TW316905B - - Google Patents

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TW316905B TW083108713A TW83108713A TW316905B TW 316905 B TW316905 B TW 316905B TW 083108713 A TW083108713 A TW 083108713A TW 83108713 A TW83108713 A TW 83108713A TW 316905 B TW316905 B TW 316905B
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Description

«濟部中央標準局貝工消费合作社印氧 316905 a? _B7_五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有抗臛描活性之水溶性與聚合物结合的 軎樹醮及與聚合物结合的喜樹醮衍生物，其製法及含有該 等化合物之B藥姐合物。 軎樹鹼是一種由軎樹（CanPt〇theca acuminata)之葉及 樹皮分離的生物蜍；其它軎樹鹼類似物也已知且係藉半合 成方法由喜樹鹹製備或播全合成法製備：參見 J.A«er.Chei.Soc.94(10).3631(1972) *J*Cheni.Soc.D. (7) ,404(1970)；US-A-4,981,969(Jan.l,1991)：US-A-5,049.6 68 (Sep. 17, 1991). 軎樹鹸具有五環结媾係由稠合環糸組成，包括疃啭環（ 瑁A及B)，毗咯啶環（環C)，吡啶酮環（環0)及£4-羥_5-丙酯 部分（環E)°喜樹期及若干其A環取代衍生物^具有對抗多 種S«腫瘤株•包含對臨床使用化學治療劑具有抗性的细 胞株顯示抗腫痼活性[參見：J.Clin.Pharniacol.M,77〇( ： I 1990) ；Cancer Chemother.Pharmacol.28,192(1991)]。 喜樹及其大部份衍生物’由於噹諾酮氮原子之弱鐮性故 實際不可溶於迪合注射投藥的媒劑。欲溶解喜樹鹸，曾提 議數棰水溶性藥物前驅物如20-0-磷酸酿或20-0-豳胺基衍 生物*其可藉無機酸質子化，因而獲得水溶性：參見US-A -4,943,579(J>ul .24 1990)。投與該藥引起之毒性副作用 包含血液方面及爾腸道副作用。曾經多方面苜試改良喜樹 败结構以便改#軎樹驗的治療指數。 本發明提供水溶性且於活鬅内具有抗腫瘤活性及較低毒 性的軎樹Ιί(聚合物共軛接合物。特別本發明提供一捶於此 本纸張尺度適用中國詾家橾準（CNS ) Α4规格（21ΌΧ297公釐） -4 - (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（2 處檷示為A之聚合物共_接合物，其主要組成為、 (i)60至99»〇1%之式1表示之N-(2-羥丙基）甲代丙烯釀胺 單位：
CH ch3-c-co-nh-ch2-choh-ch3 J_
I (ii)l至40bo1%之式2表示之20-〇(N-甲代丙熥醢基甘胺醢 胺基騮基）軎樹Ml單位： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH
CH2I -C — CO— Gly — [A] — 0 — CPT 丄 ^β Γ 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印装
I 式中[A]為間隔基，其之終端胺基及終端羰基係由至少三 個原子隔開，及0-CPT表示軎樹鹼殘基而軎樹鐮之C-20羥 基係聪结至間隔基[A]之終端羰基；及 (iii)0至lOmol%之式3表示之N-甲代丙烯醢基甘胺酸或Η (2-羥丙基）甲代丙烯醢基甘胺醢胺單位：
CH
CHa- C- CO- G ly- Z 丄 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 修正頁 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 卿__ 五、發明説明（3 ) 式中Z表示羥基或式-NH-CH2CH(0H)-CH3殘基。 本發明也提供一種製備如上定義之聚合物共観接合物之 方法，該方法包括式1之20-0-醯胺基喜樹鹼衍生物： H[A]-0-CPT 1 式中[Α]及0-CPT定義如上，與聚合物反應*該聚合物之主 要姐成為： (i)60至99mol%之式1表示之N-(2 -羥丙基）甲代丙烯醯胺 單位：
I CH2
I
CH3-C-CO-HH-CH2-CHOH-CH3 丄 I 及 (卜）40至〗〇1〇丨％之式4表示之1<-甲代丙烯_基甘胺酸單位：
I ch2
I C Ηβ — C — CO — Gly — R 2 A-
I 式中R2為U)活性酯殘基或（b)羥基；及以1-胺基-2-丙醇 選擇性置換刺餘活性酯基。 聚合物共扼接合物A含有式1表示之N-(2-羥丙基）甲代丙 烯醣胺單位之比例為60mol%或Μ上*例如至少80m〇l%或 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T A7 B7 85. 9. 10 經濟部中央標準局貝工消费合作社印輦 五、發明説明（4 ) 至少85·ο1%。此等單位之存在量可為91至98·ο1%。共_ 接合物也含有1至40·ο19ό之式2表示之·20-0_(Ν -甲代丙嫌 釀基甘胺釀基）軎樹M單位，例如1至20nol%此種單位。 共轭接合物可含有1至8mol% ’例如2至6mol%此等單位。 間隔基[A]之長度可為3至12·例如6至9僩原子。典型地 ，間膈基[A]對细胞内水解敏感。較佳可對抗细胞外水解 。間隈基可為肽間隔基，例如長1至4或2至4個胺基酸殘基 。如此間隔基可為二肽，三肽或四肽。 較佳間隔基[A]係理自 Ala-Gly,Phe-Gly,Phe-Phe,Leu-G ly.Val-Ala.Phe-Ala,Leu-Phe,Leu-Ala,Phe-Leu-Gly,Phe -Phe-Leu,Leu~Leu-GlyiPhe-Tyr-Ala,Phe-Gly-Phe,Phe-P he-Gly,及 Phe-Leu-Gly-Phe.另外 * 間隔基[A]為式-HH-Y-CO-基，其中Y為“-(^直鍵成分支烷基，例如-(CH2)n-其 中n為3,4,5或6〇 另外，間隔基[A]為式 AU-Gly-NH-Y-C〇-,Phe-Gly-NH-Y -CO-,Phe-Phe-HH-Y-CO-,Leu-Gly-NH-Y-CO-,Val-Ala-NH- Y-C0-,Phe-Ala-NH-Y-CO-,Leu-Phe-NH-Y-CO-t Leu~Ala-HH -Y-CO-iPhe-Leu-Gly-NH-Y-CO-,Phe-Phe-Leu-NH-Y-CO~* L eu-Leu-Gly-NH_Y-C〇-,Phe-Tyr-Ala~NH-Y-CO-,Phe-Gly-P he-NH_Y-CO_»Phe-Phe-Gly-NH-Y-CO-,.或 Phe-Leu_Gly-Phe -NH-Y-CO-基，其中Y定義如上。 喜樹殘基K 0-CPT表示。軎樹鹼可為軎樹鹼本身或其 類似物，例如A環類似物。此種A瑁類似物為A環取代之喜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .取· 訂 •Λ 本紙張尺度適用中國國家梯準（cns >A4规格（2丨0x297公釐） 7
修W A7 B7 316805 五、發明説明（5 ) 樹鹼。喜樹鹼可為天然S形或R形或R與S形之混合物（外消 旋混合物）。適當喜樹鹼殘基0-CPT可由式[表示： I?
0 式中表示，例如氫，羥基，硝基或胺基或亞甲二基鍵結 至A環之兩個毗鄰碳原子。較佳Ri表示氣，9-，10-，11-或12-羥基，9-或10-硝基，9-或10-胺基，或10，11-亞甲 二氧基。更佳為式6喜樹鹼殘基：
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中R 1定義如上。 較佳式支單位之存在量為由1至lOmol%，例如0.5至5mol %。也較佳，喜樹鹼含量Μ聚合物共.軛接合物爲準為由1 至 10% (W/W)，更佳由 4至 8% (W/W)。 本發明也提供如上定義之式1_之20-0-醯胺基-喜樹鹼衍 生物。本發明又提供一棰備式1之20-0-_胺基-喜樹鹼衍 生物之方法，該方法包括縮合喜樹鹼與式呈Ν -經保護之胺 基醸基衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公簸） 8 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印装 'θ. ift Α7 Β7____ 五、發明説明（β ) R3- [A] -P 8_ 式中[A]定義如上及R3表示胺基保護基*如t-boc，CBZ· FMOC·三笨基矽烷基，二苯基亞甲基或三苯基甲基，及P 為活性_殘基，例如對-硝基苯氧基*五氟苯氧基或H-羥 丁二醣亞胺基，如反應係於活化劑如4-二甲胺基％啶存在 下進行，獲得式！表示之H-經保嫌之-20-0 (醢肢基）化合物： R3-[A]-[0-CPT] _9_ 式中R3，[A]及[0-CPT]定義如上ί及由所得化合物去除H-保護基。 式互化合物之製備係_照文獻中已知之摞準合成程序。 .38當式經保護之-胺基«基衍生物包含Ν-三苯甲基-L-笨基丙胺釀基-L-白胺醸基-甘胺麵基一對-硝基苯基_ Ua )或N-三笨甲基-甘胺臃基-L-白胺醣基-甘胺鼸基-對-硝 基苯基醮（8b) ·或6-H-三苯甲基-己_基-對-硝基苯基_ (8c)。若千式I衍生物及其製備也說明於吾等申請中的_ 際專利申誧等第PCT/EP94/01 100號。 如此，例如喜樹Ml·可與莫耳通量，例如高達5倍莫耳遢 量或以上，特別2倍莫耳當量，式1N-烴保嫌之胺基醢基衍 生物於無水溶劑如無水二甲基甲醯胺或二甲亞親内，於活 化劑如4-二甲肢基吡啶存在下反應。藉此方式，經保護的 胺基酸被引至軎樹鐮分子之C-20位置。反應典型地可進行 8至24小時。反應典型地於15至40 t：之溫度進行。須注意 ，遵照ft捶反應條件•由於9-胺基之弱《(性故9-胺基喜樹 醮對C-20-羥基位童出現區域特異反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐) 9 修正霣 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 A7 B7____ 五、發明说明（7 ) 胺基保護基R3«遽當去保嫌劑去除，獲得式2之20-0-釀 胺基-軎樹驗衍生物。因此脫去保護可藉弱酸處理’例如 乙酸，或««原達成。因此也可採用氫解反應。 式：L之2 0-0-醢肢基-軎樹麵[衍生物與主要由60至99·ο1% 式1Ν-(2-羥丙基）甲代丙烯釀胺單位及40至ΙβοΙ%式4Ν-甲 代丙烯釀基甘胺酸單位姐成的聚合物嫌合·Μ及嫌後選擇 性置換剩餘活性酯基之反應，係在可保有軎樹與間隔基 [A]間之鍵结性質Μ及保有共拥接合物性質之條件下進行。 主要由60至99 mol%式1Ν-(2-羥丙基）甲代丙烯醢肢單位 及40至1·ο1%式4Η-甲代丙烯醢基甘胺酸單位組成的聚合 物*係經由Ν-(2-羥丙基）甲代丙烯釀胺與Ν-甲代丙烯釀基 甘胺酸或Ν-甲代丙嫌醢基甘胺酸活性_衍生物共聚合製備 ，說明於 HakroBol.Che 2159(1977)。R2 表示苯氣基 ，其苯環上由1或多個吸引電子基取代〇癩當吸引霣子基 之範圃例包含硝基（-N02)及由素。R2較佳為離去基：
經濟部中央梯準局貝工消费合作社印«. (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中L為吸引«子基，例如-N0 2或鹵索如氟或氣•及為1 至5之蝥數，典型地1至3，較佳1或2。較逋合R2為對-硝基 苯氧基或2，4-二氣苯氧基。 較癰合，其中R2表示（a)活性醮殘基之聚合物與式1化合 物反應製偁本發明之聚合物共糰接合物之反應係於無水極 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 10 修正霣 316905 A7 _ B7 五、發明説明（8 ) 性有櫬溶爾如二甲基甲釀胺或二甲亞覊内進行。反應典型 地進行8至24小時。反應典型地於15至30¾，較佳於室溫 進行15小時；然後可於卜胺基-2-丙酵存在下於室溫進行 胺解反應，烴歷0.5至1小時。共輛接合物癯合使用丙嗣沈 «，溶解於乙酵及再度使用丙酮沈澱。 另一方法中，欲製備本發明之聚合物共檷接合物，其中 |{2表示羥基（b)之聚合物與式JL化合物之反應係於無水極性 溶劑如二甲基甲鼸胺或二甲亞顳内，於输含劑如2-乙氣-1 -乙氧羰基-1,2-二氧疃啉存在下進行。反應典型地進行8 至24小時。反龐典型地於15至30eCl|行，較佳於室溫進行 15小時；然後共軛接合物可使用丙嗣沈澱·溶解於Z酵， 及再度以丙_沈澱。 例如，其中R2表示（a)活性_殘基之聚合物，Μ於無水 二甲亞》之15% U/v)之瀠度提供•使用式丄之2 0-0-胺基釀 基蕃樹衍生物* 3% (w/v>，於室灌處理15小時》然後加 入1-胺基-2-丙酵· 0.1% (w/v)及反應混物於室溫雎持1小 時。共輾接合物可使用丙酮沈澱•然後Μ濃度10% (w/v) 經濟部中央橾準局员工消费合作社印裝 (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁) 之絕對乙酵溶解及再度K丙嗣沈澱而獲得根據本發明之中 性軎樹醮共輾接合物》 另一實例中，其中R2表示（b)羥基之聚合物，以於無水 二甲亞典為15% U/v)之潇度提供，使用式丄之2 0-0-胺基 醸基軎樹鐮衍生物，3% (w/v)，於2-2氧-1-乙氧羰基-1 ，2-二氫疃啭，1 . 3% (w/v)存在下於室溫處理15小時。然 後加入丙酮引發沈教，沈澱濃度之絕對乙酵 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） "ΤΪ 修1E買 五、發明説明（9 ) Α7 Β7 合 聚 之 明 發 本 "Έ 據 根 得 獲 澱 沈 發 引 _ 丙 加. 添。 藉物 度 合 再接 及軛 解共 溶物 或 鹼 樹 喜 如 例 物 藥 性 活 中 物 合 接 輒 共 物 合 聚 之 明 發 本 藉 係 量 含 物 似 類 環 A 其 定 測 析 分 譜 光 收 吸 或 物 合 接 軛 共 物 合 聚 之 物 似 類 環 溶裂 水 割 好素 良酵 有用 具利 物内 合 胞 接细 軛入 共進 。 或 性内 毒漿 其低血 及較於 鹼及並 樹性 ， 喜溶性 述水容 所的相 明良物 發改生 本有， 具性 類 鹼 樹 喜 出性 放活 釋物 而生 甘 U 基及0 ^ 烯樹 5 喜 丙 J 代基 甲酿 N-胺 η _ 甘 ? 基 20醯 ’ 胺 胺 白 _L- 烯 -^基 丙 i 二 丨丙 基基 丙苯 經L- - I (2基 N-醯 胺 胺 醯 胺 甘驗 基試 醯中 烯鼠 丙裸 代 之 甲 癌 } 揚S ^ 丙/.¾ 經29 1 T 2 Η -(有 表 植 移 於 物 聚 共 之 惡 及 期 早 有 帶 於 及 及 2 表 /_V 驗 試 中 鼠 小 之 瘤 -W1HI 磨 狀 網 3¾ 樹 喜 態 由 自 與 且 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 鹼（CPT)比較。當與喜樹鹼比較時，發琨與聚合物結合的 喜樹鹼衍生物A2在各試驗中皆具異常高活性。值得注意者 為Η T2 9/結腸癌試驗中發琨痊癒小鼠。 對於Α2及CPT使用相同處理計削然後測試其抗腫瘤活性。 需注意與聚合物結合的喜樹鹼Α2被發現具有高度水溶性 ，可溶解於鹽水且可經靜脈投藥，而C Ρ Τ可溶解於水與 Tween80之混合物。 藥物製備及投予 化合物A2於即將使用前溶解於蒸餾水並用分光光度計於 370πιιη(Ε1%57.18)下檢査濃度。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） :~7Ζ~~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 喜樹鹼（CPT)溶解於含10 % tween之無菌水。 處理組小鼠係靜脈投予1 〇 m 1體積/ k g體歯之藥物而對照 組小鼠使用無菌水處理。 腫瘤 將源自HT29結腸癌之15-20ing腫瘤漿經由皮下移植入無 胸腺的瑞士裸小鼠。 Μ 5 0 7 6小鼠網狀肉瘤賴一系列肌内繼代移種而保持並經 皮下移植（5 X 1 05细胞/小鼠）入相容的C 5 7 Β 1 / 6小鼠中》 全部動物皆得自義大利科摩恆河C a 1 c 〇。 每組使用10頭習用小鼠及8頭無胸腺小鼠。 習用小鼠重2 0至2 2克且維持於標準實驗室條件下。 例行測試小鼠细胞系是否存在對一系列病原（包含小鼠 肝炎，Sendat病毒及肺徽漿菌）之抗體。 投腫瘤活性及毒性評估 腫瘤生長Μ卡規測量評估而腫瘤重量係根據G e r a η等之 方法估計（參見：Cancer Chem.Rep.， Part3， 3(2)ed.3* PP1-103 ， 1972) ° 抗腫瘤活性使用下式表示為抑制腫瘤生長之百分率（％ T/I): 經處理小鼠之腫瘤重虽中間值 100- - X 100 對照小鼠之腫瘤重量中間值 存活時間延長中間值（T/C% )係使用下式求出： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 13 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（u ) 處理小鼠存活時間中間值 100 對照小鼠存活時間中間值 痊癒小鼠為實驗結束時不含腫瘤之小鼠。毒性係基於體 重減少及大體解剖所見評估，主要觀察脾臟及肝臟大小的 縮小。 表1 .化合物A2與喜樹鹸（CPT)對HT29/結腸癌之抗腫瘤活性 之比較。 (1) (2) (3) 化合物 劑量 處理計劃 腫瘤抑制％ 毒性 痊癒小鼠 mg/kg Α2 7.5 ίv q4dx6 96 0/18 3/18 CPT 7.5 i v q4dx6 83 0/10 0/10 (1) K CPT當量表示。 (2 )中毒死亡頭數/小鼠總頭數。 (3)腫瘤移植後90日不腫瘤之小鼠。 表2 .化合物A2與喜樹鹼（CPT)對早期M5076小鼠網狀肉瘤之 抗腫瘤活性之比較。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 請 先 閲 ik 背 Λ 之 注 意 事 項 再 養 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14- 316905 五、發明説明（12 ) A7 B7 (1) (3) (2) 化合物 劑量 處理計剌 腫瘤抑制％ T/C 毒性 rag/kg % Α2 7.5 i v 1,6,9 100 171 0/10 CPT 7.5 iv 1,6,9 100 165 0/10 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 I产 本 頁 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (1) Μ CPT當量表示。 (2 )中毒死亡頭數/小鼠總頭數。 (3) %腫瘤抑制係在末次處理後一周評估。 表3.化合物A 2與喜樹鹼（C Ρ Τ)對惡化Μ 5 0 7 6小鼠網狀肉瘤之 抗腫瘤活性之比較。處理計劃為於第1 6，2 0，2 4，2 8 ，3 1，3 5日進行靜脈注射。 化合物 (1) 劑量 m g / k g (3) 腫瘤抑制％ T/C % (2) 毒性 A2 10.0 80 174 0/10 15.0 95 183 0/10 CPT 7.5 72 173 0/10 -15 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
7 7 A B 五、發明説明（13) (1) M CPT當最表示。 (2) 中毒死亡頭数/小鼠雄頭數。 (3) %腫》抑制係於第34日評估。 毒性 N-(2-羥丙基）甲代丙烯醯胺，20-0-[N-甲代丙烯醢基甘 胺醢基-L-笨基丙胺釀基-L-白胺騮基甘胺釀基]軎樹鐮及N -(2-羥丙基）甲代丙烯醸基甘胺醢胺（A2)之共聚物之毒性 係於健康C57B1/P小鼠靜脈注射處理評估*且與喜樹鐮（ CPT)比較。 C 5 7 B 1 / F小鼠之L D i q ω及L D s D 值如下： (請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁) 化合物 L D 1 〇 L D 5 ο η g / k g og/ks A2 129 151 CPT 16.9 43.4 訂 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 (lHDt。：誘生10%小鼠死亡之劑置。 (2)LD50 :誘生50%小鼠死亡之劑量。 與聚合物结合的喜樹（i衍生物A2之毒性低，因此可投予 較高劑量產物而達到與軎樹鐮相等或更佳的結果。 與聚合物结合的喜樹驗類具有抗腫瘤活性。可抑制形態 異構酶I (t ο p 〇 i s 〇 m e r* a s e I)。特別可用於治療白血病及结 腸及直腸腰描。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 ♦ it買 316905 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14) 因此人或動物可»—種方法治療，該方法包括對人或動 物投予治療有效量之本發明之聚合物共拥接合物。如此可 改菩病人成動物情況。 採用之靖董範圃將根據投藥途徑及接受治療的病人年龄 、艚簠及情況決定。聚合物共幄接合物典型地係藉腸外途 徑，例如肌内、靜腰内或大_量輪注投蕖。缠當爾量範圃 為1至lOOOag軎樹醮當ft/·2鱺表面積，例如10至50ng/·2 。 聚合物共_接合物可連同8藥可接受性載劑或稀釋劑調 配成翳藥姐合物。典型的聚合物共輛接合物係調配供腸外 投藥·例如溶解於注射用水或生理邇水。 下列實例示例說明本發明但絕非限制其範_。全文說明 軎中，胺基酸殘基係根據Eur . J . Brochem .m 9-37 · 1984 之三字母代磚表示。 聚合物共軛接合物於小鼠或人血漿之安定性係Μ下述方 式評估：於ΙβΙ小歎或人血漿内加人不等濃度之本發明之 聚合物共檷接合物A，且於遒當時間（24，48，72，96小時 )採集100« 1樣品並雔存於-70 υ至進一步加工處理為止。 各樣品藉加人100«丨0.25Μ喊酸· 500 w 1 CH3CN及700 w丨乙酸乙酯抽取並於4υ激烈霣搖20分鏟。嫌後’搛品 於15000x g離心10分鐘並分離上清液。殘餘物内加入300 ϋ 1 CH3CH及500w丨於15000xs饑心10分鐘。分籬上淸液。 睡集有櫬相及使用高度莫空離心蒸發◊樣品藉加入500 w 1 MeOH/水ί>Η2(70/30體積比）回收並注人HPLC装置拥定總藥 物百分含量〇 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐） 17 修正霣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) HPLC系統 柱：w Bondapak C10(Waters)3.9x300·· 流埋 檢測器：分光光度計螢光650-40 (Perkin El *er):發射 4 3 4 η (狹雄5 );激光3 7 0 n π (狭鏠5 ) ° 注入：10 w 1 動相：51.5%>^011，47.5%水，1%磷酸 實例1 6-N-三苯甲基己醸基對-硝基苯基睡(_§£) (CeHs)3C-HH (CH2)sC0-0CbH«PH02 6-胺基己二酸（6.5g，50β·ο1)懸浮於無水氯仿（75·1)與 無水乙*(15β1)之混合物，加入三甲基矽烷基氯（6.3·1’ 5〇Πβο 1 )並於回流下激烈携拌維持2小時。贓後，混合物冷 卻並依次加人三乙胺（13.7·1，100β·ο1)及三苯甲基氯U4 g· 50··〇1)溶解於無水氣仿（100·丨）。混合物任其於室溫 放置隔夜，然後加入甲_ (10·丨）及反應混合物於減壓下湄 埔。殘餘物使用冷5%擰攆酸水液（200«丨）溶混及以乙酸乙 贍（200·〗）萃取。分離有機相及Μ冷1Ν氲氣化納水液（200· 1)抽取。分II水相，以冰冷卻，以乙酸調整至 酸乙_(2xl00ml)抽取。於減壓下去除有機溶劑，及於 由乙酸乙酯中结晶後獲得6-N-三笨甲基己酸（16g)°此物 料溶解於無水四氳呋喃（150b丨）及Μ對-硝基酚（5.6g’ 400·βο1)及二環己基甲二釀亞胺（8.4g，40··〇1)於〇*C於 攪拌下處理1小時，然後於813隔夜。陳律反應混合街理逢.
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐） 18 黍序TT (請先聞讀背面之注意事項再填寫本i ) 苯. A7 B7 五、發明説明（1β) 濾’於〇*C冷卻2小時及再度過濾。最後於減壓下去除有櫬 溶劑及殘餘物使用乙_结晶獲得摞題化合物8C (16.4g>。 於基索嫌（|^686丨86丨）板？ 2 4 5 (»^1^1())1析，使用溶雕系統 乙_ /正己烷（1 :1«携比）
Ri =0 . 6 ; FD-MS ： a/z [M + H] + 495 H1 NMR(90 MHZ,CDC13) D ： l.l-1.9(i,6H)；2-2.5(e.4H)；5.7-5.9(e.2H,jni.-CO〇I)57 • 2-7.7(a, 15H). 實例2 20-0-(6-胺基己釀基）軎樹_(7c) (錆先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订
A 經濟部中央樣準局真工消费合作社印笨 軎樹供（6a· Ji^H，0.7g，2bbo】）溶解於無水二甲亞« (lOOal)及添加如實例1製備之6-N-三苯甲基己醮基對-硝 基苯基酶(8_C，2g，4βιηο[)，及4-二甲胺基切：啶（〇.24g， 2η·ο1)。反懕混合物於室溫維持48小時，然後以氯仿（ 400·1)稀釋及Μ水（3x100ml)洗滌。分離有機相，以無水 硫酸納脫水及減懕濃縮成小《積。粗料於矽酸柱上使用氯 仿急速餍析•獲得20-0-(6-N-三苯甲基己醢基）軎樹鐮（ 〇.6g)。於基索膠板F2«5(Merck)TLC，溶難糸統為氯仿/甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（IIOXM7公釐） 19 修正霣 A7 ______B7_'__ 五、發明説明（t7 ) 酵（95: 5體積比）R f =0.4。H-烴保護之衍生物使用95%三氟 乙酸（lOnl)於室溫處理50分鐘。於減壓下去除酸後，檷題 化合物7C使用乙醚收集。產率0.4g。於基索膠板F2*5 R f 0.6 〇 FD-MS ：·/ζ[M + H] + 462 〇 實例3 20-0-(L-苯基丙胺醢基-L-白胺醢基-甘胺醸基）喜樹_ (7b
Phe Loudly
ο Ο (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 7b 如英國専利申請案第9309663.4號所述製備之Ν-三苯甲 基-L-苯基丙联醣基-L-白胺醢基甘胺酸對-硝基苯酯（8a* 1.4g· 2··ο1)，軎樹 Ml (6a，Ri=H，0.35g ’ 1β·〇1)及 4_ 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印氧 二甲胺基啶（〇.12g，IbboI)溶解於無水二甲亞礪（5〇·1) 及於室溫攪拌20小時。随後，反應混合物W氛仿（4〇〇·1) 稀釋及Μ水（3χ100β1)洗滌。有機相經分離* Μ無水疏酸 钠脫水及於減壓下灞嫌成小嫌稹。粗料Κ矽酸柱急速靥析 使用氯仿/甲酵（99.5/0.5«積比）混合物溶離。睡集含禰 囲化合物之Ν-經保護的衍生物之溶離份，濺鑌至乾’以75 %乙酸水液（30·1)溶解及於室溫雎持1小時。反應混合物 Κ固髑碳酸氬納處理至ΡΗ7及Μ氯仿（400·丨）抽取。去除有 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > Α4規格（2丨0X297公釐） 2〇 修正霣 16905 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（18 ) 機溶朗後•檷題化合物7b由乙_结晶。產率〇.16g。以基 索膠板P2*s(Berck)，溶離系统：氣仿/甲醉（9:1艚積比） 進行 TLC，R f =〇.35。 FD-MS ： b/z [M + H] + 667 1 H-NMR (400MHZ · CDC13U ; 0.81(d, J = 6 . 5Hz, 3Hδ -Leu) ；0.82(d,J-6.6Hz,3H, δ '-Leu)； 0.98(t,J=7.6H2.3H,CH3-CH2)；1.25(».lH,/3-Leu)；1.39(· ,lH,-Leu);1.56(B,lH,/3 '-Leu) ; 1 . 98 (dd , J = 6.4Hz , J = 1 3 . 5 hZ,lH,/3-Phe)52.1-2.4(e,2H,CH2CH3)；2.48(d,J=7.0Hz,l H,NH-Phe)；2.77(dd,J=4.7Hz,J=13.5Hz,lH,/5 *-Phe)；3.41 (m.lH.a -Phe)J4.0-4.3(i,3H,a -Gly+a '-Gly+a -Leu)；5.20 -5.27(兩個-^ = 19.9»12,211,5-(：112);5.4卜5.68(兩個-<1，』= 17.3Hz,2H,17-CH2)；6.35(t.J=5.3Hz,lH,NH-Gly)6.76(d, J = 7.6Hz,lH,HH-Leu)56.8-7.3(iD,21H,4x(CBH5)+14-H). 實例4 9-胺基-2 0-0-(L-苯基丙胺釀基-L-白胺釀基甘胺基）軎 樹鐮〇£)
H-三苯甲基-L-苯基丙胺釀基-L-白胺釀基甘肢黢對-硝基 (褚先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -《笨！ ！11 訂— II一——^r!--------------l·!! -I iamml 本紙張尺度適用中國困家摞準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 2 1 修正冒
經濟部中央梂準局負工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（l9) 苯基醣（8a，1.14g，2«bo1)，9-胺基-薯樹鹺（6b，RrNHz ，0.363g，lnmol)，4-二甲胺基吡啶（〇.12g，IbboI)於無 水二甲亞》(20b丨）内於室溫如實例3所述反應獲得檷題化 物7c(0.31g)。K基索謬板F245(Merck)TLC，溶離糸統氯 仿/甲酵（9:1«積比）Rz = 0.2 FD-MS： /z[M + H]+ 682；'H-NHR(400MH2,CDCil 3) δ ： 0 . 82 (d , J = 6.5 Ηζ,6 Η, δ -Leu+δ '-Leu) ； 1 .00 (t, J = 7 . 6 Ηζ , 3 Η , CH3-CHz)；1.25(·, lH,i9-Leu)；1.41(B,lH,-Leu);1.59(«,l Η,/9 '-Leu)；1.99(dd.J = 6.2Hz.J = 13.5HZ,lH,yS -Phe)；2.1-2 .(酿，2H,CH2CH3);2.47(d,J = 6.5Hz,lH，NH-Phe);2.79(dd,J =4. 7Hz , J = 13 . 5Hz . 1H ,/3 '-P h e ) ； 3 . 43 ( m , 1 Η , a -Phe)：4.0-4. 3U,5H.9-NH2+a -Leu+a ^-04):5.04-5.15(兩個-d,J = 19.9 Hz,2H,CHZ) :5.39-5.66(兩個-d,J = 17.0Hz,2H,17-CH2);6. 44(t.J=5.3H2.1H,NH-Gly)6.81(d,J=7.6Hz.lH,MH-Leu)；6 .85 ( . 3H , ；7.0-7.4(m,19H.3x(CeH5) + - + 14-H) ；7.51 (m,1H, 11-H). 實例5 N-(2-羥丙基）甲代丙烯醻胺，20-0-[N-甲代丙烯醸基甘 胺醸基- (6-胺基己釀基）]軎樹«[及N-(2-羥丙基）甲代丙烯 醯基甘胺醢胺之共聚物（Al:x = 96* y = 3，Z = l) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）
修it W _ΙΒϋ- nn I an— .m I 11 I 参 m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ
CH, | J CH, 1 (CH2-Cp)x- co 1 CO MH Gly
A7 B7__ 五、發明説明（20) C卜
(CHZ-C-) J-CO
I
Gly NH
I 72
C1IOM ! CHj Ο 如 Makroao1. Chen. 178 > 2 1 59 ( 1 977 )所述製備含有 2 . 7 x 103當量對-硝基苯基酿之N-(2-羥丙基）甲代丙烯醢胺與N-甲代丙烯醢基甘胺酸對-硝基苯基酷之共聚物（〇.15g)，與 實例2所述製備之20-0-(6-胺基己釀基）喜樹«((7c，18 ns) ，於無水二甲基甲醯胺（lml)内於室溫反應18小時*然後 與卜胺基-2-丙醉（2 w 1))於室溫反應1小時。随後，反應 混合物以丙_ (70ml)處理。收集沈澱，再度溶解於無水乙 酵（5ml)及再度Μ丙嗣（50ml)沈澱獲得檷題化合物A1 (0.14s)含有5% (W/W)軎樹鐮。血漿培育後，經120小時後 共辆接合物A1放出10%軎樹齡。 實例6 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 23 修正胃 ^ϋ· I— 1^1 I 1^1 nn ^^^1 ^ m 1^1 I HBJ· mlli (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印氧 316905 A7 B7 五、發明説明（21) N-( 2-羥丙基）甲代丙烯醢胺，20-0-[N-甲代丙烯睡基甘 胺醯基-L-苯基丙胺醸基-L-白胺醸基甘胺醢基]喜樹鐮及N -(2-羥丙基）甲代丙烯醸基甘胺醸胺之共聚物（A2:X = 96，y = 2.2« z = 1.8) H c
I H 3 __,x2 o } H-}o H hh2;· c n ^ I c IH — c n c IQ H c, Γ— ----Lu11!
•G
y e u 1 ^ e 1 1 ·· _ J pILI G y
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Gly NH I CH,I CJJOHI CH, (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 N-(2-羥丙基）甲代丙烯醢胺與N-甲代丙烯醯基甘胺酸對-硝基苯基酷（0.15g，含有2.7X103當S對-硝基苯基酷）之共 聚物與如»例3製備之20-0-(甘胺醸基-L-白胺釀基-L-苯 基丙胺醸基）軎樹鐮（7b，20ms)於無水二甲亞礪（lml)反應 *然後與1-胺基-2-丙酵如實例6所述反應獲得檷題共軛接 合物A2(0.14g)，含有4.8%W/W軎樹驗。於血漿培育後， 經60小時後共轭接合物A2放出100%喜樹驗。 實例7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 修正霣 A7 B7 五、發明説明（22 ) 烯 丙 代 甲 \/ 基 丙 羥 I 2 胺 ο 2 I 基 胺- 9
N 烯 胺 白- L 1 基 醸 胺 丙 基 苯- L- 基 醢 胺 甘 基 胺 甘 0-基 丙 代 甲 基 物 聚 共 之 胺 醢 胺 甘 基 釀 烯 丙 代 甲 )/ 基 丙 羥- 2 I N 及 0 樹 軎
6 9 II X 3 •A 3 = II z rf
3 X 2 ω CHIJlco—HIlfCI—CI «Vi cuI^ — g_G1p,—L1G1 e y
CH ) y 1201 1 S ο X i ί π — e—ccIG—N,—clc, •α (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 Λ 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 檷囲共喱接合物之製法係經由N- (2-羥丙基）甲基丙烯 明胺與N-甲代丙烯騸基甘胺酸對-硝基苯基酷（〇.15g,含有 2.7xl03當量對-硝基苯基酯）之共聚物•與如實例4製備之 9-胺基-20-0-(甘胺釀基-L-白胺豳基-L-笨基丙胺醢基）軎 樹驗（9c· 20ng>於無水二甲亞諷（lnl)反應*然後與卜胺 基-2-丙酵如實例5所述反應。產率0.1U*含有6.37% W/V9-胺基軎樹鹹。於血漿培育後，娌50小時後共轭接合 物A3放出100%喜樹鐮。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 25 修正曹

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 08 β5. 9. l〇修正本 ·> 申請專利範固 1 . 一棰聚合物共邮接合物，其主要組成為： <i)60至99iu〇l%之式1表示之Ν-(2-羥丙基）甲代丙烯豳 胺單位： C1 2 CH3—C—CO--ΝΗ—Cll2~CII0II—€H3 (i丨）1至40mol%之式立表示之20 -〇-( N -甲代丙烯豳基甘胺 幽胺越醢基·）軎樹鴯职位： CH2 CH3—C—C0—G 1 y —[A] —0—CPT _2_ i -- ^ ---------C I— (請先M讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 Μ濟部t央梯半局貝工消费合作社印輩 式中[A]為間齒基，其之終端胺基及终端羰基係由至少 三個原子隔開，及Ο-CPT表示軎樹鹼殘基而喜樹鹼之C-20 羥越係聯结至間隔基U ]之終端羰越；及 (i i i ) 0至1 0 mo丨％之式！表示之N -甲代丙烯醣基甘胺酸成 N- (2-羥丙基）甲代丙烯豳基甘胺醯肢單位： Cl2 C Η 3 —C —CO —G 1 y —Z 1 fI 1 本紙張尺度適用中囷國家梯半（CNS ) A4現格（2丨OX297公釐） 3ί69〇5 ll D8 六、申請專利範囷 式中Ζ表示羥基成式-1<丨丨-(：丨丨2(：丨1(0丨丨）-(：丨丨；}殘基。 2 .如申猜專利盹圍第1項之共軛接合物•其中該間隔基[ Α]係選自 Ala - Gly,Phe-Gly,Phe-phe，L(iu-Giy，Val-Ala· Phe-Ala,Leu~Phe,Leu~Ala,Phe-Leu-Gly,Phe-Phe-Leu, Leu - Phe-Leu-Gly-Phe. 3 .如申靖專利輯圃第1項之共軛接合物，其中該間隔基[ A]為式-NH-Y-CO-基•其中Y為C3-C6直鏈或分支烷基或 Ala-Gly-NH-Y-CO-.Phe-Giy-HH-Y-CO-.Phe-Phe-HII-Y-CO -.Leu-Gly-NII-Y-CO-.Val-Ala-NII-Y-CO-.Phe-Ala-NH-Y-CO-,Leu_Phe~NH~Y''C〇-*>Leu-Ala-NII-Y~CO'-,Phe_Leu-Gly -HII-Y-C0-. Phe-Phe-Leu-HIl-Y-CO-, Leu-Leu-G ly--NH_Y_ ** — I!-I t——A ! (靖先《讀背面之注f項存填寫本頁) 訂
    本紙張尺度適用中國明搴梯率（CNS ) A4规格（210X297公犛） Ά A8 B8 C8 D8 316905 ^、申請專利範固 個毗郯碳原子上之亞φ二氧基。 5 .如申靖堪利範圍第1至3項中之任一項之共軛接合物· 其中存在有1至1 0 m 0丨％之該式！單位。 6 .如申镝專利範圃第1項至3項中之任一項之共甎接合物 •其中該軎樹鹼含量為由1至10% (W/W)。 7 .—揮製備如申謫專利範圍第1項之聚合物共接合物 之方法，該方法包括將如式2之20-0-豳胺越軎樹驗衍生物 H[A]-〇-CPT 7 (式中[A]及0-CPT如申請専利K圍第1項所定義)與聚合物反 應•該聚合物之主要組成為： (ί)60至99«iol%之式j_表示之N-(2-羥丙基）甲代丙烯聽 胺犁位： CH2 CI13—C—C0—Nil—CH2~CH0H—CH3 -------ulr — Λ ------ -訂—IIII灰 (請先閏讀背面之注$項再填寫本莧) 經濟部中央梯半局負工消费合作社印$» 及 位 (ίν)40至lmol%之式4表示之N -甲代丙烯豳基甘胺酸單 C1 2 -R2 4 本紙张尺度逍用中国國家標率（CNS > A4现格（210X297公着） SU9〇5 A8 B8 C8 D8 Λ 申請專利範囷 式中1{2為（8)活性醮殘基或（b)羥基；及 W卜胺基-2-丙酵理揮性置換剩餘活性釀基 8.—種如式1之20-0-釀胺基軎樹鹼衍生物， H-[A]-0-CPT 7_ 式中[A]為間隔基*其之終端胺基及終端羰基係由至少 三個原子隔開，及0-CPT表示軎樹鹺殘基而軎樹醮之C-2 0 羥基係明结至間隔基[A]之終蝙羰基》 I 9.—種製備如申請專利範圃第7項定義之如式2之20-0-釀胺基軎樹鐮衍生物之方法，該方法包括嫌合軎樹鐮與如 式！之N-經保護之胺基釀基衍生物： Ra-[A]-P ± 式中[A]如申請専利範圔第1項所定義，R3表示胺基保護 基及P為活化賄殘基，該反應係於活化劑存在下進行，獾得 式i表示之N-經保播之-20-0-(釀胺基）化合物： R3-[A]-[0-CPT] ± 式中R3及[A]定義如上及0-CPT如ΐ請專利範園第1項所 請 先 聞 面 之 注 I 旁 經濟部中央標準局舅工消费合作社印装 義 定 基 護 保 - Ν 除 去 物 合 化 得 所 由 及 受 接 可 藥 0 括 包 物 合 組 藥 SB 之 廇 腫 療 治 於 用 種 項 1 任 中 項 3 至 1* 第 麵 範 利。 專份 請成 申活 如為 及作 以物 , 合 劑接 載幅 或共 劑物 釋合 稀聚 性之 4 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）
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