CN106132959A - 用于缀合的细胞毒性微管溶素化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种或多种式(I)的化合物，用于缀合小分子、聚合物、肽、蛋白、抗体、抗体片段等。

Description

用于缀合的细胞毒性微管溶素化合物
技术领域
本发明涉及细胞毒素分子，其被间隔基团以某种方式修饰，从而使得在将有效负荷缀合到小分子、聚合物、肽、蛋白、抗体、抗体片段等时可以采用多种不同的连接物类型，从而可应用多种不同的缀合方法。
背景技术
源于天然产品的用于缀合的毒素种类，如阿霉素及其衍生物、海兔毒素及其衍生物、美登素及其衍生物、刺孢霉素及其衍生物、鹅膏覃碱及其衍生物，由于缺乏官能团或者官能团被使用而丧失生物活性，这些毒素通常难以缀合(F.Dosio et al.Toxins 2011,3,848-883 and citations therein)。相反，在微管溶素(tubulysins)及其合成类似物以及细胞溶素中存在两个天然官能团，一羧基和一羟基，通过在N末端的第三氨基基团上移除甲基，可以使用第三官能团。
发明内容
本发明的目的是提供新型细胞毒素分子，其在不同位置具有间隔系统，可用于通过使用不同缀合技术如本领域已知的化学缀合方法连接(BioPharm International 32-39,December 2003)，也可用于通过转谷氨酰胺酶、分选酶或其他酶进行酶缀合，其也可用于本领域已知的通常记载的连接物系统的组合。
本发明提供一种或多种式(I)的化合物：
其中，
n是0或1；
X是O或S；
Y是CO基团或者CH2基团或一键；
R2和R3分别为H或烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可被取代，或者R2和R3一起是式(CH2)m其中m是2、3、4或5；
R4是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R5是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R6是H、烷基、烯基、炔基或杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R7是H、烷基、烯基、炔基或杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R8是H、烷基、杂烷基(例如-CO-烷基)、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
并且，
R1是H、杂烷基或者式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及
R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基或者O-CO-烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及
R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基、O-烷氨基、O-二烷氨基或者O-CO-烷基)、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；
或者
R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基或者O-CO-烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及
R10是式-X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基，或者如果Y是一个键的话，Py是杂芳基；
或者
R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R9是式-X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及
R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基(例如烷氧基、烷氨基、二烷氨基、O-烷氨基、O-二烷氨基或者O-CO-烷基)、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；
X1是一个键或者-CO-O-、-CO-、-NH-或-NHCO-O-；
X2是-NH-NH-CO-O、-NH-NH-CO-S-、-NH-NH-CO-NH-、-NH-CO-、NHNH-、-O-、-O-NH-、-S-或NH-；
X3是-O-、-S-、-NH-、-O-NH-、-O-CO-NH-、-O-CO-、-NH-CO-、NHCO-O-、-NH-CO-NH-、-NHNHCO-O-、-NHNHCO-S-或者-NHNHCO-NH-；
L1是线性的，可被取代的烯基，链中包含1-20(优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50(例如1-20；优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子并且包含1-20(例如1-15，优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、硫原子和/或氮原子(优选是氧原子和/或氮原子)，其中该烯烃基或杂烯烃基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基或者杂亚芳基；
L2是线性的，可被取代的烯基，链中包含1-20(优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50(例如1-20；优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子并且包含1-20(例如1-15，优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、硫原子和/或氮原子(优选是氧原子和/或氮原子)，其中该烯烃基或杂烯烃基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基或者杂亚芳基；
L3是线性的，可被取代的烯基，链中包含1-20(优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50(例如1-20；优选1-12；进一步优选1-7)个碳原子并且包含1-20(例如1-15，优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、硫原子和/或氮原子(优选是氧原子和/或氮原子)，其中该烯烃基或杂烯烃基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基或者杂亚芳基；
A1是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；并且
A2是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5的整数；
A3是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH3-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5的整数；
或它们药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
术语烷基是指饱和的直链或支链烃基，其优选包含1-20个碳原子、更优选的1-12个碳原子、尤其是1-6(例如1、2、3或4)个碳原子，例如甲基(Me)、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2,2二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2二甲基丁基或2,3二甲基丁基。
术语烯基和炔基是指至少部分未饱和的直链或支链烃基，其优选包含2-20个碳原子，更优选2-12个碳原子，尤其是2-6个碳原子(例如2、3或4个碳原子)，例如是乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、异平基或2-己烯基。优选的，烯基具有一个或两个(尤其优选是一个)双键，炔基具有一个或两个(尤其优选是一个)三键。
而且，术语烷基、烯基和炔基是指基团中的一个或多个氢原子(例如1、2或3个氢原子)被卤素原子(优选F或Cl)取代，例如，2,2,2-三氯乙基或三氟甲基基团。
术语杂烷基是指烷基、烯基或炔基基团中的一个或多个(优选1、2、3、4或5个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选是氧、硫或氮原子)或者SO或SO2基团取代。术语杂烷基还指羧酸或由羧酸衍生的基团，例如酰基(烷基-CO-)、酰烷基、烷氧羰基、酸氧基、酸氧烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰氧基。而且，术语杂烷基是指基团中的一个或多个氢原子被卤素原子(优选F或Cl)取代。
优选的，杂烷基包含1-12个碳原子和1-4个杂原子，杂原子选自氧、氮和硫(尤其是氧和氮)。尤其优选的，杂烷基包含1-6个(例如1、2、3或4个)碳原子和1、2或3个(尤其是1或2个)杂原子，杂原子选自氧、氮和硫(尤其是氧和氮)。
术语C1-C8杂烷基是指基团中包含1-8个碳原子和1、2或3个杂原子，杂原子选自O、S和/或N(尤其是O和/或N)。术语C1-C6杂烷基是指基团中包含1-6个碳原子和1、2或3个杂原子，杂原子选自O、S和/或N(尤其是O和/或N)。而且，术语杂烷基是指基团中的一个或多个氢原子被卤素原子(优选F或Cl)取代。
示例性杂烷基具有以下公式：Ra-O-Ya-,Ra-S-Ya-,Ra-N(Rb)-Ya-,Ra-CO-Ya-,Ra-O-CO-Ya-,Ra-CO-O-Ya-,Ra-CO-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-Ya-,Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-,Ra-O-CO-O-Ya-,Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-,Ra-CS-Ya-,Ra-O-CS-Ya-,Ra-CS-O-Ya-,Ra-CS-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CS-Ya-,Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-,Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-,Ra-O-CS-O-Ya-,Ra-S-CO-Ya-,Ra-CO-S-Ya-,Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-,Ra-S-CO-O-Ya-,Ra-O-CO-S-Ya-,Ra-S-CO-S-Ya-,Ra-S-CS-Ya-,Ra-CS-S-Ya-,Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-,Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-,Ra-S-CS-O-Ya-,Ra-O-CS-S-Ya-,其中Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rb是氢原子、C1-C6烷基,、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rc是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rd是氢原子、C1-C6烷基,、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且Ya是直接键,C1-C6烯烃基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基,其中每个杂烷基包含至少一个碳原子，并且一个或多个氢原子可被卤素原子(例如F或Cl原子)取代。
杂烷基的具体实例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、-CH2CH2SH、-CH2SH、-CH2CH2SSCH2CH2NH2、-CH2CH2SSCH2CH2COOH、甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、异丙基乙氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二异丙氨基乙基、烯醇醚、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰或者N-甲基氨基甲酰。杂烷基的进一步的例子是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基团。
术语环烷基是指饱和或部分未饱和(例如环烯基)环基团，其包含一个或多个环(优选1或2个)，并包含3-14个环碳原子，优选是3-10(尤其是3、4、5、6或7)个环碳原子。术语环烷基还指基团中一个或多个氢原子被F、Cl、Br或I原子取代或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代，例如环酮类，例如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮。环烷基的进一步的具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸烷基(spiro[4,5]decanyl)、降莰基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢萘基(decalinyl)、双环[4.3.0]壬基、四氢化萘、环戊基-环己基、氟代环己基或环己-2-烯基基团。
术语杂环烷基是指上述定义的环烷基中的一个或多个(优选1、2或3个)环碳原子分别被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选是氧、硫或氮原子)或者SO或SO2基团取代。杂环烷基优选具有1或2个环，其包含3-10个(尤其是3、4、5、6或7个)环原子(优选选自C、O、N和S)。术语杂环烷基还指基团被F、Cl、Br或I原子取代或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代。实例是哌嘧啶、脯氨酰、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基，以及内酰胺、内酯、环状亚胺和环酐。
表述烷基环烷基指包含根据上文定义的环烷基以及烷基、烯基或炔基的基团，例如烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选包含环烷基和一个或两个烷基、烯基或炔基，该环烷基包含一个或两个环系统，该系统具有3-10(特别是3、4、5、6或7)个环碳原子，所述烷基、烯基或炔基具有1或2至6个碳原子。
表述杂烷基环烷基指如上文所定义的烷基环烷基中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选被氧、硫或氮原子)取代。杂烷基环烷基优选包含1或2个具有3-10(特别是3、4、5、6或7)个环原子的环系统，以及一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。这类基团的实例为烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基以及杂烷基杂环烯基，所述环状基团是饱和的或者单、双或三不饱和的。
表述芳基或Ar指芳香基团，其包含一个或多个包含6-14个环碳原子、优选6-10(特别是6)个环碳原子的环。表述芳基(或Ar，分别地)还指基团被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、SH、NH2、N3或NO2基团代替。实例为苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
表述杂芳基指芳香基团，其包含一个或多个包含5-14个环原子、优选5-10(特别是5或6)个环原子的环，并且包含一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选0、S或N)。表述杂芳基还指被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、SH、N3、NH2或NO2基团代替的基团。实例为吡啶基(例如4-吡啶基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、2，3'-二呋喃基、吡唑基(例如3-吡唑基)以及异喹啉基。
表述芳烷基指包含按照上文定义的芳基以及烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基以及烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例为甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、苯乙烯、苯基氯、邻氟甲苯、1H-茚、四氢化萘、二氢萘、2，3-二氢-I-茚酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴以及1，2-二氢化茚。芳烷基优选包含一个或两个芳香环系统(1或2个环)以及一个或两个烷基、烯基和/或炔基，和/或环烷基，所述芳香环系统包含6-10个碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基包含1或2至6个碳原子，所述环烷基包含5或6个环碳原子。
表述杂芳烷基指如上文所定义的芳烷基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)碳原子各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮原子)取代，即指分别包含按照上文定义的芳基或杂芳基，以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选包含一个或两个芳香环系统(1或2个环)以及一个或两个烷基、烯基和/或炔基，和/或环烷基，所述芳香环系统包含5或6至10个环碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基包含1或2至6个碳原子，所述环烷基包含5或6个环碳原子，其中这些碳原子中的1、2、3或4个被氧、硫或氮原子代替。
实例为芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基以及杂芳基杂烷基杂环烷基，所述环状基团是饱和的或者单、双或三不饱和的。具体实例为四氢异喹啉基、苯甲酸基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-，3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-，3-或4-羧基苯基烷基。
如前所述，表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基还指基团被F、Cl、Br或I原子取代或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代。
术语“可选被取代”指基团可选的被F、Cl、Br或I原子取代或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代。该术语优选还指基团可专属地或附加地被未饱和的C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基或C1-C6杂烷基取代，或被包含6或10个环原子的芳基取代，或被包含5或6-9或10个环原子的杂芳基取代。
术语卤素是指F、Cl、Br或I。
根据本发明的优选实施方式，本文描述的所有的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基和杂芳烷基可选择性的被取代。
当芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基包含超过1个的环时，这些环可通过单键或双键结合，或者这些环可成环状。
保护基团是本领域技术人员已知的，并且例如P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994和T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1999所述。常见的氨基保护基团例如叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、苄氧基羰基(Cbz,Z)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、茐基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、三乙基甲硅烷基(TES)、三氯乙氧基羰基(Troc)、乙酰基或三氟乙酰基。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可以包含几个手性中心，这取决于它们的取代模式。本发明涉及所有定义的对映异构体和非对映异构体以及它们的所有比例的混合物。此外，本发明涉及通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的所有顺式/反式异构体以及它们的混合物。此外，本发明涉及通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的所有互变异构形式。优选的，式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物与自然产生的微管溶素A(tubulysin A)具有相同的立体化学。
优选的，R2是H或C1-6烷基；
进一步优选的，R3是H或C1-6烷基；
尤其优选的，R2和R3总共为式(CH2)m，其中m为3或4。尤其优选的，m为4。
进一步优选的，R4是H。
更进一步优选的，R5是C1-6烷基；尤其优选的，R5是异丁基。
更进一步优选的，R7是C1-6烷基；尤其优选的，R7是异丙基。
更进一步优选的，n为1。
更进一步优选的，Y是CO基团或者CH2基团(尤其是CO基团)；
更进一步优选的是式(II)的化合物：
其中R1、R6、R8、R9、R10和X如上述式(I)化合物所定义的，或者是其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
式(I)和/或式(II)化合物的优选实施方式：
优选的，R6是C1-6烷基或C1-8杂烷基。
更优选的，R6是C1-6烷基、式-CH2CH2OH的基团或者式CH2OR61或CH2OCOR62的基团,其中R61是C1-6烷基，R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基。
尤其优选的，R6是C1-6烷基、式-CH2-O-C1-6烷基或式-CH2-O-CO-C1-6烷基或者式-CH2CH2OH的基团。
最优选的，R6是C1-C6烷基(尤其是式-CH2CH2CH3基团)。
更优选的，R8是H、乙酰(-CO-CH3)、-CH2OCH3或C1-6烷基。
尤其优选的，R8是C1-C6烷基(尤其是式-CH2CH2CH3基团)。
进一步优选的，X是S。
进一步优选的，如果R1不是式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py，则为氢、甲基或者式-CO-CH2-NH-CH3基团；尤其优选的是氢或甲基；最优选的是甲基。
根据进一步优选的实施方式，R1是杂烷基(尤其是式-CO-CH2-NH-CH3的基团)。
更优选的，如果R9不是式–X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py基团，则是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3,乙酰氧基(OAc)、NH甲基或N-二甲基(NMe2)；尤其是H、OH或者F。
更优选的，如果R10不是式–X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团，则是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或者四唑基(尤其是5-四唑基)。
进一步优选的，如果R10不是式–X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团并且如果n是0或1，并且Y是CO或CH2，则R10是OH、式O-C1-6烷基或O-CH2-苯基(尤其是OH)。
更优选的，如果R10不是式–X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团，并且如果n是0，并且Y是一个键，则R10是四唑基(尤其是5-四唑基)。
进一步优选的，X1是-CO-或-CO-O-(尤其是-CO-O-)。
更优选的，X2是-NH-NH-CO-O-、-NH-NH-、-NH-或-NH-CO-(尤其是-NH-NH-CO-O-、-NH-NH-或-NH-)。最优选的，X2是-NH-NH-CO-O-。
更优选的，X3是-O-、-NH-、-NH-CO-或-O-CO-NH-(尤其是-O-或-NH-)。
更优选的，L1是线性的，可被取代的杂烯基，链中包含1-30(例如1-20；优选1-12；尤其优选1-7)个碳原子，并且包含1-15(优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、和/或氮原子，其中该杂烯基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基。
进一步优选的，L2是线性的，可被取代的杂烯基，链中包含1-30(例如1-20；优选1-12；尤其优选1-7)个碳原子，并且包含1-15(优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、和/或氮原子，其中该杂烯基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基。
更优选的，L3是线性的，可被取代的杂烯基，链中包含1-30(例如1-20；优选1-12；尤其优选1-7)个碳原子，并且包含1-15(优选1-10，进一步优选1-5)个氧原子、和/或氮原子，其中该杂烯基可优选的被一个或多个烷基、杂烷基、＝O、OH、NH2基团取代，并且其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个(尤其是一个或两个)亚芳基。
进一步优选的，L1是-(CH2)r-,-(CO-CH2-NH)v-CO-CH2-或-(CH2CH2O)g-CH2CH2-,其中r是1-10中的整数，v是1-10中的整数，并且其中g是0-12中的整数。
更优选的，L2是-(CH2)s-,-(CO-CH2-NH)x-CO-CH2-或-(CH2CH2O)p-CH2CH2-,其中s是1-10中的整数，x是1-10中的整数，并且其中p是0-12中的整数。
进一步优选的，L3是-(CH2)o-,-(CO-CH2-NH)y-CO-CH2-或-(CH2CH2O)q-CH2CH2-,其中o是1-10中的整数，y是1-10中的整数，并且其中q是0-12中的整数。
更优选的，L1、L2或L3是下式基团：
-(CH2CH2O)g-CH2CH2-NH-CO-(CH2)b-；或
-(CH2CH2O)g-CH2CH2-NH-CO-(CH2)d-CO-NH-CH2-；
其中b是1-10中的整数，d是1-10中的整数，并且g是0-12中的整数。
进一步优选的，L1、L2或L3是下式基团：
其中优选的，A1、A2或A3结合至该基团的右侧。
更优选的，L1、L2或L3是下式基团：
其中e是0-10中的整数(优选1-5中的整数)，并且其中优选地，A1、A2或A3结合至该基团的右侧。
更优选的，L1、L2或L3包含下式基团：
优选的，A1是NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基，其中w是1-5的整数。
进一步优选的，A2是NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基，其中w是1-5的整数。
更优选的，A3是NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基，其中w是1-5的整数。
更优选的，A1是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或马来酰亚胺基或者下式基团：
进一步优选的，A2是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或马来酰亚胺基或者下式基团：
更优选的，A3是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或马来酰亚胺基或者下式基团：
尤其优选的，基团R1选自下式基团：
其中*表示结合至式(I)、(II)、(III)或(IV)的结合点。
更优选的，基团R10选自下式基团：
(其中a为0-7)
其中*表示结合至式(I)、(II)或(IV)的结合点。
更优选的，基团R9选自下式基团：
(其中a为0-7)
其中*表示结合至式(I)、(II)、(III)或(IV)的结合点。
更进一步优选的是式(III)的化合物：
其中n、x、R1、R6、R8、R9如上述式(I)和(II)化合物所定义的，或者是其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
尤其优选的是式(III)的化合物，其中
R1是氢、甲基或杂烷基(尤其是甲基)；
R6是C1-6烷基、式-CH2OR61或者式CH2OR62的基团,其中R61是C1-6烷基，R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基。
R8是H、乙酰基、-CH2OCH3或C1-6烷基；
R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3,乙酰氧基(OAc)、NH甲基或N-二甲基(NMe2)；
n是0或1；并且
X是S。
更进一步优选的是式(IV)的化合物：
其中x、R1、R6、R8、R9和R10如上述式(I)和(II)化合物所定义的，R2是C1-6烷基，并且R3是C1-6烷基，或者是其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
尤其优选的是(IV)的化合物，其中R2是甲基并且R3是式-CH(CH3)CH2CH3基团。
更优选的是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其中X是S，R6是C1-6烷基(尤其是正丙基)并且R8是C1-6烷基(尤其是正丙基)。
式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的尤其优选的化合物是：
优选的，在国际申请PCT/EP2013/002790中公开的化合物排除在本申请或专利范围之外。尤其优选的，下述化合物排除在本申请或专利范围之外：
本发明的主题还包括式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物用于制备治疗和/或预防癌症或其他疾病的药物(例如通过缀合制备)的用途。而且，本化合物对于预防和/或治疗肿瘤疾病是有用的。
可以由本发明的化合物以及相应的缀合物治疗或预防的癌症包括但不限于人肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎瘤、维耳姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病(原始粒细胞、早幼粒细胞、粒-单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性粒细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)，以及真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
白血病的其他实例包括急性和/或慢性白血病,例如淋巴细胞白血病(例如，如p388(小鼠)细胞系所示例)、大颗粒淋巴细胞白血病和原始淋巴细胞白血病；T-细胞白血病，例如T-细胞白血病(例如，如CEM、Jurkat和HSB-2(急性)，YAC I(小鼠)细胞系所示例)、T-淋巴细胞白血病和T-原始淋巴细胞白血病；B细胞白血病(例如，如SB(急性)细胞系所实例)，和B-淋巴细胞白血病；混合型细胞白血病(mixed cellieukaemia),例如B和T细胞白血病以及B和T淋巴细胞白血病；髓性白血病，例如粒细胞白血病、髓细胞白血病(例如，如HL-60(早幼粒细胞)细胞系所示例)和髓细胞性白血病(例如，如K562(慢性)细胞系所示例)；中性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病(例如，如THP-1(急性)细胞系所示例)；粒-单核细胞白血病；内格利型髓性白血病；以及非淋巴细胞白血病。白血病的其他实例描述于The Chemotherapy Sourcebook,MichaelC.Perry Ed.,Williams&WiIliams(1992)的第60章和Holland Frie Cancer Medicine 5th Ed.,Bast et al.Eds.,B.C.Decker Inc.(2000)的第36节。前述参考文献整体援引加入本文。
附图说明
图1显示了TAM375ADC-1和TAM375ADC-2对抗SK-BR-3人乳腺癌细胞系的体外细胞毒性的剂量响应曲线。TAM-375ADC-1的IC50[M]为2.246e-010，TAM-375ADC-2的IC50[M]为1.257e-010。
具体实施方式
实例
根据PCT/EP2008/003762(WO 2008/138561)中的方法合成用于制备式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的各构件(building block)(微管溶素和/或细胞溶素衍生物)。本文使用的术语细胞溶素是指合成的微管溶素的衍生物。
本文表述的所有化合物都通过1H-NMR、13C-NMR和质谱进行表征。纯度通过HPLC确定。
合成具有二硫化物间隔物的微管溶素/细胞溶素衍生物的一般方法：
合成微管溶素/细胞溶素-S-S-Py：
其中R是本技术领域已知的合适的保护基或实例中显示的微管溶素或细胞溶素衍生物的相应部分。
在0℃下，在搅动的微管溶素/细胞溶素或相应的构件和间隔物溶液中加入六氟磷酸酯(HBTU)和二异丙乙胺(DIEA)。在添加完成后，移除冷却槽并通过TLC或HPLC检测反应混合物。在大约2-4小时后，显示反应完成，然后将混合物直接装入柱子中并用纯DCM(约700mL)以及随后用梯度浓度为1-3％的甲醇：DCM进行首次洗脱，以获得得率为约65-85％的纯化合物。
合成具有酰肼间隔物的微管溶素/细胞溶素衍生物的一般方法：
合成微管溶素/细胞溶素-NHNHCO-(O-CH 2 -CH 2 -O-) n -N 3 (酰肼间隔物)
在-15℃下，二异丙基乙胺和氯甲酸异丁酯通过注射器一起加入TAM424的无水乙酸乙酯溶液。在-15℃、氩气环境下搅动45分钟后，将TAM422B的无水乙酸乙酯溶液(1.0mL)加入反应混合物中。获得的溶液在在-15℃、氩气环境下搅动15分钟，然后在室温下搅动45分钟，然后浓缩。剩余物通过急骤层析法(硅凝胶，DCM中甲醇为1-3％)纯化，以获得TAM426(59.5mg，HPLC检测纯度大于95％)53％的分离得率。
合成具有烷基叠氮化物间隔物的微管溶素/细胞溶素衍生物的一般方法：
合成微管溶素/细胞溶素-(CH 2 ) n -N 3 ：
其中R是本技术领域已知的合适的保护基或实例中显示的微管溶素/细胞溶素衍生物的相应部分，但不限于此。
在室温下，将相应的烷基叠氮化物添加至搅动的微管溶素/细胞溶素和K2CO3溶液中。反应混合物搅动过夜并通过TLC或HPLC监控。在反应完成后，浓缩溶液，重溶于DCM中，并用饱和氯化铵提取。水相通过DCM提取，有机相合并然后在硫酸钠中干燥。溶剂蒸发后，粗产物通过柱层析(甲醇：DCM为1-5％)纯化。
合成具有乙烯氧基(ethylenoxy)间隔物的微管溶素/细胞溶素衍生物的一般方 法：
合成微管溶素/细胞溶素-(CH 2 -CH 2 -O-) n -N 3 :
其中R是本技术领域已知的合适的保护基或实例中显示的微管溶素/细胞溶素衍生物的相应部分，但不限于此。
在室温下，将甲磺酰化(寡)-乙烯氧基叠氮化物间隔物加入至搅动的微管溶素/细胞溶素或相应的构件和K2CO3溶液中，然后在60℃下加热18h。反应通过TLC或HPLC监控。反应完成后，将混合物过滤并浓缩。剩余物重溶于DCM中并使用饱和氯化铵提取。水相通过DCM提取，有机相合并然后用饱和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥。除去溶剂后，产物通过柱层析(通常甲醇：DCM为1-5％)纯化。
合成具有甘氨酸间隔物的微管溶素/细胞溶素衍生物的一般方法：
合成微管溶素/细胞溶素-(甘氨酸)n-NH2：
其中R是本技术领域已知的合适的保护基(PG)或实例中显示的微管溶素/细胞溶素衍生物的相应部分，但不限于此。
甘氨酸衍生物的数量为3-10。相应的甘氨酸基团使用本领域已知的合适的保护基团；例如，在偶联之前，将氨基作为FMOC或BOC衍生物进行保护，羧基末端作为酯进行保护，通过公知条件可将其脱去。通过公知的去保护条件，可在偶联至微管溶素/细胞溶素或合适的构件之前，脱去羧酸保护。
在-15℃下，DIPEA和氯甲酸异丁酯一起通过注射器加入N-Boc-三甘氨酸的无水乙酸乙酯溶液。在-15℃、氩气环境下搅动45分钟后，将TAM470的无水乙酸乙酯溶液(1.0mL)加入反应混合物中。获得的溶液在在-15℃、氩气环境下搅动15分钟，然后在室温下搅动45分钟，然后浓缩。剩余物通过急骤层析法(硅凝胶，DCM中甲醇为1-3％)纯化，以获得BOC保护的肼衍生物76％的分离得率。
将上述获得的产物溶解在THF(1mL)中并在0℃下加入盐酸化物THF溶液以脱去BOC基团。在室温下继续搅拌该反应混合物30min。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵洗涤，干燥并浓缩至产生82mg游离胺TAM479(得率86％)。
通常而言，本发明的新分子在0.01-400nM显示对抗几种癌细胞系的活性。
本发明可能的化学和酶调节的化合物的缀合是例如胺调节的缀合、内含肽或分选酶A调节的缀合、转谷酰胺酶调节的缀合、硫醇调节的缀合和“点击化学”调节的缀合，但并不限于这些。
本发明的目标是提供微管溶素/细胞溶素衍生物，其通过修饰使得这类衍生物可直接用于或通过进一步的合适连接物用于缀合至任意种类的运输工具上，不管是目标分子或生物分子，例如蛋白、肽、小分子或可携带目标成分的聚合载体。
上述衍生物具有氨基，可用于将有利于偶联的合适的连接物如缬氨酸瓜氨酸马来酰亚胺连接物连接至巯基。(G.M.Dubowchik et al.,Bioconjugate Chem 2002,13,855-869；S.C.Jeffrey et al.,J.Med.Chem.2005,48,1344-1358)。
合成马来酰亚胺基-val-cit-PABOCO-微管溶素/细胞溶素-TAM461:
TAM461和TAM465在干燥条件下溶解在无水DMF中，获得的溶液用HOBt和DIPEA处理。反应在室温下搅拌18h。浓缩反应混合物，获得的油通过柱层析使用甲醇：DCM为2-6％进行纯化，以获得35mg(64％)的TAM467白色固体。ESI-MS:m/z＝1371[M+H].
合成马来酰亚胺基-val-cit-PABOCO-微管溶素/细胞溶素-TAM470:
TAM470和TAM466在干燥条件下溶解在无水DMF中，获得的溶液用HOBt和DIPEA处理。反应在室温下搅拌18h，然后使用TLC进行分析，在表明反应完成后，浓缩反应混合物，获得的油用甲醇：DCM(4-12％)通过柱层析进行纯化，以获得56mg TAM471(产率62％)。ESI-MS:1384.6[M+1]。
抗体药物的缀合物的合成可以使用合适的还原型抗体和TAM467或TAM471根据G.M.Dubowchik et al.,Bioconjugate Chem.2002,13,855-869中描述的方法进行合成。
进一步的实例：
微管溶素三肽TPM260和叠氮基-PEG-苯基丙氨酸肼TPM283：
将DIPEA(0.18ml,2.1当量)、HO-At(72mg,1.1当量)和EWG*HCl(97mg,1.05当量)添加至溶于5mL干燥的DMF中的酸(TPM260,279mg,0.478mmol)溶液。溶液在室温下搅拌15min，加入溶于1mL干燥的DMF中的胺(TPM283，232mg)溶液。在室温下搅拌该混合物24个小时。反应混合物用乙醚和盐水稀释。将有机相分离，并用盐水再次洗涤。干燥合并的有机相(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物进行层析(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇为97:3→96:4)。获得279mgTPM285(69％得率)。
叠氮化物TPM285还原至胺TPM295：
在氩气环境下，叠氮化物(TPM285,9.6mg)溶解于2ml干燥的乙醇中，添加10％Pd/C。将氩气变为氢气(1个大气压)，悬浮液在室温下搅拌5h。Pd/C通过硅藻土垫进行过滤，并用二氯甲烷进行洗涤。真空浓缩获得12mg TPM295。
具有初级氨基的上述相同衍生物可用转谷氨酰胺酶通过酶偶联至在合适位置具有谷氨酰胺的生物分子，例如抗体((G.Pasut,F.M.Veronese,State of the Art inPEGylation:The great versatility achieved after forty years of research,J.Control.Release(2012)161,461-472，参考文献通过引用结合至本文)。
使用赫赛汀TM和TAM375和转谷氨酰胺酶的抗体药物缀合物的合成可通过本领域已知的方法使用一种和两种不同的药物抗体比例(DAR)实现。
在本发明描述的具有叠氮化基团的衍生物可用于利用所谓的点击化学，凭借配对物具有炔烃基团，进行偶联。具有相反顺序的官能团可使用同类化学过程，即微管溶素/细胞溶素上具有炔基间隔物，在待偶联分子上具有叠氮基(J.M.Baskin et al.,PNAS,2007,104(43),16793–16797；E.M.Sletten et al.,2011Acc.Chem.Res.2011,44(9)666–676；M.KSchultz et al.,Org.Lett.2010,12,2398–401；F.Schoenebeck et al.,JACS 2009,131,8121–8133).
本发明中在微管溶素/细胞溶素的合适位置具有3-10个甘氨酸的甘氨酸标记的衍生物可用于与待缀合分子上具有所需LPXTG顺序的分选酶进行酶偶联(Lit.:G.Pasut,F.M.Veronese,State of the Art in PEGylation:The great versatility achievedafter forty years of research,J.Control.Release(2012)161,461-472；M.W.-L.Popp,H.L.Ploegh,Making and Breaking Peptide Bonds:Protein Engineering UsingSortase,Ang.Chemie Int.Ed.2011,50,5024-5032)。
其他实例
下述化合物使用上述类似方法合成：

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物
其中，
n是0或1；
X是O或S；
Y是CO基团或者CH2基团或一键；
R2和R3分别为H或烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可被取代，或者R2和R3一起是式(CH2)m其中m是2、3、4或5；
R4是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R5是H、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R6是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R7是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R8是H、烷基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
并且，
R1是H、杂烷基或者式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；
以及
R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及
R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；
或者
R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、卤素或者烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；以及
R10是式-X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基，或者如果Y是一个键的话，Py是杂芳基；
或者
R1是H、烷基或杂烷基，可选的，上述所有基团可以被取代；
R9是式-X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py基团，其中Py是2-吡啶基；以及
R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者杂烷基、杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基或者杂芳氧基，可选的，上述所有基团可被取代；
X1是一个键或者-CO-O-、-CO-、-NH-或-NHCO-O-；
X2是-NH-NH-CO-O、-NH-NH-CO-S-、-NH-NH-CO-NH-、-NH-CO-、NH-NH-、-O-、-O-NH-、-S-或NH-；
X3是-O-、-S-、-NH-、-O-NH-、-O-CO-NH-、-O-CO-、-NH-CO-、NH-CO-O-、-NH-CO-NH-、-NHNHCO-O-、-NHNHCO-S-或者-NHNHCO-NH-；
L1是线性的、可被取代的烯基，链中包含1-20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50个碳原子并且包含1-20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；
L2是线性的、可被取代的烯基，链中包含1-20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50个碳原子并且包含1-20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；
L3是线性的、可被取代的烯基，链中包含1-20个碳原子，或者是线性的、可选被取代的杂烯基，链中包含1-50个碳原子并且包含1-20个氧原子、硫原子和/或氮原子，其中该线性烯烃或杂烯烃基可包含一个或多个亚芳基或者杂亚芳基；
A1是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；并且
A2是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；
A3是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基团，或者C2-C6炔基或者可选被取代的杂芳基或者可选被取代的杂环烷基或者可选被取代的杂烷基环烷基或者可选被取代的杂芳烷基或者可选被取代的芳基或者可选被取代的芳烷基，其中w是1-5中的整数；
或它们药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下化学式(II)：
其中R1、R6、R8、R9、R10和X如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6是C1-6烷基、式-CH2CH2OH的基团或者式CH2OR61或CH2OCOR62的基团,其中R61是C1-6烷基，R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R8是H、乙酰基、-CH2OCH3或C1-6烷基。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R1是H、甲基或式-CO-CH2-NH-CH3；R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基；R10是式–X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是H、甲基或式-CO-CH2-NH-CH3；R9是式–X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py；并且R10是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或四唑基。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py；R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基；R10是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或四唑基。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是H或杂烷基；R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基；R10是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或四唑基。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是H、甲基或杂烷基；R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基；Y是一个键；且R10是四唑基。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中X1是-CO-或-CO-O-；X2是-NH-NH-CO-O-、-NH-NH-、-NH-或-NH-CO-；或者X3是-O-、-NH-、-NH-CO-或-O-CO-NH-。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1是-(CH2)r-、-(CO-CH2-NH)v-CO-CH2-或-(CH2CH2O)g-CH2CH2-，其中r是1-10中的整数，v是1-10中的整数，并且其中g是0-12中的整数；或者L2是-(CH2)s-、-(CO-CH2-NH)x-CO-CH2-或-(CH2CH2O)p-CH2CH2-，其中s是1-10中的整数，x是1-10中的整数，并且其中p是0-12中的整数；或者L3是-(CH2)o-、-(CO-CH2-NH)y-CO-CH2-或-(CH2CH2O)q-CH2CH2-，其中o是1-10中的整数，y是1-10中的整数且q是0-12中的整数。
12.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中L1、L2或L3是下式基团：
-(CH2CH2O)g-CH2CH2-NH-CO-(CH2)b-；或
-(CH2CH2O)g-CH2CH2-NH-CO-(CH2)d-CO-NH-CH2-；
其中b是1-10中的整数，d是1-10中的整数，并且g是0-12中的整数。
13.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中L1、L2或L3是下式基团：
14.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中L1、L2或L3是下式基团：
其中e是从0到10的整数。
15.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中L1、L2或L3包含下式基团：
16.根据权利要求1-7和10-13中任一项所述的化合物，其中A1是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或马来酰亚胺基或者下式基团：
A2是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或马来酰亚胺基或者下式基团：
A3是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或马来酰亚胺基或者下式基团：
17.根据权利要求1-4和7中任意一项所述的化合物，其中R1选自下述基团：
其中*表示结合至式(I)或(II)的结合点。
18.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R10选自下述基团：
其中*表示结合至式(I)或(II)的结合点。
19.根据权利要求1-4和6中任意一项所述的化合物，其中R9选自下述基团：
其中*表示结合至式(I)或(II)的结合点。
20.根据权利要求1、3、4、17和19中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学式(III)：
其中n、x、R1、R6、R8和R9如权利要求1所定义的，或者是其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中
R1是氢、甲基或杂烷基；
R6是C1-6烷基、式-CH2OR61或者式CH2OCOR62的基团,其中R61是C1-6烷基，R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基；
R8是H、乙酰基、-CH2OCH3或C1-6烷基；
R9是H、OH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或N-二甲基；
n是0或1；并且
X是S。
22.根据权利要求1、3-8、10-19中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学式(IV)：
其中X、R1、R6、R8、R9和R10如权利要求1所定义的，R2是C1-6烷基，并且R3是C1-6烷基。
23.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下述化合物：
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗癌症或者用于制造治疗癌症的药物。
25.根据前述权利要求1-24中任一项所述的化合物用于缀合至载体或目标分子如小分子、聚合物、生物分子如抗体、蛋白、肽和抗体片段的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113454097A (zh) * 2018-12-21 2021-09-28 里珍纳龙药品有限公司 微管溶素及蛋白质-微管溶素偶联物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2940311C (en) * 2014-01-28 2022-12-13 Tube Pharmaceuticals Gmbh Cytotoxic tubulysin compounds for conjugation
GB201402009D0 (en) 2014-02-06 2014-03-26 Oncomatryx Biopharma S L Antibody-drug conjugates and immunotoxins
GB201402006D0 (en) 2014-02-06 2014-03-26 Oncomatryx Biopharma S L Antibody-drug conjugates and immunotoxins
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
WO2017134547A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Pfizer Inc. Tubulysin analogs and methods for their preparation
JP7027325B2 (ja) * 2016-03-16 2022-03-01 パーデュー・リサーチ・ファウンデイション 炭酸無水酵素ｉｘを標的とする薬剤および方法
US10857234B2 (en) 2016-03-16 2020-12-08 Endocyte Inc. Carbonic anhydrase IX inhibitor conjugates and uses thereof
WO2017170637A1 (ja) * 2016-03-29 2017-10-05 東レ株式会社 ペプチド誘導体及びその用途
MX2022015769A (es) * 2020-06-24 2023-01-19 Regeneron Pharma Tubulisinas y conjugados de proteina-tubulisina.

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046170A2 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Tubulysine, herstellungsverfahren und tubulysin-mittel
US20050249740A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-10 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysin conjugates
WO2005112919A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Medarex, Inc. Self-immolative linkers and drug conjugates
CN102725001A (zh) * 2009-08-03 2012-10-10 米德列斯公司 抗增殖化合物、其缀合物、其方法及其用途
WO2012171020A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US20130116195A1 (en) * 2009-12-04 2013-05-09 Christopher Paul Leamon Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
CN103140227A (zh) * 2010-08-06 2013-06-05 恩多塞特公司 制备微管蛋白细胞溶素的方法
WO2013085925A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Igenica, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
WO2013149185A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
WO2013173391A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Concortis Biosystems, Corp Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
WO2014008375A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Mersana Therapeutics, Inc. Terminally modified polymers and conjugates thereof
WO2014040752A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Ontochem Gmbh Receptor ligand linked cytotoxic molecules
WO2014078484A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
WO2014197871A2 (en) * 2013-06-06 2014-12-11 Igenica Biotherapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates, compositions and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699997B2 (en) * 2000-06-28 2004-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
WO2008106080A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of desacetoxytubulysin h and analogs thereof
PL2872157T3 (pl) 2012-07-12 2020-07-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Koniugaty wiążących komórkę cząsteczek ze środkami cytotoksycznymi
CA2940311C (en) * 2014-01-28 2022-12-13 Tube Pharmaceuticals Gmbh Cytotoxic tubulysin compounds for conjugation

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050249740A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-10 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysin conjugates
WO2004046170A2 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Tubulysine, herstellungsverfahren und tubulysin-mittel
WO2005112919A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Medarex, Inc. Self-immolative linkers and drug conjugates
CN102725001A (zh) * 2009-08-03 2012-10-10 米德列斯公司 抗增殖化合物、其缀合物、其方法及其用途
US20130116195A1 (en) * 2009-12-04 2013-05-09 Christopher Paul Leamon Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
CN103140227A (zh) * 2010-08-06 2013-06-05 恩多塞特公司 制备微管蛋白细胞溶素的方法
WO2012171020A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2013085925A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Igenica, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
WO2013149185A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
WO2013173391A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Concortis Biosystems, Corp Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof
WO2014008375A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Mersana Therapeutics, Inc. Terminally modified polymers and conjugates thereof
WO2014040752A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Ontochem Gmbh Receptor ligand linked cytotoxic molecules
WO2014078484A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
WO2014197871A2 (en) * 2013-06-06 2014-12-11 Igenica Biotherapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates, compositions and methods of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P.SREEJITH SHANKAR ET AL.: "Synthesis and cytotoxicity evaluation of diastereoisomers and N-terminal analogues of tubulysin-U", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
RUI WANG ET AL.: "Stereoselective Total Stnthesis of Tubulysin V", 《CHIN. J. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113454097A (zh) * 2018-12-21 2021-09-28 里珍纳龙药品有限公司 微管溶素及蛋白质-微管溶素偶联物

Also Published As

Publication number Publication date
CN106132959B (zh) 2020-04-17
US10183970B2 (en) 2019-01-22
EP3099681B1 (en) 2020-12-09
EP3099681A1 (en) 2016-12-07
JP6664329B2 (ja) 2020-03-13
WO2015113760A1 (en) 2015-08-06
CA2940311C (en) 2022-12-13
ES2843537T3 (es) 2021-07-19
JP2017507926A (ja) 2017-03-23
AU2015213106B2 (en) 2019-07-25
US10889616B2 (en) 2021-01-12
US20160340386A1 (en) 2016-11-24
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