JP2017161416A - ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 - Google Patents
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017161416A JP2017161416A JP2016047487A JP2016047487A JP2017161416A JP 2017161416 A JP2017161416 A JP 2017161416A JP 2016047487 A JP2016047487 A JP 2016047487A JP 2016047487 A JP2016047487 A JP 2016047487A JP 2017161416 A JP2017161416 A JP 2017161416A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- nonionic surfactant
- aqueous solution
- cobalt
- thiocyanate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 title claims abstract description 59
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 title claims abstract description 51
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 title abstract 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 57
- INDBQWVYFLTCFF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);dithiocyanate Chemical compound [Co+2].[S-]C#N.[S-]C#N INDBQWVYFLTCFF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N cobalt dinitrate Chemical compound [Co+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910001981 cobalt nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 19
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 19
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 19
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 19
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 19
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims description 15
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 16
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- IZLNKTIMSLMCBQ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])[O-].[Co+].[S-]C#N.[NH4+] Chemical compound [N+](=O)([O-])[O-].[Co+].[S-]C#N.[NH4+] IZLNKTIMSLMCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 35
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VVECGOCJFKTUAX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=C(F)C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 VVECGOCJFKTUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGUAJWGNOXCYJF-UHFFFAOYSA-N cobalt dinitrate hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Co+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QGUAJWGNOXCYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229940113298 flutemetamol Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- VVECGOCJFKTUAX-HUYCHCPVSA-N flutemetamol ((18)F) Chemical compound C1=C([18F])C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 VVECGOCJFKTUAX-HUYCHCPVSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWZOASIUQVOFA-NSCUHMNNSA-N 4-[(e)-2-[4-[2-[2-(2-fluoroethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]ethenyl]-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCOCCOCCF)C=C1 NCWZOASIUQVOFA-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical group [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】作業者の有害な溶媒への曝露を防ぎ、かつ、より環境に優しいポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法を提供することを目的とする。【解決手段】ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を添加し、当該試料水溶液中に生成したチオシアン酸コバルト（II）錯体を水溶液の状態で吸光度測定により定量する。チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を、試料水溶液中のコバルト（II）イオン濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下になるように添加することが好ましい。【選択図】なし
Description
本発明は、ポリソルベート類等のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法に関する。
従来、食品中に食品添加物として含まれるポリソルベート類や、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などのタンパク質を含有する製剤中に含まれるポリソルベート類を定量する方法として、チオシアン酸イオン、コバルト（II）イオン及びポリソルベート類が錯体を形成して青色に呈色する反応を利用した比色定量法が用いられている。
このような従来の比色定量法は、試料水溶液中にチオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を加えてチオシアン酸コバルト（II）錯体を形成させた後、クロロホルム、ジクロロメタンなどの有機溶媒を加えて振り混ぜ、有機溶媒層に移行したチオシアン酸コバルト（II）錯体を吸光度測定する方法により行われている（例えば、非特許文献１、特許文献１参照）。
食安基発第０４３０００１号 平成２０年４月３０日「食品中の食品添加物分析法」の改正について
しかし、上記従来の比色定量法では、クロロホルム、ジクロロメタンなどの有害な有機溶媒による抽出操作が必要であり、作業者の安全性の確保や廃棄の観点から問題があった。
本発明は、作業者の有害な溶媒への曝露を防ぎ、かつ、より環境に優しいポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法を提供することを目的とする。
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含有する水溶液中において水溶性のチオシアン酸コバルト（II）錯体が形成されることがあり、有機溶剤による抽出作業を行うことなく直接該水溶液中のチオシアン酸コバルト（II）錯体の吸光度を測定することによりポリソルベートの定量が行えることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一局面は、
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法であって、
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を添加し、当該試料水溶液中に生成したチオシアン酸コバルト（II）錯体を水溶液の状態で吸光度測定により定量することを特徴とする方法を提供するものである。
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法であって、
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を添加し、当該試料水溶液中に生成したチオシアン酸コバルト（II）錯体を水溶液の状態で吸光度測定により定量することを特徴とする方法を提供するものである。
上記本発明の方法では、試料水溶液中に比較的低濃度のコバルト（II）イオンが含有される場合に、そこに形成される水溶性のチオシアン酸コバルト（II）錯体が安定化し、その結果、該水溶液中の該錯体の吸光度と界面活性剤の濃度とが良く相関する。
また、本発明の好ましい態様においては、試料水溶液中のコバルト（II）イオン濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下になるように、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬が試料水溶液に添加される。
特許文献１の比色定量法では、錯体形成時にコバルトを多く添加する必要があり、廃棄の点で問題があった。しかしながら、この好ましい態様による本発明によれば、コバルトの使用量が低減された、より環境に優しいポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法を提供することができる。
また、本発明の他の局面は、
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を調製する工程と、
調製した前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を上記に記載の方法を用いて定量する工程と、
定量された前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液と、放射性化合物を含有する水溶液とを混合する工程と、
を含む、放射性化合物を有効成分とする放射性医薬品製剤の製造方法を提供する。
また、本発明の更に他の局面は、
放射性化合物を有効成分とする放射性医薬品製剤の製造方法であって、
前記放射性医薬品製剤が添加剤としてポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液であり、
上記に記載の方法を用いて前記放射性医薬品製剤中のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を定量する工程を含む、
放射性医薬品製剤の製造方法を提供する。
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を調製する工程と、
調製した前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を上記に記載の方法を用いて定量する工程と、
定量された前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液と、放射性化合物を含有する水溶液とを混合する工程と、
を含む、放射性化合物を有効成分とする放射性医薬品製剤の製造方法を提供する。
また、本発明の更に他の局面は、
放射性化合物を有効成分とする放射性医薬品製剤の製造方法であって、
前記放射性医薬品製剤が添加剤としてポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液であり、
上記に記載の方法を用いて前記放射性医薬品製剤中のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を定量する工程を含む、
放射性医薬品製剤の製造方法を提供する。
本発明によれば、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液中に水溶性チオシアン酸コバルト（II）錯体を生成させ、当該水溶液をそのまま吸光度測定に供することとしたので、クロロホルム、ジクロロメタンのような有害な有機溶媒を使用する必要が無く、また、抽出操作も不要になるという技術的効果が得られる。したがって、作業者の安全性を確保しつつ、簡便、正確かつ迅速に、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量試験を実施することができる。
また、本発明の好ましい態様によれば、水溶液中に低濃度のコバルトイオンを存在させるだけで、水溶液の吸光度と界面活性剤の濃度との良い相関が得られるので、正確な測定が行え、しかも、コバルトの使用量が低減するので、環境への悪影響も低減される。
本発明のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法は、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を添加し、生成したチオシアン酸コバルト（II）錯体を水溶液の状態で吸光度測定により定量することによって実施される。より具体的には、（Ａ）ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液に、水溶性チオシアン酸コバルト（II）錯体を生成させるに十分な量のチオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を添加して、該試料水溶液中に水溶性のチオシアン酸コバルト（II）錯体を生成させる工程と、（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた試料水溶液をそのまま吸光度測定に供して、該試料水溶液中に生成したチオシアン酸コバルト（II）錯体を定量する工程とにより実施することができる。
吸光度測定に供する試料水溶液中に水溶性のチオシアン酸コバルト（II）錯体を安定に存在させるためには、試料水溶液中のコバルト（II）イオン濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下になるようにチオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を試料水溶液に添加することが好ましい。より好ましくは、試料水溶液中のチオシアン酸イオン濃度が０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ、コバルト（II）イオン濃度が１〜９ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにチオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を試料水溶液に添加する。
チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬は、チオシアン酸アンモニウム（ＮＨ４ＳＣＮ）と硝酸コバルト（II）（Ｃｏ（ＮＯ３）２／６Ｈ２Ｏ）を水に溶解して調製することができ、例えば、チオシアン酸アンモニウム２０．０ｇと硝酸コバルト（II）１.００ｇを水に溶解して１００ｍｌとすることで調製することができる。チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬は、試料水溶液に添加し、必要に応じて攪拌又は振とうにより混合することにより、試料水溶液中に容易に溶解させることができ、その結果、試料水溶液中に水溶性のチオシアン酸コバルト（II）錯体を形成させることができる。
上記のとおり、本発明の定量方法によって検出される水溶性のチオシアン酸コバルト（II）錯体は、従来の方法に比べてコバルト（II）イオン濃度が低い水溶液において安定に形成されるので、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤やその他の成分を比較的低濃度で含有する試料水溶液中のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を定量するのに適している。
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテルなどが挙げられる。このうち、好ましいポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが挙げられる。ポリソルベートには、ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８１、８５などが含まれ、そのうち、ポリソルベート２０又は８０が好ましく、ポリソルベート８０が特に好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの例としては、ポロキサマー（プルロニックＦ−６８（登録商標）など）などが挙げられる。本発明で定量するポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤は、上記各種化合物の１種単独であっても、２種以上の混合物であってもよい。本発明で定量するに適した試料水溶液中のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の濃度は、２．５重量／体積％以下であり、好ましくは、０．２〜１．０重量／体積％である。ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の濃度が上記範囲以外の場合、適宜、試料水溶液を希釈又は濃縮して濃度を上記範囲に入るようにして本発明の方法に供することもできる。
本発明で使用する試料水溶液を構成する溶媒は、その中にチオシアン酸コバルト（II）錯体を形成し得る水性溶媒であれば特に限定されず、具体的には、水、生理食塩水、注射用水、等張液の他、エタノール水溶液等のアルコール水溶液、リン酸緩衝液等の緩衝液などが挙げられる。
本発明で使用する試料水溶液は、本発明による測定を妨げない限り、上記溶媒、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤以外の他の構成成分を含んでもよい。かかる他の構成成分としては、医薬品の添加剤として使用されるものが好ましく、例えば、アスコルビン酸、ゲンチジン酸及びパラ−アミノ安息香酸等の薬学的に許容できる安定剤若しくは酸化防止剤、ｐＨ調節剤、抗菌防腐剤、並びにフィラーなどが挙げられる。試料水溶液が、本発明による測定を妨げる程度の量の他の構成成分を含有する場合は、試料水溶液を精製して他の構成成分を除去して本発明の方法に供することもできる。
本発明において、試料水溶液中の水溶性チオシアン酸コバルト（II）錯体の定量は、吸光度測定によって行われる。この吸光度測定法は、試料水溶液に添加されたチオシアン酸とコバルト（II）とポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤のオキシエチレン部分とで形成される青色のチオシアン酸コバルト（II）錯体の吸収スペクトルを、例えば、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法に従い、分光光度計（例えば、ＤＵ６４０：ＢＥＣＫＭＡＮ）を用いて測定することによって行うことができる。チオシアン酸コバルト（II）錯体の吸収スペクトルは３２０ｎｍ及び６２５ｎｍ付近に吸収極大を示す。定量はいずれの吸収スペクトルの吸光度で行ってもよいが、一般的な吸光度測定装置で精度よく測定できるという点から、６２５ｎｍ付近の吸収極大の吸光度を測定することが好ましい。定量は、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤（例えばポリソルベート）の各種濃度の標準液を調製して、上記と同様にしてチオシアン酸コバルト（II）錯体を測定して濃度と吸光度との関係を示す検量線、関係式等を予め作成しておくことにより行うことができる。
このような方法で定量されたポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の水溶液は、医薬品製剤の添加剤として用いることができる。例えば、放射性医薬品製剤の賦形剤として使用することができ、放射性化合物の水中溶解を可能にし、あるいは、ガラスやプラスチック等容器への付着を防止することができる。
放射性化合物の例としては、例えば、ベンゾチアゾール誘導体化合物、イミダゾピリジン誘導体化合物、スチルベン誘導体化合物が挙げられる。このような放射性化合物は、アミロイド親和性を有し、アミロイド沈着物により特性づけられる疾患の診断に有用である。
上記のような放射性化合物としては、例えば、下記式(I)で表わされる化合物が挙げられる。
式(I)中、実線及び点線からなる二重線は単結合又は二重結合を表わし、
Ａ１はＳ又はＣ（Ｒ’）であり、
Ａ２はＣ又はＮであり、
Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ３）であり、
Ｙは水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ9Ｒ10、下記式(II)又は(III)で表わされる基であり、
（式(II)中、Ａ４〜Ａ７の０〜２個がＮで、残りはＣである。）
Ｒ’は各々独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ1〜Ｒ10は各々独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ4〜6シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルケニル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ1〜6チオアルキル、Ｃ2〜6チオアルケニル、Ｃ2〜6チオアルキニル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜6ハロアルケニル、Ｃ2〜6ハロアルキニル、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ2〜6アミノアルケニル、Ｃ2〜6アミノアルキニル、Ｃ1〜6アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜6シアノアルキル、Ｃ2〜6シアノアルケニル、Ｃ2〜6シアノアルキニル及びＣ1〜6シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜6ニトロアルキル、Ｃ2〜6ニトロアルケニル、Ｃ2〜6ニトロアルキニル、及び、Ｃ1〜6ニトロアルコキシからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物の１以上の原子はインビボイメージングに適した放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、７６Ｂｒ、１８Ｆ）である。
Ａ１はＳ又はＣ（Ｒ’）であり、
Ａ２はＣ又はＮであり、
Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ３）であり、
Ｙは水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ9Ｒ10、下記式(II)又は(III)で表わされる基であり、
（式(II)中、Ａ４〜Ａ７の０〜２個がＮで、残りはＣである。）
Ｒ’は各々独立にＨ又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ1〜Ｒ10は各々独立に水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ4〜6シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルケニル、Ｃ2〜6ヒドロキシアルキニル、チオール、Ｃ1〜6チオアルキル、Ｃ2〜6チオアルケニル、Ｃ2〜6チオアルキニル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ2〜6ハロアルケニル、Ｃ2〜6ハロアルキニル、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ2〜6アミノアルケニル、Ｃ2〜6アミノアルキニル、Ｃ1〜6アミノアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜6シアノアルキル、Ｃ2〜6シアノアルケニル、Ｃ2〜6シアノアルキニル及びＣ1〜6シアノアルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜6ニトロアルキル、Ｃ2〜6ニトロアルケニル、Ｃ2〜6ニトロアルキニル、及び、Ｃ1〜6ニトロアルコキシからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物の１以上の原子はインビボイメージングに適した放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、７６Ｂｒ、１８Ｆ）である。
上記式(I)において、Ａ１がＳの場合、Ａ２がＣのチオフラビン環（式(I)中、該環の１位の窒素と２位の炭素との間の実線及び点線からなる二重線は二重結合であり、２位の炭素とＡ１との間の実線及び点線からなる二重線は単結合であり、Ａ２と９位の炭素との間の実線及び点線からなる二重線は二重結合であり、９位の炭素と１位の窒素との間の実線及び点線からなる二重線は単結合である）を形成し、Ａ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｙは−ＮＲ9Ｒ10であることが好ましい。このような化合物としては、特表２００６−５２２１０４号公報記載のものが例示される。具体的には、［１８Ｆ］フルテメタモル（特表２００６−５２２１０４号公報の化合物１）や［１１Ｃ］ＰＩＢ（特表２００６−５２２１０４号公報の化合物２）が挙げられる。
上記式(I)において、Ａ１がＣ（Ｒ’）の場合、Ａ２がＮのイミダゾピリジン環（式(I)中、該環の１位の窒素と２位の炭素との間の実線及び点線からなる二重線は単結合であり、２位の炭素とＡ１との間の実線及び点線からなる二重線は二重結合であり、Ａ２と９位の炭素との間の実線及び点線からなる二重線は単結合であり、９位の炭素と１位の窒素との間の実線及び点線からなる二重線は二重結合である）を形成し、Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ３）であり、Ｙは上記式(II)又は(III)で表わされる基であることが好ましい。このような化合物としては、国際公開ＷＯ２００７／０６３９４６号公報、国際公開ＷＯ２０１０／１２８５９５号公報、国際公開ＷＯ２０１２／１６１１１６号公報、国際公開ＷＯ２０１２／１７６５８７号公報記載のものが例示される。
その他、スチルベン誘導体化合物として、特表２００９−５３２３４０号公報や特表２０１４−５１７０５４号公報記載のものが例示される。具体的には、［１８Ｆ］フロルベタベン、［１８Ｆ］フロルベタピルが例示される。
このような放射性化合物を有効成分として含有する放射性医薬品製剤の製造方法は、以下の工程を含むものである。
（ａ）ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を調製する工程、
（ｂ）工程（ａ）で調製したポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を定量する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で定量されたポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液と、放射性化合物を含有する水溶液とを混合する工程。
（ａ）ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を調製する工程、
（ｂ）工程（ａ）で調製したポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を定量する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で定量されたポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液と、放射性化合物を含有する水溶液とを混合する工程。
工程（ａ）は、前述したポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の試料水溶液の調製と同様な方法で実行することができる。
工程（ｂ）は、前述した本発明に係るポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法に沿って実行することができる。
工程（ｃ）は、放射性化合物を含有する水溶液に対し、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を添加してもよいし、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液に対し、放射性化合物を含有する水溶液を添加してもよい。工程（ｃ）の具体例は、例えば、特表２０１０−５３６９３１号公報記載の方法に倣うことが可能である。
上述した製造方法により、例えば、特表２０１０−５３６９３１号公報に記載された放射性医薬組成物と同様な組成の放射性医薬品製剤を製造することができる。
なお、本発明の定量方法は、放射性医薬品製剤中に含まれるポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を定量するために用いても良い。この放射性医薬品製剤は、有効成分として上記説明した放射性化合物、添加剤、好ましくは賦形剤としてポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含有するものが挙げられる。この場合、放射性医薬品製剤を適宜、希釈又は濃縮して、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の含有量を前述した試料水溶液の範囲に入るようにして本発明の方法に供することができる。
以下、実施例により、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は下記の実施例のみに限定されるものではない。
測定試料の調製
（１）塩原液の調製
リン酸二水素ナトリウム２水和物６６ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム１２水和物０．５２２ｇ及び塩化ナトリウム１．２１ｇを、水に溶かして５０ｍＬとし、塩原液とした。
（２）空溶液の調製
（１）の塩原液１０ｍＬに水を加えて２０ｍＬとし、空溶液とした。
（３）試料水溶液
ポリソルベート８０に、（１）の塩原液、及び、水を加えて、所定濃度のポリソルベート８０含有リン酸緩衝液（０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸塩を含有、ｐＨ７）を調製した。
（１）塩原液の調製
リン酸二水素ナトリウム２水和物６６ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム１２水和物０．５２２ｇ及び塩化ナトリウム１．２１ｇを、水に溶かして５０ｍＬとし、塩原液とした。
（２）空溶液の調製
（１）の塩原液１０ｍＬに水を加えて２０ｍＬとし、空溶液とした。
（３）試料水溶液
ポリソルベート８０に、（１）の塩原液、及び、水を加えて、所定濃度のポリソルベート８０含有リン酸緩衝液（０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸塩を含有、ｐＨ７）を調製した。
（実施例１）ポリソルベート８０含有リン酸緩衝液中のポリソルベート８０の定量［１］
チオシアン酸アンモニウム２．００ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物０．２０ｇを水に加えて、２０ｍＬとして、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器に、空溶液、又は、３．８４、５．１２及び６．３９ｍｍｏｌ／Ｌポリソルベート８０含有リン酸緩衝液をそれぞれ３ｍＬずつ加え、更に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液１ｍＬを各々に加えて振り混ぜ、測定試料とした。各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。吸光度の測定結果を表１に示す。
チオシアン酸アンモニウム２．００ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物０．２０ｇを水に加えて、２０ｍＬとして、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器に、空溶液、又は、３．８４、５．１２及び６．３９ｍｍｏｌ／Ｌポリソルベート８０含有リン酸緩衝液をそれぞれ３ｍＬずつ加え、更に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液１ｍＬを各々に加えて振り混ぜ、測定試料とした。各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。吸光度の測定結果を表１に示す。
（実施例２）ポリソルベート８０含有リン酸緩衝液中のポリソルベート８０の定量［２］
チオシアン酸アンモニウム２．００ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物０．１０ｇを水に加えて、５０ｍＬとして、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器に、空溶液、又は、４．０９、５．１２及び６．１４ｍｍｏｌ／Ｌポリソルベート８０含有リン酸緩衝液をそれぞれ２ｍＬずつ加え、更に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液３ｍＬ、及び、水５ｍＬを各々に加えて振り混ぜ、測定試料とした。各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。吸光度の測定結果を表２に示す。
チオシアン酸アンモニウム２．００ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物０．１０ｇを水に加えて、５０ｍＬとして、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器に、空溶液、又は、４．０９、５．１２及び６．１４ｍｍｏｌ／Ｌポリソルベート８０含有リン酸緩衝液をそれぞれ２ｍＬずつ加え、更に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液３ｍＬ、及び、水５ｍＬを各々に加えて振り混ぜ、測定試料とした。各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。吸光度の測定結果を表２に示す。
（実施例３）ポリソルベート８０含有リン酸緩衝液中のポリソルベート８０の定量［３］
チオシアン酸アンモニウム２０．０ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物１．００ｇを水に加えて、２００ｍＬとして、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器に、空溶液、又は、３．４２、５．１３及び６．８４ｍｍｏｌ／Ｌポリソルベート８０含有リン酸緩衝液をそれぞれ１０ｍＬずつ加え、更に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液５ｍＬ、及び、水１０ｍＬを各々に加えて振り混ぜ、測定試料とした。各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。吸光度の測定結果を表３に示す。
チオシアン酸アンモニウム２０．０ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物１．００ｇを水に加えて、２００ｍＬとして、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器に、空溶液、又は、３．４２、５．１３及び６．８４ｍｍｏｌ／Ｌポリソルベート８０含有リン酸緩衝液をそれぞれ１０ｍＬずつ加え、更に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液５ｍＬ、及び、水１０ｍＬを各々に加えて振り混ぜ、測定試料とした。各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。吸光度の測定結果を表３に示す。
評価
実施例１〜３の測定試料中のチオシアン酸イオン濃度、及び、コバルト（II）イオン濃度、並びに、吸光度と試料濃度との相関係数を表４に示した。表４の結果から、本発明では、錯体濃度を低くしたことで、錯体が水溶性となり、試料水溶液の吸光度が界面活性剤濃度と相関することが示された。なお、本発明の方法は、国際公開第WO2002/086492号公報に開示されるポリソルベート２０の測定方法よりも、コバルト（II）の添加量が格段に低いことが判る。
実施例１〜３の測定試料中のチオシアン酸イオン濃度、及び、コバルト（II）イオン濃度、並びに、吸光度と試料濃度との相関係数を表４に示した。表４の結果から、本発明では、錯体濃度を低くしたことで、錯体が水溶性となり、試料水溶液の吸光度が界面活性剤濃度と相関することが示された。なお、本発明の方法は、国際公開第WO2002/086492号公報に開示されるポリソルベート２０の測定方法よりも、コバルト（II）の添加量が格段に低いことが判る。
（実施例４）フルテメタモル製剤中のポリソルベート８０の定量
特表２０１０−５３６９３１号公報の実施例５に準じて合成したフルテメタモル製剤３ロット分（有効成分が２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾールであり、賦形剤として、４．７１、４．３９及び４．９５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、７（体積／体積）％のエタノール、０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸塩を含有、ｐＨ７）をそれぞれ一定期間放置して、放射能を減衰させた。
また、チオシアン酸アンモニウム６．７０ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物０．３３ｇを水、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液に加え、２００ｍＬ（０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム及び１４ｍＭリン酸塩を含有、ｐＨ７）として、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器３本に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液６ｍＬずつとり、減衰したフルテメタモル製剤３ロット分をそれぞれ１ｍＬずつ加え、更に、振り混ぜ、測定試料とした。
各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。
また、２．５及び７．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝液（７（体積／体積）％のエタノール、０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸塩含有、ｐＨ７）を標準液として用意し、［18Ｆ］フルテメタモル製剤の代わりに同量用いて同様な操作により測定試料の調製及び吸光度の測定を行った。結果を表５に示す。
特表２０１０−５３６９３１号公報の実施例５に準じて合成したフルテメタモル製剤３ロット分（有効成分が２−［３−［18Ｆ］フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾールであり、賦形剤として、４．７１、４．３９及び４．９５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、７（体積／体積）％のエタノール、０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸塩を含有、ｐＨ７）をそれぞれ一定期間放置して、放射能を減衰させた。
また、チオシアン酸アンモニウム６．７０ｇ、硝酸コバルト（II）６水和物０．３３ｇを水、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液に加え、２００ｍＬ（０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム及び１４ｍＭリン酸塩を含有、ｐＨ７）として、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液とした。遮光した容器３本に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）溶液６ｍＬずつとり、減衰したフルテメタモル製剤３ロット分をそれぞれ１ｍＬずつ加え、更に、振り混ぜ、測定試料とした。
各測定試料について、日本薬局方一般試験法紫外可視吸光度測定法により波長６２５ｎｍにおける吸光度をそれぞれ測定した。
また、２．５及び７．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝液（７（体積／体積）％のエタノール、０．９（重量／体積）％の塩化ナトリウム、１４ｍＭリン酸塩含有、ｐＨ７）を標準液として用意し、［18Ｆ］フルテメタモル製剤の代わりに同量用いて同様な操作により測定試料の調製及び吸光度の測定を行った。結果を表５に示す。
表５に示す結果から、放射性医薬品製剤中に含まれるポリソルベート８０も精度よく定量できることが示された。
Claims (6)
- ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法であって、
ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む試料水溶液に、チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を添加し、当該試料水溶液中に生成したチオシアン酸コバルト（II）錯体を水溶液の状態で吸光度測定により定量することを特徴とする方法。 - チオシアン酸アンモニウム・硝酸コバルト（II）試薬を、試料水溶液中のコバルト（II）イオン濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下になるように添加する、請求項１に記載の方法。
- ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤が医薬品製剤の添加剤として用いられる、請求項１乃至３いずれか一項に記載の方法。
- ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を調製する工程と、
調製した前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液を請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法を用いて定量する工程と、
定量する前記工程により定量された前記ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液と、放射性化合物を含有する水溶液とを混合する工程と、
を含む、放射性化合物を有効成分とする放射性医薬品製剤の製造方法。 - 放射性化合物を有効成分とする放射性医薬品製剤の製造方法であって、
前記放射性医薬品製剤が添加剤としてポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を含む水溶液であり、
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法を用いて前記放射性医薬品製剤中のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を定量する工程を含む、
放射性医薬品製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016047487A JP6666757B2 (ja) | 2016-03-10 | 2016-03-10 | ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016047487A JP6666757B2 (ja) | 2016-03-10 | 2016-03-10 | ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017161416A true JP2017161416A (ja) | 2017-09-14 |
| JP6666757B2 JP6666757B2 (ja) | 2020-03-18 |
Family
ID=59856870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016047487A Expired - Fee Related JP6666757B2 (ja) | 2016-03-10 | 2016-03-10 | ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6666757B2 (ja) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001521941A (ja) * | 1997-10-30 | 2001-11-13 | ヘマキュア コーポレーション | ウイルス汚染に対する安全性の高いフィブリンのり形成用成分をヒト血漿プールから製造する方法 |
| WO2002086492A1 (fr) * | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de quantification de tensioactif |
| JP2008545614A (ja) * | 2004-12-20 | 2008-12-18 | セレクター、リミテッド ライアビリティ カンパニー | 癌の検出および治療のためのリン脂質エーテル類似体 |
| JP2009007348A (ja) * | 2007-05-30 | 2009-01-15 | Fujifilm Ri Pharma Co Ltd | アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージング薬及び治療薬 |
| JP2011179887A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Sumika Enviro-Science Co Ltd | 工業用薬剤の簡易濃度測定試薬および濃度測定方法 |
| JP2011219513A (ja) * | 2010-04-02 | 2011-11-04 | Menicon Co Ltd | ポリマー材料、眼用レンズ及びコンタクトレンズ |
| US20130337568A1 (en) * | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Viviane Pacheco e Silva | Method to measure surfactant in fluid |
-
2016
- 2016-03-10 JP JP2016047487A patent/JP6666757B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001521941A (ja) * | 1997-10-30 | 2001-11-13 | ヘマキュア コーポレーション | ウイルス汚染に対する安全性の高いフィブリンのり形成用成分をヒト血漿プールから製造する方法 |
| WO2002086492A1 (fr) * | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de quantification de tensioactif |
| JP2008545614A (ja) * | 2004-12-20 | 2008-12-18 | セレクター、リミテッド ライアビリティ カンパニー | 癌の検出および治療のためのリン脂質エーテル類似体 |
| JP2009007348A (ja) * | 2007-05-30 | 2009-01-15 | Fujifilm Ri Pharma Co Ltd | アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージング薬及び治療薬 |
| JP2011179887A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Sumika Enviro-Science Co Ltd | 工業用薬剤の簡易濃度測定試薬および濃度測定方法 |
| JP2011219513A (ja) * | 2010-04-02 | 2011-11-04 | Menicon Co Ltd | ポリマー材料、眼用レンズ及びコンタクトレンズ |
| US20130337568A1 (en) * | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Viviane Pacheco e Silva | Method to measure surfactant in fluid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6666757B2 (ja) | 2020-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bramante et al. | Presence of arsenic in different types of MTA and white and gray Portland cement | |
| JP2018109005A (ja) | ベンダムスチン製剤 | |
| JP2007537258A5 (ja) | ||
| WO2017046694A1 (en) | Process for preparing a pharmaceutical formulation of gadoterate meglumine | |
| RU2295342C2 (ru) | Стабилизированные жидкие препаративные формы | |
| AU2018201405A1 (en) | Radiopharmaceutical synthesis methods | |
| KR20160014592A (ko) | 퓨로세마이드의 피하 투여용 약학 제형 | |
| EA022447B1 (ru) | Композиции, приемлемые для рет-визуализации при помощи гидрофобных рет-агентов | |
| CN104101573B (zh) | 氢氧化铍分离氯代磺酚s光度法测定钢铁中铌含量的方法 | |
| JP6666757B2 (ja) | ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 | |
| JP2019502751A5 (ja) | ||
| JP2021024844A (ja) | エルデカルシトール含有医薬組成物 | |
| Jain et al. | Simultaneous estimation of ofloxacin and tinidazole in solid dosage form by uv-spectrophotometry using mixed solvency concept | |
| JPWO2018056336A1 (ja) | ペメトレキセド製剤 | |
| JP2017057202A (ja) | ボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法 | |
| JP5918894B1 (ja) | ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤 | |
| EP3556370A1 (en) | Ophthalmic composition containing sulfasalazine and hyaluronic acid | |
| JP6518658B2 (ja) | システアミン組成物の分析方法 | |
| I AL-Neaimy et al. | The use of oxidation reaction for the spectrophotometric determination of ganciclovir in pharmaceutical formulations | |
| Matyushchenko et al. | Quantitative Determination of the Total Content of Flavonoids in the New Phytopreparation Elima. | |
| JP5314790B1 (ja) | オキサリプラチン含有医薬組成物 | |
| CN104853777B (zh) | 药物配方 | |
| JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| JP6186532B1 (ja) | マキサカルシトール含有水溶液製剤 | |
| ES2782006T3 (es) | Composición de reactivo de litio, y método y dispositivo para cuantificar iones de litio usando la misma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190118 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191120 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191120 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200116 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200204 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200221 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6666757 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |