JP2017511379A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- ヒト細胞表面で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する修飾された抗体であって、前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激または減弱し、前記抗体がヒトＩｇＧ２抗体以外であり、さらにヒトＩｇＧ２以外である前記修飾された抗体の全体的または実質的に全体的な重鎖ヒンジ及びＣＨ１ドメイン、そして場合により軽鎖定常領域が、ｈＩｇＧ２抗体の対応する全体的または実質的に全体的なヒンジ及びＣＨ１ドメイン、そして場合により軽鎖定常領域と交換されており：
（ｉ）前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激する場合、前記ＩｇＧ２領域の１以上のシステイン残基は欠失されているかまたは異なるアミノ酸残基に変換されており、得られたアゴニスト抗体のアゴニスト性は、前記１以上のシステイン残基が不変であり他が同一の抗体よりも増強される；または
（ｉｉ）前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を減弱する場合、前記ＩｇＧ２領域の１以上のシステイン残基は場合により修飾されており、前記修飾は、得られた修飾された抗体のアンタゴニスト性を増強させる、
前記修飾された抗体。 - 前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激し：
（ａ）前記修飾された抗体は、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ３、ｈＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭから選択され、前記抗体の全体的または実質的に全体的なヒンジ及びＣＨ１ドメイン、そして場合により全体的または実質的に全体的な軽鎖定常領域が、ｈＩｇＧ２の対応する全体的または実質的に全体的な軽鎖、ならびにヒンジ及びＣＨ１ドメイン（「Ｈ２領域」または「Ｈ２ドメイン」）と交換されている；
（ｂ）１２７位の重鎖システイン残基及び２１４位の軽鎖システイン残基のいずれか一方または両方が（ナンバリングはＫａｂａｔによる）、欠失されているかまたは異なるアミノ酸残基に変換されており、得られた修飾された抗体のアゴニスト性は、前記システイン残基のいずれか一方または両方が不変であり他が同一の抗体よりも増強される；
（ｃ）突然変異または欠失される前記修飾された抗体のＨ２領域の唯一のシステイン残基が、前記軽鎖の２１４位のシステインであり、前記修飾された抗体は、（ｉ）システイン残基がＨ２領域で欠失もしくは修飾されていない重鎖を含むか、または（ｉｉ）前記重鎖の１２７位、２３２位、もしくは２３３位のシステイン残基の１以上が欠失もしくは突然変異されており、得られた修飾された抗体のアゴニスト性は、前記欠失もしくは修飾を欠き他が同一の抗体よりも増強されている修飾された抗体を生じる；
（ｄ）修飾された抗体が修飾されたｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ３である；
（ｅ）前記修飾された抗体がヒト免疫細胞に特異的に結合し、前記免疫細胞は場合により樹状細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、または前述のものの任意の組み合わせを包含する；及び／または
（ｆ）前記修飾が存在しなければ、前記抗体はアゴニスト活性を欠き；または前記修飾が存在しなければ、アゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアゴニスト活性を検出すると、前記抗体は、前記修飾された抗体のアゴニスト活性の１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、もしくは５０〜８０％以下を有する、
請求項１に記載の修飾された抗体。 - 前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激し：
（ａ）前記修飾された抗体のＨ２領域は、ｈ２Ｂ立体配座である（重鎖Ｃ１２７及び軽鎖Ｃ２１４が、重鎖システイン２３２及び２３３とジスルフィド架橋を形成する）；
（ｂ）除去されているか、修飾されているか、または別のアミノ酸残基で置換されているｈＩｇＧ２重鎖Ｈ２領域内の唯一のシステイン残基は、１２７位に重鎖システイン残基を含み；そして場合により軽鎖Ｈ２領域内のシステイン残基は、除去されていないか、修飾されていないか、または別のアミノ酸残基で置換されていない；及び／または
（ｃ）（ｉ）除去されているか、修飾されているか、または別のアミノ酸残基で置換されているｈＩｇＧ２軽鎖領域内の唯一のシステイン残基は、２１４位に軽鎖システイン残基を含む；または（ｉｉ）除去されているか、修飾されているか、または別のアミノ酸残基で置換されているｈＩｇＧ２ Ｈ２領域内の唯一のシステイン残基は、１２７位の重鎖システイン残基及び２１４位の軽鎖システイン残基から選択される；または（ｉｉｉ）修飾された抗体は、軽鎖内の２１４位のシステインを置換するセリン及び／または重鎖内の１２７位のシステイン残基を置換するセリン残基を含む、
請求項１に記載の修飾された抗体。 - 前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を刺激し：
（ａ）前記修飾された抗体が、前記修飾された抗体のアゴニスト性に影響を及ぼさないかまた感知できる程度に影響を及ぼす（１０％以下の変化）Ｈ２領域外のさらなる修飾を含む；
（ｂ）前記修飾された抗体は、ヒト細胞、例えば免疫細胞の表面で発現されるＴＮＦまたはＢ７スーパーファミリーメンバーに特異的に結合し、免疫細胞は、場合によりＴリンパ球、Ｂリンパ球、単球、肥満細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、及び樹状細胞、またはそれらの組み合わせから選択される；
（ｃ）前記修飾された抗体は、少なくとも１つのタイプのヒト免疫細胞で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合し、免疫細胞は場合により、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、肥満細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、及び樹状細胞、またはそれらの組み合わせから選択される；
（ｄ）前記修飾された抗体がは、全体的なヒトＩｇＧ２ Ｃ Ｈ １ならびにヒンジ及び軽鎖定常領域を含む；
（ｅ）前記修飾された抗体はヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域を欠く；
（ｆ）前記修飾された抗体のアゴニスト性はＦｃγＲ非依存性である；
（ｇ）前記修飾された抗体は、ＣＤ４０、ＬＴα、ＬＴβ、ＣＤ３０、ＣＤ２７、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＴＮＦ−Ｒ、ＴＲＡＮＣＥ−Ｒ、ＧＩＴＲもしくは「グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体」、ＴＷＥＡＫ、及びＦＮ１４から選択されるＴＮＦＲスーパーファミリーメンバーに、またはＢ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ７−Ｈ６（ＮＣＲ３ＬＧ１）、Ｂ７−Ｈ７（ＨＨＬＡ２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＢＴＬＡ、ＮＣＲ３、ＣＤ２８Ｈ、及びＮＫｐ３０から選択されるＢ７／ＣＤ２８ファミリーメンバーに特異的に結合し、場合により前記ＴＮＦＲメンバーは、４−１ＢＢ、ＣＤ４０、もしくはＣＤ２７であるか、または前記Ｂ７／ＣＤ２８ファミリーメンバーは、ＣＴＬＡ−４もしくはＣＤ２８である；及び／または
（ｈ）前記修飾された抗体は、ＬＯＢ７．４の可変領域を含む、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の修飾された抗体。 - 前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を減弱し：
（ａ）前記修飾された抗体は、Ｃ２１４が不変であるｈＩｇＧ２定常領域及びヒト細胞で発現される所望のヒトリガンドまたは受容体に特異的な抗体の軽鎖可変領域を含有する、場合により修飾された軽鎖と、ｈＩｇＧ２のＣＨ１及びヒンジ領域ならびに前記軽鎖可変領域と同じヒトリガンドまたは受容体に特異的な同じ抗体の可変領域を含む、修飾された重鎖とを組み合わせることにより生成され、前記修飾された重鎖が、２３２位、２３３位、２３６位、及び２３９位の１以上の（任意の組み合わせの）システイン残基の欠失または置換を含む１以上の修飾を含み、そのような組み合わせが、特異的に結合して、それにより結合された特定のヒトリガンドまたは受容体により誘発される生物学的活性を減弱させる、ｈ２Ａ立体配座の修飾された抗体を選択的にもたらす；
（ｂ）前記修飾された抗体は、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ３、ｈＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭから選択され、前記抗体の全体的なまたは実質的に全体的なヒンジ及びＣ Ｈ １ドメインは、ｈＩｇＧ２の対応する全体的なまたは実質的に全体的なヒンジ及びＣ Ｈ １ドメイン（「Ｈ２領域」または「Ｈ２ドメイン」）と交換されている；
（ｃ）２３２位、２３３位、２３６位、及び２３９位のシステイン残基から選択される、前記ＩｇＧ２ Ｈ２領域に含まれる少なくとも１つのシステイン残基の任意の組み合わせは、除去されるかまたは異なるアミノ酸残基に変換されており、得られた修飾された抗体のアンタゴニスト性は、１以上のシステイン残基が不変であり他が同一の抗体よりも増強される；
（ｄ）修飾された抗体の軽鎖内の２１４位のシステイン及び重鎖内の１２７位のシステインは、欠失されておらず、修飾されておらず、または別のアミノ酸残基で置換されていない；
（ｅ）前記抗体のＨ２領域内のシステイン修飾は、軽鎖の２１４位のシステイン及び重鎖の１２７位のシステインを介して、修飾された抗体の重鎖と軽鎖との会合に選択的に好適であるか、またはその会合をもたらす；
（ｆ）前記修飾された抗体のＨ２領域はｈ２Ａ立体配座である；
（ｇ）Ｃ２１４及びＣ１２７以外のＨ２内のシステイン残基の少なくとも１つはセリン残基に変換されている；
（ｈ）前記修飾された抗体は、前記重鎖内の２３２位のシステインを置換したセリンを含む；
（ｉ）前記修飾された抗体は、前記重鎖内の２３３位のシステインを置換したセリンを含むアンタゴニスト抗体である；
（ｊ）前記修飾された抗体は、修飾されたｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ３である；
（ｋ）前記修飾された抗体はヒト免疫細胞に特異的に結合し、ヒト免疫細胞は、場合により樹状細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、または前述のものの任意の組み合わせを包含する；
（ｌ）前記修飾が存在しなければ、前記抗体はアンタゴニスト活性を欠く；及び／または
（ｍ）前記修飾が存在しなければ、アンタゴニズムを定量するための許容されたアッセイでアンタゴニスト活性を検出すると、前記抗体は、修飾された抗体のアンタゴニスト活性の１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下を有する、
請求項１に記載の修飾された抗体。 - 前記修飾された抗体が、前記受容体もしくはリガンドにより誘発された１以上の生物学的活性、または前記リガンドとその対応する受容体との相互作用により誘発された生物学的活性を減弱し：
（ａ）ｈＩｇＧ２ Ｈ２領域内の１以上のシステインまたは他のアミノ酸残基は、除去されているか、修飾されているか、または別のアミノ酸残基に置換されて、ｈ２Ａ立体配座であるＨ２領域をもたらし、ここでｈ２Ａ立体配座は、Ｃ Ｈ １内の重鎖Ｃ１２７が前記軽鎖内のＣ２１４に結合し、そして場合により０、１、２、または３個のＨＣ間ジスルフィド結合が向き合ったヒンジ システイン２３２、２３３、２３６、及び２３９の間に存在することを意味する；
（ｂ）ｈＩｇＧ２ Ｈ２領域内のＣ１２７及びＣ２１４以外の前記Ｈ２領域のシステイン残基の少なくとも１、２、３個、または全てはセリン残基に変換されており、さらにＣ１２７及びＣ２１４は修飾されていない；
（ｃ）前記修飾された抗体は、重鎖内の２３２位のシステインを置換したセリン、または２３３位のシステインを置換したセリン、または２３６位のシステインを置換したセリン、または２３９位のシステインを置換したセリン、または前記修飾の２つ、３つ、もしくは全ての任意の組み合わせを含む；
（ｄ）前記修飾された抗体は、重鎖内の２３３位のシステインを置換したセリンを含む；
（ｅ）前記修飾された抗体は、ヒト細胞表面で発現されるＴＮＦもしくはＴＮＦＲスーパーファミリーメンバーまたはＢ７ファミリーメンバーに特異的に結合する；
（ｆ）前記修飾された抗体は、ヒト免疫細胞の少なくとも１つのタイプに特異的に結合する；
（ｇ）前記修飾された抗体は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージ、単球、ＮＫ細胞、または樹状細胞で発現される受容体またはリガンドに特異的に結合する；
（ｈ）前記修飾された抗体は、全体的なヒトｌｇＧ２重鎖及び軽鎖定常領域を含む；
（ｉ）前記修飾された抗体は、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域を欠く；
（ｊ）前記修飾された抗体のアンタゴニスト性は、ＦｃγＲ非依存性である；及び／または
（ｋ）前記修飾された抗体は、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）、ＬＴα、ＬＴβ、ＦＡＳＬ（ＣＤ１７８）、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ（ＣＤ１５３）、ＣＤ２７、ＣＤ２７Ｌ（ＣＤ７０）、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＴＲＡＩＬ／ＡＰＯ−２Ｌ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＴＮＦ、ＴＮＦ−Ｒ、ＴＲＡＮＣＥ、ＴＲＡＮＣＥ−Ｒ、ＧＩＴＲまたは「グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体」、ＴＷＥＡＫ、及びＦＮ１４から選択されるＴＮＦＲスーパーファミリーメンバーに特異的に結合し、場合によりＴＮＦＲまたはＢ７ファミリーメンバーは、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、Ｂ７．１、Ｂ７．２、またはＣＤ７０である、
請求項１または５に記載の修飾された抗体。 - 請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾された抗体を含む、医薬組成物または診断組成物であって、場合により：
（ａ）実質的に均質である、即ち、前記抗体の任意の他の「ｈ２ａ」または「ｈ２ｂ」形態を実質的に含まない；
（ｂ）前記抗体の任意の他の形態を最大０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％含む；
（ｃ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾された抗体の有効量を含む；及び／または
（ｄ）別の免疫アゴニストもしくはアンタゴニストまたは他の活性剤、例えば抗体またはサイトカインを含む、
前記医薬組成物または診断組成物。 - 医薬に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の修飾された抗体を含む、修飾された抗体または組成物。
- 癌、アレルギー、感染症、自己免疫疾患、または炎症から選択される病態の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の修飾された抗体を含む、修飾された抗体または組成物。
- ＬＯＢ７．４の可変領域、またはＣＤ４０、４−１ＢＢ、もしくはＣＤ２８に特異的な別の抗体の可変領域を含む抗体の投与を含む請求項７に記載の使用のための、修飾された抗体または組成物。
- 組換え宿主細胞において、請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾された抗体を発現する方法。
- 前記修飾された抗体の軽鎖及び重鎖の発現が、誘導型または構成型プロモーターまたはプロモーター（複数）により調節される、請求項１１に記載の方法。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾された抗体を発現し、場合により分泌する、組換え宿主細胞。
- 哺乳動物、酵母、真菌、細菌、または昆虫の細胞である、請求項１３に記載の組換え宿主細胞。
- ヒトタンパク質の内因性グリコシル化に必要な酵素を発現するか、または発現するように操作されている、請求項１３または１４に記載の組換え宿主細胞。
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