗TIGIT剤、抗CD96剤、抗CD70剤、抗CD27剤、抗LIGHT剤、抗CD137剤、抗DR4剤、抗CR5剤、抗TNFRS剤、抗TNFR1剤、抗FAS剤、抗CD95剤、抗TRAIL剤、抗DR6剤、抗EDAR剤、抗NGFR剤、抗OPG剤、抗RANKL剤、抗LTβ受容体剤、抗BCMA剤、抗TACI剤、抗BAFFR剤、抗EDAR2剤、抗TROY剤、及び抗RELT剤からなる群から選択され、任意選択的に、前記免疫療法剤は抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である、請求項215に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PD−L2抗体またはその抗原結合フラグメント、TNF−α架橋抗体またはその抗原結合フラグメント、TRAIL架橋抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD27抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD30抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメント、抗4−1BB抗体またはその抗原結合フラグメント、抗GITR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TRAILR1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TRAILR2抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TWEAK抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗細胞表面リンパ球タンパク質抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BRAF抗体またはその抗原結合フラグメント、抗MEK抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD33抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HLA−DR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HLAクラスI抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD52抗体またはその抗原結合フラグメント、抗A33抗体またはその抗原結合フラグメント、抗GD3抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PSMA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗Ceacan1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗Galedin9抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HVEM抗体またはその抗原結合フラグメント、抗VISTA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗B7 H4抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HHLA2抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD155抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD80抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BTLA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD160抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD28抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD226抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CEACAM1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TIM3抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TIGIT抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD96抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD70抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD27抗体またはその抗原結合フラグメント、抗LIGHT抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD137抗体またはその抗原結合フラグメント、抗DR4抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CR5抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TNFRS抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TNFR1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗FAS抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD95抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TRAIL抗体またはその抗原結合フラグメント、抗DR6抗体またはその抗原結合フラグメント、抗EDAR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗NGFR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗OPG抗体またはその抗原結合フラグメント、抗RANKL抗体またはその抗原結合フラグメント、抗LTβ受容体抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BCMA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TACI抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BAFFR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗EDAR2抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TROY抗体またはその抗原結合フラグメント、及び抗RELT抗体またはその抗原結合フラグメントからなる群から選択される、請求項216に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は抗CTLA−4剤または抗PD−1剤である、請求項216に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は、抗CTLA−4抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または抗PD−1抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、請求項217に記載の医薬組成物。
- 前記抗CTLA−4抗体はイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項218に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリズマブである、請求項219または請求項220に記載の医薬組成物。
- 前記別の治療薬は、キメラ抗原受容体(CAR−T)薬、化学療法剤、低分子抗がん剤、またはがんワクチンである、請求項214に記載の医薬組成物。
- 請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを作製するための方法であって、前記方法は、前記抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドを宿主細胞内で発現させること、及び前記抗体またはその抗原結合フラグメントを宿主細胞培地から回収することを含む、前記方法。
- 請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物を作製するための方法であって、前記方法は、前記構築物をコードするポリヌクレオチドを宿主細胞内で発現させること、及び前記構築物を宿主細胞培地から回収することを含む、前記方法。
- ヒトにおけるT−reg細胞が関与する免疫応答を抑制または阻害するための方法であって、前記方法は、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物、請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチド、請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクター、請求項106、及び請求項108から請求項110のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項111から請求項222のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
- ヒトにおける細胞増殖障害を治療するための方法であって、前記方法は、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物、請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチド、請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクター、請求項106、及び請求項108から請求項110のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項111から請求項222のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
- 前記細胞増殖障害は、白血病、リンパ腫、肝臓癌、骨癌、肺癌、脳癌、膀胱癌、消化管癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、子宮癌、頭頸部癌、胆嚢癌、喉頭癌、唇及び口腔癌、眼球癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、精巣癌、及び咽喉癌からなる群から選択されるがんである、請求項226に記載の方法。
- 前記細胞増殖障害は、ホジキンリンパ腫、皮膚非ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、卵巣癌、結腸癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、子宮内膜癌、造血系またはリンパ系のがん、中枢神経系のがん、乳癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、及び上部消化管の癌からなる群から選択されるがんである、請求項226に記載の方法。
- 前記細胞増殖障害は、T細胞リンパ腫、卵巣癌、及び結腸癌からなる群から選択されるがんである、請求項228に記載の方法。
- 前記細胞増殖障害は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形/桿状腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、肝外胆管癌、非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、精巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児期脳幹神経膠腫、毛様細胞性白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍、及びその他の小児期腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚T細胞リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平頸部癌、正中管癌(midline tract carcinoma)、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、上皮性卵巣癌、胚細胞性卵巣癌、低悪性度卵巣癌、膵臓神経内分泌腫瘍、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、上皮小体癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、腎臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、セザリー症候群、小腸癌、軟部組織肉腫、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ならびにワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択されるがんである、請求項226に記載の方法。
- ヒトにおける感染症を治療するための方法であって、前記方法は、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物、請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチド、請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクター、請求項106、及び請求項108から請求項110のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項111から請求項222のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
- 前記感染症は、ウイルス、細菌、真菌、または寄生生物からなる群から選択される1つまたは複数の因子によって引き起こされる、請求項231に記載の方法。
- 前記感染症は、C型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、カダムウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、カリシウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、Neudoerflウイルス、Sofjinウイルス、跳躍病ウイルス、ネギシウイルス、Meabanウイルス、Saumarez Reefウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デング熱ウイルス、Kedougouウイルス、Cacipacoreウイルス、Koutangoウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、ウエストナイルウイルス、Yaoundeウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イレウスウイルス、イスラエル七面鳥髄膜脳炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、Boubouiウイルス、Edge Hillウイルス、Jugraウイルス、Saboyaウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ウェッセルスブロンウイルス、黄熱ウイルス、エンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、Cowbone Ridgeウイルス、Jutiapaウイルス、Modocウイルス、Sal Viejaウイルス、San Perlitaウイルス、ブカラサコウモリウイルス、Carey Islandウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナホオヒゲコウモリ白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、リオブラボーウイルス、タマナコウモリウイルス、細胞融合因子ウイルス、Ippyウイルス、ラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、Mobalaウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレキサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラティーノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、Piritalウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、ホワイトウォーターアロヨウイルス、チャパレウイルス、ルジョウイルス、ハンタンウイルス、シンノンブレウイルス、Dugbeウイルス、ブニヤンベラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミアコンゴ出血熱(CCHF)ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、及びチクングニヤウイルス、天然痘ウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(例えば、1、2、3、及び4)ライノウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、ヒトエンテロウイルス(A、B、C、及びD)、A型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス、B型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノ随伴ウイルス、アストロウイルス、JCウイルス、BKウイルス、SV40ウイルス、ノーウォークウイルス、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトTリンパ球向性ウイルスI型及びII型からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項232に記載の方法。
- 前記感染症は、Salmonella、Streptococcus、Bacillus、Listeria、Corynebacterium、Nocardia、Neisseria、Actinobacter、Moraxella、Enterobacteriacece、Pseudomonas、Escherichia、Klebsiella、Serratia、Enterobacter、Proteus、Salmonella、Shigella、Yersinia、Haemophilus、Bordatella、Legionella、Pasturella、Francisella、Brucella、Bartonella、Clostridium、Vibrio、Campylobacter、及びStaphylococcusからなる群から選択される属に属する細菌によって引き起こされる、請求項232に記載の方法。
- 前記感染症は、Aspergillus、Candida、Malassezia、Trichosporon、Fusarium、Acremonium、Rhizopus、Mucor、Pneumocystis、及びAbsidiaからなる群から選択される真菌によって引き起こされる、請求項232に記載の方法。
- 前記感染症は、Entamoeba hystolytica、Giardia lamblia、Cryptosporidium muris、Trypanosomatida gambiense、Trypanosomatida rhodesiense、Trypanosomatida crusi、Leishmania mexicana、Leishmania braziliensis、Leishmania tropica、Leishmania donovani、Toxoplasma gondii、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、Plasmodium falciparum、Trichomonas vaginalis、及びHistomonas meleagridisからなる群から選択される寄生生物によって引き起こされる、請求項232に記載の方法。例示的な寄生虫としては、richuris trichiura、Ascaris lumbricoides、Enterobius vermicularis、Ancylostoma duodenale、Necator americanus、Strongyloides stercoralis、Wuchereria bancrofti、and Dracunculus medinensis、Schistosoma mansoni、Schistosoma haematobium、Schistosoma japonicum、Fasciola hepatica、Fasciola gigantica、Heterophyes、Paragonimus westermani、Taenia solium、Taenia saginata、Hymenolepis nana、及びEchinococcus granulosusが挙げられる。
- 請求項225から請求項236のいずれか1項に記載の方法であって、前記方法は、免疫療法剤を前記ヒトに投与することを更に含む、前記方法。
- 前記免疫療法剤は、抗CTLA−4剤、抗PD−1剤、抗PD−L1剤、抗PD−L2剤、TNF−α架橋剤、TRAIL架橋剤、抗CD27剤、抗CD30剤、抗CD40剤、抗4−1BB剤、抗GITR剤、抗OX40剤、抗TRAILR1剤、抗TRAILR2剤、抗TWEAK剤、抗TWEAKR剤、抗細胞表面リンパ球タンパク質剤、抗BRAF剤、抗MEK剤、抗CD33剤、抗CD20剤、抗HLA−DR剤、抗HLAクラスI剤、抗CD52剤、抗A33剤、抗GD3剤、抗PSMA剤、抗Ceacan1剤、抗Galedin9剤、抗HVEM剤、抗VISTA剤、抗B7 H4剤、抗HHLA2剤、抗CD155剤、抗CD80剤、抗BTLA剤、抗CD160剤、抗CD28剤、抗CD226剤、抗CEACAM1剤、抗TIM3剤、抗TIGIT剤、抗CD96剤、抗CD70剤、抗CD27剤、抗LIGHT剤、抗CD137剤、抗DR4剤、抗CR5剤、抗TNFRS剤、抗TNFR1剤、抗FAS剤、抗CD95剤、抗TRAIL剤、抗DR6剤、抗EDAR剤、抗NGFR剤、抗OPG剤、抗RANKL剤、抗LTβ受容体剤、抗BCMA剤、抗TACI剤、抗BAFFR剤、抗EDAR2剤、抗TROY剤、及び抗RELT剤からなる群から選択され、任意選択的に、前記免疫療法剤は抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である、請求項237に記載の方法。
- 前記免疫療法剤は、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PD−L2抗体またはその抗原結合フラグメント、TNF−α架橋抗体またはその抗原結合フラグメント、TRAIL架橋抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD27抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD30抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメント、抗4−1BB抗体またはその抗原結合フラグメント、抗GITR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗OX40抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TRAILR1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TRAILR2抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TWEAK抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗細胞表面リンパ球タンパク質抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BRAF抗体またはその抗原結合フラグメント、抗MEK抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD33抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HLA−DR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HLAクラスI抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD52抗体またはその抗原結合フラグメント、抗A33抗体またはその抗原結合フラグメント、抗GD3抗体またはその抗原結合フラグメント、抗PSMA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗Ceacan1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗Galedin9抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HVEM抗体またはその抗原結合フラグメント、抗VISTA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗B7 H4抗体またはその抗原結合フラグメント、抗HHLA2抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD155抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD80抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BTLA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD160抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD28抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD226抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CEACAM1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TIM3抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TIGIT抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD96抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD70抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD27抗体またはその抗原結合フラグメント、抗LIGHT抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD137抗体またはその抗原結合フラグメント、抗DR4抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CR5抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TNFRS抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TNFR1抗体またはその抗原結合フラグメント、抗FAS抗体またはその抗原結合フラグメント、抗CD95抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TRAIL抗体またはその抗原結合フラグメント、抗DR6抗体またはその抗原結合フラグメント、抗EDAR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗NGFR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗OPG抗体またはその抗原結合フラグメント、抗RANKL抗体またはその抗原結合フラグメント、抗LTβ受容体抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BCMA抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TACI抗体またはその抗原結合フラグメント、抗BAFFR抗体またはその抗原結合フラグメント、抗EDAR2抗体またはその抗原結合フラグメント、抗TROY抗体またはその抗原結合フラグメント、及び抗RELT抗体またはその抗原結合フラグメントからなる群から選択される、請求項238に記載の方法。
- 前記免疫療法剤は抗CTLA−4剤または抗PD−1剤である、請求項238に記載の方法。
- 前記免疫療法剤は、抗CTLA−4抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または抗PD−1抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、請求項240に記載の方法。
- 前記抗CTLA−4抗体はイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項241に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはアテゾリズマブである、請求項241または請求項242に記載の方法。
- TNFR2に特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、約0.001mg/kg〜約100mg/kgの量で前記ヒトに投与される、請求項225から請求項243のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物、請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチド、請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクター、請求項106から請求項110のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項111から請求項222のいずれか1項に記載の医薬組成物からなる群から選択される薬剤を含むキット。
- 請求項245に記載のキットであって、前記キットは、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、前記キット。
- 請求項245に記載のキットであって、前記キットは、請求項91から請求項94のいずれか1項に記載の構築物を含む、前記キット。
- 請求項245に記載のキットであって、前記キットは、請求項95または請求項96に記載のポリヌクレオチドを含む、前記キット。
- 請求項245に記載のキットであって、前記キットは、請求項97から請求項105のいずれか1項に記載のベクターを含む、前記キット。
- 請求項249に記載のキットであって、前記キットは、前記ベクターを宿主細胞にトランスフェクションするための取扱説明書を更に含む、前記キット。
- 請求項250に記載のキットであって、前記キットは、前記抗体、その抗原結合フラグメント、または前記構築物を前記宿主細胞内で発現させるための取扱説明書を更に含む、前記キット。
- 請求項245に記載のキットであって、前記キットは、請求項106から請求項110のいずれか1項に記載の宿主細胞を含む、前記キット。
- 請求項252に記載のキットであって、前記キットは、前記抗体、その抗原結合フラグメント、または構築物を前記宿主細胞内で発現させるために使用可能な試薬を更に含む、前記キット。
- 請求項245に記載のキットであって、前記キットは、請求項111から請求項222のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、前記キット。
- 前記薬剤をヒト患者に投与するための取扱説明書を更に含む、請求項245に記載のキット。
- 前記薬剤を作製または使用するための取扱説明書を更に含む、請求項245に記載のキット。
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