JP2017165963A - ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びその製造方法並びにこれを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
HPMCASをコーティング用途に使用する場合、多岐にわたるコーティング方法を適用できる。例えば、有機溶剤に溶解してコーティングする方法や、HPMCASを微粒子にして可塑剤を含む水中に分散させて使用する水分散コーティング、アルカリ水溶液を用いてHPMCASを部分的に中和して使用するアルカリ中和水系コーティング、可塑剤をスプレーしながらHPMCASの微粉品を直接吹き付ける乾式コーティング等に用いることが可能である。
本発明は、前記事情に鑑みてなされたもので、溶媒に溶解させた際に高い溶解性を有し、未溶解物の発生を抑えることができるHPMCAS及びその製造方法を提供し、並びにこのHPMCASを含有する組成物を提供する。
本発明の一つの態様としては、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)が、1.2以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが提供される。
本発明の別の態様によれば、このヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、溶媒とを少なくとも含む組成物が提供される。
本発明の更に別の態様によれば、パルプをアルカリと反応させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースにメチルエーテル化剤及びヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程と、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースに無水酢酸及び無水コハク酸を反応させヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る工程とを少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法であって、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程が、前記メチルエーテル化剤の反応率が30%の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が40%以下となるように、又は前記メチルエーテル化剤の反応率が50%の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が90%以下となるように、前記アルカリセルロースに前記メチルエーテル化剤と前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させることを少なくとも含み、前記得られるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)として1.2以下を有する、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される。
本発明のHPMCASは、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)が1.2以下、好ましくは1.0以下、更に好ましくは0.8以下のHPMCASである。2位MS/3位MSの値が1.2より大きい場合、溶媒に溶解させた際に未溶解及び半溶解の物質が存在し、フィルターの目詰まり、ノズルの閉塞が発生する。2位MS/3位MSの値の下限は、特に限定されないが、好ましくは0.1以上である。
一方、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)とは、具体的には、グルコース単位の置換可能な3つの水酸基のうち、3位の炭素上の水酸基の水素原子がヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基に置換され、(1)2位及び6位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換された場合の3位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、(2)2位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換され、6位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の3位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、(3)6位の炭素上の水酸基の水素原子がメチル基に置換され、2位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の3位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、(4)2位及び6位の炭素上の水酸基の水素原子が非置換である場合の3位の炭素上の水酸基の水素原子に置換したヒドロキシプロピル基又はメトキシプロピル基の置換度、の合計値をいう。
HPMCASの脱アシル化法は、HPMCAS(10mg)を4mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中で、窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌することにより溶解させる。次に200mgの水酸化ナトリウム粉末を加え、窒素雰囲気下にて45分間撹拌する。その後に500μLの水を加えて60℃で1時間撹拌し、更に2.5mLの水を加えて60℃で一晩撹拌する。撹拌終了後の液を、透析チューブ(Fisher Scientific社製、再生セルロース材質、規格T1、分画分子量3500)を用いて2日間透析を行う。透析後、チューブの内容物を凍結乾燥して、HPMCASのアセチル基とスクシニル基が脱アシル化されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを得ることができる。
次に、HPMC置換位置分析について述べる。前記脱アシル化により得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース50mgに3質量%の硫酸水溶液2mLを加え140℃にて3時間加水分解を行った後、炭酸バリウムを約0.7g加えて中和する。3mLのメタノールを加えて加水分解物を溶解して分散液を得、500Gにて遠心分離した後に、上澄み液を0.45μmの目開きのフィルターで濾過する。1.5gのNaBH4を0.2規定のNaOH水溶液10mL中に溶かした溶液120μLを加えて、グルコース環の還元を37〜38℃にて1時間行い、酢酸100μLを加えた後、溶媒を乾固させ、ピリジン1mL、無水酢酸0.5mLを加えて120℃にて1.5時間アセチル化する。500Gにて遠心分離した後に、上澄み液を0.45μmの目開きのフィルターで濾過する。ろ液から再び溶媒を除去し、ジエチレングリコールジメチルエーテル1mLに再溶解した後、150〜280℃に昇温したJ&W社のDB−5カラムに1μLを通し、FID検出器にて各分解成分の保持時間を測定する。予め各検出ピークについて質量分析装置にて分解成分の構造を同定したピークによる同定と面積比により、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)を算出することができる。
HPMCASにおける置換基であるヒドロキシプロピル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは0.20〜1.50、より好ましくは0.20〜1.0、更に好ましくは0.20〜0.80である。
HPMCASにおける置換基であるアセチル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは0.10〜2.50、より好ましくは0.10〜1.00、更に好ましくは0.40〜0.95である。
HPMCASにおける置換基であるスクシニル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは0.10〜2.50、より好ましくは0.10〜1.00、更に好ましくは0.10〜0.60である。
ヒドロキシプロピル基をはじめとするHPMCASの置換基含量は、第16改正日本薬局方第一追補の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定できる。
アルカリ水溶液としては、例えば、アンモニア水、モノエタノールアミン水溶液、水酸化ナトリウム水溶液が挙げられ、好ましくはアンモニア水である。アルカリ水溶液の濃度は、カルボキシ基の濃度に応じて適宜選択できるが、好ましくは後述するHPMCASの中和度が、好ましくは80モル%以上、より好ましくは95〜105モル%となるように添加する。
HPMCASのアルカリ水溶液の透光度の測定は、まずプロペラ型撹拌機でおよそ400rpmの速度で撹拌しながら、アルカリ水溶液に10質量%のHPMCASを添加後、そのまま3時間撹拌を行って、HPMCASの10質量%濃度のアルカリ水溶液を調製する。そして、20℃の範囲に温度を調整した水溶液を透光度計(光電比色計PC−50形:コタキ社製)を用いて、フィルター720nm、20mmセルにより測定することにより透光度を求めることができる。
アルカリ水溶液の種類及び濃度としては、前記透光度測定に用いられた水溶液及び濃度と同様である。特にアンモニア水溶液は、コーティング操作における乾燥工程で揮発して脱アンモニア化が起こり、ほぼ完全にアルカリ塩が残らない点で好ましい。
中和度が80モル%未満の場合には、HPMCASの溶解が不十分になる場合がある。中和度が105モル%を超える場合には、アルカリ塩が残留することにより導水性が高くなって十分な耐酸性を確保できない場合がある。また、調製するコーティング用組成物の粘度は、溶解しているHPMCAS濃度にも依存するため、中和度を高くすることによりコーティング操作が可能となるコーティング用組成物の濃度が制限されてしまう場合がある。
適用される固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられ、この中には口腔内崩壊錠も含まれる。固形製剤には、薬物含有粒子に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。
被覆する方法としては、例えば、前記コーティング用組成物を、薬物を含有する芯部に塗布する方法が挙げられる。
前記コーティング装置としては、特に限定されず、例えば、パンコーティング装置、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置等を用いることができる。
固体分散体の調製用途で用いる溶媒は、例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びそれらの混合物が挙げられるが、特に溶解性又は分散性の観点から、アセトンが好ましい。
まず、例えば、パルプを水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物溶液に所定量含浸させてアルカリ化して、アルカリセルロースを得る。
ここで、本発明に使用するパルプは、木材パルプ、リンターパルプ等、通常セルロースエーテルの原料となるものであり、粉末状、シート状、チップ状等の全てのパルプの形態が使用できる。また、パルプの重合度は目標とするセルロースエーテルの粘度に応じて適宜選択することができる。
セルロースのグルコース単位は置換可能な水酸基を3つ有している。一般にメチルエーテル化は、グルコース単位の2位炭素上水酸基で最も反応性が高く、6位炭素上水酸基での反応性はそれより劣り、3位炭素上水酸基は最も反応性が低い。ヒドロキシプロピルエーテル化は、グルコース単位の6位炭素上水酸基で最も反応性が高く、2位及び3位炭素上水酸基での反応性はそれより劣り、また2位炭素上水酸基での反応性と3位炭素上水酸基での反応性は同程度である。そこで、2位炭素上水酸基のヒドロキシプロピルエーテル化を抑え、優先的に3位炭素上水酸基をヒドロキシプロピルエーテル化して、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)が1.2以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを製造するために、好ましくは、ヒドロキシプロピルエーテル化剤よりもメチルエーテル化剤を先行反応させる。
メチルエーテル化剤あるいはヒドロキシプロピルエーテル化剤を連続又は適宜仕込みながら製造することにより、メチルエーテル化剤の反応率が30%の時点において、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が40%以下となるか、又はメチルエーテル化剤の反応率が50%の時点において、ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が90%以下となる。その結果、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)が1.2以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを製造することができる。
なお、本発明に使用するエーテル化反応における、メチルエーテル化剤の反応率が30%の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率、又はメチルエーテル化剤の反応率が50%の時点におけるヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率以外の製造条件は、公知の方法を使用することができる。
実施例1
木材由来の高純度溶解パルプを、49質量%NaOH水溶液とパルプ中の固体成分との質量比(49質量%NaOH水溶液/パルプ中の固体成分)が100になるように50℃の49質量%NaOH水溶液に12秒間浸漬した後に、プレスして余剰の49質量%NaOH水溶液を除去し、アルカリセルロースを得た。得られたアルカリセルロース中のNaOHとパルプ中の固体成分との質量比(NaOH/パルプ中の固体成分)は1.20だった。
得られたアルカリセルロースのうち、2029g(セルロース分570g)をプロシェア型内部撹拌羽根つきの圧力容器に仕込み、−97kPaまで減圧後、窒素を封入して大気圧まで戻した。更に、−97kPaまで再減圧した。
次に、加圧ポンプを用いて塩化メチル1127gを30分間で反応機に仕込んだ。塩化メチル仕込み開始と同時に加圧ポンプを用いて酸化プロピレンの反応機への仕込みを開始し、酸化プロピレンは491gを50分間で反応機に仕込んだ。反応機の内温は50〜80℃からスタートし0.5時間後に50〜80℃の範囲、1時間後に55〜90℃の範囲、1.5時間後に65〜110℃の範囲、2時間後に80〜110℃の範囲になるよう調節されエーテル化反応を完結させた。サンプリングのために同じ条件で別途行った実験では、塩化メチルの反応率が30%の時点において酸化プロピレンの反応率が25.5%、塩化メチルの反応率が50%の時点において酸化プロピレンの反応率が36%だった。
反応物を95℃以上の熱水にて洗浄し、乾燥して小型ウィリーミルにて乾燥した。第16改正日本薬局方記載のヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の置換度分析方法に従って分析し、メチル基の平均置換度(DS)1.89、ヒドロキシプロピル基の置換モル数(MS)0.24のヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース450gを10Lヘンシェルミキサーに入れ200rpmで混合しながら、10質量%濃度の塩化水素水溶液を塩化水素が3g添加されるように噴霧した。その後、2Lのガラス製反応器に移し、反応器を75℃の水浴中で回転させながら20℃における2質量%水溶液の粘度が3.4mPa・sとなるまで解重合反応をした後、減圧(80mmHg)下に30分間塩化水素及び水を揮散させた。
次に、双軸撹拌機を有する5Lニーダー型反応機に前記解重合されたヒドロキシプロピルメチルセルロース400gと、氷酢酸640g、無水コハク酸81g、無水酢酸227gを加え、酢酸ナトリウム193gの存在下で、85℃で5時間反応させた。これに精製水450gを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してHPMCASを粒状に沈殿させ、濾過により粗HPMCASを採取した。この粗HPMCASを精製水にて洗浄し、乾燥後、10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、最終水分1.2質量%のHPMCASを得た。
次に、HPMCASの、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)を求めた。まず、HPMCAS脱アシル化法によりHPMCASを脱アシル化し、引き続きHPMC置換位置分析により2位MS/3位MSを算出したところ、0.65であった。
また、HPMCASの透光度を測定した。HPMCASのアンモニア水溶液透光度の測定方法は、室温下で精製水228.8gにHPMCAS(26g)をプロペラ型撹拌機で400rpmの速度で撹拌しながら分散し、HPMCAS水懸濁液を調製し、ここに、プロペラ型撹拌機で撹拌しながら10質量%アンモニア水溶液5.21gを加えて、HPMCASのカルボキシ基の100モル%を中和して、更に3時間撹拌して20℃の10質量%濃度のアンモニア水溶液を調製した。溶液は透光度計(光電比色計PC−50形:コタキ社製)を用いて、フィルター720nm、20mmセルにより測定した。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を34分間、酸化プロピレンの仕込み量を445gとする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を50分間、酸化プロピレンの仕込み時間を33分間、酸化プロピレンの仕込み量を348gとする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を80分間、酸化プロピレンの仕込み時間を10分間、酸化プロピレンの仕込み量を268gとする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を80分間、酸化プロピレンの仕込み時間を10分間、酸化プロピレンの仕込み量を268g、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から10分後とする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を80分間、酸化プロピレンの仕込み時間を10分間、酸化プロピレンの仕込み量を268g、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から15分後とする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を80分間、酸化プロピレンの仕込み時間を10分間、酸化プロピレンの仕込み量を268g、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から20分後とする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
塩化メチルの仕込み時間を80分間、酸化プロピレンの仕込み時間を10分間、酸化プロピレンの仕込み量を268g、塩化メチルの仕込み開始時間を酸化プロピレンの仕込み開始から27分後とする以外は、実施例1と同様に行った。結果を表1に示した。
Claims (7)
- グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)が、1.2以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。
- アルカリ水溶液に10質量%で溶解した溶液の透光度が、70%以上である請求項1に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。
- 前記アルカリ水溶液が、アンモニア水である請求項2に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、溶媒とを少なくとも含む組成物。
- コーティング用組成物である請求項4に記載の組成物。
- 前記溶媒が、アンモニア水である請求項4又は5に記載の組成物。
- パルプをアルカリと反応させてアルカリセルロースを得る工程と、
前記アルカリセルロースにメチルエーテル化剤及びヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程と、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースに無水酢酸及び無水コハク酸を反応させヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る工程と
を少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法であって、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得る工程が、前記メチルエーテル化剤の反応率が30%の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が40%以下となるように、又は前記メチルエーテル化剤の反応率が50%の時点における前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤の反応率が90%以下となるように、前記アルカリセルロースに前記メチルエーテル化剤と前記ヒドロキシプロピルエーテル化剤を反応させることを少なくとも含み、
前記得られるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、グルコース単位の2位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(2位MS)を、グルコース単位の3位炭素上の水酸基の水素原子に直接置換しているヒドロキシプロピル基モル置換度(3位MS)で除した値(2位MS/3位MS)として1.2以下を有する、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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