JP2017507926A - コンジュゲーションのための新規な細胞毒性チューブリシン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
nは0又は1であり;
XはO又はSであり;
YはCO基又はCH2基又は結合であり;
R2及びR3は独立してH、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく、あるいはR2とR3は一緒になって式(CH2)mの基を形成し、前記式中、mは2、3、4又は5であり;
R4はH、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R5はH、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R6はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R7はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R8はH、アルキル基、ヘテロアルキル基(例えば−CO−アルキル基)、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
上記に加えて以下のいずれかであり、即ち、
R1はH、ヘテロアルキル基又は式−X1−L1−A1もしくは−X1−CH2−CH2−S−S−Py(式中、Pyは2−ピリジル基である。)の基であり;
R9はH、OH、SH、CN、NH2、NO2、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基(例えばアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はO−CO−アルキル基)、アリール基(例えばフェニル基)、ヘテロアリール基、アリールオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R10はOH、NH2、NHNH2、O−NH2、ヘテロアルキル基(例えばアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、O−アルキルアミノ基、O−ジアルキルアミノ基又はO−CO−アルキル基)、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
あるいは、
R1はH、アルキル基又はヘテロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R9はH、OH、SH、CN、NH2、NO2、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基(例えばアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はO−CO−アルキル基)、アリール基(例えばフェニル基)、ヘテロアリール基、アリールオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R10は式−X2−L2−A2もしくは−X2−CH2−CH2−S−S−Py(式中、Pyは2−ピリジル基である。)の基であり、又はYが結合である場合にはヘテロアリール基であり;
あるいは、
R1はH、アルキル基又はヘテロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R9は式−X3−L3−A3又は−X3−CH2−CH2−S−S−Py(式中、Pyは2−ピリジル基である。)の基であり;
R10はOH、NH2、NHNH2、O−NH2、ヘテロアルキル基(例えばアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、O−アルキルアミノ基、O−ジアルキルアミノ基又はO−CO−アルキル基)、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
X1は結合、又は−CO−O−、−CO−、−NH−もしくは−NHCO−O−であり;
X2は−NH−NH−CO−O−、−NH−NH−CO−S−、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−NH−、−O−、−O−NH−、−S−又は−NH−であり;
X3は−O−、−S−、−NH−、−O−NH−、−O−CO−NH−、−O−CO−、−NH−CO−、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NHNHCO−O−、−NHNHCO−S−又は−NHNHCO−NH−であり;
L1は分子鎖中の炭素原子数が1〜20(好ましくは1〜12、特に好ましくは1〜7)であり、場合により置換された直鎖アルキレン基又は分子鎖中の炭素原子数が1〜50(例えば1〜20、好ましくは1〜12、特に好ましくは1〜7)であり、1〜20個(例えば1〜15個、好ましくは1〜10個、特に好ましくは1〜5個)の酸素、硫黄及び/又は窒素原子(好ましくは酸素及び/又は窒素原子)を含み、場合により置換された直鎖ヘテロアルキレン基であり、前記アルキレン基又はヘテロアルキレン基は好ましくは場合により1個以上のアルキル基、ヘテロアルキル基、=O基、OH基又はNH2基で置換されていてもよく、前記直鎖アルキレン基又はヘテロアルキレン基はその分子鎖中に1個以上(特に1又は2個)のアリーレン基又はヘテロアリーレン基を含んでいてもよく;
L2は分子鎖中の炭素原子数が1〜20(好ましくは1〜12、特に好ましくは1〜7)であり、場合により置換された直鎖アルキレン基又は分子鎖中の炭素原子数が1〜50(例えば1〜20、好ましくは1〜12、特に好ましくは1〜7)であり、1〜20個(例えば1〜15個、好ましくは1〜10個、特に好ましくは1〜5個)の酸素、硫黄及び/又は窒素原子(好ましくは酸素及び/又は窒素原子)を含み、場合により置換された直鎖ヘテロアルキレン基であり、前記アルキレン基又はヘテロアルキレン基は好ましくは場合により1個以上のアルキル基、ヘテロアルキル基、=O基、OH基又はNH2基で置換されていてもよく、前記直鎖アルキレン基又はヘテロアルキレン基はその分子鎖中に1個以上(特に1又は2個)のアリーレン基又はヘテロアリーレン基を含んでいてもよく;
L3は分子鎖中の炭素原子数が1〜20(好ましくは1〜12、特に好ましくは1〜7)であり、場合により置換された直鎖アルキレン基又は分子鎖中の炭素原子数が1〜50(例えば1〜20、好ましくは1〜12、特に好ましくは1〜7)であり、1〜20個(例えば1〜15個、好ましくは1〜10個、特に好ましくは1〜5個)の酸素、硫黄及び/又は窒素原子(好ましくは酸素及び/又は窒素原子)を含み、場合により置換された直鎖ヘテロアルキレン基であり、前記アルキレン基又はヘテロアルキレン基は好ましくは場合により1個以上のアルキル基、ヘテロアルキル基、=O基、OH基又はNH2基で置換されていてもよく、前記直鎖アルキレン基又はヘテロアルキレン基はその分子鎖中に1個以上(特に1又は2個)のアリーレン基又はヘテロアリーレン基を含んでいてもよく;
A1はOH、SH、NH2、N3、NH−C1−6アルキル、式−NH−CO−CH2−NH−(CO−CH2−NH−)wCO−CH2−NH2の基、C2−C6アルキニル基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアルキルシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたアラルキル基であり、上記式中、wは1〜5の整数であり;
A2はOH、SH、NH2、N3、NH−C1−6アルキル、式−NH−CO−CH2−NH−(CO−CH2−NH−)wCO−CH2−NH2の基、C2−C6アルキニル基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアルキルシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたアラルキル基であり、上記式中、wは1〜5の整数であり;
A3はOH、SH、NH2、N3、NH−C1−6アルキル、式−NH−CO−CH2−NH−(CO−CH2−NH−)wCO−CH2−NH2の基、C2−C6アルキニル基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアルキルシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたアラルキル基であり、上記式中、wは1〜5の整数である。
−(CH2CH2O)g−CH2CH2−NH−CO−(CH2)b−;又は
−(CH2CH2O)g−CH2CH2−NH−CO−(CH2)d−CO−NH−CH2−
の基であり、式中、bは1〜10の整数であり、dは1〜10の整数であり、gは0〜12の整数である。
R1が水素、メチル基又はヘテロアルキル基(特にメチル基)であり;
R6がC1−6アルキル基又は式CH2OR61もしくはCH2OCOR62の基であり、前記式中、R61はC1−6アルキル基であり、R62はC1−6アルキル基、C2−C6アルケニル基、フェニル基又はCH2−フェニル基であり;
R8がH、アセチル基、−CH2OCH3基又はC1−6アルキル基であり;
R9がH、OH、SH、F、CN、NH2、Ph、Me、OMe、CF3、OAc、NHMe又はNMe2であり;
nが0又は1であり;
XがSである化合物が好ましい。
チューブリシン/サイトリシン−S−S−Pyの合成:
チューブリシン/サイトリシン又は対応する構成単位:0.1mmol
DMF:7.0mL
HBTU:0.12mmol
DIEA:0.4mmol
スペーサー−HCl:0.16mmol
チューブリシン/サイトリシン−NHNHCO−(O−CH2−CH2−O−)n−N3(ヒドラジドスペーサー)の合成:
TAM424:92mg(0.119mmol)
クロロギ酸イソブチル:16μL(0.12mmol,1.01当量)
EtOAc:2mL
DIPEA:70μL
リンカー(例えばTAM422B):50mg(0.16mmol)
チューブリシン/サイトリシン−(CH2)n−N3の合成:
チューブリシン/サイトリシン:0.1mmol
DMF:5mL
K2CO3:60mg
スペーサー:0.2mmol
チューブリシン/サイトリシン−(CH2−CH2−O−)n−N3の合成:
チューブリシン/サイトリシン:0.1mmol
アセトニトリル:20mL
K2CO3:60mg
スペーサー:0.2mmol
チューブリシン/サイトリシン−(グリシン)n−NH2の合成:
TAM470:78.5mg(0.10mmol)
クロロギ酸イソブチル:15μL(0.11mmol,1.01当量)
EtOAc:2.0mL
DIPEA:70μL
Boc−トリグリシンカルボン酸:32mg(0.11mmol)
上記手順と同様に以下の化合物を合成した。
Claims (25)
- 式(I)
nは、0又は1であり;
Xは、O又はSであり;
Yは、CO基又はCH2基又は結合であり;
R2及びR3は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく、あるいはR2とR3は一緒になって式(CH2)mの基を形成し、前記式中、mは2、3、4又は5であり;
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R5は、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R6は、H、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R7は、H、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R8は、H、アルキル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
上記に加えて以下のいずれかであり、即ち、
R1は、H、ヘテロアルキル基又は式−X1−L1−A1もしくは−X1−CH2−CH2−S−S−Py(式中、Pyは2−ピリジル基である。)の基であり;
R9は、H、OH、SH、CN、NH2、NO2、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R10は、OH、NH2、NHNH2、O−NH2、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
あるいは、
R1は、H、アルキル基又はヘテロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R9は、H、OH、SH、CN、NH2、NO2、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R10は、式−X2−L2−A2もしくは−X2−CH2−CH2−S−S−Py(式中、Pyは2−ピリジル基である。)の基であり、又はYが結合である場合にはヘテロアリール基であり;
あるいは、
R1は、H、アルキル基又はヘテロアルキル基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
R9は、式−X3−L3−A3又は−X3−CH2−CH2−S−S−Py(式中、Pyは2−ピリジル基である。)の基であり;
R10は、OH、NH2、NHNH2、O−NH2、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基又はヘテロアリールオキシ基であり、前記基はいずれも場合により置換されていてもよく;
X1は、結合又は−CO−O−、−CO−、−NH−もしくは−NHCO−O−であり;
X2は、−NH−NH−CO−O−、−NH−NH−CO−S−、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−NH−、−O−、−O−NH−、−S−又は−NH−であり;
X3は、−O−、−S−、−NH−、−O−NH−、−O−CO−NH−、−O−CO−、−NH−CO−、−NH−CO−O−、−NH−CO−NH−、−NHNHCO−O−、−NHNHCO−S−又は−NHNHCO−NH−であり;
L1は、分子鎖中の炭素原子数が1〜20であり、場合により置換された直鎖アルキレン基又は分子鎖中の炭素原子数が1〜50であり、1〜20個の酸素、硫黄及び/又は窒素原子を含み、場合により置換された直鎖ヘテロアルキレン基であり、前記直鎖アルキレン基又はヘテロアルキレン基はその分子鎖中に1個以上のアリーレン基又はヘテロアリーレン基を含んでいてもよく;
L2は、分子鎖中の炭素原子数が1〜20であり、場合により置換された直鎖アルキレン基又は分子鎖中の炭素原子数が1〜50であり、1〜20個の酸素、硫黄及び/又は窒素原子を含み、場合により置換された直鎖ヘテロアルキレン基であり、前記直鎖アルキレン基又はヘテロアルキレン基はその分子鎖中に1個以上のアリーレン基又はヘテロアリーレン基を含んでいてもよく;
L3は、分子鎖中の炭素原子数が1〜20であり、場合により置換された直鎖アルキレン基又は分子鎖中の炭素原子数が1〜50であり、1〜20個の酸素、硫黄及び/又は窒素原子を含み、場合により置換された直鎖ヘテロアルキレン基であり、前記直鎖アルキレン基又はヘテロアルキレン基はその分子鎖中に1個以上のアリーレン基又はヘテロアリーレン基を含んでいてもよく;
A1は、OH、SH、NH2、N3、NH−C1−6アルキル、式−NH−CO−CH2−NH−(CO−CH2−NH−)wCO−CH2−NH2の基、C2−C6アルキニル基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアルキルシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたアラルキル基であり、上記式中、wは1〜5の整数であり;
A2は、OH、SH、NH2、N3、NH−C1−6アルキル、式−NH−CO−CH2−NH−(CO−CH2−NH−)wCO−CH2−NH2の基、C2−C6アルキニル基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアルキルシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたアラルキル基であり、上記式中、wは1〜5の整数であり;
A3は、OH、SH、NH2、N3、NH−C1−6アルキル、式−NH−CO−CH2−NH−(CO−CH2−NH−)wCO−CH2−NH2の基、C2−C6アルキニル基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアルキルシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロアラルキル基、場合により置換されたアリール基又は場合により置換されたアラルキル基であり、上記式中、wは1〜5の整数である。]の化合物又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。 - R6が、C1−6アルキル基、式−CH2CH2OHの基又は式CH2OR61もしくはCH2OCOR62の基であり、前記式中、R61はC1−6アルキル基であり、R62は、C1−6アルキル基、C2−C6アルケニル基、フェニル基又はCH2−フェニル基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R8が、H、アセチル基、−CH2OCH3基又はC1−6アルキル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル基又は式−CO−CH2−NH−CH3の基であり;R9が、H、OH、SH、F、CN、NH2、Ph、Me、OMe、CF3、OAc、NHMe又はNMe2であり;R10が、式−X2−L2−A2又は−X2−CH2−CH2−S−S−Pyの基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル基又は式−CO−CH2−NH−CH3の基であり;R9が、式−X3−L3−A3又は−X3−CH2−CH2−S−S−Pyの基であり;R10が、OH、式O−C1−6アルキルの基、O−CH2−フェニル基又はテトラゾリル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、式−X1−L1−A1又は−X1−CH2−CH2−S−S−Pyの基であり;R9が、H、OH、SH、F、CN、NH2、Ph、Me、OMe、CF3、OAc、NHMe又はNMe2であり;R10が、OH、式O−C1−6アルキルの基、O−CH2−フェニル基又はテトラゾリル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素又はヘテロアルキル基であり;R9が、H、OH、SH、F、CN、NH2、Ph、Me、OMe、CF3、OAc、NHMe又はNMe2であり;R10が、OH、式O−C1−6アルキルの基、O−CH2−フェニル基又はテトラゾリル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル基又はヘテロアルキル基であり;R9が、H、OH、SH、F、CN、NH2、Ph、Me、OMe、CF3、OAc、NHMe又はNMe2であり;Yが結合であり;R10がテトラゾリル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、−CO−又は−CO−O−であり;X2が、−NH−NH−CO−O−、−NH−NH−、−NH−又は−NH−CO−であり;あるいはX3が、−O−、−NH−、−NH−CO−又は−O−CO−NH−である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、−(CH2)r−、−(CO−CH2−NH)v−CO−CH2−又は−(CH2CH2O)g−CH2CH2−であり、式中、rは1〜10の整数であり、vは1〜10の整数であり、gは0〜12の整数であり;あるいはL2が、−(CH2)s−、−(CO−CH2−NH)x−CO−CH2−又は−(CH2CH2O)p−CH2CH2−であり、式中、sは1〜10の整数であり、xは1〜10の整数でありpは0〜12の整数であり;あるいはL3が、−(CH2)o−、−(CO−CH2−NH)y−CO−CH2−又は−(CH2CH2O)q−CH2CH2−であり、式中、oは1〜10の整数であり、yは1〜10の整数であり、qは0〜12の整数である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- L1、L2又はL3が、式:
−(CH2CH2O)g−CH2CH2−NH−CO−(CH2)b−;又は
−(CH2CH2O)g−CH2CH2−NH−CO−(CH2)d−CO−NH−CH2−
の基であり、式中、bは1〜10の整数であり、dは1〜10の整数であり、gは0〜12の整数である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、水素、メチル基又はヘテロアルキル基であり;
R6が、C1−6アルキル基又は式CH2OR61もしくはCH2OCOR62の基であり、前記式中、R61はC1−6アルキル基であり、R62は、C1−6アルキル基、C2−C6アルケニル基、フェニル基又はCH2−フェニル基であり;
R8が、H、アセチル基、−CH2OCH3基又はC1−6アルキル基であり;
R9が、H、OH、F、CN、NH2、Ph、Me、OMe、CF3、OAc、NHMe又はNMe2であり;
nが0又は1であり;
XがSである、請求項20に記載の化合物。 - 癌の治療に使用するための又は癌の治療用医薬の製造に使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- 低分子、高分子、生体分子(例えば抗体、タンパク質、ペプチド及び抗体断片)等のキャリア又は標的指向性分子とのコンジュゲーションのための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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