JP2017500342A

JP2017500342A - シラミ駆除組成物

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Publication number: JP2017500342A
Application number: JP2016541558A
Authority: JP
Inventors: ロナルドハーディング; ルイスデビッドシュルツ; バーノンモリスンボウルズ
Original assignee: ハッチテクピーティーワイリミテッド
Priority date: 2013-12-17
Filing date: 2014-12-17
Publication date: 2017-01-05
Anticipated expiration: 2034-12-17
Also published as: US20150164066A1; EP3082424B1; AU2014377875B2; ES2967618T3; US20190216086A1; WO2015107384A2; US11510410B2; US10292389B2; AU2014377875A1; WO2015107384A3; US20230337669A1; NZ720995A; JP6711751B2; EP3082424A2; EA031732B1; CA2933081A1; EA201691033A1; EP3082424A4; CA2933081C

Abstract

本発明は、金属キレート剤、とりわけ5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、ならびに、水、および、ベンジルアルコールなどのアルコールと鉱物油などの炭化水素とを含む活性化溶媒系を含む担体ビヒクルを含むシラミ駆除組成物に関連する。担体ビヒクルは、溶液、クリーム、軟膏、泡、スプレー、乳濁液、またはゲルの形態にあってもよい。本開示はまた、ヒトアタマジラミおよびその卵を処置するためのシラミ駆除組成物の使用の方法、ならびにアタマジラミ寄生を制御するための方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2013年12月17日に出願された米国特許仮出願第61/917,078号に対して優先権の恩典を主張し、それは、全体が参照により本明細書に組み入れられる。

分野
本発明は、ヒトアタマジラミであるペディキュルス・ヒューマナス・キャピティス（Pediculus humanus capitis）を処置するための組成物および方法に関連する。とりわけ、本発明は、シラミ駆除組成物および使用方法に関連する。

背景
アタマジラミは、現代の化学的殺虫剤処置、公衆衛生教育、およびシラミ撲滅の地域社会ベースのプログラムの有用性にもかかわらず、先進国および低開発国に残存している。アタマジラミの残存は、要因の組み合わせに起因している。いくつかのシラミ制御プログラムは、ロジスティックの問題に苦しんでいる。加えて、シャンプー製剤が広範な人気を保持し続けているものの、いくつかの化学的処置は完全に有効というわけではない。

種々の組成物および方法が、アタマジラミ寄生を処置するために使用されている。例えば、シラミおよびその卵を、くしで機械的に除去し、殺虫剤（シラミ駆除剤として公知）で殺傷する。シラミ駆除剤、またはシラミ駆除組成物は、シラミ寄生を処置するために使用され、そのため典型的に、殺シラミ活性および殺卵活性の両方を示す。例えば、リンダンおよび種々のピレスロイドが、アタマジラミ寄生を処置するためにシャンプーとともに使用されている。しかしながら、これらの組成物および方法の使用は、いくつかのシラミまたはその卵（シラミ卵）がしばしばその処置を生き延びるため、アタマジラミを制御する上で完全に有効というわけではない。シラミはまた、現在のシラミ駆除剤に対して耐性を生じ始めており、したがって、シラミおよびその卵を殺傷するための新たな化合物が望まれる。

したがって、使用が容易であり、かつシラミおよびその卵に非常に有効であるシラミ駆除組成物に対する必要性が依然として存在する。本発明は、これらのまだ対処されていない必要性に取り組む。

概要
本開示は、ヒトアタマジラミであるペディキュルス・ヒューマナス・キャピティスを処置するための組成物および方法に関連する。とりわけ、本開示は、シラミ駆除組成物、および使用方法、ならびに宿主への寄生を処置するための組成物の使用を対象とする。一つの態様において、シラミ駆除組成物は、金属キレート剤、活性化溶媒系を含む油相、および油相と組み合わさって担体ビヒクルを形成する水相を含む。より具体的な態様は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；アルコールと炭化水素とを含む活性化溶媒系を含む油相；および油相と組み合わさって担体ビヒクルを形成する水相を含む組成物に関連する。

一つの局面において、本開示は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；アルコールと炭化水素とを含む活性化溶媒系；および組み合わさって担体ビヒクルを形成する水相を含む組成物であって；5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが、約0.25重量％以上の濃度で組成物中に存在し、殺卵活性および殺シラミ活性の両方を呈する、組成物を提供する。いくつかの態様において、アルコールは、例えば、ベンジルアルコールまたはフェノキシエタノールなどの芳香族またはアリールアルコールを含む。いくつかの態様において、炭化水素は鉱物油を含む。さらなる態様において、組成物は、約0.25重量％〜約5重量％、または約0.5重量％〜約5重量％、または約0.25％〜約1％、または約0.5重量％〜約1重量％の濃度で5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含み得る。いくつかの態様において、組成物中の担体ビヒクルは、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、泡、スプレー、または乳濁液として製剤化することができる。いくつかの態様において、担体ビヒクルは、水、活性化溶媒系、ならびに、増粘剤、pH調整剤、一つまたは複数の界面活性剤、乳化剤、および抗酸化剤からなる群より選択される少なくとも一つの剤を含み得る。いくつかの態様において、増粘剤は、acritamer、カルボマー、またはpemulenからなる群より選択される。いくつかの態様において、増粘剤はカルボマーを含む。一つより多い増粘剤を、使用することができる。いくつかの態様において、pH調整剤は、例えば、トロラミン（トリエタノールアミンとしても公知）などの塩基を含む。一つより多いpH調整剤を、使用することができる。いくつかの態様において、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート20）から選択され得る。いくつかの態様において、界面活性剤はまた、乳化剤としても作用し得、一つより多い乳化剤もまた、使用され得る。いくつかの態様において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）である。一つより多い抗酸化剤を、使用することができる。いくつかの態様において、例えば、トリエタノールアミンなどのpH調整剤はまた、界面活性特性も有し得る。

別の局面において、本開示は、約0.25重量％〜約5重量％の量の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；約0.5重量％〜約10重量％の量のベンジルアルコール；約2重量％〜約35重量％の量の鉱物油；約35重量％〜約95重量％の量の水；約0.1重量％〜約1重量％の量のカルボマー；約0.1重量％〜約2重量％の量のトロラミン；および約0.1重量％〜約5重量％の量のポリソルベート20を含む組成物に関連する。この局面のいくつかの態様において、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルは、約0.5重量％〜約1重量％の量で存在し得；ベンジルアルコールは、約1重量％〜約3重量％の量で存在し得；鉱物油は、約20重量％〜約30重量％の量で存在し得；水は、約60重量％〜約90重量％の量で存在し得；カルボマーは、約0.1重量％〜約0.5重量％の量で存在し得；トロラミンは、約0.1重量％〜約1重量％の量で存在し得；かつポリソルベート20は、約0.5重量％〜約2重量％の量で存在し得る。

この局面のさらなる態様において、組成物は、ローション、クリーム、乳濁液、泡、またはゲルとして製剤化することができ、約0.74重量％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；および／または約24重量％の鉱物油；および／または約1重量％のポリソルベート20；および／または約2重量％のベンジルアルコールを含み得る。

いくつかの態様において、組成物は、重量で2％のベンジルアルコール、24％の鉱物油、1％のポリソルベート20、および0.74％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含み、該組成物は、5,5'-ジメチル2,2'-ジピリジルを含まない同様の組成物よりも高い殺シラミ活性を呈する。

さらなる態様において、組成物は、重量で2％のベンジルアルコール、24％の鉱物油、1％のポリソルベート20、および0.74％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含み、該組成物は、5,5'-ジメチル2,2'-ジピリジルを含まない同様の組成物よりも高い殺卵活性を呈する。

別の局面において、本開示は、重量で0.74％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；24％の鉱物油；2.00％のベンジルアルコール、0.15％のカルボマー；0.2％のトロラミン；1％のポリソルベート20、0.5％のBHT、および残りの精製水を含む、対象への局所適用のための水性組成物を提供する。

さらなる局面において、本開示は、本明細書に記載されている種々の局面および態様にしたがう組成物の有効量を、シラミ寄生を有する宿主に局所適用する段階を含む、シラミ寄生を処置する方法に関連する。態様において、方法は、シラミを殺傷し、かつシラミの卵の孵化を阻害し得る。さらなる態様において、方法は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル以外は同じ構成要素を含むビヒクル組成物と比較して、より多くのシラミを殺傷し、かつ卵の孵化を阻害し得る。

本発明の他の態様は、それを必要とする対象に、本明細書に開示されているシラミ駆除組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、有害生物寄生を処置する方法を提供する。

本開示は、以下に続く説明を考慮すれば明らかであると考えられる他の局面および態様を提供する。

詳細な説明
一つの局面において、本発明は、シラミ駆除組成物製剤を提供する。シラミ駆除組成物は、金属キレート剤、活性化溶媒系、および担体ビヒクルを含む。具体的態様において、シラミ駆除組成物は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、活性化溶媒系を含む油相、および油相と組み合わさって担体ビヒクルを形成する水相を含む。本発明者らは、活性化溶媒系が、本明細書において開示される組成物のシラミ駆除活性の増大を提供できることを特定した。さらに、本発明者らは、組成物中に含まれる界面活性剤の量が、本明細書において開示される組成物のシラミ駆除活性に対して予想外の効果を有し得ることを特定した。

「シラミ駆除組成物」という用語は、それぞれ、シラミの卵およびシラミに対して殺卵活性および殺シラミ活性を呈する、金属キレート剤を有する組成物を指すように、本明細書において使用される。

当業者は、組成物の構成要素のいずれかに関して、本明細書において言及される任意の記載された数の範囲（例えば、重量パーセント範囲）は、それらの範囲内に入るすべての重量パーセント値（例えば、「約1％〜約10％」は、約1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、および10％を含み、ならびにそれらの重量パーセント値の分数（例えば、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、および5.9％）を含む）、ならびにより広い範囲内の部分範囲（例えば、「約1％〜約10％」は、約2％〜約8％、約3％〜約6％、および約6％〜約10％を含む）を包含できることを認識するであろう。これらは単に、本開示において特定されている範囲の域内に入る、範囲および値の例である。

本明細書において使用される「金属キレート剤」という用語は、金属イオンに同時に配位することができる少なくとも二つのヘテロ原子を含み、該二つのヘテロ原子のうちの少なくとも一つが、窒素、硫黄、酸素、およびリンから選択される化合物であって、該化合物が、少なくとも一つのヘテロ原子で、および／もしくは少なくとも一つのヘテロ原子を含有する置換基で置換されている少なくとも一つの炭素環を含むか、または、該化合物が、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する少なくとも一つの複素環を含み、該複素環が任意で、少なくとも一つのヘテロ原子および／もしくは少なくとも一つのヘテロ原子を含有する置換基で置換されている、化合物を指す。

好ましい金属キレート剤は、6,6'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、4,4'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、またはその薬学的に、獣医学的に、もしくは農学的に許容される塩、好ましくは5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含むが、これらに限定されない。

いくつかの態様において、シラミ駆除組成物は、好ましくは約0.25％以上、好ましくは約0.25重量％〜約5重量％の間、より好ましくは約0.25重量％〜約1重量％の間の濃度で金属キレート剤を含む。具体的には、好ましい組成物は、少なくとも0.25％以上の濃度の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含む。いくつかの態様において、組成物は、約5％、4.75％、4.50％、4.25％、4.0％、3.75％、3.50％、3.25％、3.0％、2.75％、2.50％、2.25％、2.0％、1.75％、1.50％、1.25％、1.0％、0.75％、0.50％、または約0.25％の濃度の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含む。具体的態様において、この構成要素は、およそ0.37％〜約0.9％の濃度で存在し、この範囲は、実施例に記載されているような例証となる態様を包括する（例えば、約0.9％、0.74％、0.55％、0.54％、0.38％、および0.37％）。

本明細書において使用される「活性化溶媒系」という用語は、少なくとも溶媒および共溶媒を有する混合物を指す。本明細書に記載されているように、および実施例において例証されているように、本開示のいくつかの態様は、シラミ駆除組成物において5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの殺シラミ活性および殺卵活性の優れた増強を提供する、活性化溶媒系を提供する。シラミ駆除組成物とは、殺卵活性および殺シラミ活性の両方を呈するものであることに、注目すべきである。いくつかの態様において、アルコールと炭化水素とを含む活性化溶媒系が、活性化溶媒系の一つまたは複数の特徴を欠如している同様の組成物と比較した際に、予想外の殺卵活性、殺シラミ活性、および／またはシラミ駆除活性を保有する組成物を提供する。例えば、アルコールと炭化水素の両方を維持する活性化溶媒系は、組み合わさると、殺卵活性、殺シラミ活性、および／またはシラミ駆除活性において予想外かつ有益な改善を生じる。

いくつかの態様において、シラミ駆除組成物は、好ましくは約2重量％〜約85重量％、好ましくは約2重量％〜約55重量％の間、より好ましくは約2重量％〜約35重量％の間の濃度で活性化溶媒系を含む。特に好ましい活性化溶媒系は、いくつかの態様において、アルコールと炭化水素との組み合わせであり、より具体的な態様において、好ましいアルコールは、フェノキシエタノールおよびベンジルアルコールから選択され、好ましい炭化水素は鉱物油である。いくつかの態様において、アルコールはベンジルアルコールであり、炭化水素は鉱物油である。

本明細書において使用される「溶媒」という用語は、金属キレート剤を溶解することができる液体を指す。いくつかの態様において、好ましい溶媒は、アルコール、複素環式化合物、アルコキシル化アルコール、エステル、チオ化合物、炭化水素、脂肪および油を含むが、これらに限定されない。

いくつかのさらなる態様において、好ましい溶媒は、エタノール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール300、PPG-15ステアリルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、カプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、リモネン、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、および落花生油を含むが、これらに限定されない。

またさらなる態様において、好ましい溶媒は、エタノール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール300、PPG-15ステアリルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、カプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、リモネン、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、および落花生油からなる群より選択される溶媒の混合物である。

いくつかの態様において、好ましい溶媒はアルコールである。さらなる態様において、溶媒は、エタノール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、またはフェノキシエタノール、好ましくはベンジルアルコールである。またさらなる態様において、溶媒は、エタノール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、またはフェノキシエタノールの混合物である。

いくつかの態様において、シラミ駆除組成物は、約0.5重量％〜約35重量％、好ましくは約0.5重量％〜約10重量％の濃度で溶媒を含む。

本明細書において使用される「共溶媒」という用語は、溶媒と混和性である液体を指す。いくつかの態様において、好ましい共溶媒は、炭化水素またはエステルである。さらなる態様において、共溶媒は、鉱物油またはトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、好ましくは鉱物油である。

いくつかの態様において、好ましいシラミ駆除組成物は、約2重量％〜約50重量％、好ましくは約2重量％〜約35重量％の濃度で共溶媒を含む。

溶媒および共溶媒を、任意の順序で金属キレート剤と混合することができる。例えば、いくつかの態様において、金属キレート剤を、溶媒によって溶解し、その後共溶媒を加える。他の態様において、金属キレート剤を、共溶媒中に溶解し、その後溶媒を加える。また他の態様において、金属キレート剤を、溶媒および共溶媒の混合物によって、または、ほぼ同時に金属キレート剤に加える溶媒および共溶媒によって溶解する。

本明細書において使用される「担体ビヒクル」という用語は、水、活性化溶媒系、ならびに、増粘剤、pH調整剤、一つもしくは複数の乳化剤、および抗酸化剤、乳濁化剤および乳濁液安定剤、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも一つの剤を含み得る、溶液、乳濁液、ゲル、軟膏、スプレー、泡、またはこれらの混合物を指す。いくつかの態様において、担体ビヒクルは、透明、単一相の液体、油中水型乳濁液、水中油型乳濁液、混合型乳濁液、ローション、クリーム、水性ゲル、非水性ゲル、疎水性軟膏、親水性軟膏、エアロゾルスプレー、非エアロゾルスプレー、エアロゾルフォーム、非エアロゾルフォーム、またはこれらの混合物であり得る。さらなる態様において、担体ビヒクルは、水、活性化溶媒系、ならびに、増粘剤、pH調整剤、一つまたは複数の乳化剤、および抗酸化剤、またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つの剤を含む、水性ゲルまたはローションである。

いくつかの態様において、シラミ駆除組成物は、約15重量％〜約98重量％、好ましくは約35重量％〜約95重量％の濃度で水を有する、担体ビヒクルを含む。

本明細書において使用される「増粘剤」という用語は、担体ビヒクルの粘度を変化させることができる物質を指す。いくつかの態様において、好ましい増粘剤は、寒天、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、アルギナートならびにその塩および誘導体、カラギーナン、キトサン、セルロース誘導体、デキストリン、ゼラチン、ガム、ガム誘導体、マルトデキストリン、ペクチン、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレンオキシド、ポリ(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)ならびにそのコポリマーおよび誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（PVP）、α化デンプン、ヒアルロナン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

さらなる態様において、好ましい増粘剤は、寒天、acritamer、カルボマー、pemulen（これらのポリマーのアミン塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、プロピレングリコールアルギナート、カッパ（ナトリウム塩）、イオタ（ナトリウム塩）、ラムダ、キトサン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、アカシア、セラトニア、グアー、トラガカント、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルグアー、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、マルトデキストリン、ペクチン、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG 1540、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4600、PEG 6000、PEG 8000、PEG 20000、PEG 35000、ポリエチレンオキシド、ポリ(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)ならびにそのコポリマーおよび誘導体、ポリビニルアルコール、PVP K12、PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K60、PVP K90、PVP K120、α化デンプン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、トレハロース、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

また別の態様において、好ましい増粘剤は、プロピレングリコールアルギナート、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。また別の態様において、好ましい増粘剤は、プロピレングリコールアルギナート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、acritamer、カルボマー、pemulen、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、増粘剤はカルボマーである。

いくつかの態様において、好ましいシラミ駆除組成物は、約0.01重量％〜約2重量％、好ましくは約0.1重量％〜約1重量％の濃度で増粘剤を含む。いくつかの態様において、一つより多い増粘剤が使用される。

本明細書において使用される「乳化剤」という用語は、乳濁化剤、乳濁液安定剤、または界面活性剤として作用する物質を指す。本明細書において使用される「乳濁化剤」という用語は、一つの液体の別の液体中の分散を手助けする物質を指す。いくつかの態様において、好ましい乳濁化剤は、グリセリン、ガム、ラウリン酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンジオール、ポリビニルカルボキシポリマー、ポリオール、トリグリセロールエステル、ステアリン酸、ソルビタンステアラート、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、乳濁化剤はステアリン酸ポリオキシル40である。

いくつかの態様において、好ましいシラミ駆除組成物は、約0.1重量％〜約5重量％、好ましくは約1重量％〜約5重量％の濃度で乳濁化剤を含む。いくつかの態様において、一つより多い乳濁化剤が使用され得る。

本明細書において使用される「乳濁液安定剤」という用語は、乳濁液の安定化を手助けする物質を指す。いくつかの態様において、好ましい乳濁液安定剤は、アルコール、酢酸、カルボマー、ガムパルミチン酸、ポリエチレングリコール、イソステアリン酸、ステアリン酸、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

いくつかの態様において、好ましい乳濁液安定剤はアルコールである。さらなる態様において、好ましい乳濁液安定剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、またはこれらの混合物である。

いくつかの態様において、好ましいシラミ駆除組成物は、約0.1重量％〜約10重量％、好ましくは約1重量％〜約6重量％の濃度で乳濁液安定剤を含む。

本明細書において使用される「界面活性剤」という用語は、二つの液体の間、例えば、水溶液と油との間の表面張力を低下させる剤を指す。いくつかの態様において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む。さらなる態様において、界面活性剤は、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、PEG-8ステアラート、PEG-12ステアラート、PEG-20ステアラート、PEG-30ステアラート、PEG-40ステアラート、PEG-50ステアラート、PEG-100ステアラート、PEG-12ジステアラート、PEG-32ジステアラート、PEG-150ジステアラート、およびPEG-10オレアートなどのエトキシル化カルボン酸；PEG-35ヒマシ油、PEG-40硬化ヒマシ油、およびPEG-60硬化ヒマシ油などのエトキシル化グリセリド；メチルグルセス-20セスキステアラートなどの多価アルコールエステルおよびエーテル；ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80などのエトキシル化ソルビタンエステル；セテアレス-6、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-25、セテス-10、セテス-20、ラウレス-4、ラウレス-5、ラウレス-9、ラウレス-10、ラウレス-12、ラウレス-15、ラウレス-20、ラウレス-23、オレス-10、オレス-20、ステアレス-10、ステアレス-20、およびステアレス-100などのエトキシル化アルコール；PEG-20ラノリン、PEG-30ラノリン、PEG-75ラノリン、PEG-100ラノリン、およびPEG-150ラノリンなどのエトキシル化ラノリン；ジメチコンコポリオールなどのエトキシル化ポリシロキサン；ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、およびポロキサマー407などのプロポキシル化POEエーテル；ならびに、カプリリルグルコシド、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、ココ-グルコシド、セテアリルグルコシド、およびイソステアリルグルコシドなどのアルキルポリグルコシド、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

いくつかの態様において、界面活性剤はアルキルポリグルコシドを含む。さらなる態様において、界面活性剤は、カプリリルグルコシド、デシルポリグルコシド、ラウリルグルコシド、ココ-グルコシド、セテアリルグルコシド、およびイソステアリルグルコシド、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。またさらなる態様において、界面活性剤はデシルポリグルコシドを含む。

いくつかの態様において、界面活性剤はエトキシル化アルコールである。さらなる態様において、界面活性剤は、セテアレス-6、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-25、セテス-10、セテス-20、ラウレス-4、ラウレス-5、ラウレス-9、ラウレス-10、ラウレス-12、ラウレス-15、ラウレス-20、ラウレス-23、ラウレス硫酸ナトリウム、オレス-10、オレス-20、ステアレス-10、ステアレス-20、ステアレス-100、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。またさらなる態様において、界面活性剤はラウレス硫酸ナトリウムを含む。

いくつかの態様において、界面活性剤はエトキシル化ソルビタンエステルを含む。さらなる態様において、界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。またさらなる態様において、界面活性剤はポリソルベート20を含む。いくつかの態様において、界面活性剤はまた、乳濁化剤としても作用する。例えば、ポリソルベート20は、界面活性剤および乳濁化剤として作用する。いくつかの態様において、一つより多い界面活性剤が使用される。

いくつかの態様において、シラミ駆除組成物は、約0.1重量％〜約10重量％、好ましくは0.1重量％〜約5重量％の間の濃度で界面活性剤を含む。具体的態様において、特に好ましい組成物は、好ましくは約1％〜約5％（w/w）の濃度、約1％および5％未満の濃度、より好ましくは約1％ w/wの濃度で、ポリソルベート20を含む。実施例において提供される例証となる態様のうちのいくつかは、約1％ w/wの界面活性剤を含む組成物に関する予想外の効果を実証している。これらの効果は、界面活性剤と活性化溶媒系との組み合わせで有利に観察され得る；しかしながら、両方の構成要素を含む組成物が好ましいが、有利性は、活性化溶媒系単独のみで、または界面活性剤単独のみで見られ得ることが、注目されるべきである。

本明細書において使用される「pH調整剤」という用語は、pHレベルを上昇または低下させることができる物質を指す。いくつかの態様において、pH調整剤は塩基を含む。さらなる態様において、pH調整剤は、重炭酸塩、炭酸塩、アミン、アルカノールアミン、水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、遷移金属水酸化物、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。またさらなる態様において、pH調整剤は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを含むが、これらに限定されない。別の態様において、pH調整剤はトリエタノールアミンを含む。いくつかの態様において、pH調整剤はまた、界面活性剤でもあることができ、例えば、トリエタノールアミンは、pH調整剤および界面活性剤として作用する。

いくつかの態様において、pH調整剤は、酸、酸塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの態様において、pH調整剤は緩衝剤を含む。さらなる態様において、緩衝剤は、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、リン酸塩／リン酸、ギ酸塩／ギ酸、プロピオン酸塩／プロピオン酸、乳酸塩／乳酸、炭酸塩／炭酸、アンモニウム／アンモニア、エデト酸塩／エデト酸、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

いくつかの態様において、好ましいシラミ駆除組成物は、約3〜約9の間のpHに組成物のpHを調整するのに十分な量、好ましくは約5〜約9の間のpHに組成物のpHを調整するのに十分な量、より好ましくは約5〜約7.5の間のpHに組成物のpHを調整するのに十分な量で、pH調整剤を含む。

いくつかの態様において、好ましいシラミ駆除組成物は、約0.1重量％〜約5重量％、好ましくは約0.1重量％〜約2重量％の濃度でpH調整剤を含む。いくつかの態様において、一つより多いpH調整剤が使用される。

本明細書において使用される「抗酸化剤」という用語は、シラミ駆除組成物の他の成分の酸化的分解を阻止するか、またはそれらを保護する剤を指す。抗酸化剤は、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、D,L-カルノシン、D-カルノシン、L-カルノシンなどのペプチドおよびその誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えば、α-カロテン、β-カロテン、リコペン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、金チオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、ならびにそれらのグリコシル、N-アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル、およびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ-リノレイル、コレステリル、およびグリセリルエステル）およびそれらの塩、ジラウリルチオジプロピオナート、ジステアリルチオジプロピオナート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、および塩）、ならびにスルホキシイミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ-、ヘキサ-、ヘプタチオニンスルホキシイミン）を、典型的に非常に低い耐量（例えば、pmol〜μmol/kg）で、ならびにまたキレート剤（例えば、α-ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α-ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）、エチレングリコールテトラ酢酸（EGTA）およびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（例えば、γ-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにその誘導体、ビタミンCおよびその誘導体（例えば、アスコルビルパルミタート、Mgアスコルビルホスファート、アスコルビルアセタート）、トコフェロールおよび誘導体（例えば、ビタミンEアセタート）、ビタミンAおよび誘導体（ビタミンAパルミタート）、ならびにベンゾイン樹脂のコニフェリルベンゾアート、ルチン酸（rutinic acid）およびその誘導体、α-グルコシルニチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ノルジヒドログアイアシン酸（nordihydroguaiacic acid）、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ZnO、ZnSO₄）、セレンおよびその誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば、スチルベンオキシド、トランス-スチルベンオキシド）、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB9（葉酸）、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンE、セレン、カロテン（β-カロテン、ルテイン、ゼアキサンチン、およびリコペン）、亜鉛、銅、プロアントシアニジン（例えば、アントシアニジン、フラボノール［例えば、カテキン、エピカテキン、プロシアニジン］、フラバノン、フラボノール）、nac n-アセチルシステイン、α-リポ酸、コエンザイムQ10、イチョウ（ginkgo biloba）、緑茶抽出物、イソチオシアナート（例えば、スルフォラファン）、フェノール（例えば、コーヒー酸、およびフェルラ酸）、オリーブ油、スルフィド／チオール（例えば、ジアリルスルフィド、アリルメチルトリスルフィド、およびジチオールチオン）、リコペン、ならびに該活性成分の誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、および脂質）を含み得るか、またはそれらからなる群より選択され得る。

ある特定の態様において、抗酸化剤は、薬学的製剤において使用されているか、または薬学的製剤における使用について認可されている抗酸化剤から選択され得る。いくつかの態様において、抗酸化剤は、局所製剤において使用されているか、または局所製剤における使用について認可されている抗酸化剤から選択され得る。上記の態様において、抗酸化剤は、薬学的適用および使用（例えば、局所適用／使用）について認可されている最大許容濃度を含めそれまで、含まれることができる。いくつかの態様において、抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、BHA、BHT、EDTA、オリーブ油、プロピルガラート、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールを含むことができるか、またはそれらからなる群より選択されることができる。

いくつかの態様において、抗酸化剤は、BHA、BHT、またはこれらの混合物から選択される。さらなる態様において、抗酸化剤はBHTである。

存在する場合、組成物における抗酸化剤（一つまたは複数の化合物）の合計量は、約0.001重量％〜約30重量％、または約0.05重量％〜約20重量％、または約1重量％〜約10重量％の量であることができる。抗酸化剤の濃度は、当業者によって決定され得、例えば、約0.001重量％〜約10％、例えば、約0.001重量％〜約5重量％、または約0.001重量％〜約3重量％、または約0.001重量％〜約1重量％、または約0.001重量％〜約0.1重量％、または約0.001重量％〜約0.01重量％のような比較的広い範囲において変動することができる。

別の非限定的な態様である、抗酸化剤としてBHTを含むシラミ駆除組成物において、BHTは、約0.001重量％〜約10％の間、例えば、約1重量％〜約10重量％、または約1重量％〜約5重量％、または約1重量％〜約3重量％、または約2重量％の範囲にわたる濃度で存在し得る。いくつかの態様において、一つより多い抗酸化剤が使用され得る。

本発明の化合物は、薬学的に、獣医学的に、または農学的に許容される塩の形態にあってもよい。

本発明において有用と述べられている多数の金属キレート剤および他の化合物は、専門化学会社から商業的に取得することができる。市販されていないものは、当業者に公知の反応を用いて、市販されている出発材料から合成することができる。

本発明の別の局面は、それを必要とする対象に、実質的に本明細書において以下に記載されているようなシラミ駆除組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒトアタマジラミ寄生を処置する方法を提供している。

いくつかの態様において、本発明によるシラミ駆除組成物は、それを必要とする対象の髪または皮膚に適用され得る。シラミ駆除組成物は、溶液、クリーム、乳濁液、ローション、ゲル、スプレー、軟膏、または泡の形態で局所に適用され得る。いくつかの態様において、組成物は、シラミ寄生を阻止または処置するための薬剤として調製することができる。本明細書において議論されるように、態様は、殺卵（卵を殺傷する）、殺シラミ（シラミを殺傷する）、またはシラミ駆除（卵およびシラミの両方を殺傷する）活性または効力を有し得る一つまたは複数の他の活性剤を含む薬剤における、開示される組成物の使用を提供する。

本開示がある特定の組成物での処置に関連する範囲で、本開示はまた、宿主への有害生物寄生の処置のための、本明細書に記載されている組成物の使用を特に企図することが、理解されるべきである。また、宿主へのシラミ寄生の局所処置における使用も企図される。上記の態様のいくつかにおいて、組成物の使用は、シラミを殺傷する。上記の態様のいくつかにおいて、組成物の使用は、卵の孵化を阻害する。上記の態様のいくつかにおいて、組成物の使用は、シラミを殺傷し、かつ卵の孵化を阻害する。これらの態様において、宿主での組成物は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含まないが、他の点では同じ構成要素を含むビヒクル組成物と比較した際により多くのシラミを殺傷する。

「投与すること」および「投与」という用語は、所望の殺卵、殺シラミ、またはシラミ駆除活性または効力を提供するような様式で、組成物を対象に送達する任意の方法を意味するように、本明細書において使用される。いくつかの態様において、投与することは、対象を組成物と接触させること（例えば、局所適用）を含む。いくつかの態様において、投与することは、対象の皮膚、髪、または皮膚および髪の両方への組成物の接触または適用を含む。

「シラミ駆除効力」という用語は、シラミ寄生を処置し、したがって、シラミの卵が孵化することを阻止するのに有効であり、かつシラミを殺傷するのに有効である、金属キレート剤を有する組成物の能力を指すように、本明細書において使用される。

「有効量」、「〜に有効な量」、または「治療的有効量」という用語は、ヒトにおいてシラミ寄生の処置または阻止を提供するため、または別の方法で寄生を制御するために十分なシラミ駆除組成物の量を指すように、本明細書において使用される。シラミ駆除組成物の有効量は、宿主、ならびに寄生のタイプおよびレベルに応じて変動し得る。一つの態様において、シラミ駆除組成物を、アタマジラミ寄生に苦しむ人の頭皮にまたは髪の中に適用し、一定期間、処置される人に置く。好ましくは、その期間は約10分である。態様において、期間は、約10分〜約120分、約10分〜約60分、約10分〜約50分、約10分〜約40分、約10分〜約30分、または約10分〜約20分である。さらなる態様において、シラミ駆除組成物を、温水または冷水で人の髪または頭皮から洗い流す。

別の態様において、シラミ駆除組成物は、皮膚の疾患、障害、または状態の処置のためにレジメンの一部として使用され得る。シラミ駆除組成物は、別個の薬学的剤形との組み合わせで使用され得る。いくつかの態様において、例えば、本発明のシラミ駆除組成物は、別の殺シラミ組成物または殺卵組成物との組み合わせで使用され得る。そのような組成物は、当業者に公知であり、ペルメトリン、マラチオン、イベルメクチン、スピノサド、もしくはフェノトリンを含有するか、および／または非化学的なアタマジラミおよびシラミ卵の処置、もしくはウェットコーミングの使用との組み合わせの組成物などの、組成物を含み得る。

本明細書を通して、「含む（comprise）」という用語、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変形物は、述べられている要素、整数もしくは段階、または、要素、整数もしくは段階の群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数もしくは段階、または、要素、整数もしくは段階の群の排除を意味しないことが理解されよう。

本発明を、以下に続く非限定的な実施例により、本明細書において下記で説明する。

実施例1．シラミ駆除組成物（表1の0.74％ w/w製剤）の製造
5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、ベンジルアルコール（溶媒）、軽油（共溶媒）、ポリソルベート20（界面活性剤）、およびBHT（抗酸化剤）を容器に加え、55±2℃まで加熱し、完全に溶解するまでプロペラ混合器を用いて混合する。透明な溶液を、プロペラ混合器の下で35℃以下まで冷却する。Carbopol 980（増粘剤）を加え、完全に分散するまで混合する。混合物を、タンク中に移す。

精製水を元の容器に加え、撹拌し、タンクに移して、プロペラ混合器を用いて均質になるまで混合する。トロラミンを加え、プロペラ混合器を用いて均質になるまで混合する。混合しながら溶液のpHを測定し、6.5〜7.5のpHに達するように追加のトロラミンで調整し、次に合計で60分間混合し、その後、pHを検証して、必要な場合は追加のトロラミンでpH 6.5〜7.5に調整する。

（表１）0.74％ w/w 5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルローションの製剤

実施例2．シラミ駆除組成物（表6および表7の0.74％製剤）の製造
油相：5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、ベンジルアルコール（溶媒）、鉱物油（共溶媒）、およびポリソルベート20（界面活性剤）を容器に加え、透明な溶液が得られるまで混合する。構成要素の溶解を促進するために、混合物を50〜60℃まで加熱することができる。透明な溶液を、30℃を下回るまで冷却する。

水相：精製水を別個の容器に加え、撹拌する。撹拌しながら、カルボマー（増粘剤）をゆっくり加える。カルボマーが完全に水和するまで、撹拌を継続する。

乳化：水相を撹拌して、油相を水相に加える。撹拌を継続して、油相が水相において均一に分散することを確実にする。撹拌を継続して、トロラミンを加える。混合物を均質になるまで撹拌する。混合物のpHは、6.7〜7.3の範囲である。

実施例3．ペディキュルス・ヒューマナス・キャピティスにおける卵の孵化に対する製剤化5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの効果
卵を抱えた雌のシラミに、24時間の期間にわたって卵を産ませた。卵を計数し、光学顕微鏡の下で検査して、損傷がないように見られるすべての卵を、二つの処置群のうちの一つに割り当てた。10個の卵の一つの群を、製剤中の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル（52-06-01）に曝露し、他方、10個の卵の二番目の群を、製剤のみ（ビヒクル、52-06-02）に曝露した。表2。二つの製剤は以下のとおりである。

（表２）

プロトコールは以下のとおりであった。

処置：52-06-01製剤または56-06-02製剤のいずれかに対する10分の曝露後に、卵を続いて、水（約37℃）で1分間洗浄し、その後、加湿インキュベーター中で31℃に置き、眼の特異的な発生の徴候について、および続く孵化まで、経時的にモニターした。

結果：結果（表3に要約）により、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの0.37％ w/w製剤は、アタマジラミにおいて卵の孵化を有意に抑制できることが示される。5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含有する製剤で処置した合計で10個の卵のうち、2個の卵が成長したが、これらの卵のうちの1個のみが孵化した。全体的にみて、処置アーム中の卵の90％が、孵化できなかった。ビヒクル処置群においては、1個の卵のみが成長できず、残りの卵のうち、60％の卵が実際に孵化し、30％は若虫に成長したが、孵化しなかった。このデータにより、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを活性化溶媒系および界面活性剤とともに含有する製剤は、ビヒクルと比較して有意に、アタマジラミの卵の孵化を阻害できることが示される。

（表３）

実施例4．ペディキュルス・ヒューマナス・ヒューマナスに対する組成物のシラミ駆除効力の評定

（表４）5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル組成物

上記の製剤（表4）を調製し、シラミ駆除効力について評価した。各組成物は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル、ならびに、溶媒と共溶媒とを含有する溶媒系、水、および、一つまたは複数の乳化剤、増粘剤、およびpH調整剤などの他の成分を含む担体ビヒクルを含み、これらは一緒になって、ローション、クリーム、泡、またはゲルとして製剤化される。シラミ駆除効力は、各組成物の殺卵活性（卵／孵化％）および殺シラミ活性（シラミ／死亡率％）を測定することによって決定した。シラミの卵の孵化が、0％〜約10％の間などの低いパーセンテージであることにより、組成物が良好な殺卵活性を有することが示される。死亡率約85％〜100％の間など、死んだシラミのパーセンテージが高いことにより、組成物が良好な殺シラミ活性を有することが示される。良好な殺卵活性および良好な殺シラミ活性を呈する組成物は、シラミ駆除組成物である。シラミ駆除効力研究の結果を、表5に示す。

（表５）5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル組成物の殺卵剤（卵／孵化％）および殺シラミ剤（シラミ／死亡率％）としての効力

結果により、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル製剤は、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが0.37％ w/wの濃度でローション（配合07-08-04）（配合11-08-14および配合11-08-13）組成物に存在する際に、良好な殺卵剤であることが実証される。しかしながら、この濃度の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルでの殺シラミ活性は、オクチルドデカノールおよびトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを含む溶媒系においては不十分である。有意に改善された殺シラミ活性が、溶媒系がベンジルアルコールおよび鉱物油を含む際に、同じ濃度の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル（0.37％ w/w）で見られる（例えば、配合11-08-13を参照されたい）。この活性は、ベンジルアルコールおよび鉱物油を含む溶媒系を維持しながら、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの濃度を0.54％ w/w；（配合27-08-02）および0.74％ w/w；（配合26-08-10）に増大させることによってさらに改善される。同様のビヒクルローション組成物（すなわち、0.0％ 5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル組成物‐配合26-08-04）は、いかなる有意な殺シラミ活性も実証せず、溶媒系自体は、シラミ駆除組成物の効力に有意に寄与していないことを示した。5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルローション組成物は、溶媒系が、溶媒としてベンジルアルコール、および共溶媒として鉱物油を含む際に、殺シラミ活性を呈する。結果によりまた、溶媒系中に鉱物油とベンジルアルコールの両方を含有する配合27-08-02および配合26-08-10の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルローション組成物が殺シラミ活性を呈することが示される。溶媒系は、おそらく標的寄生生物による化合物の取り込みの増強を通して、ローション組成物における5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの殺シラミ活性を活性化するように見られ、したがって、活性化溶媒系と考えることができる。

実施例5．ペディキュルス・ヒューマナス・ヒューマナスに対するシラミ駆除組成物の評定
シラミを殺傷する有効な製剤の開発において、活性溶媒系の組成および担体ビヒクルの他の成分を変更することによって、多数の製剤を試験した。結果を、表6に提供する。界面活性剤であるポリソルベート20のパーセンテージを1％（32-08-02）から5％（32-08-10）に増大させることによって、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの殺シラミ活性の劇的な低下が結果としてもたらされた。これは、シラミを窒息させるために空気不透過性の組成物が使用される外部寄生生物処置用の局所組成物について、ポリソルベート20（10％）またはトリエタノールアミン（14.5％）などの高濃度の界面活性剤の使用を示唆している米国特許第5,858,383号の教示とは、対照的である。それらの処置は、第5,858,383号特許の組成物を4時間より長く、好ましくは8時間、宿主に適用しなければならないことを必要とした。さらに、それらの製剤は、シラミのライフサイクルのはい回る段階に対する窒息法を通して作用していると考えられたため、卵に対してはほとんどまたは全く効果を有さなかった。対照的に、本発明の組成物は、金属キレート剤である5,5'-ジピリジル-2,2'-ジピリジルの作用のために、迅速な（約10分の）薬理学的効果を有する。さらに、本発明の組成物は、シラミおよび卵の両方に対して有効である。そのうえ、本明細書に記載されている発明における界面活性剤の組成および濃度は、界面活性剤単独自体が、シラミ殺傷効果を有するよりもむしろ、シラミおよび卵に対する活性化合物である5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの効力を増強する範囲で、製剤において重要であると示されている。これは、ビヒクル製剤の活性が乏しいことによって裏付けられる。

結果により、さらに、界面活性剤を1％ポリソルベート20から1％ラウレス硫酸ナトリウムに変えることが、殺シラミ活性の喪失を結果としてもたらしたことが実証される。さらなる溶媒を評定した場合に、殺シラミ活性に対して有意な影響があったこともまた、発見された。例えば、5％アジピン酸ジイソプロピル（02-09-09）または5％トリ（カプリン酸／カプリル酸）グリセリル（02-09-10）および5％カプリル酸プロピレングリコール（13-09-14）などの、界面活性剤を含有せず、様々な溶媒系を含有する製剤は、界面活性剤を有するベンジルアルコール／鉱物油溶媒系（35-08-03）よりも活性が低く、これは、実施例4において得られた結果と一貫している。

（表６）ペディキュルス・ヒューマナス・ヒューマナスに対する殺シラミ活性への様々な構成要素の効果の評価

「BA」＝ベンジルアルコール
「MO」＝鉱物油

これらの結果は、界面活性剤のパーセンテージおよび組成を変化させることが殺シラミ活性に対して有した主な効果を明確に実証する。このデータは、好ましい製剤においてポリソルベート20の低い界面活性剤濃度（1％）を決定することを裏付けた。加えて、上記のデータはまた、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの活性を増強するための活性化溶媒系としての、ベンジルアルコール／鉱物油の組み合わせの利点も裏付ける。

実施例6．ペディキュルス・ヒューマナス・ヒューマナスに対する組成物の殺シラミ効力の評定

（表７）0.74％ w/wおよび0％（ビヒクル）5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル組成物ならびにシラミ効力データ

表7は、金属キレート剤および活性化溶媒系を含有する製剤の死亡率を、金属キレート剤が存在しない製剤と比較する研究の結果を示す。5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの0.74％製剤は、100％死亡率を結果としてもたらし、組成物が優秀な殺シラミ活性を有することを示す。これは、低い（30％）殺シラミ効力であったビヒクル処置群と対照的である。このデータは、担体ビヒクル成分の組成および濃度、特に活性化溶媒系および界面活性剤の組成および濃度が、活性成分である5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの効力を最適化するために重要であることを示す、先の実施例と一貫している。

0.5％ BHTを含むこの製剤をまた、その殺卵活性について評定した。表8を参照されたい。

（表８）0.74％ w/w 5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルと0％（ビヒクル）とを比較する、ペディキュルス・ヒューマナス・ヒューマナスに対する組成物のインビトロ殺卵効力の評定

表8に示されている結果により、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルは、卵孵化の阻止において無効であるビヒクル製剤と比較して、有意な殺卵活性を生じることが示される。この製剤の殺シラミ活性および殺卵活性は、これが非常に有効なシラミ駆除剤であることを裏付け、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの活性を増強する活性化溶媒系の有益な効果をさらに強化する。

実施例7．ペディキュルス・ヒューマナス・キャピティスに対する5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル（アバメタピル（abametapir））のエクスビボ殺卵効力の評定
以下の製剤を、エクスビボ研究において使用した（表9）。

（表９）

本研究においては、0.74％ 5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含有する表9に列挙されている製剤（アバメタピル）を、二重盲検ビヒクル対照無作為化臨床試験において評定した。試験の主要な目的は、アタマジラミの処置用に意図されているアバメタピルローション0.74％ w/wの単一適用の殺卵効力を評定することであった。主要なエンドポイントは、14日間のインキュベーション後の、アバメタピルを含有する製剤およびビヒクルで処置した卵についての、処置後に孵化した卵の割合に対する、処置前の孵化した卵の割合であった。

このエクスビボ研究は、活動的なアタマジラミ寄生を有する（活動的とは、少なくとも3匹の生きているシラミおよび少なくとも10個の損傷を受けていない卵の存在として定義される）対象を特定することを含んだ。処置前および処置後の両方に、最低5個の損傷を受けていない卵を収集して、それらの予測される生存率を解剖顕微鏡下で評価し、その後、卵が孵化するのに妥当な時間を提供する14日間、温度および湿度が制御されたインキュベーター（30℃および60％RH）においてインキュベートした。14日後、卵を、孵化した、孵化していない、または部分的に孵化した、のいずれかとして評価した。結果を、表10に示す。

（表１０）

^＊データは100％の殺卵効力を実証する

表10は、ビヒクルローションと比較して0.74％アバメタピルで処置した卵における、孵化した卵の数の非常に有意な低減を実証するデータを含有する。アバメタピルは、孵化率を79.5％から36.0％に低減させたビヒクルと比較した際、孵化率を93.3％から0％に低減させた。このデータは、アバメタピルで処置したすべての卵の100％が、孵化できなかったことを明確に実証する。対象内の卵の相関を説明する一般化された推定方程式モデルを用いると、アバメタピルアームについての孵化率の絶対的低減は、ビヒクルアームについての42.3％（30.2〜54.4の95％信頼区間）の絶対的低減と比較して92.9％（86.5〜99.4の95％信頼区間）であった。孵化率の絶対的低減における処置の差（アバメタピル−ビヒクル）は、50.6％（p値＜0.0001、36.9〜64.3の95％信頼区間）であった。

実施例8．アタマジラミのペディキュルス・ヒューマナス・キャピティス寄生を処置する際の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルのインビボ効力
活動的なアタマジラミ寄生を有する、年齢が三（3）歳以上の百四十二（142）人の小児および成人の対象を、研究に登録した。この研究は、ビヒクル対照と比較して、2種の異なる用量レベル（0.37％ w/wおよび0.74％ w/wの5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル）の単一適用の効力を評価した。製剤は、表9に記載されているように調製した。対象を10分間、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの2種の用量レベルのうちの1種を含有するローションまたはビヒクルローションで処置した。10分後に、ローションを水で対象の髪からすすぎ、タオルで乾かした。処置後1日目、7日目、および14日目に、生きているシラミの存在について髪を調査した。3回の検査のうちのいずれかに、もし生きているシラミが検出された場合は、対象を処置の失敗と見なした。研究の主要なエンドポイントは、14日目にシラミを有していなかった対象の割合であった。この研究の結果により、両方の濃度の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルは、ビヒクル対照群と比較して統計学的に有意な、かつ臨床的に関連する処置の成功を実証したことが示された。主要な効力の結果により、0.37％処置群における対象の67.4％および0.74％処置群における対象の85.7％は、ビヒクル群における対象の23.4％と比較して、処置の成功を有したことが示された（p＜0.001）。安全性の結果により、2種の用量レベル0.37％ w/wおよび0.74％ w/wでの5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルの単一適用は、安全であり、かつ十分に耐容性を示したことが実証された。

実施例9．アタマジラミのペディキュルス・ヒューマナス・キャピティス寄生を処置する際の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルのインビボ効力
活動的なアタマジラミ寄生を有する、年齢が六（6）か月以上の合計七百四（704）人の小児および成人の対象を、二つの別個のフェーズ3研究に登録した。これらの研究は、ビヒクル対照と比較して、0.74％ w/wアバメタピルの単一適用の効力を評価した（上記の表9参照）。対象を10分間、アバメタピルを含有するローションまたはビヒクルローション単独で処置した。10分後に、ローションを水で対象の髪からすすぎ、タオルで乾かした。処置後1日目、7日目、および14日目に、生きているシラミの存在について髪を調査した。3回の検査のうちのいずれかに、もし生きているシラミが検出された場合は、対象を処置の失敗と見なした。研究の主要なエンドポイントは、すべての追跡検査で14日目までシラミを有していなかった指標対象（研究の開始時に少なくとも3匹の生きているシラミを有していた世帯の最も若いメンバー）の割合であった。これらの研究の結果によって、0.74％アバメタピルローションは、ビヒクル対照群と比較して統計学的に有意な、かつ臨床的に関連する処置の成功を実証したことが示された。主要な効力の結果により、0.74％処置群における対象の81.1％（研究1）および81.8％（研究2）は、ビヒクル群（p＝0.001）研究1および（p＜0.001）研究2における対象の50.9％（研究1）および47.2％（研究2）と比較して、処置の成功を有したことが示された。安全性の結果により、アバメタピル0.74％ w/wの単一適用は、安全であり、かつ十分に耐容性を示したことが実証された。

広く記載されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく、具体的態様において示されている本発明に対して数多くの変形物および／または修飾物が作製され得ることが、当業者により認識されるであろう。本態様は、したがって、すべての局面において例証的であり、制限的ではないと考えられるべきである。

本明細書に含まれた文書、行為、材料、装置、記事などの考察はいずれも、単に、本発明のために状況を提供するためのものである。これらの事項の任意のものもしくはすべては、本出願の各請求項の優先日より前にいずれかの国に存在していたために、先行技術基盤の一部を形成するか、または、本発明に関連する分野における共通の一般知識であったという承認と受け取られるべきではない。

Claims

5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；ならびに
水、および、アルコールと炭化水素とを含む活性化溶媒系を含む担体ビヒクル
を含む組成物であって、
5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが約0.25重量％以上の濃度で該組成物中に存在し、かつ該組成物が、殺卵活性および殺シラミ活性の両方を呈する、組成物。
前記アルコールがベンジルアルコールである、請求項1に記載の組成物。
前記炭化水素が鉱物油である、請求項2に記載の組成物。
5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが、約0.25重量％〜約5重量％の濃度で前記組成物中に存在している、請求項2に記載の組成物。
5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが、約0.5重量％〜約5重量％の濃度で前記組成物中に存在している、請求項2に記載の組成物。
5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが、約0.5重量％〜約1重量％の濃度で前記組成物中に存在している、請求項2に記載の組成物。
前記担体ビヒクルが、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、泡、スプレー、または乳濁液である、請求項1に記載の組成物。
前記担体ビヒクルが、活性化溶媒系、水、ならびに、増粘剤、一つまたは複数の界面活性剤、pH調整剤、および抗酸化剤からなる群より選択される少なくとも一つの剤を含む、請求項1に記載の組成物。
前記増粘剤が、acritamer、カルボマー、またはpemulenからなる群より選択される、請求項8に記載の組成物。
前記増粘剤がカルボマーである、請求項9に記載の組成物。
前記pH調整剤が塩基である、請求項8に記載の組成物。
前記pH調整剤がトロラミンである、請求項8に記載の組成物。
前記界面活性剤がポリソルベート20である、請求項8に記載の組成物。
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項8に記載の組成物。
約0.25重量％〜約5重量％の量の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；
約0.5重量％〜約10重量％の量のベンジルアルコール；
約2重量％〜約35重量％の量の鉱物油；
約35重量％〜約95重量％の量の水；
約0.1重量％〜約1重量％の量のカルボマー；
約0.1重量％〜約2重量％の量のトロラミン；
約0.1重量％〜約1.5重量％のブチル化ヒドロキシトルエン；および
約0.1重量％〜約5重量％の量のポリソルベート20
を含む、組成物。
5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルが約0.5重量％〜約1重量％の量で存在し；
ベンジルアルコールが約1重量％〜約3重量％の量で存在し；
鉱物油が約20重量％〜約30重量％の量で存在し；
水が約60重量％〜約90重量％の量で存在し；
カルボマーが約0.1重量％〜約0.5重量％の量で存在し；
トロラミンが約0.1重量％〜約1重量％の量で存在し；
ブチル化ヒドロキシトルエンが約0.2重量％〜約1重量％の量で存在し；かつ
ポリソルベート20が約0.5重量％〜約2重量％の量で存在している、
請求項15に記載の組成物。
0.74重量％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含むローション、クリーム、またはゲル組成物である、請求項16に記載の組成物。
24重量％の鉱物油を含むローションまたはゲル組成物である、請求項16に記載の組成物。
1重量％のポリソルベート20を含むローションまたはゲル組成物である、請求項16に記載の組成物。
2重量％のベンジルアルコールを含むローションまたはゲル組成物である、請求項16に記載の組成物。
重量で2％のベンジルアルコール、24％の鉱物油、1％のポリソルベート20、および0.74％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含み、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含まない同様の組成物よりも高い殺シラミ活性を呈する、請求項16に記載の組成物。
重量で2％のベンジルアルコール、24％の鉱物油、1％のポリソルベート20、および0.74％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含み、5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジルを含まない同様の組成物よりも高い殺卵活性および殺シラミ活性を呈する、請求項16に記載の組成物。
重量で：0.74％の5,5'-ジメチル-2,2'-ジピリジル；24％の鉱物油；0.15％のカルボマー；0.20％のトロラミン；2.00％のベンジルアルコール、1％のポリソルベート20、0.5％のブチル化ヒドロキシトルエン、および残りの精製水を含む、対象への局所適用のための水性組成物。
請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、シラミ寄生を有する宿主に局所適用する段階を含む、シラミ寄生を処置する方法。
前記組成物の局所適用が、シラミを殺傷し、かつ卵の孵化を阻害する、請求項24に記載の方法。
前記組成物の前記宿主への局所適用が、5,5'-ジメチル2,2'-ジピリジル以外は同じ構成要素を含むビヒクル組成物よりも多くのシラミを殺傷する、請求項24に記載の方法。
宿主への有害生物寄生の処置における使用のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載に組成物。
宿主へのシラミ寄生の局所処置における使用のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
その使用が、シラミを殺傷し、かつ卵の孵化を阻害する、請求項28に記載の組成物。
宿主でのその使用が、同じ構成要素を含むが5,5'-ジメチル2,2'-ジピリジルを含まないビヒクル組成物よりも多くのシラミを殺傷する、請求項28または29に記載の組成物。