JP2017510607A - Ｓ１ｐ調節剤即時放出投与レジメン - Google Patents

Abstract

本発明は、自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモド（ＢＡＦ３１２）であって、即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、患者が事前のシポニモドによる特定の用量設定レジメンを経験している、シポニモドに関する。

Description

本発明は、即時放出剤形を投与し、シポニモドによる特定の用量設定レジメンを経験している患者を治療する、自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモド（ＢＡＦ３１２）に関する。

中枢神経系（ＣＮＳ）の最も一般的な炎症性脱髄疾患の１つは、脳および脊髄における神経細胞の絶縁性の覆いが損傷している、多発性硬化症（ＭＳ）である。ＭＳは、いくつかの形をとり、新たな症状は、孤立性発作（再発型）として発生するか、または時間の経過とともに強まる（進行型）。発作の間には、症状が完全に消失しうる。しかし、とりわけ疾患が進行するにつれて、永続的な神経学的問題がしばしば起こる。

診断時に、ＭＳ患者の８０％〜９０％が再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）を有する。この型のＭＳは、反復性再発、すなわち、神経症状の急性エピソードを特徴とする。ＲＲＭＳを有する患者の約８０％において、この型は、疾患を発症してからほぼ１９年後に、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）に進展する。進行は、再発の間にわずかな寛解を伴う時折の再発を伴ってまたは伴わずに進み、再発と無関係に、障害の持続的悪化の症状を示すことを特徴とする。抗炎症療法および免疫調節は、ＲＲＭＳ患者において有益な効果があるが、疾患の進行期ではほとんどまたは全く有益な効果がない。長い罹病期間を有する患者では、炎症性浸潤巣の数が減少するが、神経変性がより顕著な特徴になる。最近、脳における炎症がＲＲＭＳ患者にだけでなく、ＳＰＭＳ患者にも起こることが発見された。さらに、ＳＰＭＳを有する患者に、髄膜における炎症を見いだすことができる。ここで、髄膜における炎症の程度が神経変性の量と相関することが見いだされた。したがって、炎症は、少なくとも一部の患者における組織の変性を推進するように思われる。

ＭＳ脳における損傷の部位における甚大な小神経膠細胞の活性化ならびにこれらの細胞と変性稀突起神経膠細胞および軸索との密接な関連は、それらが脱髄および神経変性を媒介するうえで重要な役割を果たすことを示唆するものである。ｉｎ ｖｉｔｒｏならびにｉｎ ｖｉｖｏでの多くの研究で、小神経膠細胞の神経毒性が、侵害刺激の存在に起因しうるだけでなく、小神経膠細胞の応答を調節する重要な分子、例えば、神経伝達物質の非存在によっても引き起こされうることが示唆されている。正常の状態では、完全なニューロンは、小神経膠細胞を低応答性状態に維持しうる抗炎症性を有する多数の分子を産生する。したがって、これらの分子が喪失する場合には、このブレーキシステムが除去され、小神経膠細胞の活性化が起こりうる。ＭＳの経過中にこの制限の源は、神経変性のために徐々に失われることを示唆しうる。おそらく、この喪失は、ＲＲＭＳを有する患者では依然として臨界閾値を下回っており、疾患が二次性進行性経過に変化した場合、この閾値を上回る。そのとき、環境のごくわずかな変化でさえも、小神経膠細胞の活性化のブレーキを解除するのに十分でありうる。これらの条件下では、小神経膠細胞は、刺激に過剰反応し、神経毒分子の発現を上方制御し、刺激誘因が存在する限り、最終的にニューロンの欠損を悪化させうる。

さらに、ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳ（一次性進行型ＭＳ）における中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症は、ＲＲＭＳの炎症と異なる。再発時のＲＲＭＳでは、血液脳関門が開き、多数の血行性Ｔ細胞および単球／マクロファージがＣＮＳ実質に入り、炎症誘発因子を局所的に放出する。寛解中のＲＲＭＳでは、血液脳関門が修復され、小神経膠細胞の活性化の程度はそのままで実質内Ｔ細胞の数が劇的に減少する。進行型ＭＳでは、炎症は、閉じた血液脳関門の背後に閉じ込められ、ＣＮＳ実質の損傷は、小神経膠細胞に作用する拡散性因子および少数の実質内Ｔ細胞の作用によって引き起こされる。この所見は、進行型ＭＳではリンパ濾胞様構造がＣＮＳの結合組織コンパートメント内、髄膜および大きい血管周囲腔内に形成されるという所見により裏付けられる。したがって、ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳを有する患者における現行の免疫抑制または免疫調節治療の不成功は、それらが血液脳関門を通過し、ＣＮＳ内で治療的に適切な濃度に達することができないことに関連する可能性があることが示唆されている。

出現したり消失するのが常だったＲＲＭＳの再発および寛解は、ＳＰＭＳにつながる疾患の間断のない徐々の悪化に変化する。ＲＲＭＳを予測することはできないが、明らかな発作とそれに続く回復のパターンは、典型的には一貫している。ＳＰＭＳについては、再発は、さほどはっきりしない傾向がある。それらは、頻度が低いが起こるか、または全く起こらない。再発が起こる場合、それらの回復は、通常ＲＲＭＳほど完全ではない。ＳＰＭＳへの変化を示す症状は、脱力および協調運動不能の間断のない亢進；脚筋の硬直、引きつれ；腸および膀胱の問題；より激しい疲労、抑うつおよび思考の問題を含む。いくつかの薬物がＲＲＭＳを治療することで知られているが、ＳＰＭＳの治療は一般的により困難である。とりわけＲＲＭＳを治療するのに有用である抗炎症または免疫調節薬は、ＳＰＭＳを治療することができない。

スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体は、密接に関連した脂質活性化Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５（それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれる）は、Ｓ１Ｐに特異的な受容体として同定されている。ある特定のＳ１Ｐ受容体は、リンパ球相互作用により媒介される疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患およびがんに関連する。したがって、Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、ＭＳを治療するための興味深いクラスの化合物である。

Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、例えば、リンパ球相互作用により媒介される疾患を治療するための興味深い、大部分有効な化合物であるが、例えば、治療用量で負の変時性副作用をもたらす可能性がある。すなわち、それらは、国際公開第２０１０／０７２７０３号パンフレットに記載されているような、心律動を低下させる可能性がある（徐脈）。１０ｍｇのシポニミドの投与は、約１０拍／分の心拍数の低下を引き起こす可能性がある。この副作用は、完全に健康な患者については大きな問題とならない可能性があるが、臨床状態の低下を有する患者、例えば、ＳＰＭＳを有する患者については危機的である可能性がある。

この副作用の結果として、Ｓ１Ｐ調節剤療法は、心律動が許容できるレベルで維持されていることを確認するために、一般的に病院において綿密な医学的管理（初回投与モニタリング）下で開始されなければならない。

国際公開第２０１２／０９５８５３号パンフレットは、免疫抑制化合物の修正放出製剤、特にＳ１Ｐ受容体調節剤の製剤を記載している。一部のＳ１Ｐ受容体調節剤の投与に時として随伴する公知の負の変時性副作用および房室ブロックを最小限にするために、シポニミドのゼロ次、すなわち線形の修正放出プロファイル、例えば、少なくとも５時間の期間のゼロ次放出プロファイルをもたらすことが示唆されている。

したがって、副作用が少ない、自己免疫疾患、例えば、ＳＰＭＳの治療に有効な医薬、とりわけ徐脈を防ぎうる医薬が必要である。

国際公開第２０１２／０９５８５３号パンフレットの教示に反して、シポニモドの特定の用量設定レジメンを経験している患者に投与する場合に、負の変時性副作用が著しく少ないまたは完全に排除された、シポニモドの即時放出剤形を自己免疫疾患の治療、好ましくはＳＰＭＳの治療に用いることができることが今回驚くべきことに見いだされた。

したがって、本発明の対象は、自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、シポニモドである。

シポニモドを含む剤形の製造の流れ図を示す図である。 ＳＪＬ／ＪマウスにおけるＰＬＰ_{１３９−１５１}誘発ＥＡＥの再発および進行を治療するためのシポニモドの使用を示す図である。

驚くべきことに即時放出剤形のシポニモドを、シポニモドの特定の用量設定レジメン（滴定レジメンともいう）を経験している自己免疫疾患患者、例えば、ＳＰＭＳ患者に投与することにより、シポニモドの投与に随伴しうる負の変時性副作用を著しく減少または完全に排除できることが見いだされた。特に、心拍数の突然の低下を避けることができる。本発明の特定の投与レジメンに従ってシポニモドを投与することにより、シポニモドを服用する患者が心臓に対する影響、例えば、房室（ＡＶ）ブロックまたは心臓休止に苦しむリスクも著しく減少または完全に排除することができる。さらに、本発明の特定の投与レジメンは、リスク対効果比がさもなければさほど有利でないカテゴリーの患者に、シポニモドを投与することを促進／可能にしうる。そのような患者は、例えば、心臓の問題、例えば、心不全もしくは不整脈に罹患しているもしくは罹患し易い患者、高度房室ブロックもしくは洞不全症候群に罹患しているもしくは罹患し易い患者、失神エピソードの前歴を有する患者、または抗不整脈薬による治療中の患者のような、ベータブロッカーもしくは抗不整脈治療を受けている患者、またはシポニモド維持投与レジメンにおける中断もしくは治療休止日、例えば、３日を超える、４、６、８もしくは１０日を超える休止日を経験した患者を含みうる。本発明の投与レジメンは、負の変時性副作用および／またはシポニモド療法におそらく関連するＡＶブロック効果が最小限で／全くなしにシポニモドの標準１日治療投与量範囲が達成されることを可能にする、シポニモド療法の開始／維持のためのレジメンである。

疑いを避けるために、本明細書の「背景」と題する項で先に開示した情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読むべきであることをここで述べる。

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」および「含有する（contain）」という語ならびにそれらの変形形態は、「含むが、限定されない」ことを意味し、それらは、他の部分、添加物、成分、整数またはステップを除外することを意図しない（かつ除外しない）。

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、単数形は、文脈上他の状態が要求されない限り、複数を包含する。特に、不定冠詞が用いられている場合、本明細書（説明および特許請求の範囲の両方を包含する）は、文脈上他の状態が要求されない限り、単数に加えて複数も意図するものと理解すべきである。

本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載の特徴、整数、特性、化合物、化学部分または基は、それとの不適合性でない限り、本明細書に記載の他の任意の態様、実施形態または実施例に適用できると理解すべきである。本明細書（すべての添付の特許請求の範囲、要約および図面）で開示する特徴のすべて、および／またはそのように開示するあらゆる方法もしくはプロセスのステップのすべてを、そのような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除いて、あらゆる組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（すべての添付の特許請求の範囲、要約および図面）で開示する特徴の、あらゆる新規のもの、もしくはあらゆる新規の組合せに、またはそのように開示するあらゆる方法もしくはプロセスのステップの、あらゆる新規のもの、もしくはあらゆる新規の組合せにまで及ぶ。

本明細書で用いる「シポニモド」は、式（Ｉ）

の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、多形体、溶媒和物および／または水和物を含むと理解される。本明細書で用いるシポニモドは、ＩＵＰＡＣ名１−｛４−［１−（（Ｅ）−４−シクロへキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（ＢＡＦ３１２）を有する。

本発明の好ましい実施形態では、シポニモドは、シポニモド遊離塩基またはシポニモド塩の形態で存在する。シポニモドの薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩、または適切な場合、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩ならびにリシンなどの二塩基性アミノ酸との塩を含む。好ましい実施形態では、シポニモドは、ヘミフマル酸塩の形態である。

本発明の一実施形態では、シポニモドは、非晶質の形態または結晶の形態で、好ましくは結晶の形態で提供することができる。

「結晶性」という用語は、構成原子、分子またはイオンが空間のすべての３つの次元に広がる規則正しいパターンで配置されている固体物質の状態を記述するために本発明に関連して用いることができる。

本発明のシポニモドは、純粋に結晶性シポニモドからなりうる。あるいは、それは、少量の非結晶性シポニモド成分も含有しうる。本発明の一実施形態では、本発明の剤形に含有されるシポニモドは、８５〜９９．９９９重量％、より好ましくは９０〜９９．９９重量％、最も好ましくは９５〜９９．９重量％の結晶性シポニモドでありうる。

一般的に、シポニモドは、微粒子の形態で本発明の剤形に用いることができる。シポニモドは、好ましくは１０〜１００μｍ、より好ましくは１５〜８０μｍ、最も好ましくは３０〜７０μｍの平均粒径Ｘ９０を有しうる。

粒径Ｘ９０は、積分体積分布のＸ９０値としても表され、９０体積パーセントの粒子がＸ９０値に対応する直径より小さい直径を有する粒径と本発明に関連して定義される。同様に、１０体積パーセントの粒子がＸ９０値より大きい直径を有する。Ｘ１０およびＸ５０値は、それに応じて定義される。

さらに、シポニモドは、好ましくは１〜２５μｍ、より好ましくは２〜２２μｍ、さらにより好ましくは４〜２０μｍ、とりわけ５〜１７μｍの平均粒径Ｘ５０を有しうる。

なおさらに、シポニモドは、好ましくは０．５〜５μｍ、より好ましくは１〜４μｍ、さらにより好ましくは１．２〜３μｍ、とりわけ好ましくは１．５〜２．７μｍの平均粒径Ｘ１０を有しうる。

好ましい実施形態では、Ｘ９０／Ｘ５０比は、１．０〜１００、好ましくは１．２〜１０、より好ましくは２．５〜４．０でありうる。好ましい実施形態では、Ｘ５０／Ｘ１０比は、１．１〜１０、好ましくは１．２〜５、より好ましくは２．５〜４．０でありうる。

体積基準の粒径分布は、レーザー回折法を用いて測定することができる。特に、それは、Ｃｕｖｅｔｔｅ分散デバイスを用いたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓデバイス（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｎＨ製、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定することができる。測定を行うために、滑らかで均一なペーストが形成されるまでボルテックスを用いて原薬を分散助剤（Ｏｃｔａｓｔａｔ ５０００（Ｏｃｔｅｌ ｃｏｒｐ））と混合することにより保存分散体を調製した。次いで、ペーストを揮発油を用いて３〜６ｍｌの最終容積に希釈し、混合した。最終溶液の光学濃度を５％未満に維持した。百分率値は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ機器のソフトウエアにより平均累積体積サイズ曲線から計算した。好ましくは、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ法を計算のために用いる。

維持レジメンのシポニモド即時放出剤形は、遊離塩基の形態のシポニモドの量に対して２ｍｇのシポニモドを含有する。シポニモドは、塩の形態で存在しうるので、それぞれの塩形成剤（例えば、それぞれの酸）の量をそれに応じて加えなければならない。用量設定レジメンの剤形に同様の考慮が当てはまる。１日目の０．２５ｍｇ、２日目の０．２５ｍｇ、３日目の０．５ｍｇ、４日目の０．７５ｍｇおよび５日目の１．２５ｍｇのシポニモドの量は、遊離形のシポニモドの量を指す。

好ましくは、即時放出剤形は、維持レジメンならびに用量設定レジメンで投与する。

一般的に、「維持レジメン」という用語は、増量が完了した後のシポニモドの投与を指す。前記維持レジメンは、２ｍｇの維持用量の投与を含む。好ましくは、維持レジメンは、例えば、数日、数週間、数カ月又は数年にわたって連続的に行う。

一般的に、「即時放出剤形」という用語は、３０分後のＵＳＰ装置ＩＩ（パドル、０．２５ｍｇ有効成分含量では５００ｍＬ、０．５、１および２ｍｇ有効成分含量では９００ｍＬ、リン酸緩衝液＋０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ±２ｒｐｍ、３７℃±０．５℃）による剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが好ましくは少なくとも８０％、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超の含量の放出を示す剤形を表す。放出は、最大１００％でありうる。

一般的に、「即時放出剤形」という用語は、３０分後のＵＳＰ装置ＩＩ（パドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液＋０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃）による剤形の放出プロファイルが好ましくは少なくとも８０％、好ましくは９０％超、とりわけ９５％超の含量の放出を示す剤形、または前記剤形と生物学的に同等な剤形を表す。

Ｔｗｅｅｎ８０は、式

のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートという名称を有し、好ましくは約１．０６〜１．０９ｇ／ｍＬの２５℃における密度、３００〜５００ｍＰａ・ｓの２５℃における粘度およびグリフィンの方法により測定された、１５．０のＨＬＢ値（親水性親油性バランス値）を有する。

本発明によれば、実施例１に記載の剤形と生物学的に同等な剤形である剤形が即時放出剤形であることが理解される。

一般的に、「生物学的に同等な剤形」という用語は、例えば、２００３年の「FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations」または２０００年の「EMEA Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence」に記載されている、別の剤形に関するＦＤＡまたはＥＭＡの基準を満たしている剤形を表す。これらの勧告によれば、パラメーターおよび対応する９０％信頼区間は、参照調製物の８０〜１２５％の許容範囲内にあるべきである。生物学的同等性を立証するために、試験製品の薬物動態測定値の１０のうちの９がこの許容範囲内にあることが必要である。それらの基準による生物学的同等性に関連するパラメーターは、ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔである。

本発明の一実施形態では、シポニモドの剤形は、経口固形剤形である。本発明の一実施形態では、シポニモドの剤形は、好ましくは錠剤である。あるいは、本発明の剤形は、カプセル剤でありうる。

本発明の即時放出剤形は、上述のようにシポニモドを準備し、シポニモドを少なくとも１つの医薬賦形剤と配合することによって形成させることができる。典型的な医薬賦形剤は、滑沢剤、流動促進剤、増量剤、崩壊剤、湿気保護剤および結合剤を含む。

増量剤は、一般的に原薬に体積および／または質量を加えるのに適し、それにより、剤形の調製に際して、その正確な計量および取り扱いを容易にする物質である。増量剤はまた、典型的には、錠剤またはカプセル剤のサイズを大きくし、その製造に実際に役立ち、消費者による使用にも都合よいものとなる。

適切な増量剤は、植物セルロース（純植物増量剤）；ヒドロキシプロピルセルロース；リン酸カルシウム；リン酸二水素カルシウム；炭酸カルシウム；炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミン酸マグネシウム；マンニトール、マルチトール、イソマルト、ソルビトール、キシリトール、トレイトールおよびエリスリトールなどの糖アルコール；水素化植物油などのトリグリセリド；カラゲナン、寒天およびペクチンなどの粘質物；アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトースなどの単糖；イソマルトース、マルトース、ラクトース、スクロースなどの二糖；ラフィノース、オリゴフルクトース、シクロデキストリン、マルトデキストリンなどのオリゴ糖；トウモロコシデンプンなどのデンプン、グリコーゲンおよび結晶性セルロースなどのセルロールなどの多糖；ならびにそれらの混合物である。好ましくは、結晶性セルロースおよびラクトースを増量剤として用いることができる。

一般的に、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して０〜９０重量％、好ましくは２０〜９０重量％、より好ましくは３０〜８０重量％の増量剤を含みうる。

滑沢剤は、一般的にすべり摩擦を減少させるのに適する物質である。特に、その意図は、一方では、ダイス内を上下に動くパンチとダイス壁との間、および他方では、錠剤の端とダイス壁との間の錠剤のプレス中に認められるすべり摩擦を減少させることである。適切な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよび／またはベヘン酸グリセリルである。

一般的に、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して０〜１０重量％、好ましくは０．０１〜８重量％、より好ましくは０．１〜５重量％の滑沢剤を含みうる。

結合剤は、要求される機械的強度を有する粒剤または錠剤を形成することができることを保証する物質である。結合剤は、例えば、サッカロース；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；デンプン；ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体でありうる。好ましくは、ポリビニルピロリドンを結合剤として用いることができる。

一般的に、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して０〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％の結合剤を含みうる。

流動促進剤は、流動性を改善するために用いることができる。好ましい流動促進剤は、コロイダルシリカである。

一般的に、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して０〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％の流動促進剤を含みうる。

崩壊剤は、液体、好ましくは水と接触したときに、崩壊してより小さい断片になる中間体の能力を増強させうる物質である。好ましい崩壊剤は、グアールガラクトマンナン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはそれらの混合物である。好ましくは、クロスカルメロースおよびクロスポビドンを用いることができる。

一般的に、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して０〜２０重量％、好ましくは１〜１２重量％、より好ましくは２〜８重量％の崩壊剤を含みうる。

本発明の好ましい実施形態では、即時放出剤形は、湿気保護剤を含む。湿気保護剤は、剤形の形成プロセスおよび／または保存中にシポニモド粒子を湿気から保護するのに適する物質である。

一実施形態では、湿気保護剤は、水素化植物油、ヒマシ油、ステアリン酸パルミトール、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される。好ましくは、ベヘン酸グリセリルを湿気保護剤として用いる。湿気保護剤は、潤滑性も有しうる。湿気保護剤を用いる場合、剤形がさらなる滑沢剤を含有しないことが好ましい。

一般的に、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して０〜２０重量％、好ましくは１〜１２重量％、より好ましくは２〜８重量％の湿気保護剤を含みうる。

好ましい実施形態では、本発明の剤形は、
０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％のシポニモドと、
０〜１０重量％、好ましくは０．２〜６重量％の湿気保護剤と、
０〜１５重量％、好ましくは１〜８重量％の崩壊剤と、
０〜１５重量％、任意選択で１〜８重量％の結合剤と、
０〜９９．９重量％、好ましくは５０〜９０重量％の増量剤と、
０〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％の流動促進剤と
を含む。

好ましい実施形態では、好ましくは維持レジメンにおける使用のための本発明の剤形は、
２ｍｇのシポニモドと、
０〜１５ｍｇ、好ましくは１〜８ｍｇの湿気保護剤と、
０〜２５ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇの崩壊剤と、
１５〜２５０ｍｇ、好ましくは３０〜８５ｍｇの増量剤と、
０〜５０ｍｇ、任意選択で５〜２０ｍｇの結合剤と、
０〜２０ｍｇの流動促進剤、好ましくは１〜１０ｍｇの流動促進剤と
を含む。

好ましい実施形態では、好ましくは用量設定レジメンにおける使用のための本発明の剤形は、
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇのシポニモドと、
０〜１５ｍｇ、好ましくは１〜８ｍｇの湿気保護剤と、
０〜２５ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇの崩壊剤と、
１５〜２５０ｍｇ、好ましくは３０〜８５ｍｇの増量剤と、
０〜５０ｍｇ、任意選択で５〜２０ｍｇの結合剤と、
０〜２０ｍｇの流動促進剤、好ましくは１〜１０ｍｇの流動促進剤と
を含む。

シポニモドと少なくとも１種の医薬賦形剤との上記の混合物は、剤形、例えば、カプセル剤または錠剤、好ましくは錠剤に変換することができる。

剤形は、直接圧縮により形成させることができる。したがって、上記の配合混合物を錠剤に圧縮することができる。

あるいは、剤形は、乾式造粒により形成させることができる。乾式造粒は、乾燥粉末の配合、初期圧縮（スラッギングまたはローラー圧縮）、粉砕、顆粒外賦形剤の添加および圧縮またはカプセル充填の前の滑沢のステップを含む。

さらに、剤形が錠剤である場合、錠剤にフィルムコーティングすることができる。この目的のために、錠剤にフィルムコーティングする標準的方法を用いることができる。しかし、シポニモドおよび賦形剤の上記の量は、コーティングされていない錠剤に関するものである。

フィルムコーティングのために、修飾セルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルフタレートおよび／またはシェラックなどの高分子物質を用いることが好ましい。一実施形態では、コーティングは、２〜８０μｍ、より好ましくは５〜５０μｍの厚さを有しうる。

好ましい剤形を上で述べた。さらに好ましい実施形態では、維持レジメンの２ｍｇ剤形は、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１０〜２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１４．５〜１６．５ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１５．０〜１６．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび３００〜７００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは５１０〜５５０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは５２０〜５４０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである。

「Ｃｍａｘ」は、例えば、下記のように決定される、血漿中のシポニモドのピーク濃度を意味する。「ＡＵＣｌａｓｔ」は、シポニモドの生物学的利用能を表し、ゼロ時間から定量可能な最終濃度の時点までの血漿薬物濃度時間プロファイルの曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することにより測定される。ＡＵＣｌａｓｔは、下記のように決定することができる。

さらに好ましい実施形態では、維持レジメンの単一２ｍｇ剤形のゼロ時間から無限時間までのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＵＣ時間プロファイル（ＡＵＣｉｎｆ）は、３５０〜７５９ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５２０〜６００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは５４０〜５８０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは５５０〜５７０ｈ・ｎｇ／ｍｌである。

本発明のさらに好ましい実施形態では、維持レジメンの単一２ｍｇシポニモド剤形の投与は、ｉｎ ｖｉｖｏで３〜８時間、好ましくは３〜７時間、より好ましくは３〜６時間、最も好ましくは３〜５時間のＴｍａｘをもたらす。

「Ｔｍａｘ」は、投与してからＣｍａｘに到達するまでの時間を意味する。

Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＴｍａｘ値は典型的には、２０〜４０歳の健常対象においてｉｎ ｖｉｖｏで決定することができる。対象は、分布容積の大きな変動を最小限にするために、典型的には理想体重からの最大±１０％の逸脱を有する。理想的には、医薬の投与は、空腹時に行う。投与液の種類および量は、すべての投与およびすべての対象について同じである。血液試料は、測定の正確さを高めるために、初期において後期よりも高い頻度で採取する。ＡＵＣ値は、好ましくは台形公式を用いて１回の投与後に計算する。

さらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの０．２５ｍｇ剤形は、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１．３〜２．６ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１．５〜２．４ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１．７〜２．２ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１．９〜２．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを、および４５〜９０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５０〜８０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは５５〜７５ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６０〜７０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである。

さらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの単一０．２５ｍｇ剤形のゼロ時間から無限時間までのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＵＣ時間プロファイル（ＡＵＣｉｎｆ）は、４７〜９５ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５５〜８５ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは６０〜８０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６５〜７５ｈ・ｎｇ／ｍｌである。

本発明のさらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの単一０．２５ｍｇシポニモド剤形の投与は、ｉｎ ｖｉｖｏで３〜８時間、好ましくは３〜７時間、より好ましくは３〜６時間、最も好ましくは３〜５時間のＴｍａｘをもたらす。

さらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの０．５ｍｇ剤形は、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで２．６〜５．２ｎｇ／ｍｌ、好ましくは３．０〜４．８ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは３．４〜４．４ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３．７〜４．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを、および９０〜１８ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１００〜１６０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１１０〜１５０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１２０〜１４０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである。

さらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの単一０．５ｍｇ剤形のゼロ時間から無限時間までのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＵＣ時間プロファイル（ＡＵＣｉｎｆ）は、９５〜１９０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１１０〜１７０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１２０〜１６０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１３０〜１５０ｈ・ｎｇ／ｍｌである。

本発明のさらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの単一０．５ｍｇシポニモド剤形の投与は、ｉｎ ｖｉｖｏで３〜８時間、好ましくは３〜７時間、より好ましくは３〜６時間、最も好ましくは３〜５時間のＴｍａｘをもたらす。

さらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの１ｍｇ剤形は、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで５〜１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５．５〜９．５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは６〜９ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは７〜８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを、および１８０〜３６０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２００〜３２０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは２２０〜３００ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは２４０〜２８０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである。

さらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの単一１ｍｇ剤形のゼロ時間から無限時間までのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＵＣ時間プロファイル（ＡＵＣｉｎｆ）は、１９０〜３７０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２２０〜３４０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１４０〜３２０ｈ・ｎｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは２３０〜３００ｈ・ｎｇ／ｍｌである。

本発明のさらに好ましい実施形態では、用量設定レジメンの単一１ｍｇシポニモド剤形の投与は、ｉｎ ｖｉｖｏで３〜８時間、好ましくは３〜７時間、より好ましくは３〜６時間、最も好ましくは３〜５時間のＴｍａｘをもたらす。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、維持レジメンならびに患者が事前に経験している用量設定レジメンにおいて１日１回投与する。

一実施形態では、患者は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたは１ｍｇのシポニモドを含む剤形を用いた、用量設定レジメンを事前に経験している。

一実施形態では、患者は、１日目における０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形の１回の投与、２日目における０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形の１回の投与、３日目における０．５ｍｇのシポニモドを含む剤形の１回の投与、４日目における０．５ｍｇのシポニモドを含む剤形と０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形との１回の併用投与、および５日目における１ｍｇのシポニモドを含む剤形と０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形との１回の併用投与の事前の用量設定レジメンを経験している。

本発明のシポニモドは、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）および再発型ＳＰＭＳのような自己免疫疾患の治療に用いる。本発明のシポニモドは、好ましくはＲＲＭＳおよび／またはＳＰＭＳ、最も好ましくはＳＰＭＳの治療に用いる。

「ＳＰＭＳ」は、「初期の再発寛解型疾患経過と、それに続く時折の再発、わずかな寛解およびプラトーを伴うまたは伴わない進行」と定義される（Lublin, F.D., Reingold, S.C. (1996) Defining the clinical course of multiple sclerosis. Neurology, 46: 907-911）。初期の再発寛解型疾患経過を有するＭＳの診断は、２０１０年改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ判定基準（Polman CH, Reingold S, Banwell B, et al. (2011). Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol; 68: 292-302）により定義される。進行は、再発からの不完全な回復によって説明されない（Lublin, F.D., Baier, M., Cutter, G. (2003) Effect of relapses on development on residual deficit in multiple sclerosis. Neurology, 51: 1528-1532）少なくとも６カ月間にわたる神経障害の持続的悪化（Rovaris M., Confavreux C., Furlan R. et al. (2006). Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges; Lancet Neurology 5: 343-354）を意味する。

一実施形態では、シポニモドは、再発の非存在下での、または再発に無関係に、少なくとも６カ月の持続時間の障害の進行性亢進を特徴とするＳＰＭＳ患者の治療に用いる。

一実施形態では、シポニモドは、２．０〜８．０、より好ましくは２．５〜７．０、最も好ましくは３．０〜６．５のＥＤＳＳスコアを有する障害状態を有するＳＰＭＳ患者の治療に用いる。

「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症における障害を定量化する方法であるＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度評価尺度を表す（表１参照）。ＥＤＳＳは、８つの機能系（ＦＳ）における障害を定量化し、神経科医がこれらのそれぞれに機能系スコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にする。Ｋｕｒｔｚｋｅは、機能系を錐体、小脳、脳幹、感覚、腸および膀胱、視覚、大脳、その他のように定義している。

機能系（ＦＳ）は、臨床で観察される障害のレベルを最も十分に反映させるための０（低レベルの問題）から５（高レベルの問題）までの評価尺度で採点する。「その他」カテゴリーは、数値的に評価されずに、運動の消失のような特定の問題に関連する障害を測定するものである。

対照的に、総ＥＤＳＳスコアは、歩行とＦＳスコアとの２つの因子により決定される。４．０未満のＥＤＳＳスコアは、ＦＳスコアのみにより決定される。４．０およびそれを超えるＥＤＳＳスコアを有する人は、ある程度の歩行障害を有する。４．０から９．５までのスコアは、歩行能力およびＦＳスコアの両方により決定される。

「治療」／「治療する」という用語は、本明細書で用いる場合、（１）状態、障害もしくは病態に苦しむもしくは罹患しやすい可能性があるが、状態、障害もしくは病態の臨床もしくは潜在性症状を未だ経験もしくは示さない、動物、特に哺乳動物およびとりわけヒトにおいて発生する状態、障害もしくは病態の臨床症状の出現を予防もしくは遅延させること、（２）状態、障害もしくは病態を抑制すること（例えば、疾患、または維持治療の場合に、その再発の、その少なくとも１つの臨床もしくは潜在性症状の発生を停止、低減もしくは遅延させること）および／または（３）病態を軽減すること（すなわち、状態、障害もしくは病態またはその臨床もしくは潜在性症状の少なくとも１つの退行をもたらすこと）を含む。治療を受ける患者にとっての便益は、統計的に有意であるか、または患者もしくは医師に少なくとも知覚できるものである。しかし、疾患を治療するために医薬を患者に投与する場合、結果は、必ずしも効果的な治療であるとは限らないことは、十分に理解されよう。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、ＲＲＭＳまたはＳＰＭＳ、好ましくはＳＰＭＳの症状を低減するのに有効である。一実施形態では、症状は、ＭＲＩモニター多発性硬化症疾患活動性、障害の進行、脳萎縮、神経細胞機能障害、神経細胞損傷、神経細胞変性、視覚機能の低下、運動障害、認知障害、脳容積の低下、一般健康状態、機能状態および／または生活の質の低下である。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、ＳＰＭＳを有する患者において、例えば、ＥＤＳＳにより評価される、障害の進行を遅らせる。

一実施形態では、治療は、未治療患者と比較してＥＤＳＳにより測定されるＳＰＭＳを有する患者における３カ月に確認される障害の進行までの時間を延長させることを含む。ＥＤＳＳにより測定される障害の進行は典型的には、ベースラインからの少なくとも１ポイント（３．０〜５．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者において）のまたは少なくとも０．５ポイント（５．５〜６．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者において）の増加と定義される。進行が持続的であることを確認するために、この増加は、３カ月後の来診時に存在しなければならない。

一実施形態では、３カ月に確認される障害の進行までの時間を少なくとも１０％延長させる。

一実施形態では、３カ月に確認される障害の進行にまでの時間を少なくとも２５％延長させる。

一実施形態では、３カ月に確認される障害の進行までの時間を２０〜７５％延長させる。

一実施形態では、３カ月に確認される障害の進行までの時間を１０〜７５％延長させる。

別の実施形態では、３カ月に確認される障害の進行までの時間を２５〜５０％延長させる。

別の実施形態では、３カ月に確認される障害の進行までの時間を２５〜４０％延長させる。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、ＳＰＭＳを有する患者において、例えば、時限２５フィート歩行テスト（Ｔ２５−ＦＷ）により評価される、運動障害の悪化を遅らせる。

Ｔ２５−ＦＷは、時限２５フィート歩行に基づく定量的な移動性および下肢機能遂行能力テストである。患者を明瞭に標示された２５フィートコースの一端に導き、できる限り速やかに、ただし安全に２５フィート歩くように指示する。時間は、開始する指示の開始および患者が２５フィート標識に到達したときの終了から計算する。患者に同じ距離を歩いて戻らせることにより、課題を再び直ちに繰り返えさせる。Ｔ２５−ＦＷは、上肢機能、歩行および認知機能を評価する複合尺度である、多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）の３つの構成要素の１つである（Fisher JS et al. for the National MS Society Clinical Outcomes Assessment Task Force (1999). The multiple sclerosis functional composite measure: an integrated approach to MS clinical outcome assessment. Mult Scler; 5: 244-250）。

一実施形態では、治療は、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を遅らせることを含む。

一実施形態では、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を少なくとも１０％延長させる。

一実施形態では、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を少なくとも２５％延長させる。

一実施形態では、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を１０〜８０％延長させる。

一実施形態では、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を２０〜８０％延長させる。

別の実施形態では、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を２５〜７０％延長させる。

別の実施形態では、未治療患者と比較してＴ２５−ＦＷにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を２５〜５０％延長させる。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、ＳＰＭＳを有する患者において、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により測定される、未治療患者と比較してベースラインからのＴ２病変容積の増加、例えば、治療の２年以内の増加を低減させる。Ｔ２病変は、Ｔ２コントラストを強調するＭＲ画像を用いて検出する。Ｔ２病変は、新たな炎症活動を表す。

一実施形態では、ベースラインからの治療の２年以内のＴ２病変容積の増加を未治療患者と比較して少なくとも１０％低減させる。

一実施形態では、ベースラインからの治療の２年以内のＴ２病変容積の増加を未治療患者と比較して少なくとも２５％低減させる。

一実施形態では、ベースラインからの治療の２年以内のＴ２病変容積の増加を未治療患者と比較して１０〜１００％低減させる。

一実施形態では、ベースラインからの治療の２年以内のＴ２病変容積の増加を未治療患者と比較して２０〜１００％低減させる。

別の実施形態では、ベースラインからの治療の２年以内のＴ２病変容積の増加を未治療患者と比較して２５〜９０％低減させる。

別の実施形態では、ベースラインからの治療の２年以内のＴ２病変容積の増加を未治療患者と比較して３０〜８０％低減させる。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、パーセント脳容積変化率により測定される、ＳＰＭＳを有する患者における脳容積の減少を低減または抑制する。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、ＳＰＭＳを有する患者において、ＥＱ−５Ｄにより定義される、一般健康状態を向上させるまたは一般健康状態の低下を遅らせる。ＥＱ−５Ｄは、一般健康状態を測定するために用いられる標準化質問票である。ＥＱ−５Ｄは、５つのドメイン（移動性、セルフケア、ふだんの活動、痛み／不快感、不安／抑うつ）を測定する。

一実施形態では、本発明のシポニモドは、ＳＰＭＳを有する患者において、多発性硬化症の身体的（２０項目）および心理的（９項目）影響を測定する手段である、多発性硬化症影響評価尺度（ＭＳＩＳ−２９）により測定される健康に関連する生活の質の低下を向上または遅らせる。

本発明によれば、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、患者は、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している。前記用量設定レジメンにより患者にシポニモドを投与することにより、２ｍｇシポニモド維持レジメンをその後に施行する場合に、負の変時性副作用、とりわけ徐脈のリスクが低下することが見いだされた。したがって、２ｍｇシポニモドを用いる治療は、綿密な医学的管理（初回投与モニタリング）下で開始する必要はない。その結果として、モニタリングのために病院で治療を開始する必要がなく、健康リスクが最小限であるので、これは、患者にとって有益な効果を有する。

一実施形態では、負の変時性副作用がないこと、とりわけ心拍数の減少がないことが５日の用量設定の後の２ｍｇシポニモド即時放出剤形（維持用量）の投与後に認められる。

用量設定レジメンに用いるシポニモドは、２ｍｇ即時放出剤形に用いるシポニモドと同じまたはそれと異なっていてよい。好ましくは、用量設定レジメンに用いるシポニモドは、２ｍｇ即時放出剤形に用いるシポニモドと同じである。

本発明の好ましい実施形態では、用量設定レジメンおよび２ｍｇ即時放出剤形に用いるシポニモドは、シポニモドヘミフマレートである。一般的に、シポニモドの好ましい実施形態（例えば、塩、粒径）、賦形剤および溶解挙動の上文で示したすべての説明は、維持レジメンの剤形ならびに用量設定レジメンの剤形に好ましくは適用される。

本発明のさらなる態様は、自己免疫病態を有する患者を治療する方法である。

治療する方法は、シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、維持レジメンとして２ｍｇのシポニモドの即時放出剤形を投与することとを含み、用量設定レジメンは、１日目に０．２５ｍｇのシポニモドを、２日目に０．２５ｍｇのシポニモドを、３日目に０．５ｍｇのシポニモドを、４日目に０．７５ｍｇのシポニモドを、および５日目に１．２５ｍｇのシポニモドを投与することを含む。

本発明による自己免疫病態の例は、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）および再発型ＳＰＭＳである。好ましくは、本発明のシポニモドは、ＲＲＭＳおよび／またはＳＰＭＳ、最も好ましくはＳＰＭＳを治療するために用いる。

本発明のさらなる態様は、０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであり、キットは、０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する。キットは、使用説明書も含有しうる。

一実施形態では、キットは、０．２５ｍｇのシポニモドを含む１種のみの剤形を含みうる。次いで患者は、１日目と２日目に前記剤形の１つを、３日目に２つの剤形を、４日目に３つの剤形を、５日目に５つの剤形を服用してもよく、６日目に患者は、維持レジメンを開始する。

代替実施形態では、キットは、多数の低用量シポニモド剤形を含んでいてもよく、それらの投与量は、本発明の用量設定レジメンにおける使用に適合する。例えば、キットは、２種、３種または４種、例えば、３種の異なる低用量シポニモド剤形を含みうる。「低用量シポニモド剤形」は、１．２５ｍｇ以下のシポニモドを含む形態である。

一態様では、キットは、パック、例えば、１〜５種、例えば、２〜４種、例えば、３または４種の異なる剤形を含有するパックを含んでいてもよい。パックは、各ポーションが治療過程中の所定の日の患者の１日投与量を含有する、個々の貯蔵ポーションを含みうる。１日投与量は、１種または複数の異なる剤形で構成されていてもよい。この実施形態の一態様では、キットは、２〜４種、例えば、３種の剤形を含有するブリスターパックを含み、パックにおけるブリスターは、用量設定レジメン中に患者に投与するための１日投与量を含有し、１日投与量は、１種または複数の異なる剤形で構成されている。この実施形態の一態様では、パック、例えば、ブリスターパックは、初期治療期間の日数に対応する多数のブリスターを含みうる。別の態様では、ブリスターパックは、低投与量および治療用剤形を含む総治療期間が臨床的に好都合な期間、例えば、１週間または２週間存続するように、維持レジメンの治療用量、すなわち、２ｍｇのシポニモドを含有する１つまたは複数のブリスターも含有しうる。

本発明のさらなる態様は、０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、キットは、１日目における０．２５ｍｇのシポニモド、２日目における０．２５ｍｇ、３日目における０．５ｍｇ、４日目における０．７５ｍｇおよび５日目における１．２５ｍｇの用量設定レジメンにより患者に投与するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形、０．５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形および１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を含む。

本発明のさらなる態様は、０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、キットは、１日目における０．２５ｍｇのシポニモド、２日目における０．２５ｍｇ、３日目における０．５ｍｇ、４日目における０．７５ｍｇおよび５日目における１．２５ｍｇの用量設定レジメンにより患者に投与するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形、０．５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形および１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を含有し、用量設定レジメンの後に２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与する。

本発明のさらなる態様は、以下の通りである。
実施形態１：自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、シポニモド。

実施形態２：自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、実施形態１に記載の使用のためのシポニモド。

実施形態３：患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、２日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、３日目に０．５ｍｇのシポニモドの１回の投与、４日目に０．７５ｍｇのシポニモドの１回の投与および５日目に１．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与の事前の用量設定レジメンを経験している、実施形態２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態４：用量設定レジメンにおいて、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を用いている、実施形態３に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態５：即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、実施形態２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態６：０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、５００ｍＬ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、
０．２５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、実施形態４に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態７：２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、実施形態２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態８：２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで５．５〜９．５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび２００〜３２０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
０．５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで３．０〜４．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび１００〜１６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
０．２５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１．５〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５０〜８０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、実施形態４に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態９：維持レジメンの剤形が、
− ２ｍｇのシポニモドと、
− ０．５〜１０ｍｇの湿気保護剤と、
− ０〜２５ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇの崩壊剤と、
− １５〜２００ｍｇ、好ましくは３０〜８５ｍｇの増量剤と
を含む錠剤である、実施形態２から８のいずれか一実施形態に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態１０：湿気保護剤が、水素化植物油、ヒマシ油、ステアリン酸パルミトール、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、実施形態９に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態１１：患者が、３．０〜６．５のＥＤＳＳスコアを有する、実施形態２から８のいずれか一実施形態に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態１２：障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、シポニモド。

実施形態１３：障害の進行を、未治療患者と比較してＥＤＳＳにより３カ月に確認される障害の進行までの時間として測定し、時間が、１０〜７５％延長する、実施形態１２に記載の障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態１４：運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、シポニモド。

実施形態１５：運動障害の悪化を、時限２５フィート歩行テストにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される運動障害の悪化までの時間として測定し、時間が、１０〜８０％延長する、実施形態１４に記載の運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態１６：Ｔ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、シポニモド。

実施形態１７：Ｔ２病変容積の増加を治療の２年以内に測定し、増加が、１０〜１００％低減する、実施形態１６に記載のＴ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。

実施形態１８：２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することを含む自己免疫病態を有する前記患者を治療する方法であって、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、方法。

実施形態１９：シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することとを含む自己免疫病態を有する患者を治療する方法であって、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、方法。

実施形態２０：２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することを含む自己免疫病態を有する前記患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防する方法であって、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、方法。

実施形態２１：シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することとを含む自己免疫病態を有する前記患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防する方法であって、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、方法。

実施形態２２：０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。

実施形態２２ａ：０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、０．２５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形、０．５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形および１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を含有する、キット。

実施形態２３：０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、実施形態１で規定した通りに使用するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。

実施形態２３ａ：０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、実施形態１で規定した通りに使用するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形、０．５ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形および１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を含有する、キット。

実施形態２４：自己免疫病態を有する患者の治療用の薬剤の製造におけるシポニモドの使用であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与し、前記患者が１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験し、使用。

実施形態２５：自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与するものとし、または投与し、
患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの用量設定レジメンを現在経験している、または事前に経験している、シポニモド。

実施形態２６：自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、実施形態２５に記載の使用のためのシポニモド。

実施形態２７：２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することを含む自己免疫病態を有する前記患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防に使用するためのシポニモドであって、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、シポニモド。

一般的に、本発明の剤形の好ましい実施形態について上文に示したすべての説明、例えば、好ましいＥＤＳＳスコア、剤形の好ましい組成、剤形の好ましいｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ特性、シポニモドの塩および粒径などに関する説明は、本発明の他の態様、例えば、治療する方法、負の変時性副作用を改善または予防する方法、キットならびに薬剤の製造における使用にも適用される。

［実施例１］
即時放出錠剤の調製
用量設定／維持レジメン用に、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇシポニモド即時放出フィルムコーティング錠を下記のように調製することができる。

配合プロセス：
剤形、例えば、錠剤に加工できる状態にある最終混合物を得るために、例えば、１８μｍのＸ９０値を有するシポニモドヘミフマレートを図１の流れ図に従って種々の賦形剤と配合する。したがって、シポニモドヘミフマレートを、ステップ１で湿気保護剤としてのベヘン酸グリセリルと増量剤としての噴霧乾燥ラクトースとの混合物と予備配合する。予備配合は、拡散混合器Ｂｏｈｌｅ ＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ． Ｂｏｈｌｅ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ ＧｍｂＨ、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で１０ｒｐｍで１０分間行う。次いで、ステップ１の混合物をステップ２で８００μｍのメッシュサイズを有するスクリーニングミルを用いてふるい分けする。次いで、ふるい分け済み混合物をステップ３で増量剤としてのさらなる噴霧乾燥ラクトース、流動促進剤としてのアエロジル、崩壊剤としてのポリビニルポリピロリドンＸＬ（クロスポビドン）および増量剤としての微結晶性セルロースＧＲと拡散混合器Ｂｏｈｌｅ ＰＭ４００Ｓで１０ｒｐｍで５分間配合する。得られた混合物をステップ４で８００μｍのメッシュサイズを有する振動スクリーニングミルＦｒｅｗｉｔｔ ＧＬＡ ＯＲＶを用いて再びふるい分けし、ステップ５で拡散混合器Ｂｏｈｌｅ ＰＭ４００Ｓで１０ｒｐｍで２５分間混合する。ステップ６で、８００μｍのメッシュサイズを有する振動スクリーニングミルＦｒｅｗｉｔｔ ＧＬＡ ＯＲＶを用いてふるい分けした、滑沢剤としてのベヘン酸グリセリルをステップ５の混合物に加え、ステップ７で拡散混合器Ｂｏｈｌｅ ＰＭ４００Ｓで１０ｒｐｍで１０分間混合し、結果として最終剤形混合物が得られる。配合プロセスにより得られた最終剤形混合物をその後に剤形、好ましくは錠剤に加工する。錠剤は、６ｋＮの圧縮力を有するロータリー式打錠機Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ２５０またはＫｏｒｓｃｈ ＸＬ４００を用いて形成する。次いで錠剤をＫｒａｍｅｒ脱じん装置（Ｋｒａｍｅｒ ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で脱じんし、最後に通気パン式コーティング機Ｇｌａｔｔ Ｃｏａｔｅｒ ＧＣ７５０（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によりコーティングする。１８μｍのＸ９０値を有するシポニモドヘミフマレートの代わりに、より高いＸ９０値、例えば、４０〜５０μｍ、またはより低いＸ９０値、例えば、６μｍのシポニモドヘミフマレートを用いることができる。

シポニモドフィルムコーティング錠の製造方法：
実施例１の方法に従って、表２〜５による錠剤当たりの組成を有するフィルムコーティング錠を調製することができる。

［実施例２］
即時放出錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出
溶解試験のために、ＵＳＰ溶解装置２（パドル）を用いた。溶解条件を以下の表６に要約する。溶解試験は、ＵＳＰ＜７１１＞「溶解」に従って行った。

実施例１のシポニモド錠剤の溶解率を以下の表７に要約する。

表７における結果によれば、シポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出は、即時放出である。

［実施例３］
動物モデルからのデータ
実施例３．１： マウスにおける脳脊髄液（ＣＳＦ）中のシポニモドのレベル
雌Ｃ５７Ｂ１／６マウスに３ｍｇ／ｋｇのＢＡＦ３１２の経口投与で８日間毎日処置した。最終投与の８時間後に、動物を屠殺し、血液、脳およびＣＳＦにおけるＢＡＦ３１２のレベルを測定した。データを以下の表８に要約する。３〜５匹の動物の平均値および平均値の標準誤差（カッコ内）を示す。

これは、ＢＡＦ３１２の臨床的に適切な用量（マウスにおける３ｍｇ／ｋｇ）がＳ１Ｐ１（０．４ｎＭ）およびＳ１Ｐ５（１ｎＭ）に対するＥＣ_５０を上回るＣＳＦ中の曝露をもたらすことを示している。

実施例３．２： ＳＪＬ／ＪマウスにおけるＰＬＰ_{１３９−１５１}誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の再発および進行を処置するためのシポニモドの使用
雌ＳＪＬ／ＪマウスをＣＦＡ中５０μｇ ＰＬＰ_{１３９−１５１}により免疫処置した後、２００ｎｇの百日咳毒素を１回腹腔内注射した。最初の臨床症状の３日後に、マウスを媒体またはＢＡＦ３１２に無作為化し、３ｍｇ／ｋｇのＢＡＦ３１２の経口投与で毎日処置した。結果を図２に示す。ＢＡＦ３１２による処置は、その後の進行（ＥＡＥスコアおよび体重図）および再発（再発発現図）の発生を著しく抑制した。この特定のＥＡＥモデルでは、マウスは、通常、初期の疾患から十分に回復するが、その後の疾患段階からは十分には回復しない。

実施例３．３： 霊長類脳におけるＰＥＴ撮像
シポニモドの［^１２３Ｉ］標識類似体である［^１２３Ｉ］化合物Ａ（放射能半減期１３．２時間）を用いて、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるシポニモドの分布を検討した。放射性標識を導入するための構造の改変にもかかわらず、化合物Ａのすべての親和性、選択性およびラット薬物動態特性は、ＢＡＦ３１２と同様であることが示された（実施例３．３．２参照）。

実施例３．３．１： ＰＥＴリガンドの合成
一般事項：
化合物の合成のためのすべての化学物質、試薬および溶媒は、分析用であり、商業的供給源から購入し、特に断らない限り、精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ（６００ＭＨｚ）により取得した。δ値は、残留溶媒ピークに対して１００万分の１（ｐｐｍ）単位で示す。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚ単位で示し、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線またはより重複したシグナル（ｍ）、広幅シグナル（ｂｒ）として示す。溶媒は、カッコ内に示す。
分析用ＬＣＭＳ／ＨＰＬＣ条件（％＝容積パーセント）
ＵＰＬＣ−ＺＱ２０００、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ−Ｔ３ １．８μｍ；２．１ｘ５０ｍｍ；勾配：Ａ、水＋５％アセトニトリル＋０．５〜１．０％ＨＣＯ_２Ｈ；Ｂ、アセトニトリル＋０．５〜１．０％ＨＣＯ_２Ｈ；４．３分で９８／２〜２／９８＋０．７分無勾配；流量１．０ｍｌ／分、Ｒｔ＝保持時間
分取ＨＰＬＣ：
Ｇｉｌｓｏｎ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、溶離液：水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）１６分で８５：１５〜６５：３５；流量５０ｍＬ／分。

中間体の合成：
ステップ１： メチル４−シクロへキシル−３−ヨードベンゾエートは、Zhijian Liu, J. Org. Chem. 2007, 72, 223-232およびLaurence Burgess, Synthetic Communications 1997, 27, 2181-2191に記載の手順により調製する。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=8.40 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.89 (dd, 1H, J=1.5, 8.1Hz), 7.18 (d, J=8.1Hz), 3.80 (s, 3H), 2.75 (tt, 1H, J=11.8, 3.4Hz), 1.86-1.66 (m, 5H), 1.48-1.34 (m, 5H); ¹³C NMR (400MHz, CDCl₃): δ=167.3, 143.4, 140.5, 129.6, 128.2, 126.5, 98.1, 52.7, 48.8, 34.0, 27.0, 26.5;ＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１．５５分、質量は検出されず

ステップ２： （４−シクロへキシル−３−ヨードフェニル）メタノール

ＬｉＢＨ_４（２Ｍ／ＴＨＦ）（０．７５３ｍｌ、１．５０６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中メチル４−シクロへキシル−３−ヨードベンゾエート（６１０ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いでＬｉＢＨ_４（２Ｍ／ＴＨＦ）（０．７５３ｍｌ、１．５０６ｍｍｏｌ）の２回の連続添加を反応が完了するまで実施する。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液でクエンチし、室温で１時間激しく撹拌し、セライト上で濾過し、濃縮する。粗生成物を、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（収率８１％、純度８５％）として得る。（４−シクロへキシル−３−ヨードフェニル）メタノールをそのまま次のステップに用いる。ＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１．２９分、質量は検出されず

ステップ３： ４−シクロへキシル−３−ヨードベンジルメタンスルホネート

トリエチルアミン（０．２２２ｍＬ、１．５９４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１１４ｍｌ、１．４６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中（４−シクロへキシル−３−ヨードフェニル）メタノール（４２０ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。生成物をＨ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（４６５ｍｇ、７８％）として得る。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=7.89 (d, 1H, J=1.52Hz), 7.38 (dd, 1H, J=1.5, 7.9Hz), 7.25 (d, 8Hz), 5.16 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (tt, 1H, J=2.8, 8.8Hz), 1.94-1.76 (m, 5H), 1.54-1.22 (m, 5H); ¹³C NMR (400MHz, CDCl₃): δ=144.06, 139.40, 135.60, 129.1, 127.0, 99.31, 70.4, 38.7, 34.0, 33.8, 26.6, 25.9;ＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ ４１２．１（［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］）

ステップ４： （Ｅ）−エチルＮ−（４−シクロへキシル−３−ヨードベンジル）オキシアセトイミデート

水素化ナトリウム（７０．４ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｚ）−エチル−Ｎ−ヒドロキシアセトアミデート（１６６ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中４−シクロへキシル−３−ヨードベンジルメタンスルホネート（５３０ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を０℃でＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮する。粗製物を、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９６：４）を溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（４９０ｍｇ、８９％）として得る。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=7.86 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.19 (d, 1H, J=7.9Hz), 4.84 (s, 2H), 4.02 (q, 2H, J=7.04Hz), 2.79 (tt, 1H, J=2.9, 11.7Hz), 1.96 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 5H), 1.56-1.25 (m, 5H); ¹³C NMR (400MHz, CDCl₃): δ=162.7, 143.6, 139.4, 134.1, 128.3, 126.5, 98.8, 62.6, 48.8, 33.4, 26.7, 26.3, 14.5, 14.0;ＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１．６７分、ｍ／ｚ ４０２．２（［Ｍ＋Ｈ］）

非標識ＰＥＴリガンド（化合物Ａ）の合成：
（Ｅ）−１−（４−（１−（（（４−シクロヘキシル−３−ヨードベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−２−エチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）をPen et al. （ACS Med Chem Lett, 2013, 4, 333-337）により記載の実験のセクションに従って調製する。

ステップ１： （Ｅ）−１−（３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−ヨードベンジル）オキシム

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=7.93 (s, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.76 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.71-2.84 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 5H), 1.22 (s, J=7.9Hz, 3H); ¹³C NMR (400MHz, CDCl₃): δ=160.5, 141.7, 141.2, 143.5, 139.5, 134.5, 133.5, 127.9, 126.9, 126.2, 123.5, 92.8, 74.7, 62.3, 48.5, 33.4, 27.8, 25.9, 26.3, 15.3, 13.1;ＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１．６２分、ｍ／ｚ ４９２．５（［Ｍ＋Ｈ］）

ステップ２： （Ｅ）−１−（４−（１−（（（４−シクロヘキシル−３−ヨードベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−２−エチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）

¹H NMR (600MHz, DMSO): δ=7.87 (s, 1 H) 7.45 (s, 1H) 7.38-7.42 (m, 2H) 7.23-7.29 (m, 2H) 5.10 (s, 2H) 3.57 (s, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H) 3.20-3.24 (m, 3H) 2.63-2.71 (m, 3H) 2.19 (s, 3H) 1.73-1.82 (m, 4H) 1.67-1.73 (m, 1H) 1.31-1.37 (m, 4H) 1.21-1.26 (m, 1H) 1.16 (t, J=7.5Hz, 3H); ¹³C NMR (600MHz, DMSO): δ=174.3, 154.7, 148.0, 142.3, 138.7, 138.0, 136.6, 134.6, 128.6, 128.5, 126.5, 125.7, 123.3, 101.2, 73.9, 59.5, 56.6, 47.8, 33.6, 32.9, 26.4, 25.5, 24.8, 15.1, 12.6; ;ＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ ５７５．３（［Ｍ＋Ｈ］）

ＰＥＴリガンド前駆体の合成：
ステップ１： ４−｛（１Ｅ）−Ｎ−［（４−シクロヘキシル−３−ヨードフェニル）メトキシ］エタンイミドイル｝−２−エチルベンズアルデヒド

５０ｍｌの３つ口フラスコに室温で４−｛（１Ｅ）−Ｎ−［（４−シクロヘキシル−３−ヨードフェニル）メトキシ］エタンイミドイル｝−２−エチルフェニル）メタノール（２２．９５ｇ、８９重量％、４１．５７ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ_２（３６．１３ｇ、４１５．６６ｍｍｏｌ）を、続いて１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）を装入して、黒色懸濁液を得る。得られた混合物を６０℃に１時間、次いで１００℃で１．５時間加熱し、室温に冷却する。混合物を微結晶性セルロースのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（２３０ｍＬ）で２回洗浄する。合わせた濾液を減圧下で除去して、表題化合物（２０．２ｇ、収率９９％）を黄色固体として得る。これをさらに精製せずに次のステップに用いることができる。

ステップ２： ４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンズアルデヒド

１００ｍｌの３つ口フラスコに室温で４−｛（１Ｅ）−Ｎ−［（４−シクロヘキシル−３−ヨードフェニル）メトキシ］エタンイミドイル｝−２−エチルベンズアルデヒド（６．０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４．６７ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を装入する。次いでジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）、ＫＯＡｃ（３．６１ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．８９７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をこの順序で逐次的に加える。全系を窒素で３回パージし、反応混合物を窒素下で１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。酢酸イソプロピル（１８０ｍＬ）を加え、混合物を微結晶性セルロースのパッドを通して濾過する。濾過ケーキを酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）で洗浄する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で３回洗浄する。有機溶媒を減圧下で濃縮して、粗標題化合物（９．０ｇ）を黒色油状物として得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２５：１、ｖ／ｖ）により精製する。純粋生成物（４．８ｇ）を白色固体（収率８０％）として得る。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=10.28 (s, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.2-3.35 (m, 1H), 3.08 (q, J=8Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.4-1.55 (m, 1H), 1.3-1.45 (m, 5H), 1.36 (s, 12H), 1.29 (t, J=8Hz, 3H);ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．３１（［Ｍ＋Ｈ］）

ステップ３： １−（｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルフェニル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

５０ｍＬの３つ口フラスコに室温でアゼチジン−３−カルボン酸（１．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（７．５４ｍＬ）を装入して、黄色溶液とし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（１６．８ｍＬ）を装入する。４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルベンズアルデヒド（２．８ｇ、９６重量％、５．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２８ｍＬ）中溶液を一度に加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで混合物を３℃に冷却し、トリエチルアミン（２１．４ｍＬ）を３０分で加える。この添加は、発熱を伴うので、温度を１０℃未満に維持する。撹拌を室温で２時間続ける。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．３３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、黄色懸濁液を室温で１６時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、水（２２ｍＬ）でクエンチする（発熱を伴う）。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄し、９５％エタノール（１８ｍＬ）を加えて、得られた乳濁液を溶解する。有機層を分離し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ飽和ＮＨ_４Ｃｌ＋２ｍＬ Ｈ_２Ｏを含む）、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１６．８ｍＬ）および水（１７ｍＬ）でさらに洗浄する。有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２．５ｇ）を黄色固体として収率７７％で得る。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ=7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.73 (q, J=8Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 4H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 5H), 1.35 (s, 12H), 1.21 (t, J=8Hz, 3H);ＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．３７（［Ｍ＋Ｈ］）

ステップ４： （Ｅ）−（５−（（（（１−（４−（（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−エチルフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）−２−シクロヘキシルフェニル）トリフルオロボレート

５０ｍｌの３つ口フラスコに室温で１−（｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−｛［４−シクロヘキシル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝エタンイミドイル］−２−エチルフェニル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．４９ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を装入する。ＮＨＦ_２水溶液（４．５Ｍ、１．１ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌する。反応混合物を０〜５℃に冷却する。水（２１ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を氷水浴で１．５時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（２ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）ですすぐ。ケーキを真空下で室温で１６時間乾燥して、表題化合物（０．４３ｇ、収率８８％）を白色固体として得る。
¹H NMR (600MHz, DMSO): δ=7.48 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 4H), 2.67 (d, J=7.7Hz, 2H), 2.61-2.78 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 5H), 1.16-1.34 (m, 5H), 1.18 (s, 3H); ¹³C NMR (600MHz, DMSO): δ=174.25, 153.57, 151.04, 142.26, 136.27, 135.01, 132.70, 131.82, 128.66, 125.74 (2C), 123.91, 123.27, 76.84, 59.46, 56.58 (2C), 40.93, 34.60 (2C), 33.62, 26.97 (2C), 26.19, 24.83, 15.12, 12.57; ¹⁹F NMR (600MHz, DMSO): δ=-135.36 (s, BF₃)

^１２３Ｉで標識したＰＥＴリガンドの調製の一般的手順：
Ｎａ^１２３Ｉ（２１１０ＭＢｑ）、注射用水、氷酢酸、トリフルオロボレート前駆体およびクロラミン−Ｔを２ｍＬ Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに入れ、室温で１０分間反応させる。飽和重炭酸ナトリウム中メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液で反応をクエンチする。得られた混合物を移動相で希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、製剤化後に１１８４ＭＢｑの標識生成物を得る。

実施例３．３．２： ＢＡＦ３１２と比較した化合物Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性
放射性標識を導入するための構造の改変にもかかわらず、化合物Ａのすべての親和性、選択性およびラット薬物動態特性は、ＢＡＦ３１２と同様であることが示された。ＢＡＦ３１２は、それぞれ０．９０ｎＭおよび０．７９ｎＭのクローン化ヒトＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５に対するＥＣ_５０を有していた。化合物Ａは、それぞれ２．２０ｎＭおよび１．３５ｎＭのクローン化ヒトＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５に対するＥＣ_５０を有していた。

実施例３．３．３： 霊長類脳からのＰＥＴデータ
方法：
［^１２３Ｉ］化合物Ａは、クロラミン−Ｔおよび酢酸の存在下での室温で２０分間の［^１２３Ｉ］ＮａＩとの反応により、そのカリウムトリフルオロボレート前駆体ＭＳ９９２から調製した。ＨＰＬＣ精製および製剤化の後に、放射化学的収率は５７±１６％（ｎ＝４）であり、放射化学的純度は９５％を超えていた。

［^１２３Ｉ］化合物Ａを単回静脈内ボーラスとして２匹の成体雄ＮＨＰ（アカゲザル（Macaca mulatta））に投与した。ＭｏｌｌｙＱカメラ（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｃｓ Ｉｎｃ．、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）研究を実施した。脳浸透は、放射性トレーサーの注射後に２日間にわたる連続ダイナミックスキャンにより評価した。スキャン持続時間は、１日目に約８時間、２日目に２時間であり、１日目の最終スキャンと２日目の最初のスキャンとの間に２４時間の間隔をおいた。ＳＰＥＣＴ画像を動き、減衰および組織減弱について補正した。スキャンを再構成し、次いでＰＭＯＤ３．２０３ソフトウエアを用いて解析した。標準化取込み値（ＳＵＶ）は、注射放射能および体重について標準化することによって計算した。次いで、目的の体積の抽出、時間−放射能曲線の作成および脳浸透の推定のために、それらを磁気共鳴画像テンプレートに共登録した。血液試料を採取して、血漿中の放射性代謝物濃度を測定した。

結果：
静脈内ボーラス注射後に、［^１２３Ｉ］化合物Ａは、ＮＨＰの脳に浸透し、注射後約２４時間目に０．００８〜０．０１４％ＩＤ／ｍＬの脳内最高濃度を示した。約１．４〜１．８のピークＳＵＶ値も２日目の撮像セッション中に測定された。血漿中の放射性トレーサーの代謝は、遅く、注射後２４時間目に親化合物の約７０％がアカゲザル血漿中に依然として存在していた。これにより、構造的に密接に関連しているシポニモド類似体が霊長類脳内に浸透し、脳内で有意な薬物レベルに達することができることが実証されている。

[実施例４]
臨床研究
二次性進行型多発性硬化症を有する患者におけるシポニモドの有効性および安全性を評価する多施設共同無作為化二重盲検並行群プラセボ対照可変治療期間研究
１． 研究目的
ａ） 主要目的
主要な目的は、ＥＤＳＳにより測定されるＳＰＭＳを有する患者における３カ月に確認される障害の進行までの時間を遅らせることに関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を実証することである。

ｂ） 重要な副次的目的
第１の重要な副次的目的は、時限２５フィート歩行テスト（Ｔ２５−ＦＷ）におけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化までの時間を遅らせることに関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を実証することである。
第２の重要な副次的目的は、ベースラインから研究の終了までのＴ２病変容積の増加を低減することに関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を実証することである。

ｃ） 以下を含むさらなる副次的目的
・ ＥＤＳＳにより測定される６カ月に確認される障害の進行までの時間を遅らせることに関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を評価すること
・ 年率換算再発率（ＡＲＲ）により評価される確認される再発の頻度を低下させることに関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を評価すること、ならびに最初の再発までの時間および無再発患者の割合を評価すること
・ 患者報告アウトカム多発性硬化症歩行評価尺度（ＭＳＷＳ−１２）に対するプラセボと比較したシポニモドの効果を評価すること
・ 従来のＭＲＩ（Ｔ１ Ｇｄ増強病変、新または拡大Ｔ２病変、脳容積）により測定される、炎症性疾患の活動性および疾患の負荷に関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を評価すること
・ プラセボと対比してシポニモドの安全性および忍容性を評価すること

ｄ） 以下を含む探究的目的
・ 以下の患者報告アウトカムに対するプラセボと比較したシポニモドの効果を評価すること
・ 多発性硬化症影響評価尺度（ＭＳＩＳ−２９）により測定される健康に関連する生活の質（ＱｏＬ）
・ ＥＱ−５Ｄにより測定される健康に関連する生活の質（ＱｏＬ）
・ 以下の規定の認知テストに対するプラセボと比較したシポニモドの有効性を探究すること
・ 定速聴覚連続付加検査（ＰＡＳＡＴ）
・ 記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）
・ 簡易視空間記憶検査改訂版（ＢＶＭＴＲ）
・ ＭＲＩにより、急性病変の慢性ブラックホールへの進展における、プラセボと比較したシポニモドの有効性を評価すること
・ ＭＳＦＣ ｚスコアに対するプラセボと比較したシポニモドの有効性を評価すること
・ 以下までの時間を遅らせることに関するプラセボと比較したシポニモドの有効性を評価すること
・ 時限２５フィート歩行テスト（Ｔ２５Ｗ）におけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化または
・ ＥＤＳＳスコアにより測定される３カ月に確認される障害の進行または
・ いずれか片方の手（利き手または非利き手）による９ホールペグテスト（９−ＨＰＴ）におけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される悪化
・ 障害の進行エンドポイントと薬物濃度／リンパ球数との関係を探究すること
・ 選択される安全性パラメーターと薬物濃度／リンパ球数との関係を探究すること
・ シポニモドの薬物動態を評価すること

２． 集団
治験対象集団は、３．０〜６．５のＥＤＳＳスコアを有し、ＭＳの診断を有し、二次性進行型疾患経過（ＳＰＭＳ）を有する１８〜６０歳の歩行可能な患者からなる。

２．１．組み入れ判定基準
本研究への組み入れに適格な患者は、以下の判定基準のすべてを満たさなければならない。
１． あらゆる評価が実施される前に書面によるインフォームドコンセントを取得しなければならない。
２． １８〜６０歳（１８歳と６０歳を含む）の男性または女性患者
３． ２０１０年改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ判定基準（Polman et al. 2011）による再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）の既往歴
４． 再発の非存在下または再発と無関係の（少なくとも６カ月の持続期間の）障害の進行性亢進（Lublin et al. 1996, 2003, Rovaris et al., 2006）により定義される、ＭＳの二次性進行性経過（ＳＰＭＳ）
・ 登録の少なくとも６カ月前に疾患が進行期（研究での定義による）に入ったことの供述書におけるまたはそのことの治験責任医師による証明
５． ３．０〜６．５（３．０と６．５を含む）のＥＤＳＳスコアを有するスクリーニング時の障害状態
６． ベースラインで＜６．０のＥＤＳＳを有する患者の≧１ポイントの、およびベースラインで≧６．０のＥＤＳＳを有する患者の≧０．５ポイントの研究前２年における文書化されたＥＤＳＳ進行。文書化されたＥＤＳＳスコアが入手できない場合、事前の２年における障害の進行の臨床的証拠の概要書、およびスクリーニングの前の最長２年のデータからのＥＤＳＳスコアの遡及的評価を中央審査に提出しなければならない。
７． 無作為化前の３カ月以内の再発またはコルチコステロイド治療の証拠がない

２．２．除外判定基準
以下の判定基準のいずれかを満たす患者は、本研究への組み入れに適格でない。
１． ＭＳ以外の免疫系の活動性慢性疾患（または安定であるが、免疫療法による治療を受けている）（例えば、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎など）または既知の免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、遺伝性免疫不全、薬物誘発免疫不全）を有する患者
２． 妊娠または授乳（授乳中）女性、妊娠は、陽性ｈＣＧ臨床検査により確認される、受胎後および妊娠期間の終了までの女性の状態と定義される。
３． ＢＡＦ３１２の投与中およびその最終投与後７日間高度に有効な避妊の方法を用いていない限り、生理学的に妊娠する能力のあるすべての女性と定義される、妊娠する可能性のある女性。高度に有効な避妊方法は、以下を含む。
・ 全禁欲（これが対象の望ましく、通常の生活様式と一致する場合）、定期的禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候体温、排卵後法）および中絶性交は容認できる避妊方法ではない
・ 女性不妊手術（子宮摘出を伴うもしくは伴わない外科的両側卵巣摘出を受けた）または研究治療を受ける少なくとも６週間前の卵管結紮。卵巣摘出のみの場合、フォローアップホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ、彼女は妊娠する可能性がないとみなされる。
・ 男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６カ月前）。研究に参加する女性対象については、精管切除男性パートナーが当対象の唯一のパートナーであるべきである。
・ 以下のいずれか２つの組合せ
ａ．経口、注射もしくは埋込ホルモン避妊法または同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の種類のホルモン避妊法、例えば、ホルモン膣リングもしくは経皮ホルモン避妊の使用。
ｂ．子宮内避妊器具（ＩＵＤ）または子宮内システム（ＩＵＳ）の配置
ｃ．バリア避妊法：殺精子泡／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤と併用するコンドームまたは閉塞キャップ（ダイヤフラムもしくは子宮頸部／膣円蓋キャップ）
経口避妊を用いる場合、女性は、研究治療を受ける前の最低限３カ月間同じピルの投与で安定であるべきである。
女性が適切な臨床プロファイル（例えば、年齢相応の血管運動症状の前歴）を伴う１２カ月間の自然（自発発症）無月経を有していた、あるいはスクリーニングの少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出（子宮摘出を伴うもしくは伴わない）または卵管結紮を受けた場合、女性は、閉経後であり、妊娠する可能性がないとみなされる。卵巣摘出のみの場合、フォローアップホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ、彼女は妊娠する可能性がないとみなされる。
４． 局所再発または転移の証拠が存在するかどうかにかかわりなく、過去５年以内の治療されたまたは未治療のいずれかの器官系の悪性腫瘍（皮膚の限局性規定細胞癌以外）の前歴。
５． 糖尿病、ただし、十分に制御されており、腎機能の低下、重大な網膜の病状または神経障害などの公知の臓器合併症を伴わない場合を除く。
６． 無作為化の前の時期における黄斑浮腫の診断（ただし、黄斑浮腫の前歴を有する患者は、スクリーニング来診時の眼科検査で黄斑浮腫を有さない場合には、研究に参加することが許容される）
７． 活動性全身性細菌、ウイルスもしくは真菌感染を有する、またはＡＩＤＳもしくは陽性ＨＩＶ抗体を有することが既知である患者。
８． 急性または慢性感染を示す以下のＡ、Ｂ、ＣおよびＥ型肝炎の血清学的マーカーのスクリーニング期間検査の陽性結果
・ 抗ＨＡＶ ＩｇＭ
・ ＨＢｓ Ａｇおよび／または抗ＨＢｃ ＩｇＭ
・ 抗ＨＣＶ ＩｇＧまたはＩｇＭ
・ 抗ＨＥＶ ＩｇＭ（ＩｇＧ陽性である場合、ＨＥＶ−ＲＮＡ ＰＣＲを実施し、陰性の場合、患者を研究に登録することができる）。
９． スクリーニング時に水痘帯状疱疹ウイルスＩｇＧ抗体について陰性
１０．無作為化前の２カ月以内になんらかの生または弱毒生ワクチン（水痘帯状疱疹ウイルスまたは麻疹用を含む）の接種を受けた
１１．下記の薬剤のいずれかによる治療を受けた
・ あらゆる時点におけるＢＡＦ３１２
・ 無作為化の前の２カ月以内のフィンゴリモド、または６カ月を超える期間フィンゴリモドによる治療を受けた
・ 無作為化の前の２カ月以内の静脈内免疫グロブリン
・ 無作為化の前の６カ月以内のナタリズマブ
・ 無作為化の前の６カ月以内の免疫抑制／化学療法薬（例えば、アザチオプリン、メトトレキセート）
・ 無作為化の前の１年以内のシクロホスファミド
・ 無作為化の前の２年以内のリツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、クラドリビン
・ あらゆる時点におけるアレムツズマブ
・ 無作為化の前の２年間におけるいくらかのミトキサントロンまたはミトキサントロン後の心毒性の証拠または６０ｍｇ／ｍ^２を超える累積生涯用量
・ あらゆる時点における、リンパ照射、骨髄移植または６カ月以上持続する可能性がある効果を有する他の免疫抑制治療
１２．治験責任医師により判断される任意の医学的に不安定な状態を有する患者。
１３．以下の心血管の状態のいずれか
・ 心不全（ＮＹＨＡ機能クラスＩＩ〜ＩＶ）、心筋炎、心筋症、狭心症もしくは心筋梗塞（６カ月以内）、不安定狭心症（６カ月以内）、卒中（６カ月以内）、ＴＩＡ（６カ月以内）、入院を必要とする非代償性心不全（６カ月以内）または制御されていない動脈高血圧を含む重大な心疾患の前歴または現在の重大な心疾患
・ 完全左脚ブロック、洞停止または洞房ブロック、症候性徐脈、洞不全症候群、モビッツＩＩ型２度ＡＶブロックまたはより高度のＡＶブロック（前歴またはスクリーニング時に認められる）を含む心伝導または調律障害、ただし、患者が機能するペースメーカーを有する場合を除く
・ 治療を必要とする心臓不整脈または心原性失神の前歴
・ クラスＩａまたはＩＩＩ抗不整脈薬（例えば、キニジン、ジソピラミド、アミオダロン、ブレチリウム、ソタロール、イブリチド、アジミリド、ドフェリチド、アジマリン、プロカイナミド）での治療を受けている患者。
・ ＡＶブロックを引き起こし、ＡＶ伝導を抑制しうる薬剤（例えば、ベータ遮断薬、カルバマゼピン、ラモトリジン、非ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬または強心配糖体）での治療を必要とする状態
・ 無作為化時（治療開始時）にベータ遮断薬、心拍数緩徐化カルシウムチャンネル遮断薬（イバドラビン、ベラパミルもしくはジルチアゼム）、またはジゴキシン、抗コリンエステラーゼ剤またはピロカルピンなどの心拍数を低下させうる他の物質の投与を受けている患者。
・ スクリーニング心電図（ＥＣＧ）で、ＰＲ間隔＞２３０ミリ秒、長ＱＴ症候群またはＱＴｃＦ延長、男性で＞４５０ミリ秒または女性で＞４７０ミリ秒
・ 重度の自律神経系機能不全
・ カテーテルアブレーションを必要とする心臓の状態
・ 治験責任医師により判断される患者の安全に有意に影響を与えうる他の状態または治療
１４．以下の肺の状態のいずれか
・ ＣＯＰＤまたは肺線維症を含む、活動性重度呼吸器疾患の前歴または活動性重度呼吸器疾患
・ 結核、ただし成功裏に治療された結核の前歴または陽性ＰＰＤ皮膚反応後の予防的治療の前歴を除く
・ 重度喘息または経口ステロイドによる正規の治療を必要とする喘息を有する患者
１５．無作為化の前に以下の肝臓の状態のいずれかを有する患者
・ アルコール乱用、慢性肝臓または胆管疾患の前歴
・ ＵＬＮ範囲の１．５倍を超える総または抱合型ビリルビン、ただし、ジルベール症候群を除く
・ ＵＬＮ範囲の１．５倍を超えるアルカリホスファターゼ（ＡＰ）
・ ＵＬＮ範囲の３倍を超えるＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）またはガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）
１６．無作為化の前の以下の異常な臨床検査値のいずれか
・ 血清クレアチニン＞１．７ｍｇ／ｄＬ（１５０μｍｏｌ／Ｌ）
・ 白血球（ＷＢＣ）数＜３，５００／ｍｍ^３（＜３．５ｘ１０^９／Ｌ）
・ リンパ球数＜８００／ｍｍ^３（＜０．８ｘ１０^９／Ｌ）
・ 血清カリウム＞ＵＬＮ
・ または他の臨床的に有意な臨床検査評価（すなわち、低マグネシウム血症もしくは低カリウム血症）
１７．無作為化の前の以下の神経／精神障害のいずれかを有する患者
・ ４もしくはそれ超のＣ−ＳＳＲＳ自殺念慮スコア、または過去２年間に行われた自殺挙動に関連する自殺挙動項目に対するなんらかの「はい」の回答（この判定基準が満たれる場合、さらなる評価および／または治療のために患者を直ちに医療専門家に紹介しなければならない）；
・ 協力し、研究手順を遵守する対象の能力の妨げとなりうる物質乱用（薬物もしくはアルコール）または任意の他の因子（すなわち、重篤な精神状態）の前歴；
・ 研究への参加に影響を及ぼしうるまたはプロトコールにより許容されない薬剤の使用を必要とする、ＭＳ以外の進行性神経障害
１８．ＭＲＩスキャンを受けることが不可能な患者
１９．登録時もしくは事前の３０日以内、または５排出半減期、または予期される薬力学的効果がベースラインに戻るまでのいずれかのより長い期間の他の治験薬の使用
２０．研究薬または類似の化学クラスの薬物のいずれかに対する過敏症の前歴
２１．ＣＹＰ２Ｃ９＊３について同型接合性である（スクリーニング時に試験する）、またはＣＹＰ２Ｃ９＊３ハプロタイプについて試験することを拒絶する
２２．ＣＹＰ２Ｃ９の強いまたは中程度の誘導物質である併用薬を使用している（または初回投与前の４週間もしくは５半減期以内のいずれかのより長い期間使用していた）患者（付録４参照）。
２３．研究プロトコールに準拠した研究への参加の妨げ、または協力し、研究手順を遵守する患者の能力の妨げとなりうる任意の他の疾患または状態。

２．３．拡大心臓モニタリング患者
上記の除外判定基準により適格である一部の患者において、ＡＶ伝導抑制のある特定の潜在的危険因子がそれでもなお存在しうる。「拡大心臓モニタリング群」は、表９に概要を示す判定基準を満たし、したがって、重篤な徐脈性不整脈のリスクがあるとみなされる、または徐脈に十分に耐えられないすべての患者を含む。全治験対象集団（すなわち、Ｎ＝約１５３０、セクション３参照）について、これらの患者は、下のセクション５．ｄ）に従って用量設定期間中に拡大心臓モニタリングスキームを有する。

２．４．正常心血管状態患者
上の表９に概要を示した判定基準を満たさない患者は、正常な心血管状態を有するとみなされる。少なくともほぼ最初の半分の研究集団内で、正常な心血管状態を有する患者は、下のセクション５．ｄ）に従って「拡大心臓モニタリング患者」に要求される広範囲の評価を行うことが要求されることに留意されたい。

３． 研究デザイン
これは、ＳＰＭＳを有する約１５３０例の患者における無作為化多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群研究である。患者は、ＢＡＦ３１２またはプラセボのいずれかの投与を受けるように無作為化する（２：１）。

本研究は、以下の５つの可能なエポックを有する。

スクリーニングエポックは、スクリーニング段階（−４５日目〜−８日目）およびベースライン段階（−７日目〜−１日目）の２段階からなる。患者適格性は、スクリーニング時に評価し、ベースライン時に確認する。

二重盲検治療エポックは、無作為化から始まる。患者をシポニモドまたはプラセボに無作為に割り当てる。無作為化患者は、６日間用量設定から始める。用量設定期間中に患者をモニターする。用量設定中、すべての患者は、投与初日および７日目の研究来診を完了すると予想される。患者は、２８日目に研究来診し、３カ月ごとの来診スケジュールを継続する。個々の患者の治療期間は、研究停止判定基準が満たされる時によって変化する（約２３〜４２カ月の範囲にありうる）。

研究は、３カ月に確認される障害の進行を有する必要な数の患者が認められる場合に停止する。実際、研究の終了は、所定の時点に起こった事象の数および要求される３７４事象がいつ起こるかの予測に基づいて予め計画する。予測された４２カ月で研究を完了させることができない場合、研究の終了は、代わりに観察された障害事象の数を問わず絶対打ち切り日に基づくものでありうる。個々の患者の最長の研究期間は、６０カ月である。

スクリーニングエポックおよび二重盲検治療エポックに加えて、３つの可能な「フォローアップ」エポック（治療中止フォローアップエポック、フォローアップエポックおよびオープンラベル治療エポック）が存在する。治療中止フォローアップエポックは、研究薬を早期に中止し、研究にとどまることを受け入れる患者について用いるエポックである。それらの患者は、研究の終了まで評価の簡略スケジュールに従う。

フォローアップエポックは、研究薬を早期に中止し、簡略来診スケジュールで研究にとどまることを望まない患者について用いる。それらの患者は、それらのフォローアップエポックの一部として、治療来診の終了の１カ月後のフォローアップ来診を完了しなければならない。薬物投与研究を完了し、延長に参加しない患者も、治療来診の終了の１カ月後のフォローアップ来診を完了しなければならない。

オープンラベル治療エポックは、研究薬を早期に中止する場合の特定の条件下で、評価の通常のスケジュールに従うことを継続しながら救出薬としてのオープンラベルシポニモドが提供される（特定のインフォームドコンセント手順に従う）患者についてのみ用いる。これらの患者がオープンラベルシポニモドを中止し、研究の終了の前に研究を中止する場合、それらの患者も、治療来診の終了の１カ月後のフォローアップ来診評価を完了しなければならない。

本研究の可変治療期間の設計は、治療の期間が最終登録患者の約２３カ月から最初の登録患者の約４２カ月までの範囲にあることを意味する。したがって、研究における患者の大多数（約９０％）は、２４カ月を超える治療に寄与する。この通常の治療期間より長いことは、障害アウトカムに特に重要でありうる、十分な長期治療データ（＞２４カ月）を通常提供しない現行のＭＳ研究における認識ギャップに対処するものである。

４． 治療
ａ） 研究的治療
すべての患者は、２ｍｇシポニモド／プラセボ投与に続く５日用量設定パック（０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．２５ｍｇ）を用いる治療を始める。

研究薬は、最初の２ｍｇ／日の用量への増量に備えて（または患者が４またはそれ以上の連続投与をしそこねた場合には２ｍｇの用量への再増量に備えて）ブリスターカードに包装する。用量設定ブリスターは、５日の治療期間用の錠剤を含有する。用量設定期間の後、研究薬をビンに包装し、１日１回経口投与する。

シポニモド錠剤およびプラセボ錠剤の両方は、外観が同じであり、同じブリスターおよびビンに包装される。

ｂ） 用量設定／再設定
すべての患者が２ｍｇ／日の最初の用量への用量設定から始める。患者は、試験中に４またはそれ以上の連続投与をしそこねた後、研究薬を再度始める場合、同じ用量設定手順に従う。患者には、薬物摂取の時間を患者の日誌に５日の用量設定期間中に６日目の投与を含めて記録するように依頼する。

治療アーム
患者は、次の２つの治療アームの１つ、シポニモド２ｍｇまたはプラセボに２：１の比率で割り当てる。

治療の割り当て、無作為化（プロトコール標準テキスト）
１日目（無作為化来診）に、すべての適格患者を双方向応答技術（ＩＲＴ）により治療アームの１つに無作為化する。患者がすべての組み入れ／除外判定基準を満たしているという確認の後に、ＩＲＴは、患者に無作為化番号を割り当て、これを、患者を治療アームに関連づけ、患者に分配される研究的治療の最初の包装の個別の薬剤番号を指定するために用いる。

５． 来診スケジュールおよび評価
ベースライン評価は、無作為化と同じ日または無作為化の７日前までの先行する日、すなわち、最初の薬物投与前の−７日目〜１日目に行う。

来診実行可能時間枠は、次の通りである：２８日目については±７日およびすべての後続の来診については±１４日。

ａ） 有効性評価
・ ３カ月ごとの拡大障害状態スコア（ＥＤＳＳ）の決定を含む、詳細な神経学的検査
・ ３カ月ごとの時限２５フィート歩行（Ｔ２５Ｗ）
・ ３カ月ごとの９ホールペグテスト
・ ６カ月ごとの定速聴覚連続付加検査（ＰＡＳＡＴ）
・ ＭＳ再発−確認のため、すべての再発を、進行中に、発生後できる限り速やかに評価すべきである。
・ 脳磁化移動比（ＭＴＲ）および選択される部位の高分解能Ｔ１加重撮像を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定
・ ６カ月ごとの記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）
・ ６カ月ごとの簡易視空間記憶検査改訂版（ＢＶＭＴ−Ｒ）
・ ６カ月ごとの低対比視力（ＬＣＶＡ）

ｂ） 安全性評価
・ 身体検査は、皮膚、頭頸部、リンパ節、心臓、肺、腹部、背部、神経機能の評価および全身的外観に関するコメントを含む。
・ バイタルサインは、体重、身長、座位脈拍数、座位収縮期および拡張期血圧ならびに口腔温を含む。
・ 臨床検査評価
・ 血液学的検査
・ 化学的検査
・ 尿検査
・ 血清学的検査
・ ＣＹＰ２Ｃ９検査
・ 心電図（ＥＣＧ）
・ 妊娠評価
・ 胸部の高分解能胸部断層撮影（ＨＲＣＴ）
・ 肺機能テスト（ＰＦＴ）
・ 眼科学的検査
・ 皮膚科学的検査

ｃ） 他の評価
・ 以下の３つの健康に関連する生活の質
・ 多発性硬化症影響評価尺度（ＭＳＩＳ−２９）
・ 多発性硬化症歩行評価尺度（ＭＳＷＳ−１２）
・ ＥｕｒｏＱｏｌ（ＥＱ−５Ｄ）
・ 薬物動態
・ 任意選択の拡大薬理遺伝学
・ 探究的バイオマーカー
・ コロンビア自殺評価スケール

ｄ） 心臓モニタリング
拡大心臓モニタリング群の定義については、上のセクション２．３および表９を参照のこと。

座位心拍数および血圧は、ＢＡＦ３１２の初回投与の前に３回、その後は６時間、１時間ごとに測定すべきである（独立初回投与施行者により）。初回投与の前に投与前心拍数を得る場合、座位心拍数を測定する前に患者を座らせ、５分間休息させる。３回の反復座位心拍数および血圧測定を１〜２分間隔で行う。該座位心拍数および血圧測定値を心拍数および血圧の両方のベースライン読み取り値（ＢＡＦ３１２の初回投与前）とすべきである。投与後心拍数値との比較のために、心拍数の最低投与前値を用いるべきである。患者は、外来で午後１２：００時（正午）の前にＢＡＦ３１２の初回投与を受けるべきである。
１． １日目（治療開始）における少なくとも６時間の組織内（臨床／診察室／病院）心臓モニタリング
・ 心拍数および血圧は、６時間、１時間ごとに３回モニターする
・ １２誘導ＥＣＧは、投与前、その後、投与後３時間目および投与後６時間目に行う
・ 患者が以下の退院判定基準を満たしている場合、患者は退院させるしかない：
・ 心拍数は、少なくとも５０ｂｐｍであるか、またはベースライン値より最大限１０ｂｐｍ低くなければならない
・ 心拍数は、観察期間中に測定される最低値であってはならない
・ 患者は、心拍数の低下に関連する症状を有していてはならない
・ ６時間時のＥＣＧは、洞性徐脈以外、患者の投与前ＥＣＧで観察されいない新たな重大な、治療下で発現するＥＣＧ異常も示すべきでない
２． 退院判定基準が６時間の時点に満たされていない場合、退院判定基準が満たされるまで、６時間を超えてモニターすること。
３． ６時間のモニタリング期間中のいずれかの時点に心拍数の低下ならびにＥＣＧの変化に関連する臨床的に意味のある治療に関連する症候性事象（例えば、胸痛、めまい、動悸、失神、悪心および嘔吐など）を経験する患者は、治療を中止すべきである。
４． ６時間のモニタリング期間中のいずれかの時点に起きる心拍数の低下に関連せず、ＥＣＧ変化を伴わない症候性事象（例えば、胸痛、めまい、動悸、失神、悪心および嘔吐）を経験する患者は、退院判定基準を満たしているならば、退院させることができるが、２回目の投与のために２日目に戻らなければならず、１日目と同様に再度モニターするものとする。
５． 遠隔測定法または同様の（もしくはより優れた）登録能力を有するデバイスによるモバイル心拍数モニタリングは、ＢＡＦ３１２用量設定期間のそれらの外来段階中の拡大心臓モニタリング患者について投与後最低限６時間の心拍数および心臓事象の連続登録に用いるものとする。ＭＣＴが可能でない場合、患者は、スクリーニング時、１日目および４日目に２４時間、７日目に６時間ホルターを装用することが要求される。ホルターを装用する患者は、ホルター装置の装着を受けるために研究来診する必要がある。
６． ４日目：
ａ． ＭＴＣデバイスを使用する患者については、医療センターまたは診療所は、入手可能なＭＣＴデータを所見の有無について審査する必要がある。なんらかの問題がある場合、医療センターは、さらなる評価について患者に連絡する必要がある。
ｂ． ホルター装置を使用する患者については、患者は、それらの服用量を服用する前にセンターに来診し、施設は、ホルターを適用する必要がある。患者は、ホルター装置を２４時間装用する必要がある。患者は、翌日ホルターデバイスを除去することができる。患者は、１日目に装用されたホルターデバイスを携帯すべきである。
ｃ． 徐脈性不整脈事象がＭＣＴで示されている、または患者が関連症状、例えば、胸痛、めまい、動悸、失神、悪心および嘔吐を経験したことを報告する場合、患者は、さらなる評価および心臓モニタリングのために医療センターに行く必要がある。
７． ７日目に、患者は、移動式心臓遠隔測定法または他の登録デバイスからのデータを確認するため、およびフォローアップ評価のために医療センターまたは診療所に戻るものとする。心拍数および血圧は、投与前に３回および６時間、１時間ごとにモニターし、１２誘導ＥＣＧ評価は、投与前、投与後３時間目および投与後６時間目に行う。同じ退院判定基準（上述）を適用するものとする。ホルター装置を使用する患者は、７日目に投与後６時間ホルターを装用することも必要である。
８． 患者は、診療所にいつ戻るかについての指示書およびなんらかの新たなまたは関連症状（胸痛、めまい、動悸、失神、悪心および嘔吐）が発生した場合の２４時間連絡電話番号を受け取るものとする。これらの後者の患者には、診療所に戻るときに運転しないように指示する。

評価時期を以下の表１０に示す。

６． 結果
本試験における患者のほぼ最初の半数（すなわち、計画されたＮ＝１５３０の１／２、上の３項参照）からの盲検化心臓モニタリングデータをセクション５．ｄ、表１０に概要を示した拡大心臓モニタリングスキームに従って評価した。言い換えると、本明細書で開示した評価を行った時点で、本研究におけるすべての患者（すなわち、正常心血管状態患者および拡大心臓モニタリング患者）が、スクリーニング／ベースライン時および投与開始時のホルターまたは移動式心臓遠隔測定法（ＭＣＴ）モニタリング、投与前および投与後１時間ごとのバイタルサインならびに１および７日目の投与前、投与後３および６時間目の１２誘導ＥＣＧを含む、拡大初回投与モニタリング手順を受けた。以下に開示するデータは、盲検化形である。すなわち、下記のどの患者も、研究薬またはプラセボの投与を受けた可能性がある。評価の時点に臨床データベースにデータを有する患者のうち、約７６．５％が正常な心血管状態を有し、約２３．５％が拡大心臓モニタリングの判定基準（上を参照）を満たしていた。

治療開始心臓モニタリング結果が以下に要約したように得られた。
１． 投与後ＥＣＧ−６９１例の患者（募集計画の４５．１％）
２． 投与後ＭＣＴまたはホルター−６５１例の患者（募集計画の４２．５％）
３． ７７５例の患者（募集計画の５０．７％）のＡＥデータ
４． ８６２例の患者（募集計画の５６．３％）のＳＡＥデータ

以下の驚くべき観察がなされた。
１． １２誘導ＥＣＧ−２度ＡＶブロックの症例なし、
２． ＭＣＴ−３および４日目にＡＶブロック２度モビッツＩ型を有する２例の患者（１例は拡大モニタリング群、１例は正常）、
３． ホルター−１日目にＡＶブロック２度モビッツＩ型夜間エピソード＜３秒を有する１例の患者（拡大モニタリング群）、
４． 先在性ＡＶブロック１度を有し、カルバマゼピンの投与を受けた患者における無症候性２度ＡＶブロックモビッツＩ型の１件のＳＡＥ（拡大モニタリング群）、
５． 全患者のうちの５４例（７％）で報告された心臓障害ＡＥ；１７例（２．２％）における徐脈、８例（１．０％）における洞性徐脈、２例（０．３％）の患者におけるＡＶブロック２度。症候性徐脈性不整脈事象なし。
６． 症候性２度ＡＶブロックの症例なし。
７． ２：１またはモビッツＩＩ型ＡＶブロックまたは高度ＡＶブロックの症例なし。

したがって、上記のデータから、ＢＡＦ３１２の即時放出剤形を用いた本発明の特定の用量設定レジメンの結果として、正常心血管状態（定義：セクション２．４参照）を有する患者における投与後心臓モニタリングを中止することができることが示唆される。顕著なこととして、そのような著しい治療簡易化は、大規模患者集団に恩恵をもたらすものである。入手可能なデータに基づいて、この集団は、全患者集団の約７５％であると推定される（上のセクション６参照）。

結論すると、シポニモドの即時放出剤形をＳＰＭＳの治療に用いることができ、シポニモドの特定の用量設定レジメンを経験している患者にそれを投与する場合、負の変時性副作用が有意に低減または完全に排除されることが今回驚くべきことに見いだされた。したがって、前記用量設定レジメンは、正常な心臓状態を有する対象における投与後心臓モニタリングの中止を可能にしうる。

Claims (27)

1. 自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、
   ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
   前記患者が１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
   シポニモド。
2. 前記自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、請求項１に記載の使用のためのシポニモド。
3. 前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、２日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、３日目に０．５ｍｇのシポニモドの１回の投与、４日目に０．７５ｍｇのシポニモドの１回の投与および５日目に１．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与の事前の用量設定レジメンを経験している、請求項２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
4. 前記用量設定レジメンにおいて、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が使用されている、請求項３に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
5. 前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、請求項２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
6. ０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、５００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、
   ０．２５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、
   請求項４に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
7. ２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、請求項２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
8. ２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
   １ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで５．５〜９．５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび２００〜３２０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
   ０．５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで３．０〜４．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび１００〜１６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
   ０．２５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ ｖｉｖｏで１．５〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５０〜８０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、
   請求項４に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
9. 前記維持レジメンの剤形が、
   − ２ｍｇのシポニモドと、
   − ０．５〜１０ｍｇの湿気保護剤と、
   − ０〜２５ｍｇの崩壊剤と、
   − １５〜２００ｍｇの増量剤と
   を含む錠剤である、請求項２から８のいずれか一項に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
10. 前記湿気保護剤が、水素化植物油、ヒマシ油、ステアリン酸パルミトール、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、請求項９に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
11. 前記患者が、３．０〜６．５のＥＤＳＳスコアを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
12. 障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
    ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
    シポニモド。
13. 前記障害の進行を、未治療患者と比較してＥＤＳＳにより３カ月に確認される障害の進行までの時間として測定し、前記時間が、１０〜７５％延長する、請求項１２に記載の障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
14. 運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
    ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
    運動シポニモド。
15. 前記運動障害の悪化を、時限２５フィート歩行テストにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される運動障害の悪化までの時間として測定し、前記時間が、１０〜８０％延長する、請求項１４に記載の運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
16. Ｔ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
    ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
    シポニモド。
17. 前記Ｔ２病変容積の増加を治療の２年以内に測定し、前記増加が、１０〜１００％低減する、請求項１６に記載のＴ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
18. 自己免疫病態を有する患者を治療する方法であって、
    ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
    方法。
19. 自己免疫病態を有する患者を治療する方法であって、
    シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することとを含み、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、方法。
20. 自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防する方法であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、方法。
21. 自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防する方法であって、シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することとを含み、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、方法。
22. ０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。
23. ０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、請求項１で規定した通りに使用するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。
24. 自己免疫病態を有する患者の治療のための薬剤の製造におけるシポニモドの使用であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与し、前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、使用。
25. 自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、
    ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与するものとし、または投与し、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの用量設定レジメンを現在経験している、または事前に経験している、
    シポニモド。
26. 前記自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、請求項２５に記載の使用するためのシポニモド。
27. 自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用の改善または予防に使用するためのシポニモドであって、
    ２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
    前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、自己免疫疾患を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防に使用するためのシポニモド。