JP2009007348A - アミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患のイメージング薬及び治療薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式(1)
(式中、X1は置換基を有していてもよい2環性の複素環式基を示し;
X2は水素原子、ハロゲン原子又はキレート形成基を示し;
Aを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環を示し;
Bを含む環は、置換基を有していてもよい5員の芳香族複素環式基を示し、この環は式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。)
で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体及びこれを含有する診断用、予防治療用の医薬。
【選択図】なし
Description
1.免疫細胞性アミロイドーシス
免疫グロブリン由来(light chainのλ鎖、κ鎖及びheavy chain由来)のアミロイドが全身臓器に沈着する。
2.反応性AAアミロイドーシス(続発性アミロイドーシス)
慢性の炎症性疾患(関節リウマチ、結核、らい病、気管支拡張症などに続発し、急性期蛋白であるserum amyloid A(SAA)由来のアミロイドが沈着する。
3.家族性アミロイドーシス(遺伝性アミロイドーシス)
家族性アミロイドポリニューロパチー(I−IV型に分類)は特有の感覚障害・運動障害性ニューロパチー及び自律神経障害を呈する(異型トランスサイレチン)。その他に家族性地中海熱、Muckle−Wells症候群などが含まれる。
4.透析アミロイドーシス
長期間の透析患者にβ2ミクログロブリン由来のアミロイドーシスが見られる場合がある。
5.老人性アミロイドーシス
野生型のトランスサイレチンが心臓のほかに肺、消化管の血管壁に蓄積する。
II.局所性アミロイドーシス
1.脳アミロイドーシス
アルツハイマー病及びダウン症候群、脳血管アミロイドーシス、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、英国型家族性痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病
2.内分泌アミロイドーシス
甲状腺髄様癌に伴うアミロイド、2型糖尿病・インスリノーマ、限局性心房アミロイドーシス
3.皮膚アミロイドーシス
4.限局性結節性アミロイドーシス
人斑数と比較して、definite、probable、normalと評価する。
更に正常組織とアミロイドのコントラストを高め感度をよくする目的で、アミロイドに特異的に結合して造影させる薬剤の開発が試みられている。最近、Higashiらは血液脳関門(BBB)を通過し、アミロイドに結合する薬剤を開発した(特許文献1)。しかし臨床応用のためには更に高い活性を要するリガンドが必要となってくる。
また、本発明は、アミロイドの凝集及び/又は沈着を阻害し、これらに起因する疾患の予防及び/又は治療薬を提供することを目的とする。
更に、本発明は、アミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患の予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法を提供することを目的とする。
X2は水素原子、ハロゲン原子又はキレート形成基を示し;
Aを含む環は、ベンゼン環又はピリジン環を示し;
Bを含む環は、置換基を有していてもよい5員の芳香族複素環式基を示し、この環は式中のベンゼン環又はピリジン環と炭素原子で結合している。)
で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を提供するものである。
また本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体の、医薬製造のための使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体の有効量を投与することを特徴とするアミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患の予防及び/又は治療方法を提供するものである。
更に、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体の標識化合物を検出可能量投与し、標識化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間をとり、そしてアミロイド沈着物と結合した標識化合物を検出することを特徴とするアミロイド沈着物を画像化する方法を提供するものである。
更にまた、本発明は、一般式(1)の化合物の製造中間体である、一般式(2)
R2は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し;
X1、X2及びAを含む環は前記と同じ。)
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明化合物(1)は、アミロイドの凝集及び/又は沈着を阻害する作用を有することから、アミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患、すなわちアミロイドーシスの予防及び/又は治療薬として有用である。また、本発明化合物(1)は、アミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患の予防及び/又は治療薬のスクリーニングに有用である。
アルキル基、アルキルスズ基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルキルカルボニルアミノ基及びキレート形成基から選ばれる1〜3個が挙げられる。
具体的には、本発明の目的に利用される放射性同位元素にはβ線、γ線、陽電子放射線、エックス線を放出する核種が含まれる。本発明の化合物(1)を標識するために使用し得る放射性元素としては、3H、14C、11C、13N、15O、18F、35S、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、99mTc、111In、122I、123I、124I、125I、131I、133Xe、201Tl等を挙げることができる。3H、14C、35S、131Iはインビトロにおいて多く用いられる核種である。
合物(1)を製造することができる。
次の反応式は、キレート形成基として前記の(J)を有する化合物を合成するための反応式である。
また、本発明化合物(1)は、アミロイドの凝集及び/又は沈着を阻害する作用を有することから、これらが起因する疾患、すなわちアミロイドーシス、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、II型糖尿病、透析アミロイドーシス、AAアミロイドーシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、マックス・ウエルズ症候群、限局性心房性アミロイド、甲状腺髄様癌、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス、ALアミロイドーシス、AHアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、家族性地中海熱、パーキンソン病、タウオパチー、ALS又はCAGリピート病の予防及び/又は治療薬として有用である。更に、これらの疾患の予防及び/又は治療薬のスクリーニングツールとして有用である。
投与時の非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、植物油、及び注射用有機エステルである。水性溶媒としては水、アルコール溶液水溶液、生理食塩液などが挙げられる。
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(1)
2−アミノ−5−ヨードピリジン(1.0g)と2−ブロモ−4’−シアノアセトフェノン(1.02g)をエタノール(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(382mg)を加え、16時間還流した。反応溶液に水10mLを加え放冷後、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物(1.27g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.62(1H,dd,J=1.2,9.3Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz),8.56(1H,s),9.02(1H,s).
EI−MS m/z:345(M)+.
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(2)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(1.27g)をテトラヒドロフラン(15mL)とジクロロメタン(15mL)に加え、氷冷中で撹拌した。この反応液にジイソブチル水素化アルミニウム(7.8mL)を滴下し、同温にて15分撹拌後、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を滴下後、室温にて1時間撹拌し、硫酸マグネシウム、ジエチルエーテルを加えて更に1時間撹拌した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(1.03g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.47(2H,d,J=1.2Hz),7.98(2H,d,J=8.3Hz),8.18(2H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s),8.95(1H,t,J=1.2Hz),10.02(1H,s).
5−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(3)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(647mg)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(454mg)をメタノール(10mL)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(321mg)を加え13時間還流した。析出物を濾取し乾燥することで標題化合物(330mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.45(2H,d,J=1.2Hz),7.74(1H,s),7.81(2H,d,J=8.5Hz),8.06(2H,d,J=8.5Hz),8.39(1H,s),8.47(1H,s),8.92(1H,t,J=1.2Hz).
EI−MS m/z:387(M)+.
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ベンゼンカルボチオアミド(6)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(345mg)とチオアセタミド(150mg)を飽和塩化水素ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に加え80℃で4時間加熱した。溶媒を留去して得られる残渣物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、濾取して乾燥することで標題化合物(269mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.45(2H,d,J=1.0Hz),7.98(4H,s),8.41(1H,s),8.92(1H,s),9.52(1H,s),9.86(1H,s).
FAB−MS m/z:380(M+H)+.
2−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール(7)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ベンゼンカルボチオアミド(249mg)をエタノール(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(91μL)とクロロアセトアルデヒド(155μL)を加え、18時間還流した。反応液に水を加え、ジクロロメタン−メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:5)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(103mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.45(2H,s),7.80(1H,dd,J=0.7,3.2Hz),7.94(1H,dd,J=0.7,3.2Hz),8.02(2H,d,J=8.1Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,s),8.93(1H,d,J=1.0Hz).
EI−MS m/z:403(M)+.
1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1−エタノール(8)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(820mg)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し氷冷中で撹拌した。この反応液にメチルマグネシウムブロマイド(787mL)を滴下し、氷冷中で15分撹拌後、室温にて5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン+メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=97:3)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(579mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(3H,d,J=6.3Hz),4.93(1H,q,J=6.5Hz),7.32(1H,dd,J=1.7,9.4Hz),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.44(1H,s),7.78(1H,s),7.89(2H,d,J=8.1Hz),8.37(1H,s).
1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−エタノン(9)
1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1−エタノール(579mg)のクロロホルム溶液(50mL)に二酸化マンガン(691mg)を加え、8時間還流した。反応液をセライト濾過し、母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(371mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.60(3H,s),7.46(2H,s),8.03(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,J=8.3Hz),8.46(1H,s),8.93(1H,s).
EI−MS m/z:362(M)+.
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン(10)
1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−エタノン(495mg)のジメチルホルムアミド溶液(50mL)にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(363μL)を滴下し、150℃で16時間加熱した。反応液を濃縮し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=97:3)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(274mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.97(3H,br),3.16(3H,br),5.77(1H,d,J=12.4Hz),7.35(1H,dd,J=1.5,10.9Hz),7.44(1H,d,J=9.3Hz),7.83(1H,d,J=12.4Hz),7.86(1H,s),7.98(4H,d,J=0.5Hz),8.40(1H,s).
6−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル] イミダゾ[1,2−a]ピリジン(11)
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン(344mg)のエタノール溶液(30mL)にヒドラジン1水和物(100μL)を加え、3時間還流した。反応液を放冷し、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物(290mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.75(1H,d,J=1.7Hz),7.44(2H,t,J=9.8Hz),7.79(1H,br),7.87(2H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,s),8.91(1H,s),12.90(1H,br).
EI−MS m/z:386(M)+.
2−ブロモ−1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1−エタノン(14)
1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−エタノン(464mg)にジクロロメタン(9mL)とトリエチルアミン(355μL)を加え氷冷中で撹拌した。この反応液にブロモトリメチルシラン(379μL)を滴下し、室温で22時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、N−ブロモこはく酸イミド(228mg)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(441mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.95(2H,s),7.47(2H,s),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.12(2H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s),8.94(1H,s).
EI−MS m/z:442(M+H)+.
2−[4−(1H−4−イミダゾイル)フェニル]−6−ヨード イミダゾ[1,2−a]ピリジン(15)
2−ブロモ−1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1−エタノン(100mg)のホルムアミド溶液(2mL)を190℃で1時間加熱した。室温まで放冷後、反応液に水と2規定水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン+メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(81mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.42(2H,s),7.67(1H,s),7.71(1H,s),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.92(2H,d,J=8.1Hz),8.30(1H,s),8.90(1H,s),12.18(1H,br).
EI−MS m/z:386(M)+.
N−ヒドロキシ−4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアミジン(16)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(345mg)のメタノール溶液(10mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(208mg)と炭酸カリウム(415mg)を加え、14時間還流した。放冷後、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥することで標題化合物(279mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.82(2H,s),7.43(2H,s),7.74(2H,d,J=8.3Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.34(1H,s),8.91(1H,s),9.65(1H,s).
EI−MS m/z:378(M)+.
3−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)]−1,2,4−オキサジアゾール(17)
N−ヒドロキシ−4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアミジン(265mg)をトリメチルオルトホルメート(2.3mL)に加え、18時間還流した。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、ジクロロメタン−メタノール溶液を加え、析出物を濾過した。析出物を乾燥することで標題化合物(217mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.46(2H,s),8.11(2H,d,J=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.44(1H,s),8.94(1H,d,J=1.0Hz),9.71(1H,d,J=0.5Hz).
EI−MS m/z:388(M)+.
6−ヨード−2−[4−(1H−1,2,3,4−テトラアゾ−ル−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(19)
4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(104mg)のトルエン溶液(1mL)にトリメチルアルミニウム(150μL)とアジドトリメチルシラン(42μL)を加え、80℃で2時間加熱した。室温まで放冷後、6規定塩酸溶液を加えた。析出物を濾取し乾燥することで標題化合物(17mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.55−7.68(2H,m),8.18(4H,q,J=8.3Hz),8.54(1H,s),9.05(1H,s).
5−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]イソオキサゾール(20)
(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン(104mg)のエタノール溶液(5mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(53mg)加え、2時間還流した。溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=97:3)にて精製し標題化合物(24mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.09(1H,dd,J=0.7,2.0Hz),7.47(2H,s),7.97(2H,d,J=7.8Hz),8.21(2H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,s),8.68(1H,dd,J=1.0,2.0Hz),8.94(1H,d,J=1.0Hz).
EI−MS m/z:387(M)+.
1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(21)
4−アセチルベンズアルデヒド(2.96g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアネート(4.69g)をメタノール(200mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.32g)を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)にて精製、減圧濃縮し標題化合物(3.14g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.63(3H,s),7.49(1H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),8.02(2H,d,J=8.3Hz).
2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(22)
1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(2.81g)及びトリエチルアミン(6.27mL)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、氷冷下、ブロモトリメチルシラン(3.96mL)を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる褐色油状物を、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。これにN−ブロモこはく酸イミド(2.67g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去し残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)にて精製、減圧濃縮して得られる固体をn−ヘキサンでろ取することにより、標題化合物(3.35g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.45(2H,s),7.52(1H,s),7.78(2H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,s),8.06(2H,d,J=8.3Hz).
5−[4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(23)
2−アミノ−5−ブロモピリミジン(348mg)及び2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(532mg)を1,4−ジオキサン(20mL)に懸濁し、一晩加熱還流した。反応溶液を冷却することなく素早くろ取し、熱1,4−ジオキサンで洗浄して乾燥することにより、標題化合物(587mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.80(1H,s),7.88(2H,d,J=8.3Hz),8.13(2H,d,J=8.3Hz),8.50(1H,s),8.51(1H,s),8.77(1H,d,J=2.2Hz),9.47(1H,d,J=2.2Hz).
EI−MS m/z:340(M)+.
5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(24)
5−[4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(171mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁し、トリエチルアミン(139μL)、ビストリブチルスズ(505μL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(触媒量)を加え、アルゴンガス雰囲気下、120℃で一晩撹拌した。反応溶液をメタノール(20mL)で希釈後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。これを更にNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製、減圧濃縮することにより、標題化合物(92mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.3Hz),1.16−1.20(6H,m),1.36(6H,q,J=7.3Hz),1.54−1.61(6H,m),7.40(1H,s),7.74(2H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,s),7.93(1H,s),8.11(2H,d,J=8.3Hz),8.29(1H,d、J=1.5Hz),8.49(1H,d,J=1.5Hz).EI−MS m/z:552(M)+.
HR−EI−MS m/z:552.1922(calcd.for C27H36N4OS
n;552.1916).
5−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(25)
5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(77mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、ヨウ素(36mg)のテトラヒドロフラン(360μL)溶液を加え、室温で5分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られる固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、標題化合物(40mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.76(1H,s),7.83(2H,d,J=8.3Hz),8.11(2H,d,J=8.3Hz),8.34(1H,s),8.47(1H,s),8.62(1H,d,J=2.2Hz),9.33(1H,d,J=2.2Hz).
EI−MS m/z:388(M)+.
HR−EI−MS m/z:387.9839(calcd.for C15H9N4OI;387.9821).
4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(26)
2−アミノ−5−ブロモピリジン(692mg)と2−ブロモ−4’−シアノアセトフェノン(450mg)を用いて参考例1と同様の操作を行い、標題化合物(500mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.46(1H,dd,J=1.7,9.5Hz),7.63(1H,d,J=9.8Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,s),8.94(1H,d,J=1.0Hz).
4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(27)
4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(500mg)を用いて参考例2と同様の操作を行い、標題化合物(260mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.41(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz),7.98(2H,d,J=8.1Hz),8.19(2H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,s),8.92(1H,t,J=1.0Hz),10.02(1H,s).
5−[4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(28)
4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(255mg)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(198mg)を用いて実施例1と同様の操作を行い標題化合物(227mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.38(1H,dd,J=2.0,9.5Hz),7.58(1H,dd,J=0.7,9.5Hz),7.74(1H,s),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.07(2H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,s),8.47(1H,s),8.89(1H,t,J=0.7Hz).
EI−MS m/z:341(M+H)+.
5−[4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(29)
2−アミノ−5−クロロピリジン(49mg)と参考例10で得られた2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(100mg)を用いて参考例1と同様の操作を行い、標題化合物(30mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.32(1H,d,J=9.5Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.75(1H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,s),8.48(1H,s),8.84(1H,s).
EI−MS m/z:295M+.
5−[4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(30)
2−アミノ−5−メチルピリジン(54mg)と参考例10で得られた2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(133mg)を用いて参考例1と同様の操作を行い、標題化合物(60mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.29(3H,s),7.13(1H,d,J=9.3Hz),7.50(1H,d,J=9.3Hz),7.73(1H,s),7.79(2H,d,J=8.3Hz),8.06(2H,d,J=8.1Hz),8.33(1H,s),8.38(1H,s),8.47(1H,s).
EI−MS m/z:275(M)+.
5−{4−[3−フルオロ−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}1,3−オキサゾール(31)
アルゴン気流下、水素化ナトリウム(18mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(10mL)に実施例9で得られた5−[4−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]1,3−オキサゾール(100mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(30mL)を加え、30分室温で撹拌した。反応液にSelectfluor(387mg)の無水アセトニトリル溶液(10mL)を加え、3時間室温で撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)にて精製、減圧濃縮し、淡黄色固体(100mg)を得た。得られた淡黄色固体(100mg)を用いて参考例12と同様の操作を行い、標題化合物(26mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90−0.92(9H,m),1.13−1.15(6H,m),1.32−1.39(6H,m),1.53−1.61(6H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,s),7.50(1H,d,J=9.0Hz),7.75−7.77(3H,m),7.94(1H,s),8.09(1H,d,J=8.5Hz).
EI−MS m/z:568(M)+.
5−[4−(3−フルオロ−6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]1,3−オキサゾール(32)
5−{4−[3−フルオロ−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}1,3−オキサゾール(26mg)にヨウ素のクロロホルム溶液を退色しなくなるまで加え、1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。溶媒を留去して得られた残渣物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール=98:2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標題化合物(16mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.42(1H,d,J=9.3Hz),7.47(1H,d,J=9.5Hz),7.77(1H,s),7.87(2H,d,J=7.8Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,s),8.67(1H,s).
EI−MS m/z:405(M)+.
N−(4−ブロモフェニル)チオウレア(33)
4−ブロモフェニルイソチオシアネート(21.4g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、この溶液に濃アンモニア水(28%)(13.7mL)を滴下し、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して得られる結晶を水でろ取し、エタノールから再結晶することにより標題化合物(16.4g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ:7.43(2H,dt、J=2.4,8.8Hz),7.49(2H,dt、J=2.4,8.8Hz).
FAB−MS m/z:233(M+H)+.
2−アミノ−6−ブロモベンゾチアゾール(34)
N−(4−ブロモフェニル)チオウレア(16.18g)及び酸化マグネシウム(1.41g)のクロロベンゼン(100mL)溶液を50℃に加温し、塩化スルフリル(8.43mL)のクロロベンゼン(9mL)溶液を1時間以上かけて滴下し、50℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻したのち、水(20mL)を加え,濃アンモニア水でpHをおよそ8に調整し、析出物をろ取した。得られた固体を90%エタノールから再結晶することにより、標題化合物(7.95g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ:7.26(1H,d,J=8.5Hz),7.35(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.90(1H,d,J=2.2Hz).
FAB−MS m/z:231(M+H)+.
2−アミノ−6−ブロモベンゼンチオール(35)
水(80mL)に0℃で水酸化カリウム(39.6g)を溶解し、これに2−アミノ−6−ブロモベンゾチアゾール(6.87g)を加えて、一晩加熱還流した。室温に戻したのち、5N 酢酸水溶液で中和して析出する結晶をろ取した。ろ取した結晶を水で洗浄し、減圧加熱乾燥後、イソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物(3.87g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ:6.72(1H,d,J=8
.8Hz),7.00(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,dd,J=2.4,8.8Hz).
FAB−MS m/z:204(M+H)+.
4−(1,3−オキサゾール−5−イル)安息香酸メチル(36)
4−ホルミル安息香酸メチル(4.92g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアネート(7.03g)を用いて実施例1と同様の操作を行い、標題化合物(5.28g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.94(1H,s),7.47(1H,s),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s),8.09(2H,d,J=8.3Hz).
[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタノール(37)
4−(1,3−オキサゾール−5−イル)安息香酸メチル(1.02g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウムの2.4モル テトラヒドロフラン溶液(2.08mL)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。この溶液にフッ化水素(840mg)と水(270μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製、減圧濃縮し、標題化合物(321mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.92(1H,s),4.73(2H,s),7.34(1H,s),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.65(2H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,s).
4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(38)
ピリジニウムクロロクロメート(517mg)及びセライト(3g)をジクロロメタン(20mL)に懸濁し、[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタノール(280mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液をろ過して、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製、濃縮し、標題化合物(115mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,s),10.03(1H,s).
5−[4−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(39)
2−アミノ−6−ブロモベンゼンチオール(102mg)及び4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(87mg)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、160℃で10分間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を加えて析出物をろ取し、メタノールで洗浄することにより標題化合物(105mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.71(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.88(1H,s),7.93(2H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=2.0Hz),8.54(1H,s).
EI−MS m/z:356(M+H)+.
5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(40)
5−[4−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(71mg)を用いて参考例12と同様の操作を行い、標題化合物(40mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(9H,J=7.3Hz),1.11−1.15(6H,m),1.35(6H,q,J=7.3Hz),1.54−1.60(6H,m),7.46(1H,s),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.76(2H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.95(1H,s),7.99(1H,s),8.04(1H,d,J=8.1Hz),8.15(2H,d,J=8.3Hz).
EI−MS m/z:568(M)+.
HR−EI−MS m/z:568.1589(calcd.for C28H36N2OS
Sn;568.1574).
5−[4−(6−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(41)
5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(34.0mg)を用いて実施例8と同様の操作を行い、標題化合物(16.6mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.85−7.86(2H,m),7.89(1H,s),7.92(2H,d,J=8.5Hz),8.19(2H,d、J=8.5Hz),8.54(1H,s),8.61−8.62(1H,m).
EI−MS m/z:404(M)+.
HR−EI−MS m/z:403.9500(calcd.for C16H9N2OSI;403.9480).
2−アミノ−5−ブロモベンゼンチオール(44)
原料として3−ブロモフェニル イソチオシアネート(25.0g)を用いて参考例16と同様の操作を行い、N−(3−ブロモフェニル)チオウレア(19.4g)を無色結晶として得た。続いて参考例17同様の操作を行い、2−アミノ−5−ブロモベンゾチアゾール(1.21g)を得た。続いて参考例18と同様の操作を行い、標題化合物(227mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.75(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,d,J=7.8Hz).
5−[4−(5−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(47)
参考例24で得られた2−アミノ−5−ブロモベンゼンチオール(143mg)及び参考例21で得られた4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(121mg)を用いて参考例22と同様の操作を行い、5−[4−(5−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(156mg)を得た。続いて参考例12と同様の操作を行い、5−{4−[5−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(94mg)を得た。続いて実施例8と同様の操作を行い、標題化合物(33.4mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,s),7.93(2H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.22(2H,d,J=8.3Hz),8.54(1H,s).
EI−MS m/z:404(M)+.
HR−EI−MS m/z:403.9500(calcd.for C16H9N2OSI;403.9480).
5−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール(50)
2−ブロモ−4メチル安息香酸(5.00g)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.73g)のジクロロメタン溶液(100mL)に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.78g)と4−ジメチルアミノピリジン(3.42g)とN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.40g)を加え、室温にて13時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、ジクロロメタンにて抽出し溶媒を留去した。精製後、2−ブロモ−4,N−ジメチル−N−メトキシベンズアミド(6.0g)を得た。得られた2−ブロモ−4,N−ジメチル−N−メトキシベンズアミド(6.0g)をアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン溶液(50mL)に溶解し、−78℃にてジイソブチル水素化アルミニウム(24.7mL,0.93Mヘキサン溶液)を滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応液にメタノール(5mL)を滴下し、続いて塩酸アンモニウム飽和水溶液(5mL)を加えて室温にて1時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えて、更に1時間撹拌した。生じた沈殿物をセライトろ過にてろ去後、ろ液を精製し、2−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(4.0g)を得た。2−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(4.0g)を用いて参考例9と同様の操作を行い、標題化合物(3.7g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.37(3H,s),7.20(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.63(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,s),7.94(1H,s).
EI−MS m/z:238(M)+.
3−ブロモ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(54)
5−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾール(2.6g)の四塩化炭素溶液(100mL)にN−ブロモコハク酸イミド(2.36g)と2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンニトリル)(164mg)を加えて、2.5時間加熱還流した。不溶物をろ去後、精製し、5−[2−ブロモ−4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール(3.2g)を得た。得られた5−[2−ブロモ−4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3−オキサゾール(500mg)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(50mL)に酢酸(190mg)と炭酸水素ナトリウム(336mg)を加え、室温にて23時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣物を精製し、3−ブロモ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンジル アセテート(300mg)を得た。この操作を繰り返し得られた3−ブロモ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンジル アセテート(490mg)のメタノール溶液(50mL)に2規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、室温にて30分撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣物を精製し、[3−ブロモ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタノール(350mg)を得た。[3−ブロモ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタノール(350mg)のクロロホルム溶液(50mL)に二酸化マンガン(672mg)を加え、20時間加熱還流した。セライトろ過により不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)にて精製、濃縮し、標題化合物(300mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=8.1Hz),8.04(1H,s),8.10(1H,s),8.18(1H,s),9.99(1H,s).
EI−MS m/z:252(M)+.
2−[3−ヨード−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−オール(59)
水酸化カリウム(21.9g)の水溶液(100mL)に2−アミノ−6−メトキシベンゾチアゾール(3.0g)を加えて15時間加熱還流した。5規定酢酸水溶液にて中和した後、析出した結晶をろ取した。ろ取した2−アミノ−5−メトキシ−1−ベンゼンチオール(185mg)と参考例26で得られた3−ブロモ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(300mg)を用いて参考例22と同様の操作を行い、5−[2−ブロモ−4−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(450mg)を得た。続いて5−[2−ブロモ−4−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(450mg)を用いて参考例12と同様の操作を行い、5−[4−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(1,1,1−トリブチルスタニル)フェニル]−1,3−オキサゾール(15mg)を得た。続いて5−[4−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(1,1,1−トリブチルスタニル)フェニル]−1,3−オキサゾール(15mg)を用いて実施例12と同様の操作を行い、5−[2−ヨード−4−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾールを得た。アルゴン気流下、5−[2−ヨード−4−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(20mg)のジクロロメタン溶液(30mL)に三臭化ホウ素(200μl,1Mジクロロメタン溶液)を滴下し、室温で23時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。溶媒留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標題化合物(10mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.03(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.78(1H,d,J=8.1Hz),7.90(2H,m),8.09(1H,dd,J=1.7Hz,8.1Hz),8.61(1H,s),8.62(1H,d,J=1.7Hz),9.99(1H,s).
EI−MS m/z:420(M)+.
6−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール(65)
水酸化カリウム(10.1g)の水溶液(50mL)に2−アミノ−6−ブロモベンゾチアゾール(1.75g)を加え、21時間加熱還流した。5規定酢酸水溶液で中和し、析出物をろ取した。ろ取した粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン混液により再結晶することにより、2−アミノ−5−ブロモ−1−ベンゼンチオール(204mg)(1.1g)を得た。次いで2−アミノ−5−ブロモ−1−ベンゼンチオール(204mg)と4−アセチルベンズアルデヒド(148mg)のジメチルスルホキシド溶液(2mL)を、150℃にて30分加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣物を精製し、1−[4−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1−エタノン(70mg)を得た。次いで1−[4−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−1−エタノンを用いて参考例6と同様の操作を行い、(E)−1−[4−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン(120mg)を得た。得られた(E)−1−[4−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン(120mg)を用いて実施例3と同様の操作を行い、6−ブロモ−2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール(100mg)を得た。得られた6−ブロモ−2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール(100mg)を用いて参考例12と同様の操作を行い、2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)−1,3−ベンゾチアゾール(24mg)を得た。得られた2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)−1,3−ベンゾチアゾール(24mg)を用いて実施例12と同様の操作を行い、標題化合物(11mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.85(1H,s),7.84(3H,br),8.02(2H,d,J=8.1Hz),8.12(2H,d,J=8.1Hz),8.60(1H,s),13.06(1H,s).
EI−MS m/z:403(M)+.
5−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ピリジンカルバルデヒド(71)
5−シアノ−2−メチルピリジン(500mg)を用いて参考例2と同様に操作を行い、6−メチルニコチンアルデヒド(360mg)を得た。得られた6−メチルニコチンアルデヒド(360mg)を用いて参考例25、26と同様の操作を行い、標題化合物(140mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(1H,s),8.03−8.05(2H,m),8.11(1H,d,J=8.1Hz),9.09(1H,s),10.09(1H,s).
EI−MS m/z:174(M)+.
5−[6−(6−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−ピリジル]−1,3−オキサゾール(74)
参考例27で得られた5−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2−ピリジンカルバルデヒド(140mg)と2−アミノ−5−ブロモ−1−ベンゼンチオール(163mg)を用いて実施例14と同様の操作を行い、標題化合物(25mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.86−7.91(2H,m),8.01(1H,s),8.34(1H,d,J=8,1Hz),8.41(1H,d,J=8.3Hz),8.62−8.63(2H,m),9.12(1H,s).
EI−MS m/z:405(M)+.
6−ヨード−2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1,3−ベンゾキサゾール(78)
参考例21で得られた4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(346mg)及び2−アミノ−5−ニトロフェノール(308mg)をエタノール(20mL)に溶解し、一晩加熱還流した。室温に戻したのち、析出物をろ取し、5−ニトロ−2−({(E)−1−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]メチリデン}アミノ)フェノール(308mg)を得た。次いでジメチルスルホキシド(4mL)に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(258mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水(40mL)を加え、析出物をろ取して乾燥、精製し6−ニトロ−2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1,3−ベンゾキサゾール(114mg)を得た。次いでテトラヒドロフラン/酢酸エチル(1:1)(20mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1,3−ベンゾキサゾール−6−アミン(89mg)を得た。得られた2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1,3−ベンゾキサゾール−6−アミン(111mg)を酢酸(2mL)及び3N 塩酸(1mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(33mg)水溶液を滴下して5分間撹拌した。この反応液に氷冷下、ヨウ化カリウム(80mg)水溶液を滴下して30分間撹拌した。反応液に水酸化カリウムを加えて塩基性としたのち、チオ硫酸ナトリウムを加えて脱色し、析出固体をろ取した。得られた固体を洗浄し乾燥することにより、標題化合物(51mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.72(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.92(1H,s),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.00(2H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,d,J=2.0Hz),8.31(2H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,s).
EI−MS m/z:388(M)+.
HR−EI−MS m/z:387.9736(calcd.for C16H9IN2O2;387.9709).
N1−{2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−フルオロアセタミド(82)
参考例10で得られた2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(1.064g)及び2−アミノ−5−ニトロピリジン(0.556g)をエタノール(20mL)に溶解し、一晩加熱還流した。反応液にトリエチルアミン(0.836mL)を加えて、更に1時間加熱還流した。放冷後、水(5mL)を加えて析出物をろ取し、5−[4−(6−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(0.743g)を得た。次いでメタノール/酢酸エチル(1:1)(200mL)に懸濁し、10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮して乾燥することにより、2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−アミン(426mg)を得た。次いでジクロロメタン(50mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(523μL)及びクロロアセチルクロライド、(120μL)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を精製し、N1−{2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−クロロアセタミド(76mg)を得た。得られたN1−{2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−クロロアセタミド(35mg)をジメチルスルホキシド(0.5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.0mL)を加えて、90℃で1時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加えて析出する灰色固体をろ取した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)にて精製し、標題化合物(10mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.06(2H,d,J=46.6Hz),7.35−7.38(1H,m),7.60(1H,d,J=10.3Hz),7.74(1H,s),7.80(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,s),8.58(1H,s),9.21(1H,s),10.31(1H,s).
EI−MS m/z:336(M)+.
HR−EI−MS m/z:336.1023(calcd.for C18H13FN4O2;336.1023).
5−{4−[6−(フルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(86)
6−アミノニコチン酸(830mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(12mL)を加え、窒素ガス中で4時間還流した。2.4規定塩酸溶液(10mL)とメタノール(10mL)をゆっくり添加し、80℃で1時間過熱した。放冷後、2規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしジクロロメタン−メタノールで抽出後、精製して(6−アミノ−3−ピリジル)メタノール(562mg)を得た。次いでエタノール(35mL)に溶解し、参考例10で得られた2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(857mg)を加え、更に炭酸水素ナトリウム(271mg)を加えて14時間還流した。反応溶液に水10mLを加え放冷後、析出物を濾取し乾燥することで{2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}メタノール(664mg)を得た。{2−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}メタノール(170mg)に47% 臭化水素酸(6mL)と濃硫酸(600μl)を加え、4時間還流した。放冷後、2規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしジクロロメタン−メタノールで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)にて精製、減圧濃縮し5−{4−[6−(ブロモメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(169mg)を得た。得られた5−{4−[6−(ブロモメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(71mg)をジメチルスルホキシド(1.0mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1Mテトラヒドロフラン溶液、2.0mL)を加えて、実施例19と同様の操作を行い、標題化合物(15mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.46(2H,d,J=47.8Hz),7.34(1H,d,J=23.9Hz),7.64(1H,d,J=9.3Hz),7.75(1H,s),7.81(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,s),8.53(1H,s),8.71(1H,d,J=3.4Hz).
EI−MS m/z:293(M)+.
5−[4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(87)
2−アミノ−5−フルオロピリジン(112mg)と参考例10で得られた2−ブロモ−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(266mg)をエタノール(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(84mg)を加え、16時間還流した。反応溶液に水10mLを加え放冷後、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物(90mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.35(1H,ddd,J=2.4Hz,8.5Hz,10.0Hz),7.66(1H,dd,J=5.1Hz,10.0Hz),7.74(1H,s),7.81(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.47(2H,s),8.77(1H,dd,J=2.4Hz,4.9Hz).
EI−MS m/z:279(M)+.
1−[4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−エタノン(91)
2−アミノ−5−フルオロピリジン(2.5g)と2−ブロモ−4’−シアノアセトフェノン(5.0g)をエタノール(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.9g)を加え、16時間還流した。反応溶液に水(10mL)を加え放冷後、析出物を濾取し乾燥し、4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(2.1g)を得た。次に得られた4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルを無水テトラヒドロフラン溶液(30mL)に溶解し、−78℃にてジイソブチル水素化アルミニウム(9.0mL,0.93Mヘキサン溶液)を滴下し、アルゴン気流下、室温にて2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を滴下後、室温にて1時間撹拌し、無水硫酸マグネシウム、ジエチルエーテルを加えて更に1時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣物を精製し、4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(0.6g)を得た。次に無水テトラヒドロフラン溶液(30mL)に溶解しアルゴン気流下、−78℃にてメチルマグネシウムブロマイド(0.78mL,3Mヘキサン溶液)を滴下し、氷冷中で15分撹拌後、室温にて3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン−メタノールにて抽出後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)にて精製し、1−[4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1−エタノール(530mg)を得た。得られた1−[4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−1−エタノール(530mg)をクロロホルム溶液(50mL)に溶解し、二酸化マンガン(721mg)を加え、4時間還流した。反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)にて精製し、標題化合物(410mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.60(3H,d,J=0.6Hz),7.34−7.39(1H,m),7.67(1H,dd,J=5.4Hz,10.0Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,s),8.77(1H,dd,J=2.4Hz,4.6Hz).EI−MS m/z:254(M)+.
6−フルオロ−2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(93)
参考例28で得られた1−[4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−エタノン(410mg)を用いて参考例6と同様の操作を行い、(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−[4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン(120mg)を得た。次に実施例3と同様の操作を行い、標題化合物(75mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.74(1H,d,J=2.0Hz),7.30−7.35(1H,m),7.64(1H,dd,J=4.4Hz,10.0Hz),7.71(1H,br),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.98(2H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,s),8.75(1H,dd,J=2.4Hz,4.6Hz),12.94(1H,br).
EI−MS m/z:278(M)+.
[ 125 I]5−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニ
ル]−1,3−オキサゾール
5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(トリブチルスタニル前駆体)とのヨード脱スタニル化反応にて調製した。
1.0mg/mLのトリブチルスタニル前駆体エタノール溶液20μL、0.3Mリン酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.5)70μL、[125I]ヨウ化ナトリウム溶液(1−10mCi)10−30μLの混合溶液に、0.10mg/mLのp−トルエンスルホンクロロアミドナトリウム水溶液20μLを添加した。室温で2分間放置した後、2.0mg/mLの二亜硫酸ナトリウム水溶液100μLを添加して、反応を終了させた。反応混合物を逆相カラム(SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120、6.0×150mm)を用いて、60%メタノール水溶液の移動相で1.0mL/分の流速にて分離精製した。最終的に約1〜2mCi/mLの5.0mMアスコルビン酸/90%エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと50mMアスコルビン酸水溶液を適量添加した後、0.20μmのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液を調製した。in vitro結合実験及びラット体内分布実験のために、8週間まで−20℃にて貯蔵した。95%メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート(Whatman、KC18F)を用いるTLCで分析する時、目的物のRf値は約0.5、放射化学的純度は95%以上であり、比放射能は約2000Ci/mMであった。
[ 123 I]5−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニ
ル]−1,3−オキサゾール
5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(トリブチルスタニル前駆体)とのヨード脱スタニル化反応にて調製した。
1.0mg/mLのトリブチルスタニル前駆体エタノール溶液20μL、0.3Mリン酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.5)70μL、[123I]ヨウ化ナトリウム溶液(約40mCi)30μLの混合溶液に、10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液20μLを添加した。室温で10分間放置した後、20mg/mLのチオ硫酸ナトリウム(5水和物)水溶液100μLを添加して、反応を終了させた。溶液を逆相カラム(SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120、6.0×150mm)を用いて、60%メタノール水溶液の移動相で1.0mL/分の流速にて分離精製した。最終的に約2〜3mCi/mLの5%エタノール/0.25mMアスコルビン酸/0.1%ツィーン80生理食塩水溶液になるように、エタノールと0.25mMアスコルビン酸/0.1%ツィーン80生理食塩水溶液を適量添加して溶解させ、0.20μmのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液(サルイメージング実験用)を調製した。95%メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート(Whatman、KC18F)を用いるTLCで分析する時、目的物のRf値は約0.5、調製直後及び室温3時間後の放射化学的純度は共に90%以上であった。
[ 125 I]6−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]イミダゾ[1,
2−a]ピリジン
2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(トリブチルスタニル前駆体)を用いて実施例22と同様の操作を行い、最終的に約1〜2mCi/mLの5.0mMアスコルビン酸/90%エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと50mMアスコルビン酸水溶液を
適量添加した後、0.20μmのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液を調製した。in vitro結合実験及びラット体内分布実験のために、8週間まで−20℃にて貯蔵した。90%メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート(Whatman、KC18F)を用いるTLCで分析する時、目的物のRf値は約0.5、放射化学的純度は95%以上であり、比放射能は約2000Ci/ミリモルであった。
[ 123 I]6−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]イミダゾ[1,
2−a]ピリジン
2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(トリブチルスタニル前駆体)を用いて実施例23と同様の操作を行い、最終的に約2〜3mCi/mLの5%エタノール/40mMアスコルビン酸/0.05%ツィーン80生理食塩水溶液になるように、エタノールと40mMアスコルビン酸/0.05%ツィーン80生理食塩水溶液を適量添加して溶解させ、0.20μmのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液(サルイメージング実験用)を調製した。90%メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート(Whatman、KC18F)を用いるTLCで分析する時、目的物のRf値は約0.5、調製直後及び室温3時間後の放射化学的純度は共に90%以上であった。
tert−ブチル 3−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}−1H−1−ピラゾールカルボキシレート
2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]−6−(1,1,1−トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(113mg)とジメチルアミノピリジン(26mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、氷冷中で撹拌した。反応溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.1mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール=97:3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標題化合物(127mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(9H,t,J=7.3Hz),1.06−1.26(6H,m),1.31−1.40(6H,m),1.47−1.61(6H,m),1.68(9H,s),6.76(1H,d,J=2.9Hz),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,s),7.98−8.04(5H,m),8.11(1H,d,J=3.0Hz).
FAB−MS m/z:651(M+H)+.
2−[4−(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
4−シアノベンゾイルクロリド(1.66g)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応溶液に2−アミノエタノール(2.4mL)をジクロロメタン(10mL)を溶解した溶液をゆっくりと滴下し、氷冷中で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール=9:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、N1−(2−ヒドロキシエチル)−4−シアノベンズアミド(1.91g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(2H,q,J=5.1Hz),3.87(2H,Br),6.62(1H,Br),7.75(2H,d,J=8.1Hz),7.89(2H,d,J=8.1Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76(2H,t,J=5.4Hz),3.84(2H,q,J=4.2Hz),7.76(2H,d,J=8.1Hz),7.90(2H,d,J=8.1Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11(2H,t,J=9.5Hz),4.48(2H,t,J=9.5Hz),7.71(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz).
FAB−MS m/z:173(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11(2H,t,J=9.5Hz),4.48(2H,t,J=9.8Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),8.11(2H,d,J=8.3Hz),10.07(1H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(3H,d,J=6.6Hz),4.04(2H,t,J=9.3Hz),4.43(2H,t,J=9.5Hz),4.93(1H,q,J=6.6Hz),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.90(2H,d,J=8.3Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.63(3H,s),4.10(2H,t,J=9.5Hz),4.47(2H,t,J=9.8Hz),7.99(2H,d,J=8.5Hz),8.04(2H,d,J=8.5Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11(2H,t,J=9.5Hz),4.45−4.50(4H,m),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.07(2H,d,J=8.5Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.98(2H,t,J=9.5Hz),4.42(2H,t,J=9.8Hz),7.45(2H,d,J=1.2Hz),7.93(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.5Hz),8.41(1H,s),8.93(1H,s).
EI−MS m/z:389(M)+.
6−ヨード−2−[4−(1H−4−ピラゾール)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
4’−ブロモアセトフェノン(641mg)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(1H−ピラゾール−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(750mg)を1−プロパノール(16mL)に溶解し、2規定炭酸ナトリウム(5mL)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(67mg)を加え、アルゴンガス中100℃で19時間加熱した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール=100:5溶出部より得た分画を減圧濃縮し、1−[4−(1H−4−ピラゾイル)フェニル]−1−エタノン(444mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.62(3H,s),7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.94(2H,s),7.98(2H,d,J=8.5Hz).
EI−MS m/z:186(M)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(9H,s),2.61(3H,s),7.62(2H,d,J=8.5Hz),7.99(2H,d,J=8.2Hz),8.04(1H,s),8.39(1H,s).
EI−MS m/z:286(M)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(9H,s),4.45(2H,s),7.65(2H,d,J=8.1Hz),8.02−8.06(3H,m),8.41(1H,s).
EI−MS m/z:386(M)+.
5−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]1,3−ベンゾキサゾール
2−アミノ−4−ブロモフェノール(940mg)及び4−アセチルベンズアルデヒド(740mg)をエタノール(20mL)に溶解し、3時間加熱還流した。放冷後、析出する固体をろ取してエタノールで洗浄し、減圧乾燥して1−(4−{[(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)イミノ]メチル}フェニル)−1−エタノン(1.41g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.64(3H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.83(1H,s),9.47(1H,brs).
EI−MS m/z:317(M)+.
EI−MS m/z:315(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.96(3H,s),3.18(3H,s),5.91(1H,d,J=12.2Hz),7.62(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.79(1H,d,J=12.2Hz),7.82(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,d,J=2.0Hz),8.11(2H,d,J=8.3Hz),8.25(2H,d,J=8.3Hz).
ESI−MS m/z:371(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.88(1H,d,J=2.4Hz),7.60(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.80(1H,d,J=8.5Hz),7.855(1H,brs),8.06(1H,d,J=2.0Hz),8.07(2H,d,J=8.1Hz),8.23(2H,d、J=8.1Hz),13.10(1H,brs).
ESI−MS m/z:340(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(9H,s),6.80(1H,d,J=2.7Hz),7.48(2H,d,J=1.2Hz),7.92(1H,dd,J=1.2、1.2Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),8.31(2H,d,J=8.3Hz).
ESI−MS m/z:440(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.89(9H,t,J=7.3Hz),1.03−1.19(6H,m),1.35(6H,q,J=7.3Hz),1.51−1.63(6H,m),1.69(9H,s),6.79(1H,d,J=2.7Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,s),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),8.32(2H,d,J=8.3Hz).
FAB−MS m/z:652(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(9H,s),6.80(1H,d,J=2.9Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,d,J=1.2Hz),8.15(1H,d,J=2.9Hz),8.30(2H,d,J=8.3Hz).
EI−MS m/z:487(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.88(1H,d,J=2.2Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,dd,J=0.7,8.5Hz),7.85(1H,brs),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,d,J=0.7Hz),8.23(2H,d,J=8.3Hz),13.11(1H,brs).
EI−MS m/z:387(M)+.
6−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]1,3−ベンゾキサゾール
発煙硝酸(2.4mL)の酢酸(8mL)溶液に3−ブロモフェノール(10g)の酢酸(40mL)溶液を氷冷下、1時間以上かけて滴下した。室温で30分間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られる固体をn−ヘキサンでろ取して乾燥することにより、5−ブロモ−2−ニトロフェノール(1.93g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.14(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),10.62(1H,s).
EI−MS m/z:217(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.65(2H,brs),6.51(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),6.75(1H,d,J=2.2Hz),9.44(1H,brs).
ESI−MS m/z:188(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.64(3H,s),7.02(1H,dd,J=2.2、8.3Hz),7.09(1H,d,J=2.2Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.3Hz),8.82(1H,s),9.70(1H,brs).
EI−MS m/z:317(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.68(3H,s),7.52(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.67(1H,d,J=8.5Hz),7.7
9(1H,d,J=1.7Hz),8.11(2H,dt,J=1.7,8.5Hz),8.34(2H,dt,J=1.7,8.5Hz).
EI−MS m/z:315(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.96(3H,s),2.94(3H,s),5.91(1H,d,J=12.2Hz),7.61(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.79(1H,d,J=12.2Hz),7.80(1H,d,J=8.5Hz),8.11(2H,d,J=8.3Hz),8.16(1H,d,J=1.7Hz),8.24(2H,d,J=8.3Hz).
EI−MS m/z:370(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.88(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.85(1H,brs),8.07(2H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,d,J=1.7Hz),8.22(2H,d,J=8.0Hz),13.10(1H,brs).
EI−MS m/z:339(M)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(9H,s),6.79(1H,d,J=2.9Hz),7.49(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,d,J=1.7Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,d,J=2.9Hz),8.29(2H,d,J=8.3Hz).
EI−MS m/z:439(M)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3Hz),1.06−1.21(6H,m),1.36(6H,q,J=7.3Hz),1.51−1.61(6H,m),1.69(9H,s),6.79(1H,dd,J=0.5,2.7Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=0.5Hz),7.76(1H,d,J=7.6Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,dd,J=0.5,2.7Hz)、8.31(2H,d,J=8.3Hz).
FAB−MS m/z:652(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(9H,s),6.79(1H,dd,J=0.5,2.9Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.96(1H,d,J=1.5Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=2.9Hz),8.30(2H,d,J=8.3Hz).
EI−MS m/z:487(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.88(1H,d,J=2.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,brs),8.06(2H,d,J=8.3Hz),8.22(2H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,s),13.12(1H,brs).
EI−MS m/z:387(M)+.
5−ヨード−2−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−1,3−ベンゾキサゾール
2−アミノ−4−ブロモフェノール(2.07g)及び4−シアノベンズアルデヒド(1.44g)をエタノール(50mL)に溶解し、3時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られる固体をろ取してジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して4−{[(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)イミノ]メチル}ベンゾニトリル(2.73g)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(1H,dd,J=0.7,8.5Hz),7.27(1H,ddd,J=0.7,2.4,8.5Hz),7.47(1H,dd,J=0.7,2.4Hz),7.99(2H,d,J=8.1Hz),8.21(2H,d,J=8.1Hz),8.85(1H,s),9.45(1H,brs).EI−MS m/z:300(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.66(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=8.5Hz),8.10(2H,d,J=8.1Hz),8.13(1H,s),8.35(2H,d,J=8.1Hz).
EI−MS m/z:298(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.97(2H,s),7.60(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.79(1H,d,J=8.5Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),8.06(1H,d,J=2.0Hz),8.19(2H,d,J=8.3Hz),9.93(1H,s).
EI−MS m/z:331(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.64(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.83(1H,d,J=8.5Hz),8.11(1H,d,J=1.7Hz),8.28(2H,d,J=8.3Hz),8.39(2H,d,J=8.3Hz),9.81(1H,s).
FAB−MS m/z:342(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.89(9H,t,J=7.3Hz),1.05−1.20(6H,m),1.35(6H,q,J=7.3Hz),1.51−1.63(6H,m),7.46(1H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=0.5Hz),8.29(2H,d,J=8.3Hz),8.40(2H,d,J=8.3Hz),8.81(1H,s).
FAB−MS m/z:554(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.70(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),8.24(1H,s),8.28(2H,d,J=8.1Hz),8.39(2H,d,J=8.1Hz),9.81(1H,d,J=1.0Hz).
EI−MS m/z:389(M)+.
5−[4−(5−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(434mg)及び4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(346mg)をエタノール(15mL)に溶解し、1M ハイドロサルファイトナトリウム水溶液(6mL)を加え、10時間加熱還流した。放冷後、反応液に5Nアンモニア水溶液(4mL)を加え、析出する固体をろ取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより5−[4−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール(480mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.39(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,s),7.76(1H,brs),7.90(2H,d,J=8.5Hz),8.15(2H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,s).EI−MS m/z:339(M)+.
EI−MS m/z:439(M)+.
FAB−MS m/z:652(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.66(1H,s),7.91(2H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,brs),8.16(2H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,s).
EI−MS m/z:387(M)+.
5−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾリル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(651mg)及び4−アセチルベンズアルデヒド(444mg)をエタノール(12mL)に溶解し、1M ハイドロサルファイトナトリウム水溶液(9mL)を加え、8時間加熱還流した。放冷後、反応液に5Nアンモニア水溶液(6mL)を加え、析出する固体をろ取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより1−[4−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル]−1−エタノン(597mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.66(3H,s),7.41(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,d,J=1.7Hz),8.15(2H,d,J=8.8Hz),8.20(2H,d,J=8.8Hz).
EI−MS m/z:314(M)+.
EI−MS m/z:369(M)+.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,brs),7.77(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.3Hz).
EI−MS m/z:338(M)+.
EI−MS m/z:538(M)+.
FAB−MS m/z:751(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.71(1H,d,J=2.2Hz),7.96(1H,d,J=1.7Hz),7.97(2H,d,J=8.5Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz).
EI−MS m/z:386(M)+.
5−[4−(6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール
2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロピリジン(218mg)及び4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(173mg)をジメチルスルホキシド(2mL)に懸濁し、80℃で20分間撹拌した。この溶液にエタノール(4mL)及び1M ハイドロサルファイトナトリウム水溶液(3mL)を加え、15時間加熱還流した。放冷後、反応液に水(20mL)及び濃アンモニア水溶液(500μL)を加え、析出する固体をろ取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより5−[4−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾール及び5−[4−(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル]−1,3−オキサゾールの1:1混合物(258mg)を得た。
触媒量)を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過したのち、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、5−{4−[6−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]フェニル}−1,3−オキサゾール(17mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.3Hz),1.13−1.30(6H,m),1.38(6H,q,J=7.3Hz),1.55−1.67(6H,m),7.50(1H,s),7.89(2H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,s),8.32(1H,d,J=1.0Hz),8.42(2H,d,J=8.5Hz),8.48(1H,d,J=1.0Hz).
EI−MS m/z:552(M)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.87(1H,s),7.95(2H,d,J=8.5Hz),8.32(2H,d,J=8.5Hz),8.42(1H,brs),8.53(1H,s),8.54(1H,brs).
EI−MS m/z:388(M)+.
N1−(1−メチル−1−スルファニルエチル)−N1−{2−[(1−メチル−1−スルファニルエチル)アミノ]エチル}−2−[3−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1−ピラゾリル]アセタミド
2−アミノピリジン(1.88g)と2−ブロモ−4’−シアノアセトフェノン(4.48g)をエタノール(40mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.85g)を加え、10時間還流した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール=100:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルベンゾニトリル(3.82g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.94(1H,tt,J=1.0,6.8Hz),7.30(1H,ddt,J=1.0,6.8,9.0Hz),7.62(1H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=8.5Hz),8.16(2H,d,J=8.5Hz),8.56(1H,ddd,J=1.0,2.0,6.8Hz),8.60(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.94(1H,dddd,J=1.0,1.0,6.8,6.8Hz),7.29(1H,dddd,J=1.0,1.0,6.8,9.3Hz),7.62(1H,ddd,J=1.0,1.0,9.3Hz),7.98(2H,d,J=8.3Hz),8.20(2H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,dddd,J=1.0,1.0,1.0,6.8Hz),8.60(1H,s),10.02(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,d,J=6.6Hz),4.75(1H,dt,J=6.3,10.7Hz),5.18(1H,dd,J=1.2,4.4Hz),6.89(1H,dddd,J=1.2,1.2,6.8,6.8Hz),7.24(1H,dddd,J=1.2,1.2,6.6,9.0Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,ddd,J=1.2,1.2,9.0Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,s),8.52(1H,dddd,J=1.2,1.2,1.2,6.8Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.61(3H,d,J=1.0Hz),6.93(1H,dddd,J=1.0,1.2,6.8,6.8Hz),7.29(1H,dddd,J=1.0,1.2,6.8,9.0Hz),7.61(1H,d,J=9.0Hz),8.03(2H,d,J=7.8Hz),8.12(2H,d,J=7.8Hz),8.55(1H,dd,J=1.2,6.8Hz),8.56(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.94(3H,s),3.16(3H,s),5.89(1H,d,J=12.2Hz),6.91(1H,dddd,J=1.0,1.2,6.8,6.8Hz),7.26(1H,dddd,J=1.0,1.2,6.8,9.0Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,d,J=12.2Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz),8.03(2H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s),8.54(1H,dd,J=1.2,6.8Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.72(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,dt,J=1.0,6.8Hz),7.33(1H,ddd,J=1.2,6.8,9.0Hz),7.57(1H,dd,J=1.0,9.0Hz),7.68(1H,brs),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,s),8.43(1H,ddd,J=1.0,1.2,6.8Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.56(2H,s),6.89(1H,dd,J=1.2,2.2Hz),6.91(1H,tt,J=1.2,6.8Hz),7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,dd,J=1.2,2.2Hz),8.03(2H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,s),8.54(1H,ddd,J=1.2,2.2,6.8Hz).
ESI−MS m/z:300(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.04(2H,s),6.88(1H,d,J=2.2Hz),7.44(1H,t,J=6.8Hz),7.84(1H,d,J=2.2Hz),7.88(1H,d,J=7.1Hz),7.94(1H,d,J=8.6Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),8.06(2H,d,J=8.3Hz),8.82(1H,s),8.85(1H,d,J=6.8Hz),12.90−13.50(1H,br).
ESI−MS m/z:319(M+H)+.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.32(6H,s),1.34(6H,s),2.56(2H,s),2.72(2H,t,J=6.6Hz),3.57−3.85(8H,m),3.71(6H,s),5.30(2H,s),6.72(1H,d,J=2.4Hz),6.78(2H,d,J=8.6Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,dt,J=1.0,6.8Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,ddd,J=1.0,2.4,6.8Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,d,J=2.4Hz),7.87(2H,d,J=8.5Hz),7.93(2H,d,J=8.5Hz),8.20(1H,s),8.41(1H,d,J=6.8Hz).
ESI−MS m/z:777(M+H)+.
N1,N1−ジ(2−ピリジルメチル)−2−[3−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1−ピラゾリル]アセタミド
2−[3−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1−ピラゾリル]酢酸(51mg)と2,2’−ジピコリルアミン(32mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(56μL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール=20:1溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、標題化合物(58mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.61(2H,s),4.87(2H,s),5.43(2H,s),6.78(1H,dd,J=1.0,2.4Hz),6.90(1H,tt,J=1.0,6.8Hz),7.23−7.29(2H,m),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,ddt,J=1.0,4.9,6.8Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,ddt,J=1.0,1.7,7.8Hz),7.79(1H,dd,J=1.0,2.4Hz),7.83(1H,ddt,J=1.0,1.7,7.8Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),8.00(2H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,s),8.50(1H,ddd,J=1.0,1.0,4.9Hz),8.53(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),8.65(1H,ddd,J=1.0,1.0,4.9Hz).
ESI−MS m/z:500(M+H)+.
[ 123 I]6−ヨード−2−[4−(1H−3−ピラゾイル)フェニル]イミダゾ[1,
2−a]ピリジン注射液の製法
ヨウ化ナトリウム3.75μgを0.3mol/Lリン酸−ナトリウム緩衝液(pH5.5)1167μLに溶解し、ヨウ化ナトリウム(123I)液(検定日時放射能濃度;1
2.33GBq/mL)500μL、1mg/mL実施例25化合物の2−プロパノール溶液333μL及び0.1mg/mLクロラミンT水溶液333μLを加え、室温で5分間反応させた。反応終了後、エタノール1667μL及び塩酸833μLを加えて反応用ガラスバイアルにゴム栓及びアルミ栓を施栓し、70℃に加熱したヒーティングブロックに30分間置いて脱保護化した。脱保護化終了後施栓を解き、12mol/L水酸化ナトリウム水溶液750μL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2499μLを加えて液を中和し、更に注射用水8000μLを加えた。この液全量を、あらかじめ無水エタノール5mL及び注射用水5mLで活性化した固相抽出カラム(Empore C18 HD,3M)に減圧下(100Torr)通液し、反応用ガラスバイアルを注射用水5mLで洗浄した液全量も減圧下(100Torr)通液した。更に注射用水5mLを減圧下(100Torr)通液した。固相抽出カラムに無水エタノール0.5mL及び注射用水0.5mLを減圧下(500Torr)通液し、標題化合物を抽出した。次に、固相抽出カラムからの抽出液をHPLCに注入し、下記条件にて精製した。[移動相;ラインA:エタノール、ラインB:蒸留水、A:B=50:50、流速;2mL/min.、カラム温度;30℃、UV測定波長;275nm、カラム;CAPCELL PAK C18 UG120,5μm]
[ 123 I]6−ヨード−2−(4’−ジメチルアミノ−)フェニル−イミダゾ[1,2−
a]ピリジン( 123 I−IMPY)注射液の製法
1mg/mLに調整した6−トリブチルスタンニル−2−(4’−ジメチルアミノ−)フェニル−イミダゾ[1,2a]ピリジンのエタノール溶液150μLに、ヨウ化ナトリウム(123I)液(検定日時放射能濃度;13.50GBq/mL)90μL、1mol
/L塩酸水溶液/1%(w/v)過酸化水素水混液(10:3)195μLを加え、室温で60分間反応させた。100mg/mL亜硫酸水素ナトリウム水溶液60μLを加え反応を終了させ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液150μL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150μLを加えて液を中和した。反応液をHPLCに注入し、下記条件にて精製した。[移動相;ラインA:エタノール、ラインB:10mmol/Lリン酸水素二ナトリウム水溶液、A:B=50:50、流速;2mL/min.、カラム温度;30℃、UV測定波長;280nm、カラム;CAPCELL PAK C18 UG120,10×250mm,5μm]
脂溶性は放射性標識誘導体で画像を得る場合、そのコントラストに影響を与える重要なファクターとなる。pH7.4における脂溶性(log Do/w)は逆相カラムを装着し
た高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた方法に従って測定した。この時表1に示したlog Do/wが既知である化合物を脂溶性標準物質とし、この脂溶性標準物質と比較することにより、本発明化合物のlog Do/wを算出した。
発明化合物を60%メタノールで20μmol/L溶液とし、試料溶液とした。脂溶性標準物質も同様に20μmol/Lの標準溶液を調製した。
HPLCは2487DualλUV検出器を接続したセパレーションモジュールAlliance2690を用い、検出波長256あるいは300nMで分析を行った。またデータ解析はMillennium32を用いて行った(全てWaters Corporation製)。カラムはSymmetry C18、3.9×150mm(Waters Corporation製)を用い、移動相の流速が1.0mL/分の条件で分析した。この時用いた移動相は、20mM4−モルフォリン−プロパンスルホン酸(MOPS)バッファー(pH7.4)とメタノール濃度を40:60から15:85までの範囲で5段階に混合を変化させ、各混合比率で標準溶液及び試料溶液の保持時間を以下の式で算出した。
各メタノール濃度におけるキャパシティファクター(k’)は次のように計算した。
k’=(tR−tO)/tO
k’:キャパシティファクター
tR:試料の保持時間
t0:移動相のカラム通過時間
求められた脂溶性標準物質のlog kwとlog D7.4の相関式を、図1に示す。
図1の相関式から求めた本発明化合物の脂溶性を、表2に示す。
これより、本発明化合物は、血液脳関門を通過するのに最適な脂溶性を持ち、画像化に適した化合物群であることが示された。
溶液状態の合成Aβペプチドは試験管内で自発凝集し、アルツハイマー脳のアミロイドと同じβシート構造をもつ凝集体を形成する。そこで、本発明化合物のスクリーニング法として、化合物1の125I標識体(化合物23)を標品として用い、アミロイドβ蛋白凝集体への結合阻害活性を測定した。
アミロイドβ(1−40)ペプチド・塩酸塩(ペプチド研究所社製)を、精製水にて200μmol/L濃度に溶解した。この溶液に2倍濃度で調製したリン酸緩衝化生理食塩溶液(PBS(−))を等量添加して超音波処理後、37℃で4日間緩やかに攪拌し、合成アミロイドβ(1−40)凝集体を作製した。
結合実験方法は、試験管に500μL PBS、100μLの0.2%BSA/PBS溶液を添加した。被験物質をアスコルビン酸溶液(20%エタノールを含む5mmol/Lアスコルビン酸/PBS溶液)を用いて最終濃度0.038から10,000nmol/Lになるように希釈系列を作製し、これらを100μL試験管に添加した。ここに1nmol/L化合物23を100μL、更に反応時に1mLになるようにアスコルビン酸溶液100μL添加した。反応は、PBSにて500nmol/L濃度に調製した合成アミロイドβ(1−40)凝集体溶液を、全ての試験管に200μLずつ添加することによって開始した。また、非特異的結合はアスコルビン酸溶液を100μL添加する代わりに、化合物1をアスコルビン酸溶液で5μmol/Lに希釈した溶液を、試験管内に添加する
ことにより求めた(最終濃度500nmol/L)。
室温にて3時間インキュベートを行った後、セルハーベスター(Brandel社製M−24R)を用い、Whatman GF/Bフィルター(Whatman社製)を用いて反応液をろ過し、更に氷冷した約2mLの0.1mmol/Lアスコルビン酸を含むPBS溶液で3回洗浄した。化合物23が捕捉されているフィルターの領域を切り取り、ガンマカウンター(Wallac社製)にて放射能を測定した。
活性値は、アスコルビン酸溶液のみ添加した時のカウントを100%とした場合、50%まで阻害することができる濃度をIC50としてGraphPad Prism Ver.4.00(GraphPad Software,Inc.)を用いて算出した。結果を表2に示す。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の老人斑を構成するβアミロイドに対して結合活性があることが知られているIMPYやPIBの様な既知の化合物よりも強く阻害し、より強い結合活性を有することが示された。
アミロイドβ(1−40)ペプチド・塩酸塩(ペプチド研究所社製)15μmol/L及び被験物質1.6、8、40μmol/LをPBS(−)中、室温にて1日インキュベートした。その後、アミロイド形成量をチオフラビンT法にて測定した。測定値は薬物非添加群のアミロイド形成量に対する相対値(%)に換算した後、アミロイド形成の50%抑制濃度(IC50値)を算定した。また同様にアミリンタンパク(バッケム社製)10μmol/Lを用いて同様に操作し、IC50値を算定した。結果を表3に示す。これより本発明化合物でアミロイドβ(1−40)の凝集を阻害することが示された。
発明化合物がアミロイド凝集体の量に従い、特異的結合が上昇すること、更にこの結合が脳内成分から影響されることが無いことを確認する目的で、正常ラット脳ホモジネート存在下とホモジネート非存在下の2つの条件下で化合物3の123I標識体と123I−IMPYのアミロイドβ蛋白凝集体結合実験を行った。
正常ラットより摘出した脳組織の湿重量に対する5倍量のPBSを加えて、ホモジナイザーにてホモジネートを作製した。試験管にPBS(ホモジネート存在下条件:500μL,非存在下条件:600μL)、更にホモジネート存在下条件では、ラット脳ホモジネートを100μL添加した。ここに1.1μCi/mL濃度の123I標識体を100μ
L、更に反応時に1mLになるように、アスコルビン酸溶液を100μL添加した。Aβ凝集体2倍希釈系列溶液を試験管に200μLずつ添加して、反応開始とした。また、非特異的結合はアスコルビン酸溶液を100μL添加する代わりに、化合物1をアスコルビン酸溶液で5μmol/Lに希釈した溶液を試験管内に添加することにより求めた(最終濃度500nmol/L)。
全結合から非特異的結合を差し引き、更に非特異的結合で割ることにより、SN(Signal/Noise)比を算出し、アミロイドβ蛋白凝集体との関係を求めた(図2)。
化合物3の123I標識体及び123I−IMPYは、共にアミロイドβ蛋白凝集体の濃度に応じて結合量は増加した。また、正常ラット脳ホモジネート存在下でも結果に影響が見られないことから、正常脳成分からの影響が無く、アミロイドβ蛋白凝集体の濃度に依存して結合が上昇することが示された。また更に、試験例2で示したように高い結合活性を反映して、化合物3の123I標識体の方が高いSN値を示した。
アミロイドβ蛋白凝集体について円偏向二色性(CD)測定を実施し、二次構造解析を行った。
試験例2と同様の手法により合成アミロイドβ(1−40)凝集体を作製し、PBSで500nmol/L濃度に希釈調製した。更に、アミロイドβ(1−40)ペプチド・HCl塩を精製水に溶解し、100μmol/Lのアミロイドβ(1−40)溶液を調製した。CDスペクトル測定は、各溶液を2倍希釈し室温(約25℃)で測定波長は190〜250nmまでの範囲を測定した。ブランク測定は、PBS、あるいは精製水について実施した。測定後、各試料のCD値よりブランク値を差し引いてベースライン補正を実施した。更に、得られた各試料のCD補正値を用いて二次構造解析を行った。二次構造解析は、SELCON3を使用した。
アミロイドβ(1−40)凝集体懸濁液、並びにアミロイドβ(1−40)ペプチド溶液のCDスペクトルを図3に示した。また、得られたCDスペクトルを解析ソフトSELCON3を用いて二次構造解析を行った(表4)。これら二次構造解析の結果より、PBS中で凝集反応が進行することによりβシート構造が増加することが明らかとなった。
化合物23がβシート構造の量に依存して結合することを確認するため、βシート含量の異なるアミロイドβ凝集体を用いて結合量の比較を行なった。
酸性下で凝集させたアミロイドβ(1−40)は、βシート構造が少ない大きな凝集塊として存在すること、並びにpHを中性域にシフトしてもその構造は変化しないことが、Woodらにより報告されている(Wood SJ,J Mol Biol 256(5):870−877)。この報告を元に、PBS中で試験例2と同様の手法により作成した合成アミロイドβ(1−40)凝集体と、MES(2−Morpholinoethansulfonate)緩衝液中で同様の手法で凝集させた凝集体を調製した。
調製したそれぞれの凝集体溶液は使用時に、PBS製凝集体及びMES製凝集体を3:1、1:1、1:3(PBS製凝集体の割合は順に75、50、25%)になるように混合し、更にPBSで希釈して40μmol/Lとした。更に、PBS製凝集体及びMES製凝集体もそれぞれPBSで40μmol/Lに希釈した。
チオフラビン−T法による混合凝集体のβシート量は、96穴黒色ハーフエリアウェルプレート(NUNC社製)に40μmol/Lの凝集体溶液48.75μLと2mmol/Lのチオフラビン−T溶液1.25μLとを添加し、励起波長443nmにおける波長490nmの蛍光強度をマイクロプレートリーダー(MOLECULAR DEVICES社製)で測定した。
化合物23の各々のPBS及びMES中で作製した凝集体を混ぜ合わせた混合凝集体に対する結合量は、試験例5のアミロイドに対する結合実験と同様の方法を用いて実施した。
化合物23の混合凝集体に対する特異的結合量と非特異的結合量、並びに混合凝集体の蛍光強度を図4に示す。混合凝集体の蛍光強度は、βシート構造が豊富とされるPBS製凝集体の増加に伴って増大し、化合物24の特異的結合量もまた同様の傾向を示した。このことから、化合物23の特異的結合は凝集体中のβシート量の増加に従って増加し、アミロイドβ凝集体への結合がβシート構造に依存していることが確認された。
アルツハイマー病脳の入手
Biochain社(米国)より市販されているヒトアルツハイマー病変組織由来全蛋白質(Temporal Cortex)を用いて実施した。
結合実験方法:試験例2と同様の手法により実施した。被験化合物は、20%エタノールを含む200mmol/Lアスコルビン酸/PBS溶液を用いて、反応試験管内で0.00019nMから200nMになるように4倍希釈系列を作製し、125I標識被験化合物は、反応試験管内で0.5nmol/Lになるようにアスコルビン酸溶液で希釈し使用した。PBSにて希釈したアルツハイマー病脳ホモジネートを全ての試験管に添加して反応を開始した。非特異的結合は反応試験管中200nmol/Lになるように化合物1を添加して同様に操作したときのカウントとした。
被験物質が125I標識された被験物質と構造が同一であることから、全く同様にアミロイド凝集塊に結合すると考えられるため、被験物質も全て125I標識被験物質として換算し、カウントデータを補正してGraphPad Prism Ver.4.00(GraphPad Software,Inc.)で解析して結合パラメータ(Kd、Bmax)を算出した。結果を表6に示した。
これより、既知化合物125I−IMPYよりもアルツハイマー病脳に対して高い結合活
性を持つことが示された。
Biochain社(米国)より市販されているヒトアルツハイマー病変組織由来全蛋白質(側頭葉)を用いて、実験を実施した。
結合実験方法:125I標識被験化合物を前述のアスコルビン酸溶液で希釈し、反応試験管中内で0.5nmol/Lになるように添加した。更にそこにPBSにて希釈したアルツハイマー病変組織由来全蛋白質を試験管内で50μgprotein/Lになるように添加して反応を開始し、室温10分間反応させた後、前記の試験法と同様に吸引ろ過することにより反応を停止させた。また、非特異的結合は、反応試験管中200nmol/Lになるように化合物1を添加し、同様に操作した時の結合量とした。結果を図6に示す。
これより、本発明化合物は既知化合物125I-IMPYよりも、短時間のインキュベートの条件でアルツハイマー病脳に対して特異的結合する量が大きく、結合速度が高いことが示された。これは生体内に投与した際、短時間で脳に取り込まれ速やかに消失しなければならない放射性薬剤にとって、適した性質である。
Wistar系雄性ラットを日本エスエルシー株式会社から入荷後、水及び餌(市販の固形飼料:船橋農場製F−2)が自由摂取できる状態で7日間、環境に馴化させた後、非絶食状態で実験に用いた。(実験時8週齡)
化合物23、化合物24、及び[125I]−IMPYを、それぞれ40mMのアスコル
ビン酸及び0.1%Tween80を含む溶液で100μCi/200μLになるように調製し、無麻酔下ラット尾静脈から投与した。投与後2、5、10、20、40、60、120分後にハロタン麻酔下、断頭し、直ちに脳及び血液を取り出した。脳を左右に2等分し、それぞれの重量を測定した。右脳をバイアルにいれ、ガンマカウンターにて測定した。投与量に対する割合として、各組織の放射能を%I.D.あるいは組織重量で割った%I.D./g組織重量として算出した。
脳内放射能の経時的変化を表7に示す。全ての誘導体で、ラット脳へ良好な取り込みを示し、その後急速なクリアランスを示している。アミロイド凝集塊が無い正常脳で、このような動態を示すことは、アルツハイマー患者に投与した時、アミロイドに結合した放射性リガンドは脳内に留まるが、アミロイド沈着が無い部分では放射性リガンドが急速にクリアランスされ、短時間内にコントラストが高いアミロイドの分布像を示す。
ラット脳内に取り込まれた化合物を分析した。ラット体内分布試験で得られたラット左脳を用いてポッター型ホモジネーザーにて、40mmol/Lアスコルビン酸含有PBSを質重量当り4倍量添加し、ホモジネートを行った。ホモジネートの容量に対して4倍のアセトニトリルをそれぞれ添加してろ過により徐タンパク後、逆相TLC(Whatman KC18F)にてアセトニトリル層を展開した。TLCはイメージングプレートにコンタクトし、放射能をBAS−1800(富士フイルム株式会社)で検出した。投与後2,5,40,60,120分後の脳ホモジネートをアセトニトリルで徐タンパク後、抽出された放射性物質を薄層クロマトグラフィー(KC18F、Whatman)で分析した。
脳に集積した放射性物質を抽出し、TLC分析した結果を図5に示す。本発明化合物は
、脳内で代謝物が確認できず大部分が未変化体のまま存在していることを示す。一方125I−IMPYは脳内に複数の代謝物がみられ、投与後の時間経過に従って、代謝物の割合が大きくなることが確認された。
肝ミクロソームの入手
In Vitro Technologies社より市販されている肝ミクロソーム(Pooled human Liver Microsomes、Male CD1 mouse、Male Wister Rat)を用いて実施した。
化合物23、化合物24、[125I]−IMPYを、それぞれMilli Q水で11μCi/mL(5nmol/L)になるように調製した。
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)生成系の調製
100mM グルコース6−リン酸と10nmol/L NADPH混合溶液に当量の100nmol/L塩化マグネシウムを混合し、グルコース6−リン酸脱水素酵素を終濃度10unit/mLにし、用時調製した。
方法:ガラス製試験管に0.167nmol/L EDTA/0.33M リン酸カリウム緩衝液150μL、MilliQ水200μL、0.005あるいは0.5mg protein/mLミクロソーム懸濁液を50μL、被験物質溶液50μLを添加した。37℃で2分間プレインキュベートした後、NADPH生成系を50μL添加し、反応開始とした。任意の時間で当量のアセトニトリルを添加し、反応を終了した。代謝された量を測定するため、ガラスチューブに反応液50μLを採取し、更に飽和アスコルビン酸エタノール溶液を25μL添加した後、逆相TLC(Whatman KC18F)を用いて80%メタノールで展開した。TLCはイメージングプレートにコンタクトし、放射能をBAS−1800(富士フイルム株式会社)で検出した。解析はGraphPad Prism Ver.4.00(GraphPad Software,Inc.)で解析して代謝速度を算出した。結果を表8に示す。
各化合物は、動物種間で大きな違いがないことが明らかになった。化合物24は代謝速度が非常に小さく、代謝安定性が極めて高い。そのため特に動物種による代謝の影響が少ないのみならず、年齢や疾患による代謝酵素の変動が薬物動態に及ぼす影響が少ないと考えられる。また、代謝安定性が高いことは治療薬投与による代謝酵素誘導された場合の影響を最小限にすることができる。以上のことは、アルツハイマー治療薬をモニタリングすることができる本発明化合物の目的に合致するものである。
Claims (21)
- X1、X2、又はBを含む環に少なくとも1個のハロゲン原子を有するものである請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- X1、X2、又はBを含む環に少なくとも1個の放射性核種を有するものである請求項1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- 放射性核種が、放射性のハロゲン原子及び放射性の遷移金属原子から選ばれるものである請求項3記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- X1が、置換基を有していてもよい6員環―5員環の2環性複素環式基である請求項1
〜4のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。 - X1が、置換基を有していてもよい、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基又はベンズイミダゾリル基である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- X1で示される2環性の複素環式基上の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基
、アルキルスズ基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルキルカルボニルアミノ基及びキレート形成基から選ばれる1〜3個の置換基である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。 - Bを含む環が、置換基を有していてもよい含窒素5員芳香族複素環である請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- Bを含む環が、置換基を有していてもよい、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基である請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- Bを含む環上の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びキレート形成基から選ばれる1〜3個の置換基である請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有する医薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するイメージング剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアミロイドイメージング剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアミロイドーシスの予防及び/又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアミロイドが凝集又は沈着することに起因する疾患の予防及び/又は治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を含有するアルツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、II型糖尿病、透析アミロイドーシス、AAアミロイドーシス、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、マックス・ウエルズ症候群、限局性心房性アミロイド、甲状腺髄様癌、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシス、ALアミロイドーシス、AHアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、家族性地中海熱、パーキンソン病、タウオパチー、ALS又はCAGリピート病の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はそれらの遷移金属配位体を用いて、被検体とアミロイドとの結合性またはアミロイドの凝集並びに/若しくは沈着の程度を検出・測定することを特徴とするアミロイドが凝集又は沈着することに起因する疾患の予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法。
- 前記検出・測定が、インビトロ又はインビボで行われるものである請求項19記載のスクリーニング方法。
- 請求項19又は20記載のスクリーニング方法により、スクリーニングされた物質を含有するアミロイドが凝集及び/又は沈着することに起因する疾患の予防及び/又は治療薬。
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Cited By (5)
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WO2010128595A1 (ja) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | 富士フイルムRiファーマ株式会社 | 放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法 |
CN103450111A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-18 | 温州大学 | 一种苯并噻唑杂环化合物的绿色合成方法 |
JP2013256491A (ja) * | 2012-05-14 | 2013-12-26 | Kyoto Univ | 不安定プラークへの選択的集積性に優れる化合物 |
JP2017161416A (ja) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 |
JP2019123675A (ja) * | 2018-01-12 | 2019-07-25 | 上海富吉医療器械有限公司Shanghai Chartwell Medical Instrument Co., Ltd. | 放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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JPN6010054401, Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds 1994, Proceedings of the International, 1995, pp.635−639 * |
JPN6010054404, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, pp.656−671 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010128595A1 (ja) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | 富士フイルムRiファーマ株式会社 | 放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法 |
JP2013256491A (ja) * | 2012-05-14 | 2013-12-26 | Kyoto Univ | 不安定プラークへの選択的集積性に優れる化合物 |
CN103450111A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-18 | 温州大学 | 一种苯并噻唑杂环化合物的绿色合成方法 |
JP2017161416A (ja) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | 日本メジフィジックス株式会社 | ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤の定量方法及び放射性医薬品製剤の製造方法 |
JP2019123675A (ja) * | 2018-01-12 | 2019-07-25 | 上海富吉医療器械有限公司Shanghai Chartwell Medical Instrument Co., Ltd. | 放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤 |
KR20200109335A (ko) * | 2018-01-12 | 2020-09-22 | 상하이 차트웰 메디컬 인스트루먼트 컴퍼니 리미티드 | 방사성 핵종 표지 화합물 및 이것을 함유하는 이미징제 |
KR102428569B1 (ko) * | 2018-01-12 | 2022-08-03 | 상하이 차트웰 메디컬 사이언스 앤 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 방사성 핵종 표지 화합물 및 이것을 함유하는 이미징제 |
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