ES2843537T3 - Compuestos citotóxicos de tubulisina y conjugados de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde n es 0 o 1; X es O o S; Y es un grupo CO o un grupo CH2 o un enlace; R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, o R2 y R3 juntos son un grupo de fórmula (CH2)m, en donde m es 2, 3, 4 o 5; R4 es H, un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R5 es H, un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo grupo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R6 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R7 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R8 es H, un grupo alquilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales puede estar opcionalmente sustituidos; y R1 es H, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituido; y R9 es H, OH, SH, CN, NH2, NO2, halógeno o un grupo alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; y R10 se selecciona de los siguientes grupos: **(Ver fórmula)** en donde * indica el punto de unión al compuesto de fórmula (I); o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos citotóxicos de tubulisina y conjugados de los mismos
La presente invención se refiere a moléculas citotóxicas que han sido modificados con restos espaciadores de tal manera que puede adoptarse una diversidad de diferentes tipos de enlazadores utilizados en la conjugación de cargas útiles a pequeña moléculas, polímeros, péptidos, proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, etc. y, con ello, pueden aplicarse muchos métodos de conjugación diferentes.
Clases de toxinas utilizadas para las conjugaciones que se derivan de productos naturales tales como doxorrubicinas y sus derivados, dolastatinas y sus derivados, maitansinas y sus derivados, caliqueamicinas y sus derivados, amanitinas y sus derivados, son habitualmente muy difíciles de conjugar debido a la ausencia de grupos funcionales o si se utiliza un grupo funcional, se pierde la actividad biológica (F.Dosio et al. Toxins 2011,3, 848-883 y citas en los mismos). Por el contrario, en las tubulisinas y sus análogos sintéticos, las citolisinas están presentes dos grupos funcionales naturales, un grupo carboxílico y un grupo hidroxilo; se puede utilizar un tercer grupo funcional eliminando un grupo metilo en el grupo amino terciario en el extremo N.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas moléculas citotóxicas que tengan sistemas de espaciadores en diferentes posiciones que pueden ser utilizadas ya sea directamente para la conjugación mediante el uso de diferentes tecnologías de conjugación, tales como los métodos de conjugación química conocidos en la técnica (BioPharm International 32-39, diciembre de 2003) o conjugaciones enzimáticas que utilizan transglutaminasas, sortasas u otras enzimas o que se pueden utilizar en combinación con sistemas de enlazadores comúnmente descritos conocidos en la técnica.
La presente invención proporciona uno o más compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde
n es 0 o 1;
X es O o S;
Y es un grupo CO o un grupo CH2 o un enlace;
R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, o R2 y R3 juntos son un grupo de fórmula (CH2)m, en donde m es 2, 3, 4 o 5; R4 es H, un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R5 es H, un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo grupo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R6 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R7 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R8 es H, un grupo alquilo, heteroalquilo (p. ej., -CO-alquilo), aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales puede estar opcionalmente sustituidos;
y
R1 es H, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituido; y R9 es H, OH, SH, CN, NH2 , NO2 , halógeno o un grupo alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; y
R10 se selecciona de los siguientes grupos:
Figure imgf000004_0001
en donde * indica el punto de unión al compuesto de fórmula (I);
o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del mismo.
La expresión alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificado, que contiene preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono, especialmente de 1 a 6 (p. ej. 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono, por ejemplo metilo (Me), etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo o 2,3-dimetilbutilo.
Los términos alquenilo y alquinilo se refieren a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificados, al menos parcialmente insaturados, que contienen preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, especialmente de 2 a 6 (p. ej., 2, 3 o 4) átomos de carbono, por ejemplo un grupo etenilo, alilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo o hex-2-enilo. Preferiblemente, los grupos alquenilo tienen uno o dos (en especial, preferiblemente un) dobles enlaces, y los grupos alquinilo tienen uno o dos (en especial, preferiblemente un) triples enlaces.
Además, los términos alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno (p. ej., 1,2 o 3 átomos de hidrógeno) han sido reemplazados por un átomo de halógeno (preferiblemente F o Cl), tal como, por ejemplo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o trifluorometilo.
La expresión heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, en el que uno o más (preferiblemente 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo, boro, selenio, silicio o un átomo de azufre (preferiblemente por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno) o por un grupo SO o un SO2. El término heteroalquilo se refiere, además, a un ácido carboxílico o a un grupo derivado de un ácido carboxílico, tal como, por ejemplo, acilo (alquil-CO-), acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi. Además, el término heteroalquilo se refiere a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno (preferiblemente F o Cl).
Preferiblemente, un grupo heteroalquilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente oxígeno y nitrógeno). De manera especialmente preferida, un grupo heteroalquilo contiene de 1 a 6 (p. ej., 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono y 1, 2 o 3 (especialmente 1 o 2) heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente oxígeno y nitrógeno).
El término heteroalquilo C1-C8 se refiere a un grupo heteroalquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y/o N (especialmente O y/o N). El término heteroalquilo C1-C6 se refiere a un grupo heteroalquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y/o N (especialmente O y/o N). Además, el término heteroalquilo se refiere a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno (preferiblemente F o Cl).
Ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos de fórmulas: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(= NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N (Rb)-Ya -, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra -O-CS-S-Ya-, en donde Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6 ; Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6 ; Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6 ; Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6 ; e Ya es un enlace directo, un grupo alquileno C1-C6 , un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6 , en donde cada uno de los grupos heteroalquilo contiene al menos un átomo de carbono y uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por halógeno (p. ej. flúor o cloro) átomos.
Ejemplos específicos de grupos heteroalquilo son metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, tere, -butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2SH, -CH2CH2SSCH2CH2NH2 , -CH2CH2SSCH2CH2COOH, metoxietilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metilamino metilo, etilamino metilo, diisopropilamino etilo, enol éter, dimetilamino metilo, dimetilamino etilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-etil-N-metilcarbamoilo o N-metilcarbamoilo. Ejemplos adicionales de grupos heteroalquilo son grupos nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquilnitrilo.
El término cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, un grupo cicloalquenilo) que contiene uno o más anillos (preferiblemente 1 o 2), y contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de carbono en el anillo. El término cicloalquilo se refiere, además, a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o por grupos OH, =O, SH, =S, NH2 , =NH, N3 o NO2 así, por ejemplo, cetonas cíclicas, tales como, por ejemplo, ciclohexanona, 2-ciclohexenona o ciclopentanona. Ejemplos específicos adicionales de grupos cicloalquilo son un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4,5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralina, ciclopentil-ciclohexilo, fluorociclohexilo o cyclohex-2-enilo.
El término heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo tal como se define arriba, en el que uno o más (preferiblemente 1, 2 o 3) átomos de carbono en el anillo, cada uno independientemente, han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (preferiblemente por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno) o un grupo SO o un grupo SO2. Un grupo heterocicloalquilo tiene preferiblemente 1 o 2 anillos que contienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos en el anillo (preferiblemente seleccionados de C, O, N y S). El término heterocicloalquilo se refiere, además, a grupos que están sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, =S, NH2 , =NH, N3 o NO2. Ejemplos son un grupo piperidilo, prolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2-pirazolinilo, y también lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos.
La expresión alquilcicloalquilo se refiere a un grupo que contiene tanto cicloalquilo como grupos alquilo, alquenilo o alquinilo de acuerdo con las definiciones anteriores, por ejemplo, grupos alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo contiene preferiblemente un grupo cicloalquilo que contiene uno o dos sistemas de anillo que tienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de carbono en el anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1 o 2 a 6 átomos de carbono.
El término heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo tales como los definidos arriba, en el que uno o más (preferiblemente 1, 2 o 3) átomos de carbono, cada uno independientemente, han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (preferiblemente por un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno). Un grupo heteroalquilcicloalquilo contiene preferiblemente 1 o 2 sistemas de anillo que tienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos en el anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo que tienen de 1 o 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de este tipo son alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alquenilheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquilheterocicloalquilo y heteroalquilheterocicloalquenilo, estando los grupos cíclicos saturados o mono-, di- o tri-insaturados.
El término arilo o Ar se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 6 a 10 (especialmente 6) átomos de carbono en el anillo. El término arilo (o Ar, respectivamente) se refiere, además, a grupos que están sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, SH, NH2, N3 o NO2. Son ejemplos el grupo fenilo, naftilo, bifenilo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3-nitrofenilo o 4-hidroxifenilo.
La expresión heteroarilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 (especialmente 5 o 6) átomos en el anillo, y contiene uno o más (preferiblemente 1,2, 3 o 4) átomos en el anillo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre (preferiblemente O, S o N). El término heteroarilo se refiere, además, a grupos que están sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, SH, N3, NH2 o NO2. Ejemplos son grupos piridilo (p. ej., 4-piridilo), imidazolilo (p. ej., 2-imidazolilo), fenilpirrolilo (p. ej., 3-fenilpirrolilo), tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2,3'-bifurilo, pirazolilo (p. ej., 3-pirazolilo) e isoquinolinilo.
El término aralquilo se refiere a un grupo que contiene tanto arilo como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores, tales como, por ejemplo, un arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Ejemplos específicos de aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenil-ciclopentilo, cumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene preferiblemente uno o dos sistemas de anillos aromáticos (1 o 2 anillos) que contienen de 6 a 10 átomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen de 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.
El término heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo tal como se define arriba, en el que uno o más (preferiblemente 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono, cada uno independientemente, han sido reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, boro o azufre (preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno), es decir, a un grupo que contiene tanto arilo y/o heteroarilo, respectivamente, como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores. Un grupo heteroaralquilo contiene preferiblemente uno o dos sistemas de anillos aromáticos (1 o 2 anillos) que contienen de 5 o 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 de estos átomos de carbono han sido reemplazados por átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Ejemplos son grupos arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, aril-heterocicloalquenilo, arilalquilheterocicloalquilo, arilalquenilheterocicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilcicloalquilo, heteroarilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquilcicloalquilo, heteroarilheteroalquilcicloalquenilo y heteroarilheteroalquilheterocicloalquilo, siendo los grupos cíclicos saturados o mono-, di- o tri-insaturados. Ejemplos específicos son un grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzoílo, 2- o 3-etilindolilo, 4-metilpiridino, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilalquilo.
Como ya se ha indicado anteriormente, los términos cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se refieren también a grupos que están sustituidos con flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere especialmente a grupos que están opcionalmente sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =Nh, N3 o NO2. Esta expresión se refiere, además, preferiblemente, a grupos que pueden estar exclusiva o adicionalmente sustituidos con grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroalquilo C1-C6, o con un grupo arilo que contiene 6 o 10 átomos en el anillo o un grupo heteroarilo que contiene 5 o 6 a 9 o 10 átomos en el anillo.
El término halógeno se refiere preferentemente a F, Cl, Br o I.
De acuerdo con una realización preferida, todos los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo y heteroaralquilo descritos en esta memoria pueden estar opcionalmente sustituidos.
Cuando un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo contiene más de un anillo, estos anillos pueden estar unidos entre sí a través de un enlace simple o doble o estos anillos pueden estar anillados.
Grupos protectores son conocidos para una persona experta en la técnica y, p. ej., se describen en P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 y en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. Grupos protectores de amino comunes son, p. ej., tbutiloxicarbonilo (Boc), t-butildimetilsililo (TBS), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), bencilo (Bn), benzoilo (Bz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc), trietilsililo (TES), triclororetiloxicarbonilo (Troc), acetilo o trifluoracetilo.
Compuestos de fórmula (I), (II) y (IV) pueden comprender varios centros quirales, dependiendo de su patrón de sustitución. La presente invención se refiere a todos los enantiómeros y diastereoisómeros definidos, así como a sus mezclas en todas las relaciones. Además, la presente invención se refiere a todos los isómeros cis/trans de compuestos de fórmula general (I), (II) y (IV), así como a sus mezclas. Además, la presente invención se refiere a todas las formas tautoméricas de compuestos de la fórmula general (I), (II) y (IV). Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I), (II) y (IV) tienen la misma estereoquímica que la tubulisina A que se produce de forma natural.
Preferiblemente, R2 es H o un grupo alquilo C1-6.
Más preferiblemente, R3 es H o un grupo alquilo C1-6.
De manera especialmente preferida, R2 y R3 juntos son un grupo de fórmula (CH2)m, en donde m es 3 o 4. De manera especialmente preferida, m es 4.
Más preferiblemente, R4 es hidrógeno.
Además preferiblemente, R5 es un grupo alquilo C1-6. De manera especialmente preferida, R5 es un grupo iso-butilo. Más preferiblemente, R7 es un grupo alquilo C1-6. De manera especialmente preferida, R7 es un grupo iso-propilo. Por otra parte, preferentemente, n es 1.
Más preferiblemente, Y es un grupo CO o un grupo CH2 (especialmente un grupo CO).
Son también preferidos compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000007_0001
en donde R1 , R6 , R8 , R9 , R10 y X son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos.
Realizaciones preferidas de compuestos de fórmula (I) y/o (II):
Preferiblemente, R6 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo heteroalquilo C1-8.
Además preferiblemente, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo de fórmula -CH2CH2OH o un grupo de fórmula CH2O61 o CH2OCOR62, en donde R61 es alquilo C1-6 y R62 es alquilo C1-6, alquenilo C2-C6, fenilo, o CH2-fenilo.
De manera especialmente preferida, R6 es un grupo alquilo Ci - 6 , un grupo de fórmula -CH2-O-alquilo C i -6 o un grupo de fórmula -CH2-O-CO-alquilo C1-6 o un grupo de fórmula -CH2CH2OH.
Lo más preferiblemente, R6 es un grupo alquilo C1-C6 (especialmente un grupo de fórmula -CH2CH2CH3).
Además preferiblemente, R8 es H, acetilo (-CO-CH3), -CH2 OCH3 o un grupo alquilo C1-6.
De forma especialmente preferida, R8 es un grupo alquilo C1-6 (especialmente un grupo de fórmula -CH2CH2CH3). Más preferiblemente, X es S.
Más preferiblemente, R1 es hidrógeno, un grupo metilo o un grupo de fórmula -CO-CH2-NH-CH3; de manera especialmente preferida, hidrógeno o un grupo metilo; lo más preferiblemente, un grupo metilo.
De acuerdo con una realización preferida adicional, R1 es un grupo heteroalquilo (especialmente un grupo de fórmula -CO-CH2 -NH-CH3 ).
Además preferiblemente, R9 es H, OH, SH, F, CN, NH2, Ph, Me, OMe, CF3, OAc, NHMe o NMe2; especialmente H, OH o F.
Además se prefieren compuestos de fórmula (IV):
Figure imgf000008_0001
en donde X, R1, R6 , R8 , R9 y R10 son como se definen arriba para compuestos de fórmulas (I) y (II), R2 es un grupo alquilo C1-6 y R3 es un grupo alquilo C1-6 o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del mismo. Especialmente preferidos son compuestos de fórmula (IV), en donde R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo de fórmula -CH(CH3 )CH2 CH3.
Además son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I), (II), (III) y (IV), en donde X es S, R6 es un grupo alquilo C 1-6 (especialmente un grupo n-propilo) y R8 es un grupo alquilo C1-6 (especialmente un grupo n-propilo). Compuestos especialmente preferidos de fórmula (I), (II) y/o (IV) son:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000012_0001
El uso de compuestos de fórmulas (I), (II) y (IV) para la preparación de medicamentos (p. ej., por conjugación) para el tratamiento y/o la prevención del cáncer o de otras enfermedades es también objeto de la presente invención. Además, los presentes compuestos son de interés para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tumorales.
Cánceres que pueden tratarse o prevenirse mediante los compuestos y los correspondientes conjugados de la presente invención incluyen, pero no se limitan a sarcomas y carcinomas humanos, p. ej., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, p. ej., leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica (granulocítica) crónica y leucemia linfocítica crónica) y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin), mieloma múltiple. Macroglobulinemia de Waldenstrohm y enfermedad de las cadenas pesadas.
Otros ejemplos de leucemias incluyen leucemias agudas y/o crónicas, p. ej., leucemia linfocítica (p. ej., como se ejemplifica por la línea celular p388 (murina)), leucemia linfocítica granular grande y leucemia linfoblástica; leucemias de células T, p. ej., leucemia de células T (p. ej., tal como se ejemplifica por las líneas celulares CEM, Jurkat y HSB-2 (aguda), YAC 1 (murina)), leucemia linfocítica T y leucemia linfoblástica T; leucemia de células B (p. ej., como se ejemplifica por la línea celular SB (aguda)), y leucemia linfocítica B; leucemias de células mixtas, p. ej., leucemias de células B y T y leucemia linfocítica B y T: leucemias mieloides, p. ej., leucemia granulocítica, leucemia mielocítica (p. ej., como se ejemplifica por la línea celular HL-60 (promielocito)), y leucemia mielógena (p. ej., como se ejemplifica por la línea celular K562 (crónica) ); leucemia neutrofílica; leucemia eosinofílica: leucemia monocítica (p. ej., como se ejemplifica por la línea celular THP-1 (aguda)); leucemia miclomonocítica; leucemia mieloide de tipo Naegeli; y leucemia no linfocítica. Otros ejemplos de leucemias se describen en el Capítulo 60 de The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992) y en la Sección 36 de Holland Frie Cancer Medicine 5a Ed., Bast et al. Eds., B. C. Decker Inc. (2000).
Ejemplos
La síntesis de los bloques de construcción respectivos utilizados para la preparación de los compuestos respectivos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV) (Derivbados de Tubulisina y/o Citolisina) se realizaron, p. ej., de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento PCT/EP2008/003762 (WO 2008/138561). El término Citolisinas, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a derivados sintéticos de Tubulisinas.
Todos los compuestos descritos en esta memoria se caracterizaron por 1H-RMN, 13C-RMN y espectroscopía de masas. La pureza se identificó mediante HPLC.
Procedimiento general para la síntesis de Derivados de Tubulisina/Citolisina con espaciadores de hidrazida:
Síntesis de Tubulisina/Citolisina-NHNHCO-tO-CHp-CHp-O-tn-Ns (Espaciador de Hidazida):
TAM424: 92 mg (0,119 mmol)
i cloroformiato de butilo: 16 mL (0,12 mmol, 1,01 eq.)
EtOAc: 2 mL
DIPEA: 70 mL
Enlazador (p. ej., TAM422B): 50 mg (0,16 mmol)
Figure imgf000013_0001
DIPEA y cloroformiato de isobutilo se añadieron juntos con una jeringa en una solución de TAM424 en EtOAc anhidro a -15°C. Después de agitar durante 45 minutos a -15°C bajo argón se añadió a la mezcla de reacción una solución de TAM422B en EtOAc anhidro (1,0 mL). La solución resultante se agitó bajo argón a -15°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea (gel de sílice, MeOH al 1-3% en DCM) para dar TAM426 (59,5 mg, pureza > 95% de acuerdo con HPLC) con un rendimiento aislado del 53%.
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0002
En general, las nuevas moléculas de la presente invención muestran una actividad contra varias líneas celulares de cáncer entre 0,01 y 400 nM.
Posibles conjugaciones químicas y mediadas por enzimas de los compuestos de la presente invención son, p. ej., conjugación mediada por aminas, conjugación mediada por Inteína o Sortase A, conjugación mediada por TGasa, conjugación mediada por tiol y conjugación mediada por "química clic", pero no se limitan a las mismas.
El objetivo de la presente invención es proporcionar derivados de Tubulisina/Citolisina que se modifiquen de tal manera que estos derivados puedan utilizarse directamente o mediante el uso adicional de un enlazador apropiado para la conjugación con cualquier tipo de vehículos de transporte, ya sean moléculas de fijación de objetivo o biomoléculas, tales como proteínas, péptidos, moléculas pequeñas o soportes poliméricos que pueden llevar un principio de fijación de objetivo.
Los derivados descritos que tienen una función amino se pueden utilizar para unir un enlazador apropiado, tal como, p. ej., el enlazador de valina citrulina maleimida útil para el acoplamiento a grupos tiol G.M. Dubowchik et al., Bioconjugate Chem 2002, 13,855-869; S. C. Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344-1358).
Figure imgf000014_0001
TAM461: 30,0 mg (0,041 mmol)
DMF: 3 mL
TAM465: 35 mg (0,045 mmol)
HOBt : 1,4 mg
DIPEA: 10 |uL
TAM461 y TAM465 se disolvieron en DMF anhidro bajo condiciones secas y la solución resultante se trató con HOBt y DIPEA. La reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 2-6%:DCM para dar 35 mg (64%) de TAM467 en forma de un sólido blanco. ESI-MS: m/z = 1371 [M H].
Síntesis de Maleimido-val-cit-PABOCO-Tubulisina/Citolisina-TAM470 (Ejemplo de Referencia):
Figure imgf000015_0001
TAM470 (Tubulisina/Citolisina): 0,07 mmol
DMF: 5 mL
TAM466 (Enlazador): 50 mg (0,065 mmol)
HOBt: 2,4 mg
DIPEA: 18 mL
TAM470 y TAM466 se disolvieron en DMF anhidra bajo condiciones secas y la solución resultante se trató con HOBt y DIPEA. La reacción se agitó a TA durante 18 h y luego se analizó con TLC, indicando que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna utilizando metanol al 4-12%:DCM para dar 56 mg de TAM471 (rendimiento: 62 %). ESI-MS: 1384,6 [M 1]. La síntesis de Conjugados de Anticuerpo-Fármaco se puede sintetizar utilizando los anticuerpos reducidos apropiados y TAM467 o TAM471 de acuerdo, p. ej., con los protocolos descritos en G.M. Dubowchik et al., Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869.
Reacción del tripéptido Tubu TPM260 con la Azido-PEG-Fenilalanina hidrazina TPM283:
Figure imgf000015_0002
mg, 1,1 eq.) y EWG*HCl (97 mg, 1,05 eq.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió una solución de la amina (TPM283, 232 mg) en 1 ml de DMF seca. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto bruto se cromatografió (sílice, diclorometano:metanol 97:3 ^ 96:4). Se obtuvieron 279 mg de TPM285 (rendimiento del 69%).
Reducción de la azida TPM285 a la Amina TPM295:
Figure imgf000016_0001
La azida (TPM285, 9, 6 mg) se disolvió en 2 ml de etanol seco bajo Ar y se añadió Pd al 10%/C. Ar se cambió a hidrógeno (1 atm) y la suspensión se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se filtró Pd/C a través de una almohadilla de Celite y se lavó con diclorometano. La concentración en vacío dio 12 mg de TPM295.
Los mismos derivados descritos que tienen una función amino primaria se pueden utilizar para un acoplamiento enzimático con la enzima Transglutaminasa a las biomoléculas que tienen una glutamina en posiciones apropiadas, p. ej., anticuerpos (G. Pasut, F.M. Veronese, State of the Art in PEGylation: The great versatility achieved after forty years of research, J. Control. Release (2012) 161,461 -472 y referencias allí citadas).
La síntesis de Conjugados de Anticuerpo-Fármaco utilizando Herceptin™ y TAM375 y TGasa se realizó de acuerdo con procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica con diferentes Relaciones de Anticuerpo-Fármaco (DAR) de uno y dos.
La Fig. 1 muestra las curvas de dosis-respuesta de la actividad citotóxica in vitro de TAM375 ADC-1 y TAM375 ADC-2 frente a la línea celular de cáncer de mama humano SK-BR-3. TAM-375 ADC-1 tiene una CI50 [M] de 2,246e-010 y TAM-375 ADC-2 tiene una CI50 [M] de 1,257e-010.
Los derivados descritos en esta invención que tienen una función azida se pueden utilizar para un acoplamiento utilizando la denominada química clic, con lo que el homólogo tiene una función de alquino. El mismo tipo de química se puede utilizar con un orden inverso de grupos funcionales, es decir, con un grupo espaciador de alquino en la Tubulisina/Citolisina y una función azida en la molécula que se va a conjugar (J.M. Baskin et al., PNAS, 2007, 104 (43), 16793-16797; E.M. Sletten et al., 2011 Acc. Chem. Res. 2011, 44 (9) 666-676; M.K. Schultz et al., Org. Lett.
2010, 12, 2398-401; F. Schoenebeck et al., JACS 2009, 131, 8121-8133).
Los derivados descritos en esta invención que tienen una etiqueta de glicina de tres a 10 glicinas en las posiciones apropiadas de las tubulisinas/citolisinas se pueden utilizar para un acoplamiento enzimático con la enzima Sortase que tiene la secuencia requerida de LPXTG en la molécula que se ha de conjugar (Lit : G. Pasut , F.M. Veronese, State of the Art in PEGylation: The great versatility achieved after forty years of research, J. Control. Release (2012) 161,461-472; M. W.-L. Popp, H.L. Ploegh, Making and Breaking Peptide Bonds: Protein Engineering Using Sortase, Ang. Chemie Int.Ed. 2011,50, 5024-5032).
Ejemplos adicionales
Los siguientes compuestos se han sintetizado en analogía a los procedimientos arriba descritos:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000019_0001
en donde
n es 0 o 1;
X es O o S;
Y es un grupo CO o un grupo CH2 o un enlace;
R2 y R3 son independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, o R2 y R3 juntos son un grupo de fórmula (CH2)m, en donde m es 2, 3, 4 o 5; R4 es H, un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R5 es H, un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo grupo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R6 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R7 es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R8 es H, un grupo alquilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales puede estar opcionalmente sustituidos;
y
R1 es H, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituido; y R9 es H, OH, SH, CN, NH2, NO2, halógeno o un grupo alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; y
R10 se selecciona de los siguientes grupos:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000021_0002
en donde * indica el punto de unión al compuesto de fórmula (I);
o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000021_0001
en donde R1, R6, R8, R9, R10 y X son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R6 es un grupo alquilo C1-6 , un grupo de fórmula -CH2CH2OH o un grupo de fórmula CH2OR61 o CH2OCOR62, en donde R61 es alquilo C1-6 y R62 es alquilo C1-6 , alquenilo C2-C6 , fenilo o CH2-fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R8 es H, un grupo acetilo, un grupo -CH2OCH3 o un grupo alquilo C1-6.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es hidrógeno, un grupo metilo o un grupo de fórmula -CO-CH2-NH-CH3; y R9 es H, OH, SH, F, CN, NH2 , Ph, Me, OMe, CF3, OAc, NHMe o NMe2.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5 que tiene la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000022_0001
en donde X, R1, R6, R8, R9 y R10 son como se definen en la reivindicación 1 y R2 es un grupo alquilo Ci-6 y R3 es un grupo alquilo C1-6.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes compuestos:
Figure imgf000025_0001
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento del cáncer.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 precedentes para la conjugación ex vivo con moléculas de soporte o fijadoras de objetivo, tales como moléculas pequeñas, polímeros, biomoléculas, tales como, p. ej., anticuerpos, proteínas, péptidos y fragmentos de anticuerpos.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 precedentes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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