JP2017507139A - Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 - Google Patents
Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017507139A JP2017507139A JP2016552595A JP2016552595A JP2017507139A JP 2017507139 A JP2017507139 A JP 2017507139A JP 2016552595 A JP2016552595 A JP 2016552595A JP 2016552595 A JP2016552595 A JP 2016552595A JP 2017507139 A JP2017507139 A JP 2017507139A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- binding fragment
- antigen
- administered
- maintenance doses
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 467
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 327
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 311
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 title 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 500
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 500
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 424
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 423
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 423
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 399
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 399
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 394
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 283
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 205
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 197
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 claims description 192
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 179
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims description 136
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 134
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 105
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 77
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 75
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 73
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 60
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 56
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 49
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 46
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 45
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 45
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 44
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 43
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 35
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 claims description 30
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 29
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 28
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 28
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 28
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 28
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 27
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 26
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 25
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 23
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 23
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 claims description 22
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 claims description 22
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 21
- 102000006440 Chemokine CCL26 Human genes 0.000 claims description 20
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 claims description 20
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 15
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 claims description 14
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 claims description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 11
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 10
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- -1 TARC Proteins 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 claims description 4
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 52
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 claims 18
- 238000013313 FeNO test Methods 0.000 claims 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 47
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 33
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 23
- 102000003826 Chemokine CCL17 Human genes 0.000 description 20
- 108010082169 Chemokine CCL17 Proteins 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 15
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 15
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 15
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 14
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 11
- 238000013134 sino-nasal outcome test Methods 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 208000024710 intermittent asthma Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 6
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 5
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 5
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 5
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 3
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 4-[(1R)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1 VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001095308 Homo sapiens Periostin Proteins 0.000 description 1
- 101000599046 Homo sapiens Zinc finger protein Eos Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123418 Interleukin 4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000570173 Phasia Species 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010070774 Respiratory tract oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000013968 STAT6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400000528 Soluble interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000323 Soluble interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037793 Zinc finger protein Eos Human genes 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940053670 asmanex Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940080593 budesonide / formoterol Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011234 economic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940114006 fluticasone / salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 229940107791 foradil Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000044064 human CCL17 Human genes 0.000 description 1
- 102000051934 human CCL26 Human genes 0.000 description 1
- 102000054663 human IL4R Human genes 0.000 description 1
- 102000048431 human POSTN Human genes 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000013167 light transmission aggregometry Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940014063 qvar Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- UDOFUJZUXCZXKD-VYAAASJMSA-N s-(fluoromethyl) (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioate;n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethyl]phenyl Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O UDOFUJZUXCZXKD-VYAAASJMSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229940090585 serevent Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-JIVDDGRNSA-N symbicort inhalation aerosol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PJFHZKIDENOSJB-JIVDDGRNSA-N 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940061637 xopenex Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2014年2月21日に出願した米国特許仮出願第61/943,019号および2014年11月10日に出願した米国特許仮出願第62/077,669号の優先権の利益を主張するものである。前述の出願の内容は、あらゆる目的でそれら全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるASCII形式で電子的に提出された配列表を含む。2015年2月20日に作成した前記ASCIIコピーは、565201−SA9−134PC_SL.txtという名であり、サイズは4,279バイトである。
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、中等度〜重度の非管理喘息を12カ月以上有する。
ICSおよびLABAは、IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、方法を含む。
ICSおよびLABAは、IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与され、対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL;および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、方法を含む。
2日管連続で24時間に(ベースラインと比較して)6回またはそれ以上のアルブテロールまたはレブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ、および全身性(経口および/もしくは非経口)ステロイド処置、または中止前に受けた最終用量の少なくとも4倍への吸入コルチコステロイドの増加、または入院を必要とする喘息悪化からなる群から選択される。
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を含む。本明細書において用いる場合、「喘息増悪」という表現は、喘息の1つまたはそれ以上の症状または兆候の重症度および/または頻度および/または継続期間の増加を意味する。「喘息増悪」は、喘息に対する(例えば、ステロイド処置、吸入コルチコステロイド処置、入院などのような)治療的介入を必要とするおよび/またはそのような治療的介入によって治療可能である、対象の呼吸器の健康状態のあらゆる悪化も含む。次の2タイプの喘息増悪事象がある:喘息管理喪失(LOAC)事象および重度増悪事象。
本発明は、それを必要とする対象における1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法であって、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法も含む。(上で説明したような)喘息増悪の発生率の低減は、1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもある;しかし、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の喘息(例えば中等度〜重度の非管理喘息または管理不適切喘息を含む)を処置する方法であって、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を提供する。特定の実施形態において、該方法は、対象の中等度〜重度の非管理喘息の処置に有用である。
本発明において注目される方法は、IL−4R拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「IL−4R拮抗薬」は、IL−4Rと結合または相互作用し、インビトロまたはインビボでIL−4Rが細胞で発現されたときにIL−4Rの正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害する、任意の薬剤である。IL−4R拮抗薬のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子IL−4R拮抗薬、抗IL−4Rアプタマー、ペプチドベースのIL−4R拮抗薬(例えば、「ペプチボディ」分子)、およびヒトIL−4Rに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を用いて、ヒトIL−4Rと特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明は、医薬組成物に含有されているIL−4R拮抗薬を患者に投与することを含む方法を含む。本発明において注目される医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、認容性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見つけることができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有ビヒクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール類)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。例えば、Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311頁も参照されたい。
本発明において注目される方法に従って対象に投与されるIL−4R拮抗薬(例えば、抗IL−4R抗体)の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、以下の事項の1つまたはそれ以上をもたらす、IL−4R拮抗薬の量を意味する:(a)喘息増悪の発生率の低減;(b)1つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーター(本明細書の他の箇所で定義されている)の向上、および/または(c)上気道炎症状態の1つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な向上。「治療有効量」は、対象の喘息を阻害する、予防する、和らげる、または対象の喘息の進行を遅らせる、IL−4R拮抗薬の量も含む。
本発明において注目される方法の特定の実施形態は、1つまたはそれ以上のさらなる治療薬をIL−4R拮抗薬と併用で対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「と併用で」という表現は、さらなる治療薬が、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物の前に、後に、またはそのような医薬組成物と同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「と併用で」は、IL−4R拮抗薬および第2の治療薬の逐次的または同時投与を含む。本発明は、喘息もしくは関連状態もしくは合併症を処置する方法または少なくとも1つの増悪を低減させる方法であって、相加的または相乗的活性のために第2の治療薬と併用でのIL−4R拮抗薬の投与を含む該方法を含む。
特定の実施形態によると、IL−4R拮抗薬の複数の用量が被定義時間にわたって対象に投与されることがある。そのような方法は、IL−4R拮抗薬の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次投与すること」は、IL−4R拮抗薬の各用量を対象に異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数カ月)隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、IL−4R拮抗薬の単一初回用量、その後、IL−4R拮抗薬の1用量またはそれ以上の2回目用量、場合によりその後、IL−4R拮抗薬の1用量またはそれ以上の3回目用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
本発明において注目される方法は、IL−4R拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。「それを必要とする対象」という表現は、喘息(例えば、中等度〜重度の非管理喘息)の1つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、または喘息と診断された、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする対象」としては、例えば、1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーター、例えば低下したFEV1(例えば2.0L未満)、低下したAM PEF(例えば400L/分未満)、低下したPM PEF(例えば400L/分未満)、少なくとも2.5のACQ5スコア、1晩に少なくとも1回の夜間覚醒および/または少なくとも20のSNOT−22スコアなど、を処置前に示す(または示した)対象を挙げることができる。様々な実施形態において、該方法は、それを必要とする患者の軽度喘息、中等度〜重度喘息、および重度喘息を処置するために使用されることがある。
本発明は、IL−4R拮抗薬を含む医薬組成物の投与に起因する、それを必要とする対象における1つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価する方法も含む。(上で説明したような)喘息増悪の発生率の低減、または(上で説明したような)1つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上は、1つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもあるが、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、次のものを含む組成で製剤化される:i)IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約150mg/mL、ii)約20mM ヒスチジン、iii)約12.5mM 酢酸塩、iv)約5%(w/v)スクロース、v)約25mM アルギニン塩酸塩、vi)約0.2%(w/v)ポリソルベート80。この場合、前記製剤のpHは約5.9であり、製剤の粘度は約8.5センチポアズである。
喘息患者の薬物動態研究を行った。mAb1 300mgを各患者に12週間、週に1回投与した。Cmax、AUC、tlast、Clastおよびt1/2を含む様々な薬物動態パラメーターを測定した。その結果を下の表1に示す。
A.研究の目的および概要
中等度〜重度の非管理喘息の患者においてmAb1(デュピルマブ)を評価するために無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定試験を行った。この研究の主目的は、中等度〜重度の非管理喘息の患者においてmAb1の様々な用量およびレジメンの効能を評価することであった。この研究の副次的目的は、中等度〜重度の非管理喘息を有する患者においてmAb1の様々な用量およびレジメンを、次のことに関して評価すること:安全性および忍容性、mAb1全身曝露および抗薬物抗体、ならびに患者報告アウトカム(PRO);ベースラインバイオマーカーをそれらの潜在的価値について評価して処置に対する反応を予測すること;オントリートメントバイオマーカーをそれらの潜在的価値について評価して処置に対する反応と関連づけること;ならびに遺伝子プロファイルをそれらの潜在的価値について評価して処置に対する反応を予測することであった。
本研究は、中等度〜重度の非管理喘息の患者において24週間、皮下(SC)投与されるmAb1の様々な用量およびレジメンを比較する、多国籍、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定、並行群間研究である。患者おおよそ770名を1群当たり患者150名の5つの処置群に無作為に割り当てた。
喘息管理に関する国際指針(GINA)2009ガイドラインおよび下記の基準に基づいて医師が12カ月以上の中等度〜重度の非管理喘息と診断した18〜65歳の患者は、本研究への組み入れに適格であった:(1)来院1の前に1カ月以上の中もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;(2)来院1および来院2における治験薬の初回用量前にFEV1 40〜80%予測正常値;(3)来院1および来院2におけるACQ−5スコア≧1.5;(4)来院1におけるサルブタモール/アルブテロール200μg〜400μg(吸入2〜4回)後に少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;および(5)来院1の前1年以内に経験した次の事象のいずれか:喘息悪化のための1回以上の全身性(経口もしくは非経口)ステロイドバーストでの処置、または喘息悪化のための入院もしくは救急/緊急医療受診。
様々な濃度の無菌mAb1を5mLガラスバイアルに供給した;各バイアルは、排出可能容量2mL:150mg/mL溶液(300mg用量/2mL)または100mg/mL溶液(200mg用量/mL)を備えていた。
●600mg負荷用量(LD)でmAb1 300mg 2週間ごと(D);
●400mg負荷用量(LD)でmAb1 200mg 2週間ごと(D);
●600mg負荷用量(LD)でmAb1 300mg 4週間ごと(D);
●400mg負荷用量(LD)でmAb1 200mg 4週間ごと(D);または
●プラセボ負荷用量でプラセボ 2週間ごと(P)。
本研究の主要評価項目は、第12週におけるFEV1のベースラインからの変化であった。肺活量計を使用してそのような測定を行った。肺活量測定は、午前6〜10時の間に、サルブタモール/アルブテロールまたはレボサルブタモール/レブアルブテロールの最終用量を6時間控え、かつICS/LABAの最終用量を12時間控えた後に行った。肺機能試験は、坐位で測定し、FEV1の最高測定値をリットルで記録した。
研究終了来院時にADA力価≧240であった患者は、ADA力価についての追加評価のためにおおよそ6カ月後に再来院するスケジュールを組んだ。抗体力価および臨床症状の総合評価に基づいてさらなる追跡を検討した。
本治験は、吸入コルチコステロイド/長時間作用性β刺激薬併用治療(ICS/LABA)への追加治療アプローチを用いる、次の3期間からなる:スクリーニング期間(14〜21日;来院1)、無作為化処置期間(24週間;来院2〜11)、および処置後期間(16週間;来院12〜15)。
処置曝露の要約を表4に提供する。処置に対する累積処置曝露は、プラセボおよびデュピルマブ処置アーム全般にわたって、61.4〜65.3患者・年であった。研究処置の平均継続期間は、5つの処置群において146,4日〜151.7日の範囲であった。
主要効能評価項目
主要解析では、デュピルマブ処置群とプラセボ群と比較した。主要効能評価項目は、HEos ITT集団に関するベースラインから第12週までのFEV1の変化であった。混合効果モデルによる反復測定値の解析(MMRM)アプローチを用いて主要効能変数を解析した。中間解析中に行った第12週におけるベースラインからのFEV1の絶対変化についての評価が主要評価項目の最終解析であった。
処置期間中のHEos ITT集団に関する(データカットオフ日までのすべての事象を含む)重度増悪事象の累積数を図6に処置アームごとに示す。負の2項回帰モデルを用いて重度喘息増悪事象の年率を解析した。24週間の処置期間中、重度増悪事象≧1であるHEos ITT集団の患者数は、プラセボ群では患者16名、デュピルマブ200mg q4w、200mg q2w、300mg q2wおよび300mg q2w群ではそれぞれ患者5、5、7および10名であった(表10)。調整済み年換算での重症増悪事象率に基づく重度喘息増悪についてのプラセボと比較した相対リスクは、0.257(200mg q4w)、0.739(300mg q4w)、0.356(200mg q2w)および0.254(300mg q2w)であった。300mg q4w用量を除くすべてのデュピルマブ用量について統計的有意性(多重度について未調整)が実証された。
HEos ITT集団に関するFEV1のベースラインからのパーセント変化を第12週に解析した。図9は、FEV1のベースラインから第12週までのLS平均パーセント変化を示す。ベースラインから第12週までのFEV1のLS平均パーセント変化は、プラセボ群では10.44%であり、4つのデュピルマブ処置アームでは17.98%(200mg q4w用量)〜25.92%(200mg q2w用量)の範囲であった(表13)。デュピルマブとプラセボ間のLS平均差は、7.54%(200mg q4w)、11.14%(300mg q4w)、15.48%(200mg q2w)および15.37%(300mg q2w)であった。プラセボと比較したときのLS平均差は、300mg q4w、200mg q2w、および300mg q2w用量について統計的に有意であった。最低用量(200mg q4w)については統計的有意性が示されなかった。
図10は、24週間を通してLOAC事象数の累積平均分率の変化を処置アームごとに表す。24週間の処置期間中、LOAC事象≧1であるHEos ITT集団の患者数は、プラセボ群では患者23名、デュピルマブ200mg q4w、300mg q4w、200mg q2wおよび300mg q2w群ではそれぞれ患者6、12、7および10名であった(表14)。調整済み年換算でのLOAC象率に基づくLOACについてのプラセボと比較した相対リスクは、0.232(200mg q4w)、0.626(300mg q4w)、0.413(200mg q2w)および0.311(300mg q2w)であった。300mg q4w用量を除くすべてのデュピルマブ用量について統計的有意性が実証された。
処置期間中のHEos ITT集団に関する初回LOAC事象までの時間および初回重度増悪事象までの時間をそれぞれ図11および図12に処置アームごとに示す。これら2つのカプラン・マイヤープロットは、初回重度増悪事象までの時間および初回LOAC事象までの時間について匹敵する結果を示す。すべてのデュピルマブ群は、事象発生遅延を明示した。
デュピルマブ処置は、(ベースラインと比較して)平均血清TARC濃度の顕著な低下に関連していた(図13および図14)。第4週までにほぼ最大の効果に達し、この効果は4種の用量レジメンすべてについて同様であった。この効果は、2つのq4wレジメンで処置したHEos ITT集団に関する効果の部分的喪失を除き、維持された。血清TARCは、プラセボ群では時間が経つにつれて徐々に増加した。
血漿エオタキシン−3の平均濃度は、4つのデュピルマブレジメン全てに関して低下し、ほぼ最大の効果が処置4〜8週までに観察されたが、プラセボを受けた患者では血漿エオタキシン−3の増加が観察された(図15および図16)。血漿エオタキシン−3の平均パーセント増加は用量依存性を示し、200mg q4w群での効果は、より小さかった。3つのより高い用量レジメン間の区別はあまり明確でなかった。エオタキシン−3の群平均パーセント減少は、ITT集団で観察されたものよりHEos ITT集団におけるほうが一般に大きかった。
呼気一酸化窒素濃度値を患者の約半数に関してベースラインで評価し(健常者上限(upper norm)25ppbに対して中央値28ppb)、呼気一酸化窒素濃度値はHEos ITT集団におけるほうが高かった(中央値40ppb)。群平均FeNO値は、すべてのデュピルマブ用量レジメンに関してほぼ用量依存的に低下し、4週間の処置によって最大効果が達成された(図17および図18)。2つのq2w用量レジメンで観察されたより大きい効果は、デュピルマブ処置を通して維持された。
中等度の血中Eosを有する集団についてFEV1値を判定した(表15)。図19は、これらの結果をグラフで示すものである。
ACQ
患者報告アウトカム(PRO)データを得た。図57および58は、喘息管理質問票(ACQ)の結果を示す。効果は、12週間で安定化されなかった。ITT集団(−0.46(−0.79,−0.12))と比較して高い処置効果が高好酸球(HEos)集団について観察された(図57)。最初の2つのドメイン(覚醒、朝の症状)は、プラセボ(PBO)に対してかなり有意であった。
喘息生活の質質問票(AQLQ)データを得た(図59および60)。結果は、デュピルマブ(DUPI)がすべてのドメインにおいてプラセボ(PBO)より優れていることを示した。
欧州生活の質5項目−5L(EQ5D−5L)データを得た(図61および62)。有意な効果がHEos集団で観察された(0.10(0.04,0.16))。
病院不安およびうつスコア(HADS)データを得た(図63〜66)。HEos集団において統計的に有意な効果が、不安(−1.54(−2.58,−0.50))についても、うつ(−1.88(−2.88,−0.88))についても、観察された。不安は、ベースラインでは、うつより大きな影響を受けた。不安と比較してうつについてのほうが高い治療効果が観察された。HADS全体について、有意な向上がHEos集団で観察された(−3.47(−5.29,−1.65))。
副鼻腔アウトカムテスト−22(SNOT−22)データを得た(図67および68)。結果は、デュピルマブ(DUPI)がプラセボ(PBO)より優れていること(図67)、鼻スコアが処置効果を推進すること、ならびにDUPIが鼻スコア、睡眠スコアおよび一般スコアに関してPBOより優れていることを示した。
そう痒数値評価スケール(NRS)データを得た(図69)。
全体として、高い効能がデュピルマブで実証され、結果として、増悪が低減され、肺機能が向上され、喘息管理が向上された。デュピルマブは、非常によく忍容された(表20)。デュピルマブは、鼻スコア、睡眠スコアおよび一般スコアに関してプラセボより優れていた。安全性プロファイルは、以前の研究での観察と一致した。用量反応が観察され、隔週レジメンが優れていた。注射部位反応についてはデュピルマブとプラセボ間に用量依存性不均衡があったが、上咽頭炎に関しては他の治療で以前に観察されたように不均衡はなかった。全集団にわたって効能が観察された。これは、バイオマーカーを要さずに、治療に反応するであろう1つまたはそれ以上の部分集団間を区別することができることを示す。重要なこととして、出願時に当技術分野において公知であった他の治療の効能と比較して顕著な効能がITT集団において実証された。出願時に当技術分野において公知であったバイオマーカーリッチ集団に対する他の治療の効能と比較して、匹敵するまたは優れた効能がバイオマーカーリッチ集団において観察された。
本研究の主要(および副次)評価項目である、第12週におけるFEV1のベースラインからの平均改善(およびFEV1の平均パーセント変化)は、次の通りであった:390ml(26パーセント) デュピルマブ300mg Q2W;430ml(26パーセント) デュピルマブ200mg Q2W;180ml(10パーセント) プラセボ。(p 0.01未満)。
第12週におけるFEV1のベースラインからの平均改善(およびFEV1の平均パーセント変化)は、次の通りであった:280ml(18パーセント) デュピルマブ300mg Q2W;310ml(18パーセント) デュピルマブ200mg Q2W;120ml(6パーセント) プラセボ。(p 0.001未満)。
デュピルマブは、プラセボと比較して重度増悪の調整済み年率の低減(64〜75パーセント低減、高好酸球群についてはp 0.05未満、および全集団についてはp 0.01未満)を示した。
デュピルマブを持続型喘息処置のために中〜高用量吸入コルチコステロイド(ICS)および第2の長期管理薬への追加処置剤として成人および青年(年齢12歳以上)に指示する。
Claims (314)
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象に:
i)吸入コルチコステロイド(ICS)の1またはそれ以上の維持用量と、
ii)長時間作用性β2アドレナリン刺激薬(LABA)の1またはそれ以上の維持用量と、
iii)インターロイキン−4受容体(IL−4R)拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量と、
iv)IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量と
を含む併用治療を投与することを含み、該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含む重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項2に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項3に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項4に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項5に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに(q2w)投与される、請求項1に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに(q4w)投与される、請求項1に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項2に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項9に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL;および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項9に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項2に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項12に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL;および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項12に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項2に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項15に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL;および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項15に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項2に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項18に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL;および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項18に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される、請求項2に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL;および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項1に記載の方法。
- ICSは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- LABAは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ICSはフロ酸モメタゾンであり、LABAはホルモテロールである、請求項1に記載の方法。
- ICSはブデソニドであり、LABAはホルモテロールである、請求項1に記載の方法。
- ICSはプロピオン酸フルチカゾンであり、LABAはサルメテロールである、請求項1に記載の方法。
- 対象は、年齢18歳以上の対象、年齢12歳〜18歳未満の対象、年齢6歳〜12歳未満の対象、および年齢2歳〜6歳未満の対象からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 対象は、喘息管理に関する国際指針(GINA)2009ガイドライン、および以下の基準:
i)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の1カ月以上の中用量もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;
ii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の強制呼気量(FEV1)40〜80%予測正常値;
iii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のJuniper喘息管理質問票、5問バージョン(ACQ−5)スコア1.5以上;
iv)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール/アルブテロール 200μg〜400μg(吸入2〜4回)後における少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;または
v)IL−4R拮抗薬の負荷用量の投与前1年以内に次の事象:
a)喘息悪化のための1回以上の全身性(経口または非経口)ステロイドバーストでの処置、
b)喘息悪化のための入院または救急/緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、中等度〜重度の非管理喘息を12カ月以上有する、請求項1に記載の方法。 - それを必要とする対象のリットルでのFEV1を増加させる方法であって、該対象に:
i)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
ii)LABAの1またはそれ以上の維持用量、
iii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項30に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項31に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項32に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項32に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項31に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項30に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項30に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項31に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項38に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項38に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項31に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項41に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項41に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項31に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項44に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項44に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項31に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項47に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項47に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される、請求項31に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項30に記載の方法。
- ICSは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- LABAは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- ICSはフロ酸モメタゾンであり、LABAはホルモテロールである、請求項30に記載の方法。
- ICSはブデソニドであり、LABAはホルモテロールである、請求項30に記載の方法。
- ICSはプロピオン酸フルチカゾンであり、LABAはサルメテロールである、請求項30に記載の方法。
- 対象は、年齢18歳以上の対象、年齢12歳〜18歳未満の対象、年齢6歳〜12歳未満の対象、および年齢2歳〜6歳未満の対象からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 対象は、喘息管理に関する国際指針(GINA)2009ガイドライン、および以下の基準:
i)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の1カ月以上の中用量もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;
ii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のFEV1 40〜80%予測正常値;
iii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のACQ−5スコア1.5以上;
iv)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール/アルブテロール200μg〜400μg(吸入2〜4回)後における少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;または
v)IL−4R拮抗薬の負荷用量の投与前1年以内に次の事象:
a)喘息悪化のための1回以上の全身性(経口または非経口)ステロイドバーストでの処置、
b)喘息悪化のための入院または救急/緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、中等度〜重度の非管理喘息を12カ月以上有する、請求項30に記載の方法。 - それを必要とする対象の1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法であって、該対象に:
i)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
ii)LABAの1またはそれ以上の維持用量、
iii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項59に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項60に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項61に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項61に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項60に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項59に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項59に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項60記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項67に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項67に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項60に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項70に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項70に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項60に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項73に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項73に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項60に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項76に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項76に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される、請求項60に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項59に記載の方法。
- ICSは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- LABAは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- ICSはフロ酸モメタゾンであり、LABAはホルモテロールである、請求項59に記載の方法。
- ICSはブデソニドであり、LABAはホルモテロールである、請求項59に記載の方法。
- ICSはプロピオン酸フルチカゾンであり、LABAはサルメテロールである、請求項59に記載の方法。
- 対象は、年齢18歳以上の対象、年齢12歳〜18歳未満の対象、年齢6歳〜12歳未満の対象、および年齢2歳〜6歳未満の対象からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 対象は、GINA2009ガイドライン、および以下の基準:
i)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の1カ月以上の中用量もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;
ii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のFEV1 40〜80%予測正常値;
iii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のACQ−5スコア1.5以上;
iv)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール/アルブテロール200μg〜400μg(吸入2〜4回)後における少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;または
v)IL−4R拮抗薬の負荷用量の投与前1年以内に次の事象:
a)喘息悪化のための1回以上の全身性(経口または非経口)ステロイドバーストでの処置、
b)喘息悪化のための入院または救急/緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、中等度〜重度の非管理喘息を12カ月以上有する、請求項59に記載の方法。 - 1つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターは、
(1)第12週における1秒量(FEV1)のベースラインからの相対パーセント変化;
(2)処置期間中の喘息管理喪失事象の年率;
(3)処置期間中の重度増悪事象の年率;
(4)処置期間中の喘息管理喪失事象までの時間;
(5)処置期間中の重度増悪事象までの時間;
(6)全研究期間中の喘息管理喪失事象までの時間;
(7)全研究期間中の重度増悪事象までの時間;
(8)医療資源活用;
(9)第12週での:
i)朝および晩の喘息症状スコア、
ii)ACQ−5スコア、
iii)AQLQスコア、
iv)朝および晩のPEF、
v)症状緩和のためのサルブタモール/アルブテロールまたはレボサルブタモール/レブアルブテロールの吸入数/日、
vi)夜間中途覚醒
におけるベースラインからの変化;
(10)第12週および第24週での:
i)22項目副鼻腔アウトカムテスト(SNOT−22)、
ii)病院不安およびうつスコア(HADS)、
iii)EuroQual質問票(EQ−5D−3LまたはEQ−5D−5L)、
iv)そう痒数値評価スケール(NRS)
におけるベースラインからの変化
からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。 - 喘息管理喪失(LOAC)事象は、以下の事象:
i)2日連続での24時間におけるベースラインと比較して6回以上のサルブタモール/アルブテロールもしくはレボサルブタモール/レブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ、または
ii)来院2におけるコルチコステロイドの4倍以上の用量増加、または
iii)3日以上の全身性コルチコステロイドの使用、または
iv)全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診
として定義される、請求項88に記載の方法。 - 重度増悪事象は、以下の事象:
i)3日以上の全身性コルチコステロイドの使用、または
ii)全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診として定義される、請求項88に記載の方法。 - 1つまたはそれ以上の喘息増悪の処置のためのICSおよび/またはLABAへの喘息患者の依存を低減させる方法であって、以下のステップ:
(a)ICS、LABAまたはそれらの組み合わせを含むバックグラウンド喘息治療で管理されていない中等度〜重度喘息を有する患者を選択するステップ;および
(b)該患者に:
i)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
ii)LABAの1またはそれ以上の維持用量、
iii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与するステップを含み、該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項91に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項92に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項93に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項93に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項92に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項91に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項91に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項92に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項99に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項99に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項92に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項102に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項102に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項92に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項105に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項105に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項92に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項108に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項108に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される、請求項92に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項91に記載の方法。
- ICSは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項91に記載の方法。
- LABAは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項91に記載の方法。
- ICSはフロ酸モメタゾンであり、LABAはホルモテロールである、請求項91に記載の方法。
- ICSはブデソニドであり、LABAはホルモテロールである、請求項91に記載の方法。
- ICSはプロピオン酸フルチカゾンであり、LABAはサルメテロールである、請求項91に記載の方法。
- 患者は、年齢18歳以上の対象、年齢12歳〜18歳未満の対象、年齢6歳〜12歳未満の対象、および年齢2歳〜6歳未満の対象からなる群から選択される、請求項91に記載の方法。
- 患者は、GINA2009ガイドライン、および以下の基準:
i)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の1カ月以上の中用量もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;
ii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のFEV140〜80%予測正常値;
iii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のACQ−5スコア1.5以上;
iv)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール/アルブテロール200μg〜400μg(吸入2〜4回)後における少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;または
v)IL−4R拮抗薬の負荷用量の投与前1年以内に次の事象:
a)喘息悪化のための1回以上の全身性(経口または非経口)ステロイドバーストでの処置、
b)喘息悪化のための入院または救急/緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、中等度〜重度の非管理喘息を12カ月以上有する、請求項91に記載の方法。 - それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象に:
i)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
ii)LABAの1またはそれ以上の維持用量、
iii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、
該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与され、
該対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項120に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項121に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項122に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項122に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項121に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項120に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項120に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項121に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項128に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項128に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項121に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項131に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項131に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項121に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項134に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項134に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに投与される該抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項121に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項137に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項137に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される、請求項121に記載の方法。
- ICSは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項120に記載の方法。
- LABAは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項120に記載の方法。
- ICSはフロ酸モメタゾンであり、LABAはホルモテロールである、請求項120に記載の方法。
- ICSはブデソニドであり、LABAはホルモテロールである、請求項120に記載の方法。
- ICSはプロピオン酸フルチカゾンであり、LABAはサルメテロールである、請求項120に記載の方法。
- 対象は、年齢18歳以上の対象、年齢12歳〜18歳未満の対象、年齢6歳〜12歳未満の対象、および年齢2歳〜6歳未満の対象からなる群から選択される、請求項120に記載の方法。
- 対象は、GINA2009ガイドライン、および以下の基準:
i)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の1カ月以上の中用量もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;
ii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のFEV1 40〜80%予測正常値;
iii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のACQ−5スコア1.5以上;
iv)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール/アルブテロール200μg〜400μg(吸入2〜4回)後における少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;または
v)IL−4R拮抗薬の負荷用量の投与前1年以内に次の事象:
a)喘息悪化のための1回以上の全身性(経口または非経口)ステロイドバーストでの処置、
b)喘息悪化のための入院または救急/緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、中等度〜重度の非管理喘息を12カ月以上有する、請求項120に記載の方法。 - 喘息および関連状態の処置および/または予防に使用するためのIL−4R拮抗薬。
- 喘息および関連状態の処置および/または予防に使用するための抗IL4R抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、低または中等度血中好酸球レベルを有し、該方法は、該対象に:
i)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
ii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む治療を投与することを含む、前記方法。 - 対象は、細胞約200個/μL〜細胞約299個/μLの間の血中好酸球数を有する、請求項150に記載の方法。
- 対象は、細胞約200個/μL未満の血中好酸球数を有する、請求項150に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項150に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項153に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項154に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項155に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項156に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項153に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項153に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項158または159に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項153に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項161に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項153に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項163に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項153に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項165に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項153に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項167に記載の方法。
- 対象は、次のバイオマーカー:ペリオスチン、胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)、好酸球カチオン性タンパク質(ECP)、エオタキシン−3、総IgE、抗原特異的IgE、ならびに呼気一酸化窒素濃度(FeNO)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する、請求項150に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、年齢約12〜約75歳の間であり、該方法は、該対象に:
i)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
ii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む治療を投与することを含む、前記方法。 - 対象は、細胞約200個/μL〜細胞約299個/μLの間の血中好酸球数を有する、請求項170に記載の方法。
- 対象は、細胞約200個/μL未満の血中好酸球数を有する、請求項170に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項170に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項173に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項174に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項175に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項176に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項170に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項170に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項178または179に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項173に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項181に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項173に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項183に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項173に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項185に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項173に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項187に記載の方法。
- 対象は、次のバイオマーカー:好酸球(Eos)、ペリオスチン、TARC、DPP4、ECP、エオタキシン−3、総IgE、抗原特異的IgE、およびFeNOからなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する、請求項170に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象に:
i)プレドニゾンの1またはそれ以上の経口用量、
ii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含む、前記方法。 - 各々プレドニゾン約10mg以下の1またはそれ以上の経口用量が投与される、請求項190に記載の方法。
- 各々プレドニゾン5mg以下の1またはそれ以上の経口用量が投与される、請求項190に記載の方法。
- 対象は、約200〜約299個/μLの間の血中好酸球数を有する、請求項190に記載の方法。
- 対象は、細胞約200個/μL未満の血中好酸球数を有する、請求項190に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項190に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項195に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項196に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項197に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項198に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項190に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項190に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項200または201に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項195に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項203に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項195に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項205に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項195に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項207に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項195に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項209に記載の方法。
- 対象は、次のバイオマーカー:Eos、ペリオスチン、TARC、DPP4、ECP、エオタキシン−3、総IgE、抗原特異的IgEおよびFeNOからなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する、請求項190に記載の方法。
- それを必要とする対象の1つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、該対象に:
i)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
ii)第2の長期管理薬の1またはそれ以上の維持用量、
iii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、前記ICSおよび第2の喘息長期管理薬は、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - 喘息増悪は、
(a)2日連続での朝の最大呼気速度(PEF)のベースラインからの30%以上の低減;
(b)2日連続での24時間における(ベースラインと比較して)6回またはそれ以上のアルブテロールまたはレブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ;および
(c)次のことを必要とする喘息悪化:
(i)全身性(経口および/もしくは非経口)ステロイド処置、または
(ii)中止前に受けた最終用量の少なくとも4倍への吸入コルチコステロイドの増加、または
(iii)入院
からなる群から選択される、請求項212に記載の方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項212または213に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項214に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項215に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項216に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項217に記載の方法。
- それを必要とする対象の1秒量(FEV1)を改善する方法であって:
(i)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
(ii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量を含む医薬組成物
を含む医薬組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む、前記方法。 - 喘息関連パラメーターの向上は、ベースラインからのFEV1の少なくとも0.10Lの増加である、請求項219に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項219または220に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項221に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項222に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項223に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項224に記載の方法。
- それを必要とする対象の1つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、該対象は、低もしくは中等度血中好酸球レベルを有し、および/または該対象は、年齢約12〜約75歳の間であり、該方法は、該対象に:
i)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
ii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む治療を投与することを含む、前記方法。 - 喘息増悪は、
(a)2日連続での朝の最大呼気速度(PEF)のベースラインからの30%以上の低減;
(b)2日連続での24時間における(ベースラインと比較して)6回またはそれ以上のアルブテロールまたはレブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ;および
(c)次のことを必要とする喘息悪化:
(i)全身性(経口および/もしくは非経口)ステロイド処置、または
(ii)中止前に受けた最終用量の少なくとも4倍への吸入コルチコステロイドの増加、または
(iii)入院
からなる群から選択される、請求項226に記載の方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項226または227に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項228に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項229に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項230に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項231に記載の方法。
- それを必要とする対象のFEV1を改善する方法であって、該対象は、低もしくは中等度血中好酸球レベルを有し、および/または該対象は、年齢12〜75歳の間であり、該方法は、
(i)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量と、
(ii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量を含む医薬組成物と
を含む医薬組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む、前記方法。 - 喘息関連パラメーターの向上は、ベースラインからのFEV1の少なくとも0.10Lの増加である、請求項233に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項233または234に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項235に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項236に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項237に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項238に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、低もしくは中等度血中好酸球レベルを有し、および/または該対象は、年齢12〜75歳の間であり、該方法は、該対象に:
i)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
ii)第2の長期管理薬の1またはそれ以上の維持用量、
iii)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、前記ICSおよび第2の喘息長期管理薬は、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - ICSの1またはそれ以上の維持用量は、中〜高用量である、請求項240に記載の方法。
- 対象は、約200〜約299個/μLの間の血中好酸球数を有する、請求項240に記載の方法。
- 対象は、細胞約200個/μL未満の血中好酸球数を有する、請求項240に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項244に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項245に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項246に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項247に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象に:
i)プレドニゾンの1またはそれ以上の経口用量、
ii)ICSの1またはそれ以上の維持用量、
iii)第2の吸入喘息長期管理薬の1またはそれ以上の維持用量、
iv)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
v)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、前記ICSおよび第2の吸入喘息長期管理薬は、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - ICSの1またはそれ以上の維持用量は、中〜高用量である、請求項249に記載の方法。
- 各々プレドニゾン約10mg以下の1またはそれ以上の経口用量が投与される、請求項249に記載の方法。
- 各々プレドニゾン5mg以下の1またはそれ以上の経口用量が投与される、請求項249に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項249に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項253に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項254に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項255に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項256に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、年齢約12〜約17歳の間であり、該方法は、該対象に:
i)IL−4R拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
ii)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む治療を投与することを含む、前記方法。 - 対象は、細胞約200個/μL〜細胞約299個/μLの間の血中好酸球数を有する、請求項258に記載の方法。
- 対象は、細胞約200個/μL未満の血中好酸球数を有する、請求項258に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項258に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項261に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項262に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項263に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項264に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項258に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項258に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項266または267に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項261に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項269に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片600mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片300mgを含む、請求項261に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項271に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項261に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項273に記載の方法。
- 負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片400mgを含み、1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される前記抗体またはその抗原結合断片200mgを含む、請求項261に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、少なくとも24週間投与される、請求項275に記載の方法。
- 対象は、次のバイオマーカー:好酸球(Eos)、ペリオスチン、TARC、DPP4、ECP、エオタキシン−3、総IgE、抗原特異的IgE、およびFeNOからなる群から選択される1つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベル上昇を有する、請求項258に記載の方法。
- プレドニゾンの1またはそれ以上の経口用量は、1日用量として投与される、請求項191または192に記載の方法。
- プレドニゾンの1またはそれ以上の経口用量は、1日用量として投与される、請求項251または252に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象に:
i)吸入コルチコステロイド(ICS)の1またはそれ以上の維持用量と、
ii)長時間作用性β2アドレナリン刺激薬(LABA)の1またはそれ以上の維持用量と、
iii)インターロイキン−4受容体(IL−4R)拮抗薬約4mg/kgの負荷用量と、
iv)IL−4R拮抗薬約2mg/kgの1またはそれ以上の維持用量と
を含む併用治療を投与することを含み、該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項280に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含む重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項281に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)配列とを含む、請求項282に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項283に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項284に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに(q2w)投与される、請求項280に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに(q4w)投与される、請求項280に記載の方法。
- それを必要とする対象の中等度〜重度の非管理喘息を処置する方法であって、該対象は、低または中等度血中好酸球レベルを有し、該方法は、該対象に:
i)IL−4R拮抗薬約4mg/kgの負荷用量、および
ii)該IL−4R拮抗薬約2mg/kgの1またはそれ以上の維持用量
を含む治療を投与することを含む、前記方法。 - 対象は、細胞約200個/μL〜細胞約299個/μLの間の血中好酸球数を有する、請求項288に記載の方法。
- 対象は、細胞約200個/μL未満の血中好酸球数を有する、請求項288に記載の方法。
- IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項288に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含むHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項291に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つのHCDR配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つのLCDR配列とを含む、請求項292に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項293に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項294に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q2wで投与される、請求項288に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、q4wで投与される、請求項288に記載の方法。
- それを必要とする対象の持続型喘息を処置する方法であって、該対象に:
i)吸入コルチコステロイド(ICS)の1またはそれ以上の維持用量、
ii)長時間作用性β2アドレナリン刺激薬(LABA)の1またはそれ以上の維持用量、
iii)インターロイキン−4受容体(IL−4R)拮抗薬約400〜約600mgの負荷用量、および
iv)該IL−4R拮抗薬約200〜約300mgの1またはそれ以上の維持用量
を含む併用治療を投与することを含み、該ICSおよびLABAは、該IL−4R拮抗薬の投与継続期間中に投与される、前記方法。 - IL−4R拮抗薬は、IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項298に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/2を含む重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項299に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号3、4および5を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ配列番号6、7および8を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)配列とを含む、請求項300に記載の方法。
- IL−4Rと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項301に記載の方法。
- 抗体はデュピルマブである、請求項302に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、2週間ごとに(q2w)投与される、請求項298に記載の方法。
- 1またはそれ以上の維持用量は、4週間ごとに(q4w)投与される、請求項298に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、対象に全身投与、皮内投与、静脈内投与または鼻腔内投与される、請求項299に記載の方法。
- 対象は、細胞300個/μL以上、細胞200〜299個/μL、および細胞200個/μL未満からなる群から選択される血中好酸球数を有する、請求項298に記載の方法。
- ICSは、フロ酸モメタゾン、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項298に記載の方法。
- LABAは、ホルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項298に記載の方法。
- ICSはフロ酸モメタゾンであり、LABAはホルモテロールである、請求項298に記載の方法。
- ICSはブデソニドであり、LABAはホルモテロールである、請求項298に記載の方法。
- ICSはプロピオン酸フルチカゾンであり、LABAはサルメテロールである、請求項298に記載の方法。
- 対象は、年齢約18歳以上の対象、年齢約12歳〜約75歳の対象、年齢約12歳〜約18歳の対象、年齢約6〜約11歳の対象、および年齢約2歳〜約5歳の対象からなる群から選択される、請求項298に記載の方法。
- 対象は、喘息管理に関する国際指針(GINA)2009ガイドライン、および以下の基準:
i)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の1カ月以上の中用量もしくは高用量ICS/LABA(2×プロピオン酸フルチカゾン250μg、1日2回、または等効力のICSの1日投薬量)を安定したICS/LABA用量で用いる既存の処置;
ii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前の強制呼気量(FEV1)40〜80%予測正常値;
iii)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前のJuniper喘息管理質問票、5問バージョン(ACQ−5)スコア1.5以上;
iv)IL−4R拮抗薬の負荷用量の投与前、サルブタモール/アルブテロール 200μg〜400μg(吸入2〜4回)後における少なくとも12%および200mLのFEV1の可逆性;または
v)IL−4R拮抗薬の負荷用量投与前1年以内に次の事象:
a)喘息悪化のための1回以上の全身性(経口または非経口)ステロイドバーストでの処置、
b)喘息悪化のための入院または救急/緊急医療受診
のいずれかを経験したこと
の1つまたはそれ以上に基づいて、持続型喘息を12カ月以上有する、請求項298に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020036331A JP6893265B2 (ja) | 2014-02-21 | 2020-03-04 | Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461943019P | 2014-02-21 | 2014-02-21 | |
US61/943,019 | 2014-02-21 | ||
EP14306413.7 | 2014-09-15 | ||
EP14306413 | 2014-09-15 | ||
US201462077669P | 2014-11-10 | 2014-11-10 | |
US62/077,669 | 2014-11-10 | ||
PCT/US2015/016852 WO2015127229A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020036331A Division JP6893265B2 (ja) | 2014-02-21 | 2020-03-04 | Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017507139A true JP2017507139A (ja) | 2017-03-16 |
JP2017507139A5 JP2017507139A5 (ja) | 2018-03-22 |
JP6673840B2 JP6673840B2 (ja) | 2020-03-25 |
Family
ID=51570453
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016552595A Active JP6673840B2 (ja) | 2014-02-21 | 2015-02-20 | Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |
JP2023139455A Pending JP2023162343A (ja) | 2014-02-21 | 2023-08-30 | Il-4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023139455A Pending JP2023162343A (ja) | 2014-02-21 | 2023-08-30 | Il-4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10137193B2 (ja) |
EP (3) | EP4382164A2 (ja) |
JP (2) | JP6673840B2 (ja) |
KR (3) | KR20220029765A (ja) |
CN (1) | CN106232140A (ja) |
AU (3) | AU2015218808B2 (ja) |
CA (1) | CA2940295A1 (ja) |
ES (1) | ES2897631T3 (ja) |
MX (2) | MX2016010854A (ja) |
PL (2) | PL3107575T3 (ja) |
PT (2) | PT3973987T (ja) |
RU (1) | RU2713406C2 (ja) |
WO (1) | WO2015127229A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7608693B2 (en) * | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
AR092177A1 (es) | 2012-08-21 | 2015-03-25 | Sanofi Sa | Metodos para tratar o prevenir asma administrando un antagonista de il-4r |
TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TWI709411B (zh) | 2013-06-21 | 2020-11-11 | 法商賽諾菲生物技術公司 | Il-4r拮抗劑用於製備治療鼻息肉症的醫藥品之用途 |
TWI682781B (zh) | 2013-07-11 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
PT3019167T (pt) | 2013-07-12 | 2021-03-04 | Knopp Biosciences Llc | Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos |
WO2015130975A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist |
PT3973987T (pt) * | 2014-09-15 | 2024-04-01 | Regeneron Pharma | Combinação compreendendo um antagonista de il-4r, um corticoesteroide e um agonista beta2-adrenérgico de ação prolongada para tratar a asma |
CA2967602A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
US20180056018A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-01 | Cephalon, Inc. | Inhalation Systems, Devices and Methods |
WO2018045130A1 (en) * | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
TW202332696A (zh) * | 2016-12-01 | 2023-08-16 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
JP7321939B2 (ja) | 2017-04-13 | 2023-08-07 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Il33及びil1rl1をコードする遺伝子にリスクアレルを有する患者の炎症性肺疾患の処置及び阻害 |
WO2019005901A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Ohio State Innovation Foundation | NUCLEOTIDE THERAPY FOR ASTHMA |
WO2019005898A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Ohio State Innovation Foundation | LIPONUCLEOTID THERAPY FOR COPD |
US11053309B2 (en) | 2017-08-04 | 2021-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating active eosinophilic esophagitis |
MA46269B1 (fr) | 2017-08-18 | 2024-05-31 | Regeneron Pharma | Méthodes de traitement d'une dermatite atopique sévère par administration d'un inhibiteur des il-4r |
CN111526920A (zh) * | 2017-10-30 | 2020-08-11 | 赛诺菲生物技术公司 | 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法 |
AU2019270940A1 (en) | 2018-05-13 | 2020-11-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor |
CN110872349A (zh) | 2018-09-04 | 2020-03-10 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途 |
CN111494626B (zh) | 2018-12-25 | 2022-06-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物 |
MX2021007845A (es) * | 2018-12-27 | 2021-09-30 | Akeso Biopharma Inc | Anticuerpos contra il-4ra humano y uso de los mismos. |
SG11202109002XA (en) | 2019-03-21 | 2021-09-29 | Regeneron Pharma | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
MX2021013427A (es) * | 2019-05-01 | 2022-01-31 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar o prevenir el asma mediante la administracion un antagonista de il-33. |
JP2022541191A (ja) * | 2019-07-16 | 2022-09-22 | サノフィ・バイオテクノロジー | Il-4rアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法 |
KR20220042217A (ko) | 2019-08-05 | 2022-04-04 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 치료하고 알레르겐-특이적 면역치료요법을 증진시키기 위한 방법 |
EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
MX2022006992A (es) * | 2019-12-09 | 2022-07-13 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar los trastornos relacionados con il-4/il-13 identificados digitalmente. |
EP4192453A1 (en) * | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Areteia Therapeutics, Inc. | Use of dexpramipexole for the treatment of moderate to severe asthma |
KR20230082650A (ko) * | 2020-10-05 | 2023-06-08 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제를 투여하여 소아 대상체에서 천식을 치료하는 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013066780A2 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Medimmune, Llc | Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma |
WO2014031610A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Sanofi | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
AU643427B2 (en) | 1988-10-31 | 1993-11-18 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
US6927044B2 (en) | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
DK2990420T3 (en) | 2000-05-26 | 2017-04-03 | Immunex Corp | USE OF INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ANTIBODIES AND COMPOSITIONS THEREOF |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US8178098B2 (en) | 2001-04-03 | 2012-05-15 | National Jewish Health | Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies |
JP4931597B2 (ja) | 2003-11-07 | 2012-05-16 | イミュネックス・コーポレーション | インターロイキン−4受容体を結合する抗体 |
AU2004309373A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
US7410781B2 (en) | 2004-02-27 | 2008-08-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-4/IL-13 specific polypeptides and therapeutic uses thereof |
US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
EA200801515A1 (ru) * | 2006-01-24 | 2009-02-27 | Домантис Лимитед | Лиганды, которые связывают il-4 и/или il-13 |
CN102585002A (zh) | 2006-06-02 | 2012-07-18 | 瑞泽恩制药公司 | 人il-6受体的高亲和力抗体 |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
BRPI0719953B8 (pt) | 2006-10-02 | 2021-05-25 | Regeneron Pharma | anticorpos humanos de alta afinidade para receptor de il-4 humano |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
EP2050764A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
RU2490278C2 (ru) * | 2007-12-21 | 2013-08-20 | Медиммун Лимитед | ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173 |
EP2376656A4 (en) | 2008-12-01 | 2012-05-16 | Cincinnati Children S Hospital Medical Ct | METHODS FOR DETERMINING THE EFFECTIVENESS OF GLUCOCORTICOID TREATMENT OF SOSHOPHILIC OOPHAGITIS |
EP2414520A2 (en) | 2009-03-31 | 2012-02-08 | Altair Therapeutics, Inc. | Methods of modulating an immune response to a viral infection |
WO2011156000A2 (en) * | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Aerovance, Inc. | Use of il-4/il-13 antagonists to treat eosinophilic disorders |
MX366337B (es) | 2010-10-06 | 2019-07-05 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina-4 (il-4r). |
CN103328506A (zh) * | 2010-10-15 | 2013-09-25 | 米迪缪尼有限公司 | 用于改善肺功能的疗法 |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
SG10201701798TA (en) | 2012-09-07 | 2017-04-27 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
TWI709411B (zh) | 2013-06-21 | 2020-11-11 | 法商賽諾菲生物技術公司 | Il-4r拮抗劑用於製備治療鼻息肉症的醫藥品之用途 |
PT3973987T (pt) * | 2014-09-15 | 2024-04-01 | Regeneron Pharma | Combinação compreendendo um antagonista de il-4r, um corticoesteroide e um agonista beta2-adrenérgico de ação prolongada para tratar a asma |
CA2967602A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
CN111526920A (zh) * | 2017-10-30 | 2020-08-11 | 赛诺菲生物技术公司 | 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法 |
-
2015
- 2015-02-20 PT PT211911201T patent/PT3973987T/pt unknown
- 2015-02-20 US US14/627,728 patent/US10137193B2/en active Active
- 2015-02-20 AU AU2015218808A patent/AU2015218808B2/en active Active
- 2015-02-20 PT PT157089913T patent/PT3107575T/pt unknown
- 2015-02-20 ES ES15708991T patent/ES2897631T3/es active Active
- 2015-02-20 KR KR1020227006120A patent/KR20220029765A/ko active Application Filing
- 2015-02-20 KR KR1020237041236A patent/KR20230167770A/ko active Application Filing
- 2015-02-20 EP EP24150594.0A patent/EP4382164A2/en active Pending
- 2015-02-20 KR KR1020167025669A patent/KR102368450B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-20 CA CA2940295A patent/CA2940295A1/en active Pending
- 2015-02-20 CN CN201580020533.9A patent/CN106232140A/zh active Pending
- 2015-02-20 RU RU2016136364A patent/RU2713406C2/ru active
- 2015-02-20 PL PL15708991T patent/PL3107575T3/pl unknown
- 2015-02-20 JP JP2016552595A patent/JP6673840B2/ja active Active
- 2015-02-20 MX MX2016010854A patent/MX2016010854A/es unknown
- 2015-02-20 EP EP15708991.3A patent/EP3107575B1/en active Active
- 2015-02-20 PL PL21191120.1T patent/PL3973987T3/pl unknown
- 2015-02-20 EP EP21191120.1A patent/EP3973987B1/en active Active
- 2015-02-20 WO PCT/US2015/016852 patent/WO2015127229A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-08-19 MX MX2021008113A patent/MX2021008113A/es unknown
-
2018
- 2018-10-11 US US16/157,708 patent/US20190125865A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-26 AU AU2020277191A patent/AU2020277191B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-29 US US17/215,604 patent/US20210322546A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-30 JP JP2023139455A patent/JP2023162343A/ja active Pending
-
2024
- 2024-06-06 AU AU2024203849A patent/AU2024203849A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013066780A2 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Medimmune, Llc | Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma |
WO2014031610A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Sanofi | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 368, no. 26, JPN6019016716, 2013, pages 2455 - 2466, ISSN: 0004133742 * |
臨床薬理, vol. 41, no. 4, JPN6019016717, 2010, pages 155 - 158, ISSN: 0004133743 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210322546A1 (en) | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist | |
AU2019261751B2 (en) | Methods for treating nasal polyposis by administering an IL-4R antagonist | |
JP7315545B2 (ja) | Il-4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 | |
US20190040147A1 (en) | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist | |
TWI656880B (zh) | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 | |
JP2022530533A (ja) | Il-33アンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法 | |
JP7343547B2 (ja) | Il-4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 | |
US20210230265A1 (en) | Methods for treating copd by administering an il-33 antagonist | |
TW201907950A (zh) | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180208 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181002 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190401 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190814 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191015 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200108 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200305 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6673840 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |