JP2017160201A

JP2017160201A - 徐放性製剤

Info

Publication number: JP2017160201A
Application number: JP2017054363A
Authority: JP
Inventors: 智康布藤; Tomoyasu Nunofuji; 光平; Hikari Taira; 清太郎水上; Seitaro Mizukami; 直之村田; Naoyuki Murata
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2017-03-21
Publication date: 2017-09-14
Also published as: US20180228732A1; AR079657A1; KR20120098906A; EP2515878B1; EA201290372A1; EA020865B1; JP2016029045A; TN2012000255A1; US20120302508A1; CN107412725A; CO6551752A2; JP6472730B2; CN102665690A; SG181436A1; ES2434315T3; MX2012006441A; CA2785021A1; BR112012014947A2; ECSP12011992A; TW201125575A

Abstract

【課題】副作用の軽減、投与回数の減少による患者の利便性向上や苦痛解消、及び長期間にわたる薬効発揮が可能な徐放性製剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるメタスチン誘導体又はその塩及び重量平均分子量が約５,０００〜約４０,０００、好ましくは約６０００〜２００００である乳酸—グリコール酸共重合体又はその塩を含有する徐放性製剤。Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（I）【効果】前記製剤は、前記メタスチン誘導体又はその塩の安定した徐放性による薬効発揮が可能となり、投与回数の減少による患者の利便性が向上した製剤として使用できる。【選択図】なし

Description

本発明は、癌などの治療に有効な新規徐放性製剤等に関する。

優れたメタスチン様活性を有する安定なメタスチン誘導体としては、例えば特許文献１
に記載の化合物が知られている。また、メタスチンもしくはその誘導体を含有する徐放性
製剤としては、例えば特許文献２に記載の製剤が知られている。

ＷＯ０７／７２９９７号ＷＯ０２／８５３９９号

薬効を得るために高投与量を必要としないことによる副作用の軽減、投与回数の減少に
よる患者の利便性向上や苦痛解消、長期間にわたる薬効発揮といった効果を得るため、メ
タスチン誘導体が長期間にわたり徐放され、臨床上の医薬として優れた性質を示す徐放性
製剤の開発が望まれている。

本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、メタスチン誘導体又はその
塩及び重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸―グリコール酸共重
合体またはその塩を含有する本願徐放性製剤が、例えば医薬効果、安全性、安定性、投与
量、投与形態、使用方法等の臨床医薬として求められる性質において、優れた性質を有し
ていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次のような徐放性製剤、その製造方法などに関する。
〔１〕式：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ （I）
で表される化合物（本明細書中、化合物（I）と略記することがある）又はその塩と、重
量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸―グリコール酸共重合体また
はその塩を含有する徐放性製剤；〔２〕乳酸―グリコール酸共重合体又はその塩の重量平
均分子量が約６,０００ないし約２０,０００である上記〔１〕記載の徐放性製剤；

〔３〕乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩におけるグリコール酸含有量が０重量％
を超え約６０重量％以下である上記〔１〕記載の徐放性製剤；〔４〕乳酸―グリコール酸
共重合体におけるグリコール酸含有量が約５重量％以上約５０重量％以下である上記〔１
〕記載の徐放性製剤；

〔５〕癌の治療又は予防剤である上記〔１〕記載の徐放性製剤；
〔６〕非経口投与剤である上記〔１〕記載の徐放性製剤；
〔７〕式：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ （I）
で表される化合物又はその塩を含む内水相と、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩
を含む油相とからＷ／Ｏエマルションを製造し、該Ｗ／Ｏエマルションをさらに乳化して
得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥法に付すことを特徴とする上記〔１〕記載の
徐放性製剤の製造方法；及び〔８〕Ｗ／Ｏエマルションを３１℃以上の温度で製造するこ
とを特徴とする上記〔７〕記載の製造方法。
また、本発明は次のような態様の徐放性製剤、治療方法などにも関する。
〔９〕化合物（I）又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００で
ある乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を含有する徐放性製剤であって、約０．
０１ないし約４ｍｇ／ｋｇ体重の量の化合物（Ｉ）またはその塩が、３週間以上（好まし
くは１ヶ月）に１回の間隔で患者に投与されるように用いられる徐放性製剤；
〔１０〕Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを用いる方法で製造される上記〔９〕記載の徐放性製剤
；
〔１１〕化合物（I）又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００
である乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を含有する徐放性製剤であって、約０
．０９ないし約１．８ｍｇ／ｋｇ体重の量の化合物（Ｉ）またはその塩が、１２週間以上
（好ましくは３ヶ月）に１回の間隔で患者に投与されるように用いられる徐放性製剤；
〔１２〕癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵
巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍）、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵
炎、膵癌）、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代
謝異常または分娩異常の治療または予防に用いられる上記〔１〕〜〔６〕及び〔９〕〜〔
１１〕のいずれかに記載の徐放性製剤；
〔１３〕マイクロカプセル製剤である上記〔１２〕記載の徐放性製剤；及び
〔１４〕哺乳動物に対して上記〔１２〕または〔１３〕記載の徐放性製剤の有効量を投与
すること特徴とする、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、
前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍）、膵臓疾患（例えば、急性
または慢性膵炎）、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、
脂質代謝異常または分娩異常の治療または予防方法。

本発明の徐放性製剤は、長期にわたって化合物（Ｉ）またはその塩の安定した徐放性を
示し、また長期にわたって化合物（Ｉ）またはその塩の薬効を発揮する。また、本発明の
徐放性製剤は投与回数の減少により患者の利便性が向上した、臨床上の医薬として優れた
製剤である。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に用いられる下記式（Ｉ）：
（Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ （Ｉ）
（配列番号：１）で表されるメタスチン誘導体（本明細書中、化合物（Ｉ）と略記するこ
とがある）またはその塩は公知のペプチド合成法によって製造することができ、より具体
的にはＷＯ０７／７２９９７号に記載の方法により製造することができる。

本発明に用いられる化合物（Ｉ）は塩を形成していてもよく、化合物（Ｉ）が形成する
塩としては、とりわけ薬理学的に許容される塩が好ましい。この様な塩としては、例えば
無機酸（例えば塩酸、りん酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、有機酸（例えば酢酸、ギ酸、
プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、
安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩、無機塩基との塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩）、有機塩基との塩（例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン）が用いられる。
本発明に用いられる化合物（Ｉ）が形成する塩の好ましい例としては、酢酸との塩が挙
げられる。

本発明の徐放性製剤は、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸
―グリコール酸共重合体（本明細書中、乳酸―グリコール酸共重合体と略記することがあ
る）またはその塩を含有する。

本発明において乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩とは、乳酸とグリコール酸と
から構成される重合体またはその塩を意味する。本発明に用いられる乳酸―グリコール酸
共重合体におけるグリコール酸含有量は０重量％を超え約６０重量％以下であるが、好ま
しくは約１重量％以上約５５重量％以下、より好ましくは約５重量％以上約５０重量％以
下であり、さらに好ましくは約１５重量％以上約３５重量％以下であり、特に好ましくは
約２５重量％である。
本発明に用いられる乳酸―グリコール酸共重合体の重量平均分子量は約５,０００ない
し約４０,０００であるが、好ましくは約５,０００ないし約３０,０００であり、さらに
好ましくは約６,０００ないし約２０,０００である。
乳酸―グリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましく
は約１.２ないし約４.０、さらに好ましくは約１.５ないし約３.５である。
本明細書で用いられる重量平均分子量および分散度は、ゲル浸透クロマトグラフィー（
ＧＰＣ）で測定した値を意味する。重量平均分子量及び各重合体含有量は、例えば、単分
散ポリスチレンを基準物質としてＧＰＣで測定したポリスチレン換算の重量平均分子量及
びそれらから算出した各重合体含有量である。重量平均分子量及び各重合体含有量の測定
は、例えば、高速ＧＰＣ装置（東ソー(株)製；ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ）で行うことがで
き、カラムはSuperH4000×２及びSuperH2000(何れも東ソー(株)製)を使用することができ
る。移動相としては、テトラヒドロフランを用いることができ、流速は０．６ mL/minと
することができる。検出方法では示差屈折率を用いることができる。
なお、乳酸―グリコール酸共重合体としては市販品を用いることができる。

本発明において乳酸―グリコール酸共重合体は塩であってもよい。塩としては、例えば
、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン
等の塩基性アミノ酸類）との塩、または遷移金属（例、亜鉛、鉄、銅）との塩および錯塩
が挙げられる。

本発明の徐放性製剤は、具体的には、化合物（Ｉ）またはその塩と、乳酸―グリコール
酸共重合体またはその塩とを混合し、必要に応じて成形することによって製造される。こ
こで、化合物（Ｉ）またはその塩の使用量が、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩
に対して例えば、約０.０１ないし約５０％(ｗ／ｗ)、好ましくは約０.１ないし約３０
％（ｗ／ｗ）である。

以下に、本発明の徐放性製剤の製造法を詳述する。

（１）棒状成形物等の製造法。

（１−ａ）
乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を有機溶媒（好ましくはジクロロメタン等）
に溶解し、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶液を添加後乳化する。得られたエマルション
を真空乾燥し、化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩と
が均一に分散された粉末を得る。この粉末を加温し、冷却することにより、円盤状、フィ
ルム状、棒状（ロッド状）等に成形する。加温温度は例えば、約５０ないし約１００℃、
冷却温度は例えば約０ないし約４０℃である。化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、化
合物（Ｉ）またはその塩の種類、所望の薬理効果及び効果の持続期間等により異なるが、
乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩に対して例えば約０.０１ないし約５０％（ｗ
／ｗ）、好ましくは約０.１ないし約３０％(ｗ／ｗ) 、特に好ましくは約１ないし約２０
％（ｗ／ｗ）である。

（１−ｂ）
乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を有機溶媒（好ましくはジクロロメタン等）
に溶解し、化合物（Ｉ）またはその塩を均一に分散させる。得られる分散液を真空乾燥し
、化合物（Ｉ）またはその塩が均一に分散された乳酸―グリコール酸共重合体またはその
塩との粉末を得る。この粉末を加温し、冷却することにより、円盤状、フィルム状、棒状
（ロッド状）等に成形する。加温温度、冷却温度、および化合物（Ｉ）またはその塩の使
用量は、前記（１−ａ）と同様である。

（２）マイクロカプセル（マイクロスフェアとも称する）の製造法。
（２−ａ）水中乾燥法
マイクロカプセルは（ｉ）化合物（Ｉ）またはその塩を含む内水相と、乳酸―グリコー
ル酸共重合体またはその塩を含む油相とからなるＷ（内水相）／Ｏ（油相）エマルション
を乳化して得られるＷ（内水相）／Ｏ（油相）／Ｗ（外水相）エマルション、又は（ii）
化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩とを含む油相を乳
化して得られるＯ（油相）／Ｗ（外水相）エマルションを、水中乾燥法に付することによ
って製造される。
上記（i）、即ち、化合物（Ｉ）またはその塩を含む内水相と、乳酸―グリコール酸共
重合体またはその塩を含む油相とからなるＷ／Ｏエマルションは、以下のようにして製造
される。
まず、化合物（Ｉ）またはその塩を水に溶解、分散又は懸濁し、内水相を製造する。化
合物（Ｉ）またはその塩の水中の濃度は、例えば０.００１ないし９０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは０.０１ないし８０％（ｗ／ｗ）である。
上記化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類、所望の
薬理効果及び効果の持続期間等により異なるが、乳酸―グリコール酸共重合体またはその
塩に対して、例えば約０.０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１ないし約３
０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約１ないし約２０％（ｗ／ｗ）である。
必要であれば、化合物（Ｉ）またはその塩のマイクロカプセルへの取り込みを上げるた
めに、内水相にゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールあるいは
塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、ヒスチジン、リジン等）等の薬物保持物質を加えて
もよい。該薬物保持物質の添加量は、化合物（Ｉ）またはその塩に対し、通常約０.０１
ないし約１０重量倍である。
また、必要であれば、内水相にアミノ酸（例、トリプトファンあるいはアルギニン）を
添加してもよい。該アミノ酸を添加することにより、本発明の徐放性製剤投与後における
初期（投与から２週間後程度まで）における化合物（Ｉ）またはその塩の血中濃度の低下
を防ぐことができる場合がある。該アミノ酸の添加量は、化合物（Ｉ）またはその塩に対
し、通常約０．０１ないし約１０重量倍、好ましくは約０．０５ないし約１０重量倍、さ
らに好ましくは約０．１ないし約５重量倍である。
内水相は、一旦凍結乾燥して粉末状態とした後、適当な濃度となるように水を添加して
溶解して用いてもよい。

別に、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を有機溶媒に溶解し、油相を製造する
。
前記有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素）、脂肪酸エステル（例えば酢酸エ
チル、酢酸ブチル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）が挙げら
れ、中でもジクロロメタンが好ましい。
有機溶媒中の乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の濃度は、該乳酸―グリコール
酸共重合体またはその塩の種類及び重量平均分子量、有機溶媒の種類により異なるが、［
乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の重量／（有機溶媒の重量＋乳酸―グリコール
酸共重合体またはその塩の重量）］（×１００％）で表される値は、通常約０.０１ない
し約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。前記油
相は不溶物を含まないことが望ましい。
このようにして得られる乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の有機溶媒溶液（油
相）に、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶液、分散液又は懸濁液（内水相）を添加し、ホ
モミキサー等で分散、乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを製造する。
Ｗ／Ｏエマルションの製造を室温（約１９〜２５℃）で行った場合には、製造されたＷ
／Ｏエマルションは経時的に後述の二次乳化には好ましくない態様（例、ゲル状）に変化
し、高い収率でマイクロカプセルを製造することが困難となる場合がある（ここで収率と
は、Ｗ／Ｏエマルションのために使用した化合物（Ｉ）またはその塩の重量に占める、マ
イクロカプセルに含まれる化合物（Ｉ）またはその塩の重量の割合を指す）。
上記変化を防止するためには、Ｗ／Ｏエマルションを３１℃以上（好ましくは３１〜３
３℃）の温度で製造することが好ましい。
一方、上記（ii）、即ち、化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸―グリコール酸共重合体ま
たはその塩とを含む油相は、以下のようにして製造される。
まず、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の有機溶媒溶液を製造する。該有機溶
媒としては、上記Ｗ／Ｏエマルションを製造する際に用いた有機溶媒と同様のものが用い
られる。
有機溶媒溶液中の乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の濃度は、該乳酸―グリコ
ール酸共重合体またはその塩の種類及び重量平均分子量、有機溶媒の種類によって異なる
が、［乳酸―グリコール酸共重合体の重量／（有機溶媒の重量＋乳酸―グリコール酸共重
合体の重量）］（×１００％）で表される値は、通常約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ
）、好ましくは約１ないし約６０％（ｗ／ｗ）である。
次に、化合物（Ｉ）またはその塩を乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の有機溶
媒溶液に溶解あるいは懸濁して油相を製造する。油相の製造は、化合物（Ｉ）またはその
塩をアルコールに溶解した溶液を乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩の有機溶媒溶
液に溶解あるいは懸濁することによっても製造できる。化合物（Ｉ）またはその塩を溶解
するアルコールとしては、例えばメタノールが挙げられる。上記アルコールとして、酢酸
を含有した酢酸−アルコール混合溶液（例、酢酸−メタノール混合溶液）を使用すること
もできる。該酢酸−アルコール混合溶液における酢酸の含有量は通常アルコール重量の約
０．１ないし約１００倍量である。該酢酸−アルコール混合溶液にアミノ酸（トリプトフ
ァンあるいはアルギニン等）を添加してもよい。該アミノ酸を用いることにより、本発明
の徐放性製剤投与後における初期（投与から２週間後程度まで）における化合物（Ｉ）ま
たはその塩の血中濃度の低下を防ぐことができる場合がある。該アミノ酸の添加量は、通
常アルコール重量の通常約０．０００２ないし約０．２重量倍、好ましくは約０．００１
ないし約０．２重量倍、さらに好ましくは約０．００１ないし約０．０５重量倍である。
化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の乳酸―グリコール
酸共重合体またはその塩に対する割合が上記（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションを製造する場合と
同様になるように選択すればよい。

ついで上記の（i）Ｗ／Ｏエマルション又は（ii）油相を、外水相に添加し、ホモミキ
サー等を用いて分散、乳化（二次乳化）し、それぞれのエマルション（以下では、Ｗ／Ｏ
エマルションから得られるエマルションをＷ／Ｏ／Ｗエマルション、（ii）の油相から得
られるエマルションをＯ／Ｗエマルションと呼ぶことがある）を製造する。
外水相の使用量は、通常上記Ｗ／Ｏエマルション又は油相の約１ないし約１０，０００
容量倍、好ましくは約１０ないし約５，０００容量倍、特に好ましくは約５０ないし約１
，０００容量倍である。
外水相中には、通常乳化剤を添加する。該乳化剤としては、一般的に安定なＷ／Ｏ／Ｗ
エマルション又はＯ／Ｗエマルションを形成し得るものであればよく、例えばアニオン性
界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、
ヒアルロン酸が挙げられるが、中でもポリビニルアルコールが好ましい。外水相中の乳化
剤の濃度は、通常約０.００１ないし約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約
１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０.０５ないし約５％（ｗ／ｗ）である。

このようにして得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルション（以下、これら
を単にエマルションと略記する場合がある）を水中乾燥法に付すことにより、これらエマ
ルションに含まれる有機溶媒を除去してマイクロカプセルを製造することができる。

また、前記したＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルションを用いる方法の他に、
化合物（Ｉ）またはその塩を含む固相と、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を含
む油相とからなるＳ（固相）／Ｏ（油相）エマルションを水中乾燥法に付すことによって
も製造することもできる。

まず乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を有機溶媒に溶解し、得られる有機溶媒
液中に化合物（Ｉ）またはその塩を分散させる。この際、化合物（Ｉ）またはその塩と乳
酸―グリコール酸共重合体またはその塩との使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の乳酸
―グリコール酸共重合体またはその塩に対する割合が上記（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションを製
造する場合と同様になるように選択すればよい。該有機溶媒としては、前記Ｗ／Ｏエマル
ションを製造する際に用いた有機溶媒と同様のものが用いられる。また、化合物（Ｉ）ま
たはその塩を前記有機溶媒液中に均一に分散させるため、例えば超音波照射、タービン型
撹拌器、ホモジナイザー等が用いられる。
次いでこのようにして調製されたＳ／Ｏエマルションを、更に外水相に添加し、例えば
超音波照射、タービン型撹拌器、あるいはホモジナイザー等を用いて、分散、乳化し、エ
マルション（以下ではＳ（固相）／Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルションと呼ぶことがあ
る）を製造する。以後、油相溶媒を蒸発させマイクロカプセルを製造する。この際の水相
体積は、一般的には油相体積の約１倍ないし約１０,０００倍から選ばれる。更に好まし
くは約１０倍ないし約５,０００倍、特に好ましくは約５０倍ないし約１,０００倍から選
ばれる。
上記外水相中には、前記乳化剤を加えてもよい。外水相の使用量、外水相に添加される
乳化剤の種類および濃度は、前記Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを製造する場合と同様である。
このようにして得られるＳ／Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥法に付すことにより、有機
溶媒を除去して、マイクロカプセルを製造することができる。

Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション、Ｏ／Ｗエマルション、Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションを用いて得ら
れるマイクロカプセルは、遠心分離、篩過あるいは濾過により分取した後、必要に応じて
、マイクロカプセルの表面に付着している乳化剤等を蒸留水による洗浄で除去する。その
後、マイクロカプセルを蒸留水等に分散して凍結乾燥し、必要に応じて、加温してマイク
ロカプセル中の水分及び有機溶媒を更に除去する。加温は減圧下に行ってもよい。加温条
件としては、用いた乳酸―グリコール酸共重合体のガラス転移温度以上で、マイクロカプ
セルの各粒子が互いに付着しない程度の温度で加熱乾燥する。好ましくは、乳酸―グリコ
ール酸共重合体またはその塩のガラス転移温度からガラス転移温度より約３０℃高い温度
の範囲で加熱乾燥する。ここでガラス転移温度とは、示差走査熱量計を用い、加温速度毎
分１０ないし２０℃で昇温した際に得られる中間点を云う。

（２−ｂ）相分離法
本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前記（２−ａ）の水中乾燥法に記
載したＷ／Ｏエマルションにコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマイクロカプセ
ルを析出，固化させる。該コアセルベーション剤は油相体積の約０．０１〜約１，０００
倍、好ましくは約０．０５〜約５００倍、特に好ましくは約０．１〜約２００倍から選ば
れる。
コアセルベーション剤としては、有機溶媒と混和する高分子系，鉱物油系または植物油
系の化合物等で本発明の生体内分解性ポリマーを溶解しないものであれば特に限定はされ
ない。具体的には、例えば、シリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナッ
ツ油，アマニ油，鉱物油，n-ヘキサン，n-ヘプタンが用いられる。これらは２種類以上混
合して使用してもよい。
このようにして得られたマイクロカプセルを分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄し
てコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥する。もしくは、前記（２−ａ）の水中乾
燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥する。

（２−ｃ）噴霧乾燥法
本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前記（２−ａ）の水中乾燥法に記
載したＷ／Ｏエマルションをノズルで噴霧することによりスプレードライヤー（噴霧乾燥
器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させる。該ノ
ズルとしては、例えば、二流体ノズル型，圧力ノズル型，回転ディスク型がある。この後
、必要であれば、前記（２−ａ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍
結乾燥、さらには加温乾燥してもよい。
上述のマイクロカプセル以外の剤形として前記（２−ａ）の水中乾燥法に記載したＷ／
Ｏエマルションを、例えば、ロータリーエヴァポレーターを用いて真空度を調節しながら
有機溶媒および水を蒸発させて乾固した後、ジェットミルなどで粉砕して微粒子（マイク
ロパーティクル）としてもよい。
さらには、粉砕した微粒子を前記（２−ａ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を
行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよい。

前記（２−ａ）、（２−ｂ）または（２−ｃ）で製造したマイクロカプセルを蒸留水等
に分散する際には、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止
剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例えばコーンス
ターチ）、ヒアルロン酸あるいはこのアルカリ金属塩等の水溶性多糖；グリシン、フィブ
リン、コラーゲン等のタンパク質；塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等の無機塩類
が挙げられる。なかでも、マンニトールが好ましい。凝集防止剤の使用量は、マイクロカ
プセル１００重量部に対して、好ましくは約２ないし約１００重量部、さらに好ましくは
約１０ないし約２５重量部である。
また、マイクロカプセルは、前記（１−ａ）の場合と同様に、加温後、冷却することに
より、円盤状、フィルム状、棒状（ロッド状）等に成形することもできる。

マイクロカプセルにおける化合物（Ｉ）またはその塩の含量については特に制限はない
が、1ヶ月型徐放性製剤については例えば約４重量％以上約１０重量％以下であり、好ま
しくは約６重量％以上約１０重量％以下である。

前記した各種製造法において、有機溶媒に乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を
溶解する際に、該有機溶媒に酸化亜鉛を添加してもよい。
酸化亜鉛の使用量は、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩１００重量部に対し、
例えば約０．０１ないし約１００重量部、好ましくは約０．１ないし約２０重量部である
。
また、酸化亜鉛の粒子径は、通常約０．００１ないし約１０μｍ、好ましくは約０．０
０５ないし約１μｍである。
このように、酸化亜鉛を使用して得られる徐放性製剤は、「薬物取り込み率が高い」、
「長期にわたって持続的に薬物を放出できる」等の優れた性質を有する。
本発明の徐放性製剤を製造する際に、化合物（Ｉ）またはその塩を、揮発性の塩類例え
ば酢酸アンモニウムの水溶液に溶解し、凍結乾燥して用いてもよい。
このように酢酸アンモニウムで処理して得られる化合物（Ｉ）またはその塩の凍結乾燥
品は、粒子径が小さく、優れた操作性を有するので、徐放性製剤を製造する際に有利であ
る。

こうして得られる本発明の徐放性製剤は、所望により製剤学的に許容される添加剤（例
えば、安定化剤、保存剤、無痛化剤）を適宜、含有していてもよい。本発明の徐放性製剤
の剤型としては、例えば非経口投与剤（例えば注射剤、埋め込み剤、坐剤）、経口投与剤
（例えばカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の
液剤）が挙げられる。前記安定化剤としては、例えばヒト血清アルブミン、ポリエチレン
グリコールが；保存剤としては、例えばベンジルアルコール、フェノールが；無痛化剤と
しては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインがそれぞれ挙げられる。本発明の
徐放性製剤における化合物（Ｉ）またはその塩の含量は、徐放性製剤全体に対して通常約
０.０１ないし約３３％（ｗ／ｗ）の範囲から適宜選択することができる。

化合物（Ｉ）またはその塩を含有する、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを用いる方法で製造し
た１ヶ月型徐放性製剤は、徐放期間における血中薬物濃度をより高く維持することができ
る点で、Ｏ／Ｗエマルションを用いて製造した１ヶ月型徐放性製剤よりも優れている。
本発明の徐放性製剤は、徐放期間における化合物（Ｉ）またはその塩の血中薬物濃度が
安定している点で優れている。

本発明の徐放性製剤は、好ましくは非経口投与剤であり、さらに好ましくは注射剤であ
る。例えば、徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、マイクロカプセルを分散剤（例
、Tween80、HCO-60等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸等の多糖類）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）等と共に水性懸
濁剤とすることにより徐放性注射剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等の植物油ある
いはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（
例、ミグリオール812）にマイクロカプセルを分散して油性懸濁剤とすることによっても
、徐放性注射剤が得られる。
徐放性製剤が例えばマイクロカプセルである場合、マイクロカプセルの粒子径は、懸濁
注射剤として使用するためには、その分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例え
ば平均粒子径として約0.1ないし約300μmの範囲が挙げられる。平均粒子径は、好ましく
は約１ないし約150μm、特に好ましくは約２ないし約100μmの範囲である。
上記のマイクロカプセルを無菌処理するには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線
で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法などが挙げられるが、特に限定されない。

本発明の徐放性製剤は低毒性であるので、哺乳動物（例えばヒト、サル、マントヒヒ、
チンパンジー、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラット）に対して経口
的または非経口的に安全に投与することができる。

本発明の徐放性製剤は、メタスチンの生理活性が関与する全ての疾患の治療または予防
に用いることができる。特に、本発明の徐放性製剤は、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、
膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳
腫瘍）、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎）、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎
、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の治療または予防に
有効に用いることができる。
本発明の徐放性製剤は、とりわけ、癌（好ましくは前立腺癌、より好ましくは、アンド
ロゲン非依存性前立腺癌）の治療または予防剤として有用である。

本発明の徐放性製剤の投与量は、有効成分である化合物（Ｉ）またはその塩の種類と含
量、剤形、放出の持続期間、投与対象、投与ルート、投与目的、対象疾患、症状等に応じ
て適宜選択することができるが、所望の持続期間中に当該有効成分が医薬上有効な濃度で
体内に維持される量であればよい。例えば成人の癌患者の治療において、本発明の徐放性
製剤を例えば約１ヶ月型徐放性注射剤として投与する場合、１回あたり、化合物（Ｉ）ま
たはその塩として例えば約０．０１ないし約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０３な
いし０．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量を用いる。また、本発明の徐放性製剤を約３ヶ月型
徐放性注射剤として投与する場合、１回あたり、化合物（Ｉ）またはその塩として例えば
約０．０３ないし約１２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０９ないし１．８ｍｇ／ｋｇ
体重の範囲の量を用いる。投与回数は、３週間に１回、１ヵ月に１回、３ヵ月に１回等、
化合物（Ｉ）またはその塩の含量、剤形、放出の持続期間、対象疾病、投与対象等によっ
て適宜選ぶことができる。本発明の徐放性製剤として、好ましくは３週間ないし４ヵ月型
徐放性製剤、さらに好ましくは１ヶ月ないし４ヵ月型徐放性製剤が挙げられる。

また、本発明の徐放性製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩が医薬上有効である種々の疾
患のためのその他の医薬、特に癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤
等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本
発明の徐放性製剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時
に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用い
られている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の徐放性製剤と併
用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜
選択することができる。

化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例えばサイクロフォスファミド、イフォス
ファミド、ニムスチン、ラニムスチン、カルボコン）、代謝拮抗剤（例えばメソトレキセ
ート、５−フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、UFT、ドキシフルリジン、シ
タラビン、エノシタビン、メルカプトプリン、メルカプトプリンリボシド、チオグアニン
）、抗癌性抗生物質（例えばマイトマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピ
ルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、アクチノマ
イシン）、植物由来抗癌剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エト
ポシド、カンプトテシン、イリノテカン）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチ
ン、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラムスチンが挙げられる。

ホルモン療法剤としては、例えば副腎皮質ホルモン薬（例えばプレドニゾロン、プレド
ニゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン）、エストロゲン薬（例えばエストラジオール
、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、クロロトリアニセン）、抗エストロ
ゲン薬（例えばエピチオスタノール、メピチオスタン、タモキシフェン、クロミフェン）
、黄体ホルモン薬（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、メ
ドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチンドロン）、LHRH誘導体（例えば
酢酸リュープロレリン）が挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば微生物又は細菌成分（例えばムラミルジペプチド誘導体、
ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例えばレンチナン、シゾフィラン、クレス
チン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例えばインターフェロン、インター
ロイキン２（IL-2）、インターロイキン１２(IL-12)、腫瘍壊死因子（TNF））、コロニー
刺激因子（例えば顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）が挙げられる。

更に、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、即ち、シクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤（例えばインドメタシン）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、
第４９巻、５９３５ないし５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例えばメ
ゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of
Clinical Oncology）、第１２巻、２１３ないし２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイ
ド（例えばデキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系
薬剤（文献は何れも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例えばエイコサペンタエン酸）〔ブ
リティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻
、３１４ないし３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を
誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も
本発明の徐放性製剤と併用することができる。

その他、胎盤や膵臓の疾患の治療又は予防に用いられる一般的な薬剤も併用薬剤として
用いられる。その様な薬剤の例としては、臨床上通常用いられる抗炎症剤、解熱鎮痛剤、
抗菌剤、抗ウイルス剤、ホルモン剤が挙げられる。

本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣＩＵＢ
ＣｏｍｍｉｓｉｏｎｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号
あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ
酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
Ａｃ：アセチル
ＡｚａＧｌｙ：アザグリシン
Ｈｙｐ：トランス-4-ヒドロキシプロリン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｔｈｒ：スレオニン
Ａｒｇ（Ｍｅ）：Ｎω-メチルアルギニン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ａｓｎ：アスパラギン

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
により限定されるものではない。
なお、実施例として記載された処方において、活性成分以外の成分（添加物）としては
、日本薬局方第１５改正、日本薬局方外医薬品規格又は医薬品添加物規格２００３適合品
における収載品などを用いた。

実施例１
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；７，９００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業
株式会社製）６．２４６９ｇをジクロロメタン１０．９３２８ｇで溶解した。この溶液１
３．２１８８ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４７９６ｇを５．６５０５ｇのメ
タノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度
調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製
）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化し
Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．８０７５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ
）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物
（Ｉ）含量は１５．５％であった。

実施例２
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工
業株式会社製）５．９８１５ｇ、５．９８２４ｇ、５．９８４６ｇ、５．９８２５ｇをそ
れぞれジクロロメタン１０．９２４４ｇ、１１．０２３１ｇ、１０．９１９９ｇ、１１．
０６４６ｇで溶解した。それぞれこの溶液１３．４３３１ｇ、１３．３８４２ｇ、１３．
０４５２ｇ、１３．０６０３ｇを量り取り、それぞれ化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７４４
ｇ、０．５７３９ｇ、０．５７５２ｇ、０．５７０７ｇをそれぞれ０．５３３３ｇ、０．
５３１８ｇ、０．５５９７ｇ、０．５４７９ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型
ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した
（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め
約１８℃に温度調節しておいた４つの０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−
４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中にそれぞれ注入し、タービン型ホモミキサ
ー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約
７，０００ｒｐｍ）。それぞれこのＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工
程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ
，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐ
ｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄
した。捕集されたマイクロスフィア全てを少量の蒸留水に再分散し一つにまとめ、マンニ
トール２．５９２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥して
マイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．
４％であった。

実施例３
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；７，９００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ
／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業株式会社製）５．９８５２ｇ、５．９８５８ｇ、５．
９８５７ｇ、５．９８１９ｇをそれぞれジクロロメタン１１．００９９ｇ、１０．９２１
１ｇ、１０．９３８９ｇ、１０．９３９３ｇで溶解した。それぞれこの溶液１３．０６４
５ｇ、１３．０５４８ｇ、１３．０７２８ｇ、１３．０４０５ｇを量り取り、それぞれ化
合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７０５ｇ、０．５７３５ｇ、０．５７３６ｇ、０．５７０２ｇ
をそれぞれ０．５５５２ｇ、０．６４５９ｇ、０．５０５４ｇ、０．５２９２ｇの蒸留水
に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化
しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いで
このＷ／Ｏエマルションを、予め約１８℃に温度調節しておいた４つの０．１％（ｗ／ｗ
）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中にそれぞれ
注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。それぞれこのＷ／Ｏ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。
捕集されたマイクロスフィア全てを少量の蒸留水に再分散し一つにまとめ、マンニトール
２．５９６ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイク
ロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．７％で
あった。

実施例４
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝６５／３５、重量平均分子量Ｍｗ
；１０，０００、数平均分子量Ｍｎ；４，２００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工
業株式会社製）５．８５ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１２．９
ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７３ｇを０．５ｇの蒸留水に溶解した水溶液
と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルシ
ョンを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール
（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサ
ー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約
７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、
５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）
を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉ
ｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集
されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５ｇを添加し、
凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。
得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．０％であった。

実施例５
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝６５／３５、重量平均分子量Ｍｗ
；１４，２００、数平均分子量Ｍｎ；５，７００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工
業株式会社製）５．８５ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１２．９
ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７３ｇを０．５ｇの蒸留水に溶解した水溶液
と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルシ
ョンを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール
（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサ
ー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約
７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、
７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製
）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍ
ｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５ｇを添加し
、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た
。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．６％であった。

実施例６
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量Ｍｗ
；１３，９００、数平均分子量Ｍｎ；５，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．８）（和光純薬工
業株式会社製）５．８５ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１２．９
ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７３ｇを０．５ｇの蒸留水に溶解した水溶液
と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルシ
ョンを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール
（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサ
ー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約
７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、
７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製
）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍ
ｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５ｇを添加し
、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た
。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．０％であった。

実施例７
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量Ｍｗ
；１５，９００、数平均分子量Ｍｎ；５，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．９）（和光純薬工
業株式会社製）５．８５ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１２．９
ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７３ｇを０．５ｇの蒸留水に溶解した水溶液
と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルシ
ョンを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール
（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー
（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７
，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７
５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）
を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉ
ｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集
されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５ｇを添加し、
凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。
得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．６％であった。

実施例８
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量Ｍｗ
；１７，８００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；３．６）（和光純薬工
業株式会社製）５．８５ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１２．９
ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７３ｇを０．５ｇの蒸留水に溶解した水溶液
と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルシ
ョンを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマル
ションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール
（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサ
ー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約
７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、
７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製
）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍ
ｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５ｇを添加し
、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た
。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．１％であった。

実施例９
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；８，０００、数平均分子量Ｍｎ；３，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業
株式会社製）４２．１１ｇをジクロロメタン７８．８１ｇで溶解した。この溶液１５．５
０ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７１０ｇを０．６０ｇの蒸留水に溶解した水
溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマ
ルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエ
マルションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．００１％（ｗ／ｗ）ポリビニルア
ルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホ
モミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン
回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工
程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ
，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐ
ｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄
した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７０６
ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル
粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．７％であった。

実施例１０
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；７，８００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業
株式会社製）４０９．８０ｇをジクロロメタン７５７．７６ｇで溶解した。この溶液７９
５．４５ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩３５．１０ｇを３０．６０ｇの蒸留水に溶
解した水溶液と混合し、ロボミックス（特殊機化製）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルション
を形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ、１ｍｉｎ）。次いでこのＷ／Ｏエマルション
を約１０℃に冷却後、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニル
アルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液５０リットル中に注入し、ＨＯＭＯ
ＭＩＣＬＩＮＥＦＬＯＷ（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルション
とした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ、循環ポンプ回転数約２０００ｒｐｍ）。こ
のＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用い
て篩過し、次いで遠心機（Ｈ−６００Ｓ，コクサン製）を用いて連続的にマイクロスフ
ェアを遠心分離して捕集した（回転数約２，０００ｒｐｍ、流量約５５０ｍｌ／ｍｉｎ）
。捕集されたマイクロスフェアは少量の蒸留水に再分散し、９０μｍの標準篩を用いて篩
過した後、マンニトール４２．４３６ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ，Ｕ
ＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末
の化合物（Ｉ）含量は８．２％であった。

実施例１１
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；８，２００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業
株式会社製）１４２３．４ｇをジクロロメタン２６２６．０ｇで溶解した。この溶液３１
１６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１３６．１２ｇを１２０．０２ｇの蒸留水に溶
解した水溶液と混合し、ミニミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルション
を形成した（回転数約５，８００ｒｐｍ、１２ｍｉｎ）。次いでこのＷ／Ｏエマルション
を、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ
−４０、日本合成化学製）水溶液２００リットル中に注入し、ＨＯＭＯＭＩＣＬＩＮ
ＥＦＬＯＷ（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービ
ン回転数約７，０００ｒｐｍ、循環ポンプ回転数約２，５００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗ
エマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次
いで遠心機（Ｈ−１００２特型，コクサン製）を用いて連続的にマイクロスフェアを遠心
分離して捕集した（回転数約２，０００ｒｐｍ、流量約６００ｍｌ／ｍｉｎ）。これを再
び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロ
スフェアは少量の蒸留水に再分散し、９０μｍの標準篩を用いて篩過した後、マンニトー
ル１６９．４０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＲＬ−４０２ＢＳ，共和真空製）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７
．６％、化合物（Ｉ）の収率は６３．２％であった。

実施例１１−２
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；８，０００、数平均分子量Ｍｎ；３，２３９、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）１４３１．８ｇをジクロロメタン２６２６．０ｇで溶解した。この溶液３１
２１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１３７．１ｇを１２０．０ｇの蒸留水に溶解し
た水溶液と混合し、ミニミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形
成した（回転数約５，８００ｒｐｍ、１２ｍｉｎ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、
３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニル
アルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液２００リットル中に注入し、タービン
型ホモミキサー（ＨＯＭＯＭＩＣＬＩＮＥＦＬＯＷ；特殊機化製）を用いて二次乳化
しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ、循環ポンプ回転
数約２，５００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）
し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心機（Ｈ−１００２特型，コクサン製）
を用いて連続的にマイクロスフェアを遠心分離して捕集した（回転数約２，０００ｒｐｍ
、流量約６００ｍｌ／ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊
離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフェアは少量の蒸留水に再分散し、９０μｍ
の標準篩を用いて篩過した後、１５％マンニトール水溶液１３００ｇを添加し、凍結乾燥
機（ＲＬ−４０２ＢＳ，共和真空製）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得ら
れたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．０％、化合物（Ｉ）の収率は８１．
２％であった。
Ｗ／Ｏエマルションを３１℃以上（具体的には３２℃）に温度調節することにより、高
い収率でマイクロカプセルを製造することができることが示された。

実施例１２
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；１６，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７）（和光純薬工
業株式会社製）６．２４００ｇをジクロロメタン１０．９３９３ｇで溶解した。この溶液
１３．２９８６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４４６７ｇを５．６１１５ｇの
メタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を約１０℃に冷却後、
予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４
０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機
化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）
。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用い
て篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフ
ィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留
水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィ
アは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７４３０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ
−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロ
カプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１４．４％であった。

実施例１３
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；１７，６００、数平均分子量Ｍｎ；６，１００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．９）（和光純薬工
業株式会社製）６．２４０２ｇをジクロロメタン１０．９４９９ｇで溶解した。この溶液
１３．２２２９ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４３６７ｇを５．６０８５ｇの
メタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を約１０℃に冷却後、
予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４
０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化
製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。
このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて
篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィ
アを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水
に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィア
は少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７４２５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−
０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカ
プセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１３．５％であった。

実施例１４
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
８，１００、数平均分子量Ｍｎ；３，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業株
式会社製）７．０３ｇをジクロロメタン１３．１４ｇで溶解した。この溶液１５．４８ｇ
を量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８ｇを２．８０ｇのメタノールに溶解した溶液
と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％
（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に
注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとし
た（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水
中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ
５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５
００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物
等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０
．８４７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロ
カプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．１％であ
った。

実施例１５
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１２，１００、数平均分子量Ｍｎ；５，２００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工
業株式会社製）７．０２ｇをジクロロメタン１３．１６ｇで溶解した。この溶液１５．５
９ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８ｇを２．８０ｇのメタノールに溶解した
溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておいた０．
１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル
中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルション
とした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌
（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ
ＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２
，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離
薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトー
ル０．８４７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイ
クロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．６％
であった。

実施例１６
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１４，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，２００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工
業株式会社製）６．２４ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１３．１
９ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６ｇを５．５９ｇのメタノールに溶解した
溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておいた０．
１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル
中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルション
とした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌
（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ
ＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２
，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離
薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトー
ル０．８５５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイ
クロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１４．１
％であった。

実施例１７
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１０，２００、数平均分子量Ｍｎ；４，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工
業株式会社製）７．０２３０２ｇをジクロロメタン１３．０７ｇで溶解した。この溶液１
５．２５ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８２２３ｇを０．６０３３２ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）
ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、
タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとし
た（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌
（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ
ＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２
，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離
薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトー
ル０．９１７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイ
クロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．４％
であった。

実施例１８
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１４，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，２００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工
業株式会社製）７．０３２５２ｇをジクロロメタン１３．１４ｇで溶解した。この溶液１
５．５１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８９４６ｇを０．５９２０２ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）
ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タ
ービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした
（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（
水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣ
Ｒ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，
５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬
物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール
０．８３８ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイク
ロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．３％で
あった。

実施例１９
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１２，１００、数平均分子量Ｍｎ；５，２００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工
業株式会社製）６．２５０４３ｇをジクロロメタン１０．９５ｇで溶解した。この溶液１
３．２５ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６５１２ｇを１．２０５３５ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）
ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タ
ービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした
（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（
水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣ
Ｒ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，
５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬
物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール
０．８５２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイク
ロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１２．４％
であった。

実施例２０
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１４，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，２００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工
業株式会社製）６．２４１０５ｇをジクロロメタン１０．９３ｇで溶解した。この溶液１
３．２１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６１５０ｇを１．２０３３５ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）
ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、
タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとし
た（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌
（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ
ＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２
，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離
薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトー
ル０．８５５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイ
クロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１１．８
％であった。

実施例２１
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１０，１００、数平均分子量Ｍｎ；４，１００,Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）７．０４６１ｇをジクロロメタン１３．３３ｇで溶解した。この溶液１５．
５５ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８７４ｇを２．８４ｇのメタノールに溶
解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８５３ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８
．０％であった。

実施例２２
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１２，２００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）７．０２６５ｇをジクロロメタン１３．２１ｇで溶解した。この溶液１５．
５２ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８３７ｇを２．８９ｇのメタノールに溶
解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８５７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７
．７％であった。

実施例２３
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２５７５８ｇをジクロロメタン２４．０９ｇで溶解した。この溶液１
５．５７ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４１３ｇを２．８１ｇのメタノール
に溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節して
おいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液
１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエ
マルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約
３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（
ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（
回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をお
こない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、
マンニトール０．８４０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾
燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量
は８．３％であった。

実施例２４
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１６，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２５８３０ｇをジクロロメタン２４．０７ｇで溶解した。この溶液１
５．５２ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７３９６ｇを２．８１ｇのメタノール
に溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節して
おいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液
１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエ
マルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約
３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（
ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（
回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をお
こない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、
マンニトール０．８７５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾
燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量
は８．４％であった。

実施例２５
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１８，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２６３６９ｇをジクロロメタン２４．０８ｇで溶解した。この溶液１
５．５１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４０７ｇを２．８１ｇのメタノール
に溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節して
おいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液
１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエ
マルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約
３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（
ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（
回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をお
こない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、
マンニトール０．８５１ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾
燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量
は８．５％であった。

実施例２６乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分
子量Ｍｗ；１２，２００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和
光純薬工業株式会社製）１３．２６４１２ｇをジクロロメタン２４．１３ｇで溶解した。
この溶液１５．５４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４０５７ｇを０．６０２
７２ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ
）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓ
ｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調
節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）
水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化
しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／
Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、
次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心
分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散し
さらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の
蒸留水に再分散し、マンニトール０．８９９ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，Ｕ
ＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末
の化合物（Ｉ）含量は６．１％であった。

実施例２７・BR>@乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平
均分子量Ｍｗ；１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）
（和光純薬工業株式会社製）１３．２８２０３ｇをジクロロメタン２４．０８ｇで溶解し
た。この溶液１５．４９ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７３９５５ｇを０．６
００７９ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩ
ＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３
０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温
度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学
製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次
乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／
Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過
し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを
遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分
散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少
量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８９６ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ
，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル
粉末の化合物（Ｉ）含量は６．７％であった。

実施例２８乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分
子量Ｍｗ；１６，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和
光純薬工業株式会社製）１３．２５９８６ｇをジクロロメタン２４．０５ｇで溶解した。
この溶液１５．５７ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４３４７ｇを０．６０２
３９ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ
）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓ
ｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調
節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）
水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化
しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／
Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、
次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心
分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散し
さらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の
蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，Ｕ
ＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末
の化合物（Ｉ）含量は６．０％であった。

実施例２９乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分
子量Ｍｗ；１８，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７）（和
光純薬工業株式会社製）１３．２７６９７ｇをジクロロメタン２４．０３ｇで溶解した。
この溶液１５．７１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４４６０ｇを０．６０２
０６ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ
）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓ
ｅｃ）。次いで次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に
温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化
学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二
次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ
／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩
過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィア
を遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に
分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは
少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５１ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１
Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセ
ル粉末の化合物（Ｉ）含量は５．３％であった。

実施例３０
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
８，１００、数平均分子量Ｍｎ；３，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業株
式会社製）６．２７３３ｇをジクロロメタン１１．０１ｇで溶解した。この溶液１３．２
３５１４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６９４ｇを５．７７ｇのメタノール
に溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節して
おいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液
１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエ
マルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約
３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（
ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（
回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をお
こない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、
マンニトール０．８５２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾
燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量
は１５．６％であった。

実施例３１
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１０，１００、数平均分子量Ｍｎ；４，１００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）６．２７７６ｇをジクロロメタン１１．１０ｇで溶解した。この溶液１３．
２３０８６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３７０６ｇを５．６７ｇのメタノー
ルに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節し
ておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶
液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗ
エマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを
約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機
（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した
（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離を
おこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し
、マンニトール０．８５５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結
乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含
量は１５．０％であった。

実施例３２
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１２，２００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）６．２７１１ｇをジクロロメタン１１．０１ｇで溶解した。この溶液１３．
２３９４４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６６４ｇを５．６６ｇのメタノー
ルに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節し
ておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶
液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗ
エマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを
約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機
（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した
（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離を
おこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し
、マンニトール０．８５０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結
乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含
量は１４．３％であった。

実施例３３
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２５７８ｇをジクロロメタン２４．０９ｇで溶解した。この溶液１３
．２４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４７８３を５．６２ｇのメタノールに溶
解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８５４ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１
５．７％であった。

実施例３４
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１６，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２５８３ｇをジクロロメタン２４．０７ｇで溶解した。この溶液１３
．２１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４７９５を５．６０ｇのメタノールに溶
解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８６４ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１
６．６％であった。

実施例３５
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１８，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２３７０ｇをジクロロメタン２４．０８ｇで溶解した。この溶液１３
．２４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８２６を５．６２ｇのメタノールに溶
解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８５２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１
６．５％であった。

実施例３６
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１２，２００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２６４１２ｇをジクロロメタン２４．１３ｇで溶解した。この溶液１
３．３１ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８１１８ｇを１．２０７５９ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／
Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．８９０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）
で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（
Ｉ）含量は１１．３％であった。

実施例３７
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２８２０３ｇをジクロロメタン２４．０８ｇで溶解した。この溶液１
３．３９ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４５６４５ｇを１．２０５３８ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／
Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．９０９ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）
で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（
Ｉ）含量は１２．４％であった。

実施例３８
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１６，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２５９８６ｇをジクロロメタン２４．０５ｇで溶解した。この溶液１
３．２３ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８３８５ｇを１．２０７３４ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／
Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．８８６ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）
で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（
Ｉ）含量は１０．９％であった。

実施例３９
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１８，３００、数平均分子量Ｍｎ；６，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７）（和光純薬工業
株式会社製）１３．２７６９７ｇをジクロロメタン２４．０３ｇで溶解した。この溶液１
３．２８ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４７７３４ｇを１．２０４５２ｇの蒸
留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて
乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次
いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温度調節し、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／
Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．８７８ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）
で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（
Ｉ）含量は１０．９％であった。

実施例４０
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１６，２００、数平均分子量Ｍｎ；６，８００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工
業株式会社製）７．０２０ｇをジクロロメタン１３．１３２ｇで溶解した。この溶液１５
．４９７６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８３１ｇを２．７９７２９ｇのメ
タノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度
調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製
）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化し
Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．８４２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）
で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（
Ｉ）含量は７．７％であった。

実施例４１
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１８，１００、数平均分子量Ｍｎ；７，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工
業株式会社製）７．０２２ｇをジクロロメタン１３．１３２ｇで溶解した。この溶液１５
．４９３６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８３１ｇを２．８０８１ｇのメタ
ノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調
節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）
水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ
／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルショ
ンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分
離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集
した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分
離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分
散し、マンニトール０．８４２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で
凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ
）含量は８．２％であった。

実施例４２
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１６，２００、数平均分子量Ｍｎ；６，８００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工
業株式会社製）６．２４３ｇをジクロロメタン１０．９２４ｇで溶解した。この溶液１３
．２２８９ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６４７ｇを５．６０５２ｇのメタ
ノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調
節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）
水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ
／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルショ
ンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分
離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集
した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分
離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分
散し、マンニトール０．８５６ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で
凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ
）含量は１４．９％であった。

実施例４３
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量Ｍｗ
；１８，１００、数平均分子量Ｍｎ；７，５００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工
業株式会社製）６．２４３ｇをジクロロメタン１０．９２１ｇで溶解した。この溶液１１
３．２２５３ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６６８ｇを５．６０２４ｇのメ
タノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度
調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製
）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化し
Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルシ
ョンを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心
分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕
集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心
分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再
分散し、マンニトール０．８４２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）
で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（
Ｉ）含量は１４．１％であった。

実施例４４
酢酸６．９２６４２gとメタノール４．８２０２７ｇを混合し、この溶液４．７６６１
１ｇでトリプトファン０．２６５０３ｇを溶解した。このトリプトファンを溶解したメタ
ノール/酢酸溶液で化合物（Ｉ）の酢酸塩１．２１８５７ｇを溶解し、トリプトファンと
化合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール/酢酸溶液を調製した。
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１０，１００、数平均分子量Ｍｎ；４，１００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）６．２６０４３ｇをジクロロメタン１１．０４ｇで溶解した。この溶液１３
．３９ｇを量り取り、上記トリプトファンと化合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール
/酢酸溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８４９ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１
３．２％であった。

実施例４５
酢酸６．９１９８４gとメタノール４．７９７４４ｇを混合し、この溶液４．６３６２
４ｇでトリプトファン０．１３０００ｇを溶解した。このトリプトファンを溶解したメタ
ノール/酢酸溶液で化合物（Ｉ）の酢酸塩１．２００３２ｇを溶解し、トリプトファンと
化合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール/酢酸溶液を調製した。
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１０，１００、数平均分子量Ｍｎ；４，１００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業
株式会社製）６．２５８３０ｇをジクロロメタン１１．０６ｇで溶解した。この溶液１３
．４０ｇを量り取り、上記トリプトファンと化合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール
/酢酸溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．２１７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。

実施例４６
酢酸６．９１９８４gとメタノール４．８２０２７ｇを混合し、この溶液４．６３６２
４ｇでトリプトファン０．２６５０３ｇを溶解した。このトリプトファンを溶解したメタ
ノール/酢酸溶液で化合物（Ｉ）の酢酸塩１．２１１００ｇを溶解し、トリプトファンと
化合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール/酢酸溶液を調製した。
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業
株式会社製）６．２６５７１ｇをジクロロメタン１１．０１ｇで溶解した。この溶液１３
．３５ｇを量り取り、上記トリプトファンと化合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール
/酢酸溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておい
た０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リ
ットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマル
ションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時
間攪拌（水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩ
ＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転
数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこな
い遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マン
ニトール０．８４９ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥し
てマイクロカプセル粉末を得た。

実施例４７
酢酸６．９１９８４gとメタノール４．８２０２７ｇを混合し、この溶液４．６３６２４
ｇでトリプトファン０．１３０００ｇを溶解した。このトリプトファンを溶解したメタノ
ール/酢酸溶液で化合物（Ｉ）の酢酸塩１．２０７０２ｇを溶解し、トリプトファンと化
合物（Ｉ）の酢酸塩を溶解したメタノール/酢酸溶液を調製した。
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝９５／５、重量平均分子量Ｍｗ；
１４，０００、数平均分子量Ｍｎ；５，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業
株式会社製）６．２７６４１ｇをジクロロメタン１０．９６ｇで溶解した。この溶液１３
．３２ｇを量り取り、上記で調製したメタノール/酢酸溶解した溶液と混合し、油相とし
た。次いでこの油相を、予め約１８℃に温度調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニ
ルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型
ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数
約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程）し、７
５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，日立製）
を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉ
ｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集
されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８４７ｇを添加し
、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た
。

比較例１
乳酸―グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量Ｍｗ
；４，２００、数平均分子量Ｍｎ；１，８００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３）（和光純薬工業
株式会社製）５．９２１２ｇ、５．９２５５ｇ、５．９２５５ｇ、５．９２２９ｇをそれ
ぞれジクロロメタン１０．９７３６ｇ、１０．９５６６ｇ、１１．０４３０ｇ、１０．９
７３９ｇで溶解した。それぞれこの溶液１３．１０３６ｇ、１２．９５６２ｇ、１２．９
６４３ｇ、１２．９６０２ｇを量り取り、それぞれ化合物（Ｉ）の酢酸塩０．５７４４ｇ
、０．５７６７ｇ、０．５７０１ｇ、０．５７２５ｇをそれぞれ０．５０１７ｇ、０．５
３５６ｇ、０．５１１９ｇ、０．５２０３ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホ
モジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（
回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め約
１８℃に温度調節しておいた４つの０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４
０、日本合成化学製）水溶液１リットル中にそれぞれ注入し、タービン型ホモミキサー
（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７
，０００ｒｐｍ）。それぞれこのＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌（水中乾燥工程
）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣＣＲ５ＤＬ，
日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ
、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄し
た。捕集されたマイクロスフィア全てを少量の蒸留水に再分散し一つにまとめ、マンニト
ール２．５９１ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマ
イクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．２
％であった。

比較例２
実施例１０と同様に、乳酸―グリコール酸共重合体をジクロロメタンで溶解した溶液と
、ＷＯ０６／１４９９に記載された化合物番号５５０の化合物（Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr
-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂）（配列番号：２）の酢酸塩を蒸留水に溶解した水溶
液の混合液をミニミキサーにより懸濁した場合、該混合液がゲル化するためＷ／Ｏエマル
ションを得ることができない。

試験例１
実施例１のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約７週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２
実施例２のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例３
実施例３のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約６週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例４
実施例４のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例５
実施例５のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例６
実施例６のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約３週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例７
実施例７のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約３週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例８
実施例８のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に
分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より
採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持
続放出性が確認された。

試験例９
実施例９のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約６週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１０
実施１０のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１１
実施例１１のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散
媒０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソル
ベート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に
２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）
濃度を測定した結果、約５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１１−２
実施例１１−２のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを
分散媒０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリ
ソルベート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背
部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（
Ｉ）濃度を測定した結果、約５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１２
実施例１２のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１２週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１３
実施例１３のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１６週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１４
実施例１４のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１４週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１５
実施例１５のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１２週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１６
実施例１６のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１３週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１７
実施例１７のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１２週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１８
実施例１８のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１３週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例１９
実施例１９のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１３週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２０
実施例２０のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２２．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１４週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２１
比較例１のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として１．６ｍｇを分散媒
０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．１５ｍｇのポリソルベ
ート８０、７．５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２
２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃
度を測定した結果、約２週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２２
実施例２５のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２３
実施例２７のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２４
実施例２９のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２５
実施例３１のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２６
実施例３２のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２７
実施例３３のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２８
実施例３５のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例２９
実施例３７のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

試験例３０
実施例３９のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散
媒０．４５ｍＬ（２．２５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．４５ｍｇのポリソル
ベート８０、２．２５ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部
に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ
）濃度を測定した結果、約１８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。

本発明の徐放性製剤は、長期にわたってメタスチン誘導体を安定して徐放し、また長期に
わたってメタスチン誘導体の薬効を発揮する。また、本発明の徐放性製剤は投与回数の減
少により患者の利便性を向上させることが可能であり、臨床上の医薬として利用できる。

Claims

式：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ （I）
で表される化合物又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００であ
る乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩を含有する徐放性製剤。
乳酸―グリコール酸共重合体又はその塩の重量平均分子量が約６,０００ないし約２０,
０００である請求項１記載の徐放性製剤。
乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩におけるグリコール酸含有量が０重量％を超
え約６０重量％以下である請求項１記載の徐放性製剤。
乳酸―グリコール酸共重合体におけるグリコール酸含有量が約５重量％以上約５０重量
％以下である請求項１記載の徐放性製剤。
癌の治療又は予防剤である請求項１記載の徐放性製剤。
非経口投与剤である請求項１記載の徐放性製剤。
式：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ （I）
で表される化合物又はその塩を含む内水相と、乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩
を含む油相とからなるＷ／Ｏエマルションを製造し、該Ｗ／Ｏエマルションをさらに乳化
して得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥法に付すことを特徴とする請求項１記載
の徐放性製剤の製造方法。
Ｗ／Ｏエマルションを３１℃以上の温度で製造することを特徴とする請求項７記載の製
造方法。