CN101341168B

CN101341168B - 肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途

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Publication number: CN101341168B
Application number: CN200680048387.1A
Authority: CN
Inventors: 浅见泰司; 西泽直城
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2026-12-21
Also published as: AR106545A2; CN101341168A; ZA200805393B; UA97236C2

Abstract

本发明的目的在于提供具有优异生物活性的稳定的肿瘤迁移抑制素衍生物(癌症转移抑制活性、癌症生长抑制活性、促性腺激素分泌刺激活性、性激素分泌刺激活性等)。通过对肿瘤迁移抑制素的组成氨基酸用特定的本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物中的氨基酸代替，血液稳定性、溶解性等更进一步地提高，胶凝倾向降低，药物代谢动力学也提高，以及显示出优异的癌症转移抑制活性或癌症生长抑制活性。另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物具有抑制促性腺激素分泌的作用，抑制性激素分泌的作用等。

Description

肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及肿瘤迁移抑制素(metasitin)衍生物及其用途。

背景技术

现已知来自人的肿瘤迁移抑制素(也称为KiSS-1肽)(WO00/24890)以及来自小鼠或大鼠的肿瘤迁移抑制素(WO01/75104)。也已知含有肿瘤迁移抑制素的缓释制剂(WO02/85399)。

据报道，肿瘤迁移抑制素具有抑制癌症转移作用，并因此对预防或治疗癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、脑肿瘤等)是有效的；肿瘤迁移抑制素也具有调节胰腺功能的作用，并因此对预防或治疗胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)也是有效的；以及肿瘤迁移抑制素具有调节胎盘功能的作用，并对预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩异常也是有效的(WO00/24890，WO01/75104和WO02/85399)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优异生物活性的稳定的肿瘤迁移抑制素衍生物(癌症转移抑制活性、癌症生长抑制活性、促性腺激素分泌刺激活性、性激素分泌刺激活性等)。

本发明人为了解决上述问题进行了反复深刻的研究，结果发现，通过对肿瘤迁移抑制素的组成氨基酸用特定的氨基酸代替，意料不到的血液稳定性、溶解性等更进一步地提高，胶凝倾向降低，药物代谢动力学也提高，以及显示出优异的癌症转移抑制活性或癌症生长抑制活性。另外，本发明人还发现这些肿瘤迁移抑制素衍生物具有抑制促性腺激素分泌的作用，抑制性激素分泌的作用等，此与到目前为止已知的作用完全不同。基于这些发现，本发明人进一步的研究并直至完成本发明。

亦即，本发明提供了以下内容等。

(1)由下式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示甲酰基、C_1-20烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基、6-氨基己酰基、6-乙酰基氨基己酰基、4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基或4-脲基苯甲酰基；

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX3表示：

i)选自下列的氨基酸：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val，其中α-氨基可任选被甲基化；

ii)选自下列的环状氨基酸：Pro、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)和lzc；

iii)选自下列的氨基酸：D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib和Tyr(PO₃H₂)；或者，

iv)化学键；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸、N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asn或化学键；

XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Pro或化学键；

XX6表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或任选取代的苯丙氨酸；

AzaGly表示氮杂甘氨酸(azaglycine)；

XX8表示Leu、Nva、Val或Ala(cPr)；

XX9表示任选取代的精氨酸、任选取代的赖氨酸或任选取代的鸟氨酸；和，

XX10表示2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸、任选取代的苯丙氨酸或任选取代的色氨酸)；或其盐。

(2)由下式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX3表示D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-丙氨酸、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)或化学键；

XX6表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或D-Phe；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu、Nva、Val或Ala(cPr)；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)、D-Arg或Arg(asymMe₂)；和，

XX10表示Phe、Trp、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸或4-氟苯丙氨酸)；或其盐。

(3)由下式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示甲酰基、C_1-20烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基或6-氨基己酰基；

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX3表示D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-丙氨酸、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)或Hyp(Bzl)；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸、N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、His、Gln、Cit或D-Asn；

XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala或D-Thr；

XX6表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)或D-Phe；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu、Nva或Val；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe2)；和，

(4)由下式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示甲酰基、C_1-12烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基或6-氨基己酰基；

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基二氨基丙酸、N^β-乙酰基二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺或2，4-二氨基丁酸；

XX5表示Ser、Thr或Val；

XX6表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)或Phe(4Cl)；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu、Nva或Val；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe₂)；和，

(5)根据(1)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐，其中：

XX0表示C_1-12烷酰基、6-氨基己酰基、6-乙酰基氨基己酰基、乙醇酰基、4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基、4-脲基苯甲酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基或焦谷氨酰基；

XX2表示D-Tyr、Tyr或化学键；

XX3表示D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-丙氨酸、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)或化学键；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asn或化学键；

XX5表示Thr、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Pro或化学键；

XX6表示Phe、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或D-Phe；

XX8表示Leu或Ala(cPr)；

XX9表示Arg、Arg(Me)或D-Arg；和，

XX10表示Trp。

(6)根据(1)的肿瘤迁移抑制素衍生物，其由下式表示：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示甲酰基、C_1-6烷酰基或乙醇酰基；

XX2表示D-Tyr或化学键；

XX3表示Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp或Pro(4F)；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Ser、Thr或Ala；

XX6表示Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)或赤式-Ser(3苯基)；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu或Ala(cPr)；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Phe或Trp)；或其盐。

(7)Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH₂(化合物号708)，

Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号709)，

癸酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号710)，

Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号712)，

Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号713)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号714)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号715)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号716)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号717)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号718)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号719)，

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号720)，

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号721)，

Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号722)

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号723)，

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号724)，

Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号725)

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号726)

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号727)，

Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号728)

Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号730)

Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号731)

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号732)，

Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号734)，

Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号735)，

Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号736)，

Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号737)，

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号738)，

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号739)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号740)，

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号742)，

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号743)，

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号744)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号745)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号746)，

Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号747)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号748)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号749)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号750)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号754)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号755)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号756)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号757)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号758)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号759)，

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号760)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号763)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号764)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号765)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号766)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号767)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号768)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号769)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号770)，

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号771)，

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号772)，

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号773)，

Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号774)，

Ac-D-Tyr-Tyr(PO₃H₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号775)，

乙醇酰基-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号776)

Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号777)，

Ac-D-Tyr-Pro(4NH₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号780)，

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号781)，

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号782)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号783)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号784)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号785)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号786)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号787)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号788)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号789)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号790)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号791)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号794)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物号797)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号800)，

4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号801)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号809)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号810)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号813)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号814)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号815)，

Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号816)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号843)，

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号844)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号845)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号846)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号856)，

4-脲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号860)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号861)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号862)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号863)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号864)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号868)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号870)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号872)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号874)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-苏式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号877)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-赤式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号882)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号886)，

Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号887)，

3-(对羟基苯基)丙酰基-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号888)，

pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号889)，

Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号896)，

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号897)，

Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号899)，或其盐.

(8)Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号714)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号717)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号718)，

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号720)，

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号721)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号723)，

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号724)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号726)

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号727)，

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号732)，

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号738)，

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号739)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号740)，

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号742)，

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号743)，

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号744)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号745)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号746)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号749)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号750)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号754)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号755)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号756)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号757)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号758)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号759)，

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号760)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号763)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号764)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号765)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号766)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号767)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号768)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号769)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号770)，

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号771)，

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号772)，

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号773)，

乙醇酰基-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号776)，

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号781)，

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号782)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号783)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号784)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号785)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号786)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号787)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号788)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号789)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号790)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号791)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号794)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物号797)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号800)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号809)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号810)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号813)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号814)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号815)，

Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号816)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号843)，

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号844)，

Ac-D-TyHyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号845)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号846)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号856)，

4-脲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号860)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号861)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号862)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号863)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号864)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号868)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号870)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号872)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号874)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号886)，

Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号896)，

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号897)，

(9)根据(1)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐的前体药物。

(10)根据(7)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐的前体药物。

(11)药物，其包括根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物，其盐，或其前体药物。

(12)根据(11)的药物，其为用于抑制癌症转移或抑制癌症生长的药物。

(13)根据(11)的药物，其为用于预防或治疗癌症的药物。

(14)根据(11)的药物，其为用于调节胎盘功能的药物。

(15)根据(11)的药物，其为用于预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的药物。

(16)根据(11)的药物，其为用于改善性腺功能的药物。

(17)根据(11)的药物，其为用于预防或治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期过早(early puberty)或子宫肌瘤的药物。

(18)根据(11)的药物，其为用于诱发或促进排卵的药物。

(19)根据(11)的药物，其为促性腺激素分泌促进剂或性激素分泌促进剂。

(20)根据(11)的药物，其为用于预防或治疗阿尔茨海默病、孤独症或中度认知障碍。

(21)一种抑制癌症转移或癌症生长的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(22)一种预防或治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(23)一种调节胎盘功能的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(24)一种预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(25)一种改善性腺功能的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(26)一种预防或治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期过早或子宫肌瘤的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(27)一种诱发或促进排卵的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(28)一种促进促性腺激素分泌或促进性激素分泌的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(29)一种预防或治疗阿尔茨海默病、孤独症或中度认知障碍的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(30)根据(11)的药物，其为用于促性腺激素或性激素的下调药物。

(31)根据(11)的药物，其为由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)蛋白的下调药物。

(32)根据(30)或(31)的药物，其为用于预防或治疗激素依赖性癌症的药物。

(33)一种下调促性腺激素或性激素的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物。

(34)一种下调由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)蛋白的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物.

(35)一种预防或治疗激素依赖性癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的上述(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物、其盐或其前体药物.

本发明还提供下列内容等。

(36)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于抑制癌症转移的药物或用于抑制癌症生长的药物中的用途。

(37)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。

(38)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于调节胎盘功能的药物中的用途。

(39)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的药物中的用途。

(40)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于改善性腺功能的药物中的用途。

(41)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于预防或治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期过早或子宫肌瘤的药物中的用途。

(42)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于诱发或促进排卵的药物中的用途。

(43)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备促性腺激素分泌促进剂或性激素分泌促进剂中的用途。

(44)根据(1)至(8)的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物在制备用于预防或治疗阿尔茨海默病、孤独症或中度认知障碍的药物中的用途。

在本发明中，Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂(序列号：16)被称为肿瘤迁移抑制素10(Metastin 10)，即MS10。

此处，MS10中N-端Tyr和C-末端分别计数为1-和10-位。

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

例如，[Hph10]MS10指的是其中MS10在C端(10-位)的Phe被Hph代替的肽。

例如，脱(1)-MS10指的是其中MS10的N端(1-位)的Tyr被除去的肽。

例如，脱(1-3)-Fmoc-MS10指的是其中在N端(1-至3-位)的Tyr-Asn-Trp被除去，且在4-位的Asn的氨基被Fmoc修饰的肽。

例如，化合物号708的脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，D-Arg9，Trp10]MS10指的是其中MS10的氨基端被Ac修饰，在N端(1-位)的Tyr被除去，2-位的Asn被D-Tyr代替，3-位的Trp被D-Trp代替，5-位的Ser被Thr代替，7-位的Gly被AzaGly代替，9-位的Arg被D-Arg代替以及10-位的Phe被Trp代替的肽，亦即，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH₂。

在上述式中，XX0表示在氨基端的修饰基团；并且各XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、XX8、XX9和XX10分别表示MS10的2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-和10-位。

在式：″XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂″中，在XX0、XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、AzaGly、XX8、XX9和XX10和NH₂之间的每个化学键″-″表示下列意义。

在式″XX0-XX2″中的化学键″-″是指在由XX0表示的基团和含于XX2中的氨基(α-氨基)之间的键。更具体他，式″XX0-XX2″表示含于XX2中的氨基(NH₂)中的氢原子被由XX0表示的基团取代。

在式″XX2-XX3″中的化学键″-″是指含于XX2的羧基(α-羧基)通过酰胺键连接于XX3中的氨基(α-氨基)。式″XX3-XX4″、″XX4-XX5″、″XX5-XX6″、″XX8-XX9″和″XX9-XX10″中的化学键″-″具有如上所述的相同的含义。

在式″XX6-AzaGly″中的化学键″-″是指含于XX6中的羧基(α-羧基)通过酰胺键连接于AzaGly[氮杂甘氨酸]中的氨基(α-氨基)。

在式″AzaGly-XX8″中的化学键″-″是指含于AzaGly中的羧基(α-羧基)通过酰胺键连接于XX8中的氨基(α-氨基)。

在式″XX10-NH₂″中的化学键″-″表示在羧基(α-羧基)和-NH₂之间的键。更具体地，式″XX10-NH₂″代表含于XX10中的羧基(-COOH)中的-OH被-NH₂代替。

其中XX2、XX3、XX4或/和XX5表示化学键″-″，这些化学键″-″具有如上描述相同的含义。

这些化学键的具体的实例包括由后面描述的表1B中所显示的结构式表示键，等等。

上述式中，XX0表示甲酰基、C_1-20烷酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、癸酰基等；优选表示C_1-6烷酰基诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、等；更优选、乙酰基等)、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基、6-氨基己酰基、6-乙酰基氨基己酰基、4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基或4-脲基苯甲酰基，优选表示C_1-2烷酰基、6-氨基己酰基、6-乙酰基氨基己酰基、乙醇酰基、4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基、4-脲基苯甲酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基或焦谷氨酰基，更优选地表示甲酰基、C_1-6烷酰基或乙醇酰基，更更优选地，表示C_1-6烷酰基或乙醇酰基，以及最优选地，表示乙酰基或乙醇酰基。也优选，XX0为甲酰基、C_1-20烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基或6-氨基己酰基；也优选为甲酰基、C_1-12烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基和6-氨基己酰基。

在上式中，XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；优选表示D-Tyr、Tyr或化学键；更优选表示D-Tyr或化学键；以及最优选表示D-Tyr。

在上式中，XX3表示(i)氨基酸，其中α-氨基可任选被甲基化(选自下列的氨基酸：Ala[丙氨酸]、Arg[精氨酸]、Asn[天冬酰胺]、Asp[天冬氨酸]、Cys[半胱氨酸]、Gln[谷氨酰胺]、Glu[谷氨酸]、Gly[甘氨酸]、His[组氨酸]、Ile[异亮氨酸]、Leu[亮氨酸]、Lys[赖氨酸]、Met[甲硫氨酸]、Phe[苯丙氨酸]、Ser[丝氨酸]、Thr[苏氨酸]、Trp[色氨酸]、Tyr[酪氨酸]和Val[缬氨酸])，(ii)环状氨基酸(选自下列的环状氨基酸：Pro[脯氨酸]、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)和lzc))，(iii)选自下列的氨基酸：D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib和Tyr(PO₃H₂)，或(iv)化学键。

此处，Aze(2)表示[氮杂环丁烷-2-羧酸]、Aze(3)表示[氮杂环丁烷-3-羧酸]、Pic(2)表示[2-哌啶酸]、Pic(3)表示[3-哌啶羧酸]、D-Dap表示[D-2，3-二氨基丙酸]、D-Pya(4)表示[4-吡啶基-D-丙氨酸]、Hyp表示[反式-4-羟基脯氨酸]、Thz表示[硫代脯氨酸(thioproline)]、Aib表示[α-氨基异丁酸]、Abz(2)表示[2-氨基苯甲酸]、Abz(3)表示[3-氨基苯甲酸]、Izc表示[咪唑烷-2-羧酸]、DL-Ala(Pip)表示[DL-(4-哌啶-1-基)丙氨酸]、Pzc(2)表示[哌嗪-2-羧酸]、Orn表示[鸟氨酸]、Tyr(PO₃H₂)表示[O-磷酸酪氨酸(O-phosphotyrosine)]、Pro(4NH₂)表示[顺式-4-氨基脯氨酸]、Hyp(Bzl)表示[反式-4-苄氧基脯氨酸]、cisHyp表示[顺式-4-羟基脯氨酸]和Pro(4F)表示[反式-4-氟脯氨酸]。

此处，所述氨基酸可为L-氨基酸或D-氨基酸。丙氨酸可为α-丙氨酸或β-丙氨酸，除非有相反的说明。优选地，XX3为D-Asp、D-Dap[D-2，3-二氨基丙酸]、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla[D-N^α-甲基丙氨酸]、D-NMePhe[D-N^α-甲基苯丙氨酸]、Aze(2)、Aze(3)[氮杂环丁烷-3-羧酸]、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-丙氨酸、Pzc(2)、Orn、His(3Me)[3-甲基组氨酸]、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)或化学键；更优选表示D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-丙氨酸、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)或化学键；特别优选表示D-Gln、D-His、Aze(2)、Pic(2)、Hyp、Thz、Gly、Aib、D-NMeAla、Leu、Lys、Glu、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、D-NMePhe、Hyp(Bzl)、cisHyp或Pro(4F)，更优选表示Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Hyp(Bzl)、cisHyp或Pro(4F)，以及最优选表示Hyp、Glu、Hyp(Bzl)或Pro(4F)。也优选XX3、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-丙氨酸、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)或Hyp(Bzl)。

在上式中，XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸、N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asn或化学键；优选表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asn或化学键；更优选表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸。也优选地，XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸、N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、His、Gln、Cit或D-Asn；或者，也优选Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基二氨基丙酸、N^β-乙酰基二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺或2，4-二氨基丁酸。

在上述式中，XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Pro或化学键；优选表示Thr、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Pro或化学键；更优选表示Ser、Thr或Ala，以及最优选表示Thr。也优选地，XX5为Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala或D-Thr；或者，也优选Ser、Thr或Val。

在上述式中，XX6表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或任选取代的苯丙氨酸。此处，在任选取代的苯丙氨酸中的取代基包括，例如，氧代、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘、等)、C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基、等)、硝基、氰基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6链烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_7-16芳烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、羟基、任选取代的C_6-14芳氧基、任选取代的C_7-16芳烷氧基、巯基、任选取代的C_1-6烷硫基、任选取代的C_6-14芳硫基、任选取代的C_7-16芳烷硫基、任选取代的氨基[氨基、任选取代的单-或二-C_1-6烷基-氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、等)、任选取代的单-或二-C_2-6链烯基-氨基(例如，乙烯基氨基、丙烯基氨基、异丙烯基氨基)、任选取代的C_2-6炔基-氨基(例如，2-丁炔-1-基-氨基、4-戊炔-1-基-氨基、5-己炔-1-基-氨基)、任选取代的单-或二-C_3-8环烷基-氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、任选取代的C_6-14芳基-氨基(例如，苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基)、任选取代的C_1-6烷氧基-氨基(例如，甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基、异丙氧基氨基)、甲酰基氨基、任选取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、新戊酰基氨基、等)、任选取代的C_3-8环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基、等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基、等)、任选取代的C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、等)、任选取代的C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、等)、任选取代的C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基、1-萘基磺酰基氨基、等)]、甲酰基、羧基、任选取代的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、新戊酰基、等)、任选取代的C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基环己基-羰基、等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、等)、任选取代的C_7-16芳烷基-羰基(例如，苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、等)、除了碳原子外还含有的选自氮、硫和氧原子的1或2种的1至4个杂原子的任选取代的5-至7-元杂环羰基(heterocyclic carbonyl)(例如，烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、等)、任选酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、等)、任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、等)、任选取代的C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、等)、任选取代的C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基、等)、任选取代的C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基、等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基、萘基羰基氧基、等)、任选取代的C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、等)、任选取代的单-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、等)、任选取代的二-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、等)、任选取代的单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基、等)、任选取代的杂环基、磺基(sulfo)、氨磺酰基(sulfamoyl)、氨亚磺酰基(sulfinamoyl)、氨硫基(sulfenamoyl)，或者这些取代基2个或2个以上(例如，2或3个)结合的基团，等等(取代基A组)。取代基的数目没有特别的限定，但可以在可能取代的位置具有1-5个，优选1-3个，并且当取代基数为2个或2个以上时，各取代基可以相同或不同。

在取代基A组中的“任选酯化的羧基″包括，例如，任选取代的C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、任选取代的C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)、任选取代的C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)，等等。

在取代基A组中的“任选取代的C_1-6烷基″中的“C_1-6烷基″包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_2-6链烯基″中的“C_2-6链烯基″包括，例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_2-6炔基″中的“C_2-6炔基″包括，例如，2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_3-8环烷基″中的“C_3-8环烷基″包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_6-14芳基″中的“C_6-14芳基″包括，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_7-16芳烷基″中的“C_7-16芳烷基″包括，例如，苄基、苯乙基、二苯基l甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基)等。

在取代基A组中的“任选取代的C_1-6烷氧基″中的“C_1-6烷氧基″包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_6-14芳氧基″中的“C_6-14芳氧基″包括，例如，苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_7-16芳烷氧基″中的“C_7-16芳烷氧基″包括，例如，苄氧基、苯乙氧基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_1-6烷硫基″中的“C_1-6烷硫基″包括，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_6-14芳硫基″中的“C_6-14芳硫基″包括，例如，苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等。

在取代基A组中的“任选取代的C_7-16芳烷硫基″中的“C_7-16芳烷硫基″包括，例如，苄硫基、苯乙硫基等。

对于取代基A组中的这些“C_1-6烷氧基-羰基”、″C_1-6烷基”、″C_2-6链烯基”、″C_2-6炔基”、″C_1-6烷氧基”、″C_1-6烷硫基”、″C_1-6烷基-氨基”、″C_2-6链烯基-氨基”、″C_2-6炔基-氨基”、C_1-6烷氧基-氨基”、″C_1-6烷基-羰基”、″C_1-6烷基磺酰基”、″C_1-6烷基亚磺酰基”、″C_1-6烷基-羰基氨基”、″C_1-6烷氧基-羰基氨基”、″C_1-6烷基磺酰基氨基”、″C_1-6烷基-羰基氧基”、″C_1-6烷氧基-羰基氧基”、″单-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基″和″二-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基″的取代基包括，例如，1至5个选自下面的取代基：例如，卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、羧基、羟基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、单-或二-C_6-14芳基氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、如上所述的任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、等)、二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、等)、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基、等)、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)，等等。

对于取代基A组中的“C_6-14芳氧基-羰基”、″C_7-16芳烷氧基-羰基”、″C_3-8环烷基”、″C_6-14芳基”、″C_7-16芳烷基”、″C_6-14芳氧基”、″C_7-16芳烷氧基”、″C_6-14芳硫基”、″C_7-16芳烷硫基”、″C_3-8环烷基-氨基”、″C_6-14芳基-氨基”、″C_3-8环烷基-羰基”、″C_6-14芳基-羰基”、″C_7-16芳烷基-羰基”、″除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种且含1-4个杂原子的5-至7-元杂环羰基”、″C_6-14芳基磺酰基”、″C_6-14芳基亚磺酰基”、″C_3-8环烷基-羰基氨基”、″C_6-14芳基-羰基氨基”、″C_6-14芳基磺酰基氨基”、″C_6-14芳基-羰基氧基″和″单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基″的取代基包括，例如，1至5个选自下列的取代基：例如，卤素原子、羟基、羧基、硝基、氰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基、如上所述的任选取代的C_2-6链烯基、如上所述的任选取代的C_2-6炔基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基、如上所述的任选取代的C_1-6烷硫基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基磺酰基、如上所述的任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基、二-C_1-6烷基氨基甲酰基、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基，等等。

在取代基A组中的“任选取代的杂环基″包括，例如，除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的5-至14-元(单环、双环或三环)杂环基，其可任选被下列基团所取代：卤素原子、羟基、羧基、硝基、氰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基、如上所述的任选取代的C_2-6链烯基、如上所述的任选取代的C_2-6炔基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基、如上所述的任选取代的C_1-6烷硫基、如上所述的任选取代的C_6-14芳硫基、如上所述的任选取代的C_7-16芳烷硫基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基亚磺酰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基磺酰基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基磺酰基、如上所述的任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-或7-元杂环氨基甲酰基，等等；优选使用(i)5-至14-元(优选地，5-至10-元)芳香杂环基，(ii)5-至10-元非芳香杂环基或(iii)从7-至10-元杂桥环中任意1个氢原子形成的1价基团；其中，优选使用5元芳香族杂环基团。具体地使用的为芳香杂环基诸如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)、等、非芳香杂环基诸如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫吗啉代等。

在取代基A组中的“任选取代的氨基甲酰基″包括氨基甲酰基，其可任选被下列的基团所取代：任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6链烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_6-14芳基、如上所述的任选取代的杂环基等，以及具体的实例为氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、等)、C_1-6烷基(C_1-6烷氧基)氨基甲酰基(例如，甲基(甲氧基)氨基甲酰基、乙基(甲氧基)氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)、5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、六亚甲基亚氨基羰基(hexamethyleneiminocarbonyl))，等等。

在取代基A组中的“任选取代的氨基”包括氨基，其可任选被1或2个选自下列的基团所取代：如上所述的任选取代的C_1-6烷基、如上所述的任选取代的C_2-6链烯基、如上所述的任选取代的C_2-6炔基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基、甲酰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基-羰基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基-羰基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基-羰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基-羰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基磺酰基、任选取代的C_6-14芳基磺酰基)，等等。

更优选地，该取代基为卤素原子、羟基、C_1-6烷氧基、任选卤代的C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基等。

XX6优选表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)[O-甲基酪氨酸]、Thi[2-噻吩基丙氨酸]、Nal(2)[2-萘基丙氨酸]、Cha[环己基丙氨酸]、Pya(4)[4-吡啶基丙氨酸]、Phe(2F)[2-氟苯丙氨酸]、Phe(3F)[3-氟苯丙氨酸]、Phe(4F)[4-氟苯丙氨酸]、Phe(4Cl)[4-氯苯丙氨酸]、αMePhe[α-甲基苯丙氨酸]、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或D-Phe，更优选表示Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或D-Phe，更优选表示Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或D-Phe，更优选表示Phe、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)或D-Phe，更优选表示Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、苏式-Ser(3苯基)或赤式-Ser(3苯基)，以及最优选表示Phe、Cha、Phe(3F)或Phe(4F)。XX6也优选Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)或D-Phe；或Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)或Phe(4Cl)。

在上述式中，AzaGly表示氮杂甘氨酸。

在上述式中，XX8表示Leu、Nva[正缬氨酸]、Val或Ala(cPr)[环丙基丙氨酸]，优选表示Leu或Ala(cPr)。XX8也优选Leu、Nva或Val。

在上述式中，XX9表示任选取代的精氨酸、任选取代的赖氨酸或任选取代的鸟氨酸。此处，对于任选取代的精氨酸、任选取代的赖氨酸或任选取代的鸟氨酸的取代基为1或C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、C_1-6酰基(例如，乙酰基、丙酰基等)的可取代数目。XX9优选表示Arg、Orn[鸟氨酸]、Arg(Me)[N^ω-甲基精氨酸]、D-Arg或Arg(asymMe₂)[非对称-N^ω，ω-二甲基精氨酸]，更优选表示Arg、Arg(Me)或D-Arg，更优选表示Arg或Arg(Me)。XX9也优选Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe₂)。

在上述式中，XX10表示2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸、任选取代的苯丙氨酸，或任选取代的色氨酸。此处，在任选取代的苯丙氨酸和任选取代的色氨酸中的取代基包括，例如，氧代、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基等)、硝基、氰基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6链烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_7-16芳烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、羟基、任选取代的C_6-14芳氧基、任选取代的C_7-16芳烷氧基、巯基、任选取代的C_1-6烷硫基、任选取代的C_6-14芳硫基、任选取代的C_7-16芳烷硫基、任选取代的氨基[氨基、任选取代的单-或二-C_1-6烷基-氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等)、任选取代的单-或二-C_2-6链烯基-氨基(例如，乙烯基氨基、丙烯基氨基、异丙烯基氨基)、任选取代的C_2-6炔基-氨基(例如，2-丁炔-1-基-氨基、4-戊炔-1-基-氨基、5-己炔-1-基-氨基)、任选取代的单-或二-C_3-8环烷基-氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、任选取代的C_6-14芳基-氨基(例如，苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基)、任选取代的C_1-6烷氧基-氨基(例如，甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基、异丙氧基氨基)、甲酰基氨基、任选取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、新戊酰基氨基等)、任选取代的C_3-8环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基等)、任选取代的C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基等)、任选取代的C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等)、任选取代的C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基、1-萘基磺酰基氨基等)]、甲酰基、羧基、任选取代的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)、任选取代的C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基环己基-羰基等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、任选取代的C_7-16芳烷基-羰基(例如，苯基乙酰基、3-苯基丙酰基等)、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的任选取代的5-至7-元杂环羰基(例如，烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)、任选酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基等)、任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等)、任选取代的C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等)、任选取代的C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等)、任选取代的C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基、萘基羰基氧基等)、任选取代的C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)、任选取代的单-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的二-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的杂环基、磺基、氨磺酰基、氨亚磺酰基、氨硫基，或者这些取代基2个或2个以上(例如，2或3个)组合的基团，等等(取代基A组)。取代基的数目没有特别的限定，但可以在可能取代的位置具有1-5个，优选1-3个，并且当取代基数为2个或2个以上时，各取代基可以相同或不同。

在取代基A组中的“任选取代的C_7-16芳烷基″中的“C_7-16芳烷基″包括，例如，苄基、苯乙基、二苯基l甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基1乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基)等。

对于这些″C_1-6烷氧基-羰基”、″C_1-6烷基”、″C_2-6链烯基”、″C_2-6炔基”、″C_1-6烷氧基”、″C_1-6烷硫基”、″C_1-6烷基-氨基”、″C_2-6链烯基-氨基”、″C_2-6炔基-氨基”、″C_1-6烷氧基-氨基”、″C_1-6烷基-羰基”、″C_1-6烷基磺酰基”、″C_1-6烷基亚磺酰基”、″C_1-6烷基-羰基氨基”、″C_1-6烷氧基-羰基氨基”、″C_1-6烷基磺酰基氨基”、″C_1-6烷基-羰基氧基”、″C_1-6烷氧基-羰基氧基”、″单-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基″和″二-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基″的取代基包括1至5个选自下列的取代基：例如，卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、羧基、羟基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、单-或二-C_6-14芳基氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、如上所述的任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)，等等。

对于在取代基A组中的“C_6-14芳氧基-羰基”、″C_7-16芳烷氧基-羰基”、″C_3-8环烷基”、″C_6-14芳基”、″C_7-16芳烷基”、″C_6-14芳氧基”、″C_7-16芳烷氧基”、″C_6-14芳硫基”、″C_7-16芳烷硫基”、″C_3-8环烷基-氨基”、″C_6-14芳基-氨基”、″C_3-8环烷基-羰基”、″C_6-14芳基-羰基”、″C_7-16芳烷基-羰基”、″除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种且含1-4个杂原子的5-至7-元杂环羰基”、″C_6-14芳基磺酰基”、″C_6-14芳基亚磺酰基”、″C_3-8环烷基-羰基氨基”、″C_6-14芳基-羰基氨基”、″C_6-14芳基磺酰基氨基”、″C_6-14芳基-羰基氧基″和″单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基氧基″的取代基包括1至5个选自下列的取代基：例如，卤素原子、羟基、羧基、硝基、氰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基、如上所述的任选取代的C_2-6链烯基、如上所述的任选取代的C_2-6炔基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基、如上所述的任选取代的C_1-6烷硫基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基磺酰基、如上所述的任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基、二-C_1-6烷基氨基甲酰基、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基，等等。

在取代基A组中的“任选取代的杂环基″包括，例如，除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的5-至14-元(单环、双环或三环)杂环基，其可任选被下列基团所取代：卤素原子、羟基、羧基、硝基、氰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基、如上所述的任选取代的C_2-6链烯基、如上所述的任选取代的C_2-6炔基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基、如上所述的任选取代的C_1-6烷硫基、如上所述的任选取代的C_6-14芳硫基、如上所述的任选取代的C_7-16芳烷硫基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基亚磺酰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基磺酰基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基磺酰基、如上所述的任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-或7-元杂环氨基甲酰基，等等；优选使用(i)5-至14-元(优选地，5-至10-元)芳香杂环基，(ii)5-至10-元非芳香杂环基或(iii)从7-至10-元杂桥环中任意1个氢原子形成的1价基团，并且在其中，优选使用5-元芳香杂环基。具体地使用的为，例如，芳香杂环基诸如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等；非芳香杂环基诸如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫吗啉代等

在取代基A组中的“任选取代的氨基甲酰基″包括氨基甲酰基，其可任选被选自下列的基团所取代：任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6链烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_6-14芳基、如上所述的任选取代的杂环基等，具体的实例包括氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)、C_1-6烷基(C_1-6烷氧基)氨基甲酰基(例如，甲基(甲氧基)氨基甲酰基、乙基(甲氧基)氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种的1-4个杂原子的单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)、5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、六亚甲基亚氨基羰基)，等等。

在取代基A组中的“任选取代的氨基″包括氨基，其可任选被1或2个选自下列的基团所取代：如上所述的任选取代的C_1-6烷基、如上所述的任选取代的C_2-6链烯基、如上所述的任选取代的C_2-6炔基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基、甲酰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基-羰基、如上所述的任选取代的C_3-8环烷基-羰基、如上所述的任选取代的C_6-14芳基-羰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷氧基-羰基、如上所述的任选取代的C_1-6烷基磺酰基、任选取代的C_6-14芳基磺酰基)，等等。

更优选地，这些取代基为卤素原子、羟基、C_1-6烷氧基、任选卤代C_1-6烷基、任选卤代C_1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基等。

XX10优选表示Phe、Trp、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸或4-氟苯丙氨酸，更优选表示Phe或Trp，且最优选表示Trp。

在这些基团的组合中，优选提供由下式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示甲酰基、C_1-6烷酰基或乙醇酰基；

XX2表示D-Tyr或化学键；

XX3表示Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Hyp(Bzl)或Pro(4F)；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Ser、Thr或Ala；

XX6表示Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)或Phe(4Cl)；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu或Ala(cPr)；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Phe或Trp)；或其盐。

在这些基团的组合中，更优选提供由下式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示乙酰基或乙醇酰基(优选乙酰基)；

XX2表示D-Tyr；

XX3表示Hyp、Glu、Hyp(Bzl)或Pro(4F)；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Thr；

XX6表示Phe、Cha、Phe(3F)或Phe(4F)；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu或Ala(cPr)；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Trp)，或其盐。

在肿瘤迁移抑制素衍生物中，优选使用将上述的各种记号的基团进行任意组合的所有化合物。也优选其中用以下的化合物号表示的化合物。

化合物号708：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，D-Arg9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH₂

化合物号709：

脱(1-3)-Ac-[Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号710：

脱(1-3)-癸酰基-[Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

癸酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号712：

脱(1-2)-[Acp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号713：

脱(1-2)-Ac-[Acp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号714：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Asp(NHPen)4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号715：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Asp(NHcPr)4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号716：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Asp(NHBzl)4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号717：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Alb4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号718：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，Alb4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号719：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，D-Pro5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号720：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aze(2)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号721：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Pic(2)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号722：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Pic(3)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号723：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号724：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Thz3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号725：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，NMeAla3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号726：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Gly3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号727：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号728：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Abz(2)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号730：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aze(3)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号731：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Sar3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号732：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-NMeAla3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号734：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Izc3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号735：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Asp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号736：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Dap3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号737：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Ser3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号738：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Gln3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号739：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-His3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号740：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Dab4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号742：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Ala3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号743：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Leu3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号744：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Ser3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号745：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号746：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号747：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，β-Ala3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号748：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号749：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号750：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号754：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号755：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号756：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号757：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号758：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号759：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号760：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Pzc(2)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号763：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号764：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Trp3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号765：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号766：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Trp3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号767：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号768：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Trp3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号769：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Gly3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号770：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，Phe(4Cl)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号771：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Orn3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号772：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Thr3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号773：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，His(3Me)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号774：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，DL-Ala(Pip)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号775：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Tyr(PO₃H₂)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Tyr(PO₃H₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号776：

脱(1)-乙醇酰基-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

乙醇酰基-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号777：

脱(1-2)-Ac-[D-Tyr3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号780：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Pro(4NH₂)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pro(4NH₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号781：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp(Bzl)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号782：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-NMePhe3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号783：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Gly3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号784：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，Phe(2F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号785：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Gly3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号786：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号787：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(4F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号788：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Phe(4F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号789：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，Phe(4F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号790：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Gly3，Thr5，Phe(4F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号791：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，Phe(4F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号794：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，D-Phe6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号797：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂

化合物号800：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号801：

脱(1-5)-4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号809：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，NMeSer5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号810：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Hyp5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号813：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Gly5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号814：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Ala5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号815：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，D-Ala5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号816：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，His4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号843：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Gln4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号844：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，D-Asn4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号845：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Cit4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号846：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，D-Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号856：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号860：

脱(1-5)-4-脲基苯甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

4-脲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号861：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Arg4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号862：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Gly4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号863：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Dap4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号864：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Dab4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号868：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，αMePhe6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号870：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(2Me)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号872：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(3Me)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号874：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(4Me)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号877：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，苏式-Ser(3苯基)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-苏式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号882：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，赤式-Ser(3苯基)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-赤式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号886：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Nva4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号887：

脱(1-2)-Ac-[Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号888：

脱(1-2)-3-(对羟基苯基)丙酰基-[Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

3-(对羟基苯基)丙酰基-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号889：

脱(1-2)-[pGlu3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号896：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，cisHyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号897：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Pro(4F)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号899：

脱(1)-Ac-[Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

特别地，由下列化合物号表示的化合物为优选的肿瘤迁移抑制素衍生物。

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号717)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号718)，

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号720)，

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号721)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号723)，

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号724)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号726)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号727)，

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号732)，

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号738)，

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号739)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号740)，

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号742)，

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号743)，

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号744)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号745)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号746)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号749)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号750)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号754)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号755)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号756)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号757)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号758)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号759)，

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号760)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号763)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号764)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号765)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号766)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号767)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号768)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号769)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号770)，

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号771)，

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号772)，

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号773)，

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号781)，

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号782)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号783)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号784)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号785)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号786)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号787)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号788)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号789)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号790)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号791)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号794)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物号797)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号800)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号809)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号810)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号813)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号814)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号815)，

Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号816)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号843)，

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号844)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号845)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号846)，

化合物号856：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号860：

脱(1-5)-4-脲基苯甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

4-脲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号861：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Arg4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号862：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Gly4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号863：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Dap4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号864：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Dab4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号868：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，αMePhe6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号870：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(2Me)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号872：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(3Me)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号874：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(4Me)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号877：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-苏式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号882：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-赤式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号886：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Nva4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号888：

3-(对羟基苯基)丙酰基-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号896：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，cisHyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物号897：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Pro(4F)3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

或

化合物号899：

脱(1)-Ac-[Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物具有出色的血液稳定性，溶解性等，除了具有出色的抑制癌症转移和癌症生长的效果，并且其可用作预防或治疗癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳癌等)的试剂。本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物具有控制胰腺功能的作用，并用作预防或治疗胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)的试剂。本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物具有调节胎盘功能的作用，并用作预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的药物。

另外，本发明的化合物由于具有增血糖作用、促进胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，并用作预防或治疗肥胖、高血脂、II型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素耐受性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物。

另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物具有出色的促性腺激素分泌，促进性激素分泌，诱发排卵或促进排卵的活性，并用作低毒性和稳定的药物，例如，用于改善性腺功能的药物，用于预防或治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳癌等)、不育症、子宫内膜异位症、青春期过早、子宫肌瘤等的药物，用于诱发或促进排卵的药物，促性腺激素分泌促进剂，避孕药，性激素分泌促进剂，等等。

此外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物用作预防或治疗阿尔茨海默病、孤独症、中度认知障碍等的药物。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物用作抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的药物；促性腺激素或性激素的下调药物；由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)蛋白的下调药物；用于预防或治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳癌等；特别是，激素敏感性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌等)的药物；用于预防或治疗子宫内膜异位症的药物；用于抑制卵囊成熟(ovarian follicular maturation)的药物；月经周期延缓剂(menstrual cycle-suspending agent)；治疗子宫肌瘤的药物；治疗青春期过早的药物；避孕药等

另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物用于增强免疫性的药物(例如，骨髓移植后感染的预防药物、对于倾向于癌症(intended forcancer)增强免疫性的药物，等)；免疫刺激剂(例如，胸腺的再生(regeneration)、胸腺的再生(regrowth)、T细胞发展的增加等)；用于预防或球螺旋肌萎缩(bulbospinal muscular atrophy)的药物；用于保护卵巢的药物；用于预防或治疗良性前列腺肥大(BPH)的药物；用于预防或治疗性身份障碍的药物；或用于试管受精(IVF)的药物。另外，它们也用作用于预防或治疗不育症、性腺功能减退、少精液症、无精子、精液缺乏、精子活力不足，或死精症的药物。此外，它们用于激素依赖性疾病(例如，性激素依赖性癌症如前列腺癌、子宫癌、乳癌、垂体肿瘤等)、前列腺增大、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、青春期过早、痛经、闭经、月经综合症、多腔卵巢综合症(multilocular ovarysyndrome)、上述癌症的术后复发、上述癌症的转移、垂体功能减退症、侏儒症(当在生长激素的分泌被垂体激素的分泌不足抵消的情况下，等)、绝经障碍、不明确的病症、性激素依赖性障碍诸如钙磷骨代谢障碍。其也可用于避孕(或不育症，当药物停用后反弹作用的情况下)，等。

此外，肿瘤迁移抑制素本身或编码肿瘤迁移抑制素的DNA等也用作抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的药物；用于促性腺激素或性激素的下调药物；用于由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)蛋白的下调药物；用于预防或治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳癌等；特别地，激素敏感性前列腺癌、激素敏感性乳癌等)的药物；用于预防或治疗子宫内膜异位症的药物；用于抑制卵囊成熟的药物；月经周期延缓剂；用于治疗子宫肌瘤的药物；用于治疗青春期过早的药物；避孕药等

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物可通过公众已知的肽合成的方法来制备。作为肽合成的方法，例如，可使用固相合成或液相合成法。亦即，能构成本发明肽的部分肽或氨基酸与其余部分缩合，以得到具有所需序列的产物。当产物具有保护基时，脱去这些保护基，得到所需肽。公众抑制的缩合和保护基的除去在下列(1)至(5)中描述。

(1)M.Bodanszky & M.A.Ondetti：Peptide Synthesis，IntersciencePublishers，New York(1966)

(2)Schroeder & Luebke：The Peptide，Academic Press，New York(1965)

(3)Nobuo Izumiya，等.：Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken(Basics andexperiments of peptide synthesis)，published by Maruzen Co.(1975)

(4)Haruaki Yajima & Shunpei Sakakibara：Seikagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1，Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins)IV，205(1977)

(5)Haruaki Yajima，ed.：Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel toDevelopment of Pharmaceuticals)，Vol.14，Peptide Synthesis，published byHirokawa Shoten

反应完成后，产物可通过常规的纯化方法进行纯化和分离以得到本发明的肽，此类方法如溶剂萃取、蒸馏、柱层析、液相色谱和重结晶。当通过上述方法得到的肽为游离形式时，可以通过公众已知的方法将其转化为合适的盐；相反地当肽以盐的形式得到时，可以通过公众已知的方法转化为游离的形式。

对于保护的氨基酸或肽的缩合，可以使用肽合成中的各种活化药物，但是特别优选三磷鎓盐、四甲基脲鎓盐、碳二亚胺。三磷鎓盐的实例包括苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、溴化三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBroP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧代三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(PyAOP)等；四甲基脲鎓盐的实例包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；碳二亚胺的实例包括DCC、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)；等。对于使用这些药物缩合时，优选添加消旋抑制剂(例如，HONB、HOBt、HOAt、HOOBt等)。在缩合中使用的溶剂可以从在能够用于缩合反应的已知的溶剂中适当地选择。例如，可以使用酰胺如无水或含水的N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿等，醇如三氟乙醇、苯酚等，亚砜如二甲亚砜等，三级胺如吡啶等，醚如二噁烷、四氢呋喃等，腈如乙腈、丙腈等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，或其合适的混合物等。反应温度从用于肽连接反应的已知的范围进行适当的选择，且通常从约-20℃至50℃的范围适当选择。经活性化的氨基酸衍生物通常以1.5到6倍过量使用。在固相合成的情况下，使用水合茚三酮反应检测缩合；当缩合不充分时，通过不除去保护基团而反复进行缩合反应来进行充分的缩合。即使反复进行反应也不能得到充分的缩合时，可以使用乙酸酐或乙酰咪唑将未反应的氨基酸进行酰化，以消除对随后反应的任何不良影响。

在起始氨基酸中，用来保护氨基的保护基团的实例包括Z、Boc、叔戊氧基羰基、异冰片氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、Cl-Z、Br-Z、金刚烷氧基羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基巯基(2-nitrophenylsulphenyl)、二苯基膦硫基(diphenylphosphinothioyl)、Fmoc、三苯甲基等。羧基的保护基团的实例包括作为R的上述C_1-6的烷基、C_3-8的环烷基、C_7-14的芳烷基以外，烯丙基、2-金刚烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯乙酰基、苄氧基羰基肼、叔丁氧基羰基肼、三苯甲基甲酰肼(tritylhydrazide)等。

丝氨酸和苏氨酸的羟基，可以通过例如酯化或醚化反应来保护。适合此酯化的基团的实例包括由有机酸衍生的基团，如低级(C_2-4)烷酰基如乙酰基，如芳酰基如苯甲酰基等。适合此醚化的基团的实例包括苄基、四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基(Trt)等。

用于保护酪氨酸的酚羟基的基团的实例包括Bzl、2，6-二氯苄基(Cl₂-Bzl)、2-硝基苄基、Br-Z、叔丁基等。

用作保护组氨酸的咪唑部分的基团的实例包括Tos、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等。

精氨酸的胍基的保护基团的实例包括Tos、Z、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、对甲氧基苯磺酰基(MBS)、2，2，5，7，8-五甲基色满(pentamethylchroman)-6-磺酰基(Pmc)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、Boc、Z、NO₂等。

赖氨酸的侧链氨基的保护基团的实例包括Z、Cl-Z、三氟乙酰基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基(dioxocyclohexylideneyl)(Dde)等。

色氨酸的吲哚基的保护基团的实例包括甲酰基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。

天冬酰胺和谷氨酰胺的保护基团包括Trt、呫吨基(Xan)、4，4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2，4，6-三甲氧基苄基(Tmob)等。

起始原料中经活化的羧基的实例包括相应的酸酐、叠氮化物、活化酯[与醇(例如，五氯苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，4-二硝基苯酚、氰基甲醇、对硝基苯酚、HONB、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)形成的酯]等。作为起始原料中氨基被活化的氨基酸，可以使用相应的亚磷酸酰胺(phosphorous amides)。

为了除去(脱离)保护基团，使用Pd黑或Pd碳等催化剂存在下的氢气流中催化还原；用无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三甲基溴硅烷(TMSBr)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)化硼、三溴化硼或者其混合液进行酸处理；用二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪进行碱处理，以及在液氨中用钠还原。上述酸处理的脱保护基的反应一般在-20℃至40℃的温度下进行。在酸处理中，添加阳离子捕捉剂如苯甲醚、苯酚、苯甲硫醚、间甲酚、对甲酚等，二甲硫醚、1，4-丁烷二硫醇、1，2-乙烷二硫醇等是有效的。另外，作为用于组氨酸的咪唑保护基团的2，4-二硝基苯基通过苯硫酚处理被除去。作为用于色氨酸的吲哚保护基团的甲酰基，除了通过上述的1，2-乙烷二硫醇、1，4-丁烷二硫醇等存在下的酸处理脱保护以外，还可以通过稀氢氧化钠、稀氨水等处理除去。

在反应中不涉及的起始原料的官能团的保护，保护基团，保护集团的脱去，以及在反应中涉及的官能团的活化可从已知的基团中和已知的方法中进行合适的选择。

用于得到肽的酰胺的方法包括，例如，使用肽酰胺形成用树脂进行的固相合成。在另一个用于得到肽的酰胺方法中，例如，羧基末端氨基酸的α-羧基首先酰胺化；然后从氨基端将肽链延长到所需长度。此后，制备只除去该肽链N末端的α-氨基的保护基团的肽和只除去该肽链的C末端的α-羧基的保护基团的肽(或氨基酸)。这两种肽在上述溶剂的混合物中缩合。缩合反应的详细情况与上述相同。将通过缩合得到的保护肽纯化后，通过上述方法除去所有的保护基团，得到所需的粗产物肽。将此粗产物肽使用已知的各种纯化手段纯化。将主要级分冻干得到所需肽的酰胺。

当本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物以构型异构体、非对映异构体、构象异构体等存在时，根据需要，各自可以通过上述的分离和纯化手段进行分离。另外，当本发明的化合物为外消旋体时，可通过通常的光学拆分手段将其分为S异构体和R异构体。

当对于本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物存在立体异构体时，本发明均包括这些单独的异构体和以其混合物存在的异构体。

另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物可以是水合物或非水合物。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物也可以被同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S)等标记。

贯穿于本说明书，按照描述肽的常规方式表示肽，亦即，左端为N末端(氨基末端)，右端为C末端(羧基末端)。在肽中，C末端通常以酰胺(-CONH₂)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、烷基酰胺(-CONHR)或酯(-COOR)的形式，且特别优选酰胺(-CONH₂)。在酯或烷基酰胺中的R的实例包括C_1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，C_3-8环烷基如环戊基、环己基等，C_6-12芳基如苯基、α-萘基等，C_7-14芳烷基如苯基-C_1-2-烷基，例如，苄基、苯乙基等，或α-萘基-C_1-2-烷基如α-萘基甲基等；新戊酰基氧基甲基，其作为口服酯广泛使用，等等。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。优选的金属盐的实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐；等等。优选的与有机碱形成的盐的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。优选的与无机酸形成的盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。优选的与有机酸形成的盐的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。优选的与碱性氨基酸形成的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，以及优选地与酸性氨基酸形成的盐的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

其中，优选可药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，优选无机盐如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等)、铵盐等。当化合物具有碱性官能团时，优选与无机酸如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，或与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐(下文有时简称为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物)的前体药物，是指在活内的生理条件下或由酶或胃酸等的反应，转化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的肿瘤迁移抑制素衍生物。也就是说，本发明的前体药物为在酶氧化、还原、水解等的作用下，从而转化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的肿瘤迁移抑制素衍生物，或者通过胃酸等进行水解等，从而转化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的肿瘤迁移抑制素衍生物。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的前体药物的实例包括本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的氨基被酰基、烷基、磷酸取代的肿瘤迁移抑制素衍生物(例如，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的氨基被二十烷酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃、吡咯烷甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代的肿瘤迁移抑制素衍生物等)；本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的羟基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代的肿瘤迁移抑制素衍生物(例如，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、三甲基乙酰基、丁二酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲基氨基甲基羰基等取代的肿瘤迁移抑制素衍生物)；和本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的羧基被酯、酰胺等取代的肿瘤迁移抑制素衍生物(例如，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的羧基转化为乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲基氨基甲基酯、三甲基乙酰氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、2-苯并[C]呋喃酮基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等的肿瘤迁移抑制素衍生物)；等等。这些肿瘤迁移抑制素衍生物可以按照已知的方法，由本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物本身来制备。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的前体药物可以为在由HirokawaPublishing Co.1990年出版的″Pharmaceutical Research and Development″，第7卷(Drug Design)，第163-198页中描述的生理条件下，转化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物的那些前体药物。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物(下文有时简称为本发明的化合物)具有癌症转移抑制活性或癌症生长抑制活性。因此，该肿瘤迁移抑制素衍生物用作药物如制剂预防或治疗所有癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳癌等)，等等。

本发明的化合物也具有调节胰腺功能的作用，并因此用作药物如用于预防或治疗各种胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)的制剂。

另外，本发明的化合物具有调节胎盘功能的作用，并因此用作药物如用于预防或治疗绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的制剂。

另外，本发明的化合物具有增血糖作用、促进胰高血糖素分泌作用和尿生成促进作用，并因此用作药物如增血糖药、促进胰高血糖素分泌药、尿生成促进药，其用于预防或治疗肥胖、高血脂、II型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性；等等的制剂。

另外，本发明的化合物也具有促性腺激素(例如，FSH、LH等)分泌、促进性激素[例如，雄激素(例如，睾酮、雄甾烯二酮等)、雌激素(例如，雌二醇、雌酮等)、孕酮等]分泌、改善性腺功能和诱发或促进排卵的作用，以及性成作用等，因此，其可用作改善性腺功能的制剂、诱发或促进排卵的制剂、促性腺激素分泌促进剂或性激素分泌促进剂，或激素依赖性癌症[例如，前列腺癌、乳癌等]、不育症[例如，月经不调、痛经、闭经、体重减少性闭经、继发性闭经、排卵停止、卵巢功能不全、性腺功能减退、精子形成障碍、性功能低下(例如，阳痿等)、生殖器萎缩、睾丸萎缩、睾丸功能障碍、无精子、低雄激素血症等]、子宫内膜异位症、青春期过早、子宫肌瘤等的预防或治疗制剂。

此外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐的前体药物用作预防或治疗阿尔茨海默病、孤独症、中度认知障碍等的制剂。

另外，相比于天然肿瘤迁移抑制素如肿瘤迁移抑制素54(1-54)或肿瘤迁移抑制素10(45-54)，本发明的化合物具有出色的血液稳定性、溶解性和溶液稳定性。

本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物，肿瘤迁移抑制素本身，或编码肿瘤迁移抑制素的DNA等用作抑制促性腺激素(例如，FSH、LH)分泌或性激素[例如，雄激素(例如，睾酮、雄甾烯二酮)、雌激素(例如，雌二醇、雌酮)、孕酮]分泌的制剂；用于促性腺激素或性激素的下调制剂；特别地，通过促性腺激素或性激素的下调(其中，促性腺激素或性激素的下调可为LHRH的脉冲损失或LHRH的耗尽)或由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)蛋白的下调，其用于抑制促性腺激素分泌或性激素分泌；特别用于预防或治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳癌等；特别是前列腺癌、激素敏感性前列腺癌等)的制剂；用于预防或治疗子宫内膜异位症的制剂；用于抑制卵囊成熟的制剂；月经周期延缓剂；用于治疗子宫肌瘤的制剂；用于治疗青春期过早的制剂；或作为避孕药等。当本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物、肿瘤迁移抑制素本身，或编码肿瘤迁移抑制素的DNA等具有正常的激动活性时，在治疗效果所需显露的部位或组织，给药有效剂量的肿瘤迁移抑制素衍生物以充分抑制促性腺激素或性激素的分泌，使得肿瘤迁移抑制素衍生物以大于所需的剂量存在(即，以大大过量于正常的有效剂量，给药肿瘤迁移抑制素衍生物，其中该肿瘤迁移抑制素衍生物显示抑制癌症转移、抑制癌症生长等的作用；或促进促性腺激素分泌，促进性激素分泌等的作用)，以显示抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的作用。具体的实例包括正常有效剂量的持久或连续给药(包括通过巨丸剂给药逐渐释放药物成分的给药技术)；等等。进一步当本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物等具有大于所需的充分的激动活性(超激动活性)时，在需要显露治疗效果的部位或组织中，其保持活性大于由必要剂量显示的活性的可能。因此，即使是通过正常的有效剂量给药，其充分地抑制促性腺激素或性激素的分泌，其中显示出抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的作用。

换句话说，给药充分抑制促性腺激素或性激素的分泌的有效剂量的本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前体药物(前药)，肿瘤迁移抑制素本身，或编码肿瘤迁移抑制素的DNA等，使得该肿瘤迁移抑制素衍生物在治疗效果需要显露的部位或组织中存在的剂量大于所需的剂量，或保持其活性大于所需的，其可显示抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的效果。

包含本发明的化合物的药物为低毒性的。因此，按照制备药物制剂的方法中通常使用的公众已知的方式，本发明的化合物可以原封不动的或者与可药用载体混合，以药物制剂如片剂(包含糖锭剂、薄膜衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂、缓释剂等，通过经口或肠胃外(例如，局部、直肠、静脉等)安全地给药。

本发明的化合物在本发明制剂中的含量为制剂总重的约0.01-约100重量％。

本发明的化合物的剂量可根据给药对象、靶向器官、症状、给药途径等而变化，且在口服给药时，一般地，对于癌症患者(以体重60kg计)每日剂量为约0.01-约100mg、优选约0.1-约50mg且更优选约0.1-约20mg。在肠胃外给药时，化合物的单个剂量可根据给药对象、靶向器官、症状、给药途径等而变化，并且在在以注射剂的形式给药时，对于癌症患者(以体重60kg计)，有利的每日剂量为约0.001-约30mg、优选约0.01-约20mg、且更优选0.01-约10mg。对于其它动物的情况，也可以按照体重60kg换算的量给药。

药理学上可接受的载体，其可用于本发明药物制剂的制备，包括对药物制剂用作常规原料的各种有机或无机载体物质。这些物质包括，例如，在固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂，和液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂及无痛剂等。另外，如果需要，可以适宜地适量使用常规添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。

赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。

粘合剂的实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。

溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。

助溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

悬浮剂的实例包括表面活性剂如硬脂酰基三乙醇胺、月桂基基硫酸钠、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、氯苄烷铵、苯索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性高分子如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。

等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。

缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液等。

无痛剂的实例包括苯甲醇等。

防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

另外，本发明的化合物可以与本发明的化合物以外的药物组合使用。

能够与本发明的化合物组合使用的药物(下文有时简称为为并用药物(并用药物))的实例包括为了治疗癌症的化疗药、激素疗法药、免疫疗法药等(下文简称为并用药剂)。

“化疗药”的实例包括烷化剂、抗代谢药、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药等。

“烷化剂”的实例包括氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替哌、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露糖醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、磷酸雌莫司汀钠、三乙烯胺基三嗪、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲基蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺胺、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、核糖莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡、氯乙环磷酸胺、净司他丁斯酯、卡波醌、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等。

“抗代谢药”的实例包括巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、硫肌苷、氨甲蝶呤、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、盐酸环胞苷、5-FU类药剂(例如，氟尿嘧啶、喃氟啶、UFT、脱氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟等)、氨基蝶呤、亚叶酸钙、小药片、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、thiazophrine、氨莫司汀等。

“抗癌性抗生素”的实例包括放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博莱霉素、硫酸博莱霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、普卡霉素、抗癌霉素、嗜癌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。

“来自植物的抗癌药”的实例包括依托泊甙、磷酸依托泊甙、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼伯甙、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等。

“激素疗法药”的实例包括磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，枸橼酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)、丸制剂、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，酢酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸乙炔基雌二醇、芳香酶抑制药(例如，盐酸法倔唑、阿那曲唑、retrozole、依西美坦、伏氯唑、福美坦等)、抗雄激素(例如，氟他胺、bicartamide、尼鲁米特等)、5α-还原酶抑制药(例如，非那雄胺、依立雄胺等)、肾上腺皮质激素类药剂(例如，地塞米松、氢化泼尼松、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制药(例如，阿比特龙等)、维生素A类以及延缓维生素A类代谢的药剂(例如，利阿唑等)等。其中，优选LH-RH激动剂(例如，酢酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)。

“免疫疗法药(BRM)”的实例包括溶链菌制剂、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨嗜细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、苯咪唑丙酸等。

本发明化合物与并用药物的组合使用显示出了下面的优异的效果：

(1)与单独给药本发明化合物或并用药物时相比，可以减少其给药量。

(2)对应于患者的症状(轻症、重症等)，可以选择与本发明的化合物并用给药的药物。

(3)通过选择与本发明的化合物作用机理不同的并用药物，可以较长地设定治疗期间。

(4)通过选择与本发明的化合物作用机理不同的并用药物，可以谋求治疗效果的持续。

(5)通过并用本发明的化合物和并用药物，可以获得协同效应。

另外，本发明的化合物能降低reduce values of睾酮to emasculate levelimmediately after medication。因此当并用药物如LH-RH激动剂(例如，goserelin acetate，buserelin，Leuprorelin等；优选Leuprorelin)与本发明的化合物组合使用时，睾酮值可被降低至emasculate level immediately aftermedication of the化合物of本发明。此外，由于since the combined use of the并用药物如LH-RH激动剂(例如，goserelin acetate，buserelin，Leuprorelin等；优选Leuprorelin)和本发明的化合物的组合使用致使in prolongedpreservation of激素依赖性period，it can advantageously be used。

以下，将本发明化合物(I)和并用药物的组合使用称为“本发明的组合制剂”。

当使用本发明的组合制剂的时候，本发明的化合物和并用药物的给药时期没有限定；可以将本发明的化合物或其药物组合物与并用药物或其药物组合物同时给药于给药对象，也可以经时间间隔来给药。并用药物的剂量可以基于临床上使用的剂量且通过给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。

本发明的组合制剂的给药方式没有特别的限定，可以在给药时组合本发明的化合物与并用药物。对于此类给药方式，有，例如，(1)通过将本发明的化合物与并用药物一起同时混合而得到的单一剂型进行给药，(2)将本发明化合物与并用药物分别制备，得到的2种剂型以相同的给药途径同时给药，(3)将本发明的化合物与并用药物分别制备，得到的2种剂型通过相同的给药途径经一定的时间间隔给药，(4)将本发明的化合物与并用药物分别制备，得到的2种剂型通过不同的给药途径同时给药，(5)将本发明的化合物与并用药物分别制备，得到的2种剂型通过不同的给药途径经过一定的时间间隔给药(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或者以相反的顺序的给药)等。

本发明的组合制剂毒性低，因此其可经口或肠胃外(例如，局部、直肠、静脉给药等)安全地直接以其给药或以药物制剂的形式给药，该药物制剂如片剂(包含糖衣锭剂、薄膜衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂、缓释剂等，其通过按照公众已知的方法混合本发明的化合物或(和)上述并用药物，与药理学上可接受的载体。注射剂可以静脉内、肌肉内、皮下或器官内给药或直接给药于病灶。

助溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

悬浮剂的实例包括十八羰基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等

缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液等。

无痛剂(soothing agent)的实例包括苯甲醇等。

抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

在本发明的组合制剂中，本发明的化合物与并用药物的配合比，可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。

例如，在本发明的组合制剂中的本发明的化合物的量虽然根据制剂的剂型而不同，但通常相对于制剂的总重量为约0.01-100重量％，优选约0.1-50重量％，更优选约0.5-20重量％。

在本发明的组合制剂中的并用药物的含有量虽然根据制剂的剂型而不同，但相对于制剂的总重量，为约0.01-100重量％，优选约0.1-50重量％，更优选约0.5-20重量％。

在本发明的组合制剂中的添加剂如载体等的含有量虽然根据制剂的剂型而不同，但通常相对于制剂的总重量，为约1-99.99重量％，优选约10-90重量％。

当本发明的化合物和并用药物分别独立地制备时，这些量也可以是相同的。

这些制剂可以按照在制剂工序中通常一般使用的原本公众已知的方法进行制备。

例如，本发明的化合物或并用药物可以与分散剂(例如，吐温(Tween)80(由Atlas Powder Company，USA制备)、HCO60(由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制备)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、褐藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、糊精等)、稳定剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、大粒凝胶(macrogol)等)、增溶剂(例如，甘油、乙醇等)、缓冲剂(例如，磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(例如，氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等)、pH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇等)、增溶剂(例如，浓甘油、葡甲胺等)、助溶剂(例如，丙二醇、蔗糖等)、无痛剂(例如，葡萄糖、苯甲醇等)等一起在水性注射剂中；或者通过溶解、悬浮或乳化于植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等，助溶剂如丙二醇等中以制备油性注射剂，从而成为注射剂。

口服剂型可以常规方式通过向本发明的化合物或并用药物加入赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)、润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)和其它添加剂，压缩得到的混合物以及，如果需要，为了掩蔽味道、肠溶降解或缓释的目的，通过用公众已知的方法进行包衣，从而来制备。用于此目的的包衣剂包括，例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、吐温80、Prulonic F68、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟甲基纤维素、Eudragit(由Rohm Company，Germany制备，甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物)和色素(例如，氧化铁红、二氧化钛)。口服剂型可以是速释剂型或缓释剂型。

例如，在栓剂中，通过原本公众已知的技术，将本发明的化合物或并用药物制备成油性或水性的固体、半固体或液状组合物。用于上述组合物的油性基质包括高级脂肪酸甘油酯[例如，可可脂、uitepsols(由Dynamite NobelCompany，Germany制备)等]、中级脂肪酸[例如，miglyol(由Dynamite NobelCompany，Germany Dynamite Nobel制备)等]、植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油等)，等等。水性基质包括，例如，聚乙二醇和丙二醇。水性凝胶基质包括，例如，天然树胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。

上述的缓释剂型的实例包括缓释微胶囊剂等。

缓释微胶囊可以采用原本公众已知的方法得到，并优选制备成为例如下述方法[2]形成的缓释剂型，并且进行给药。

优选地，本发明的化合物制备成为口服给药用剂型如固体剂型(例如，粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂)或制备成为直肠给药用剂型如栓剂等。特别优选口服给药用剂型。

并用药物可以按照药物种类制备成上述的剂型。

下文，将会具体地描述以下内容：[1]本发明化合物或并用药物的注射制剂及其制备；[2]本发明化合物或并用药物的缓释制剂或速释制剂及其制备；[3]本发明化合物或并用药物的舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂及其制备。

注射制剂及其制备

优选将本发明的化合物或并用药物溶解于水而得到注射制剂。该注射剂可以含有苯甲酸盐或/和水杨酸盐。

该注射剂可以通过将本发明化合物或并用药物与任选苯甲酸盐或/和水杨酸盐溶解于水而获得。

上述苯甲酸和/或水杨酸盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐等、碱土金属盐钙盐和镁盐等、铵盐、葡甲铵盐、有机酸的盐如氨丁三醇(trometamol)，等等。

注射制剂中的本发明的化合物或并用药物的浓度为约0.05-50w/v％，优选约0.3-20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为0.5-50w/v％，优选3-20w/v％。

此外，向制剂适宜地加入通常在注射制剂中使用的添加剂，例如稳定剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(聚山梨醇酯80、大粒凝胶等)、增溶剂(甘油、乙醇等)、缓冲剂(磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(氯化钠、氯化钾等)、分散剂(羟丙基甲基纤维素、糊精)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(对羟基苯甲酸乙基酯、苯甲酸等)、增溶剂(浓甘油、葡甲胺等)、助溶剂(丙二醇、蔗糖等)、无痛剂(葡萄糖、苯甲醇等)等。这些添加剂都可以按照一般注射剂通常使用的量加入。

通过添加pH调节剂将注射制剂调节至pH2-12，优选2.5-8.0。

注射制剂通过如下得到：将本发明的化合物或并用药物与任选的苯甲酸盐或/和水杨酸盐两者，以及，如果需要，上述添加剂溶解于水而获得。这些组分可根据与常规注射制剂相同的方式以任意顺序进行溶解。

注射用水溶液可以加温，并可以通过与常规注射制剂同样地进行例如过滤灭菌法、高压加热灭菌法等来提供注射剂。

注射用水溶液优选经过高压加热灭菌，例如在100-121℃的条件下，进行5-30分钟。

此外，该制剂可为溶液形式，向该溶液赋予抗菌活性从而能够作为多次分开给药的剂型。

缓释性制剂或速释性制剂及其制备

优选的缓释制剂包括含有本发明化合物或并用药物的片芯，其任选用水不溶性的物质或膨胀性聚合物包衣。例如，优选1天1次剂型的口服给药用缓释制剂。

用于包衣剂的水不溶性物质的实例包括纤维素醚如乙基纤维素、丁基纤维素等，纤维素酯如纤维素乙酸酯、纤维素丙酸酯等，聚乙烯酯如聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯等，丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂酰乙酯/甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，尤其是丙烯酸树脂(Eudragit)(Rohm & Pharma)如Eudragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO和RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯三甲基酯/乙基铵共聚物)和Eudragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物)等，硬化油如硬化蓖麻油(例如，LUBRI WAX(Freund Industrial Co.，Ltd.)等)，蜡如巴西棕榈蜡、脂肪酸甘油酯、石蜡等，聚脂肪酸甘油酯等。

膨胀性聚合物为优选具有酸性可除去基团且显示pH依赖性膨胀的聚合物，并且优选具有酸性可除去基团的聚合物，其在酸性pH如胃中膨胀性变小，在中性区域中如小肠或大肠中膨胀性变大。

此类具有酸性可除去基团且pH依赖性膨胀的聚合物的实例包括交联型聚丙烯酸聚合物如卡波姆(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、聚卡波菲(polycarbophil)、聚卡波菲钙(carcium polycarbophil)(均由BFGoodrich Chemicals制备)、Hivis Wako 103、104、105和304(均由Wako PureChemical Industries，Ltd.制备)等。

在缓释制剂中使用的包衣剂可以进一步含有亲水性物质。

亲水性物质的实例包括可含有硫酸基团的多糖，如支链淀粉、糊精、褐藻酸碱金属盐等，含有羟基烷基或羧基烷基的多糖如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。

缓释制剂的包衣剂中的水不溶性物质的量为约30-约90％(w/w)，优选为约35-约80％(w/w)，更优选为约40-75％(w/w)，且膨胀性聚合物的含量为约3-约30％(w/w)，优选为约3-约15％(w/w)。包衣剂可以进一步含有亲水性物质，且在包衣剂中的亲水性物质的量为约50％(w/w)或50％(w/w)以下，优选为约5-约40％(w/w)，更优选为约5-约35％(w/w)。如在此使用的，使用上述％(w/w)用于表示从包衣剂溶液中除去任意溶剂(例如，水、低级醇如甲醇、乙醇等)后保留的包衣剂组合物的重量％。

缓释制剂可以通过以下例示的方法制备：首先制备含有药物的片芯，接着将得到的片芯用包衣剂溶液包覆而制备，所述包衣剂溶液是通过将水不溶性物质或膨胀性聚合物加热熔融或者溶解或分散于溶剂中而制得。

I.含有药物的片芯的制备

用包衣剂包覆的含有药物的片芯(下文有时简称为片芯)的形态没有特别的限制，但是优选制备成为粒子状如颗粒或细粒等。

当片芯为颗粒或细粒时，其平均粒径优选为约150-2000μm，更优选为约500-约1400μm。

片芯可以用常规的方法制备。例如，将药物与适当的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等混合，然后通过湿式挤出造粒法、流化床造粒法等制备。

片芯的药物含量为约0.5-约95％(w/w)，优选约5.0-约80％(w/w)，更优选约30-约70％(w/w)。

片芯中含有的赋形剂的实例包括糖类如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素和玉米淀粉。

使用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、Prulonic F68、阿拉伯胶、明胶、淀粉等。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505)、交联羧甲纤维素钠(sodium croscarmellose)(Ac-Di-Sol)、交联型聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和低取代度羟丙基纤维素。润滑剂和抗凝剂的实例包括滑石、硬脂酸镁及其无机盐，以及润滑剂的实例包括聚乙二醇等。稳定剂的实例包括酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸。

片芯除了上述制备方法之外，也可以通过例如在片芯中心的惰性载体粒子上，将溶解于水、低级醇(例如，甲醇、乙醇等)等适当的溶剂中的粘合剂一边喷雾，一边少量添加药物或其与赋形剂、润滑剂等的混合物而进行的转动造粒法、锅包衣法、流化床包衣法或熔融造粒法进行制备。惰性载体粒子的实例包括那些从蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、蜡类制备的离子，并且，这些载体的平均粒径优选为约100μm-约1500μm。

为了分离在片芯中含有的药物和包衣剂，可以用防护物质包覆片芯的表面。防护剂的实例包括上述的亲水性物质和水不溶性物质。防护物质优选使用聚乙二醇或含有羟烷基或羧烷基的多糖类，更优选羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。在该防护物质中可含有作为稳定剂的酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等，和润滑剂如滑石。当使用防护物质时，其包覆量相对于片芯为约1-约15％(w/w)，优选约1-约10％(w/w)，更优选约2-约8％(w/w)。

防护物质可以通过通常的包衣法进行包覆，具体地，可以将防护剂通过例如流化床包衣法、锅包衣法等在片芯上通过喷雾包衣进行包覆。

II.使用包衣剂的片芯的包覆

将上述I得到的片芯，通过加热熔融上述水不溶性物质、pH依赖性的膨胀性聚合物和亲水性物质，或者向溶剂中溶解或分散包衣剂溶液而进行包覆，由此制备缓释性制剂。

作为通过片芯包衣剂溶液而进行的包覆方法，可以举出例如喷雾包衣的方法等。

包衣剂溶液中的水不溶性物质、膨胀性聚合物或亲水性物质的组成比，可以适当选择以在包衣中的各成分的量之内。

包衣剂的量，相对于片芯(不含防护剂的包覆量)为约1-约90％(w/w)，优选约5-约50％(w/w)，更优选约5-35％(w/w)。

作为包衣剂溶液的溶剂，水和有机溶剂可以单独使用或作为其混合物使用。当使用混合物时，水和有机溶剂的比例(水/有机溶剂：重量比)可以在1-100％的范围变化，且优选为1-约30％。有机溶剂并没有特别限定，只要其能溶解水不溶性物质，并且该溶剂的实例包括低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级烷酮如丙酮等、乙腈、氯仿、二氯甲烷等。其中，优选低级醇，特别优选乙醇、异丙醇。优选使用水以及水和有机溶剂的混合物作为包衣剂溶剂。在此情况下，如果需要还可以在包衣剂溶液中加入为了稳定包衣剂溶液的酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等。

通过喷雾包衣进行包覆时的操作，可以按照通常的包衣法实施。具体地，可以将包衣剂溶液通过例如流化床包衣法、锅包衣法等在片芯上通过喷雾包衣实施。此时，如果需要也可以添加润滑剂如滑石、氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质硅酸酐等，和增塑剂如脂肪酸甘油酯、硬化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、十六烷醇、十八烷醇等。

由包衣剂包覆后，如果需要也可以混合防静电剂如滑石。

速释制剂可以是液体(溶液、悬浮液、乳液等)或是固体(颗粒剂、丸剂、片剂等)。可以使用口服制剂和肠胃外制剂如注射剂，优选口服制剂。

除了作为活性成分的药物外，速释制剂通常可含有在药物领域中惯用的载体、添加剂和赋形剂(下文有时简称为赋形剂)。药物赋形剂没有特别的限定，只要其是在药物领域中常用的赋形剂。口服固体制剂的赋形剂的实例包括乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(Avicel PH101，由Asahi KaseiCorporation，等制备)、糖粉、砂糖、甘露糖醇、轻质硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等，优选玉米淀粉和甘露糖醇。这些赋形剂都可以单独使用或彼此之间组合使用。赋形剂的含量相对于速释制剂总重量为例如约4.5-约99.4w/w％，优选约20-约98.5w/w％，更优选约30-约97w/w％。

在速释性制剂中的药物的含量，可以在相对于速释性制剂总量为约0.5％-约95％，优选约1％-约60％的范围适当地选择。

当速释制剂为口服固体制剂时，除去通常添加的上述成分之外，还含有崩解剂。崩解剂的实例包括，可以使用例如羧甲基纤维素钙(ECG-505，由GOTOKU CHEMICAL Co.，Ltd.制备)、交联羧甲纤维素钠(例如，Ac-Di-Sol，由Asahi Kasei Corporation制备)、交联聚乙烯吡咯酮(例如，COLIDON CL由BASF制备)、低取代度羟丙基纤维素(Shin-Etsu chemical Co.，Ltd.)、羧甲基淀粉(MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co.，Ltd.)、羧甲基淀粉钠(EXORITAB，由KIMURA SANGYO制备)、部分α化淀粉(PCS，由Asahi KaseiCorporation制备)等。例如，可以使用在与水接触后吸水或膨胀，或者在构成片芯的有效成分与赋形剂之间形成通道使颗粒分解的崩解剂。这些崩解剂都可以单独使用或彼此之间组合使用。使用的崩解剂的含量可以根据使用的药物的种类和含量或释放性的制剂设计等进行适当的选择。例如，相对于速释制剂总量，其量为约0.05-约30w/w％，优选约0.5-约15w/w％。

当速释制剂为口服固体制剂时，除了上述的组成以外，该口服固体制剂可任选含有固体制剂中惯用的添加剂。添加剂的实例包括粘合剂(例如，蔗糖、明胶、阿拉伯胶粉末、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精等)、润滑剂(例如，聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石、轻质硅酸酐(例如，气相二氧化硅(aerosil)(NIPPONAEROSIL))、表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠、非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、着色剂(例如，焦油类着色剂、焦糖、氧化铁、氧化钛、核黄素类)，如果需要，矫味剂(例如，甜味剂、香料等)、吸附剂、防腐剂、湿润剂、防静电剂等。另外，作为稳定剂可以加入有机酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等。

作为上述粘合剂，可以使用羟丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等。

速释制剂可以基于常规的药物制剂的制备技术，通过混合上述的各成分和捏合该混合物，如果需要，然后成型进行制备。上述混合可以常规方式进行，例如，通过混合、捏合等进行。具体地，当速释制剂型为粒子状时，可以按照与上述缓释制剂的片芯的制备法同样的手法，使用立式造粒机、万能捏合机(

铁工所制)、流化床造粒机FD-5S(POWREX社制)等混合后，通过湿式挤出造粒法、流化床造粒法等进行造粒来制备。

这样得到的速释制剂和缓释制剂，可以是原样的或者是适当地与制剂赋形剂一起按照通常的方法分别制剂后，按照同时或者任意的给药间隔进行组合给药的制剂。或者，也可以是将两者原样地或者适当地与制剂赋形剂一起制剂化为一种口服给药剂型(例如，颗粒剂、细颗粒剂、片剂、胶囊剂等)。将两制剂制成颗粒或细粒时，可以填充在同一个胶囊中作成口服给药用制剂。

舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂及其制备

舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂，可以是固体制剂如片剂，或可以是口腔粘膜粘附片(膜)或口腔崩解膜。

优选的舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂为含有本发明化合物或并用药物以及赋形剂的制剂。该制剂也可以含有助剂如润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水分散性聚合物、稳定剂等。另外，为了促进吸收和提高生物利用率，该制剂也可以含有β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟丙基-β-环糊精等)，等等。

上述赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等，特别优选硬脂酸镁或胶体二氧化硅。等渗剂的实例包括氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油和尿素，特别优选甘露糖醇。作为亲水性载体，可以举出膨胀性亲水性载体如结晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、轻质硅酸酐、硅酸、磷酸二钙、碳酸钙等，特别优选结晶纤维素(例如，微晶纤维素等)。作为水分散性聚合物，可以举出树胶(例如，西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶)、褐藻酸盐(例如，褐藻酸钠)、纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、明胶、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如，卡波姆)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波菲、抗坏血酸十六烷酸盐等，优选羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、褐藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，特别是优选羟丙基甲基纤维素。作为稳定剂，可以举出半胱氨酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、甘氨酸、亚硫酸钠等，特别优选柠檬酸或抗坏血酸。

舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂，可以通过将本发明化合物或并用药物和赋形剂按照原本已知的方法混合而制备。另外，也可以根据需要，也可混合上述的助剂如润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水分散性聚合物、稳定剂、着色剂、甜味剂、防腐剂等。将上述成分同时或经过一定时间间隔混合后，通过加压压片成形，得到舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂。为了获得合适的硬度，也可以在压片成形过程的前后，根据需要使用水或醇等溶剂加湿或润湿，成形后干燥而制备。

在制备口腔粘膜粘附片(膜)时，将本发明的化合物或并用药物以及上述的水分散性聚合物(优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶解在溶剂如水中，并且然后将得到的溶液流塑(cast)成为膜。另外，也可以向此制剂加入增塑剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂等添加物。为了给膜赋予适度的弹性，也可以加入乙二醇如聚乙二醇、丙二醇等，为了提高对口腔粘膜内层的膜的粘附，也可以加入生物粘附性聚合物(例如，聚卡波菲、卡巴普)。流塑是通过将溶液注入到非粘附性表面，然后用医用刀片等涂布用具将其扩展为均一的厚度(优选地，大约10-1000微米)，且然后将溶液干燥形成膜。这样形成的膜可以在室温或加温下干燥，且然后切碎为所需的表面积。

优选的口腔内快速崩解剂为，例如，固体网状急速扩散给药剂，所述固体状急速扩散给药剂包含本发明的化合物或并用药物以及水溶性或水分散性载体，该载体对本发明的化合物或并用药物是惰性的。该网状体是通过从固体状组合物中升华溶剂而得到，所述的固体状组合物含有本发明的化合物或并用药物在合适溶剂中的溶液。

在该口腔内快速崩解剂的组合物中，优选除了本发明化合物或并用药物之外，还含有基质形成剂和次要成分。

基质形成剂的实例包括明胶类、糊精类及来自大豆、小麦以及欧车前草(psyllium)种子蛋白等的动物性蛋白类或植物性蛋白类；阿拉伯胶、瓜尔豆胶、琼脂以及苍耳烷等树胶类物质；多糖类；褐藻酸类；羧甲基纤维素类；角叉菜胶类；葡聚糖类；果胶类；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮等；明胶-阿拉伯胶络合物等衍生的物质。该基质形成剂还可以含有糖如甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖以及海澡糖等；环状糖如环糊精等；无机盐如磷酸钠、氯化钠以及硅酸铝等；碳原子数2～12的氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸以及L-苯丙氨酸等。

可以将1种或多种基质形成剂在固体化前导入到溶液或悬浮液中。此基质形成剂中还可以添加在表面活性剂，还可以不含有表面活性剂而存在。基质形成剂除了形成基质以外，还可以在其溶液或悬浮液中帮助维持本发明化合物或并用药物的分散状态。

组合物可含有次要成分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、pH调节剂、香味剂、甜味剂或味道掩蔽剂等。作为适当的着色剂，可以举出红色、黑色以及黄色氧化铁类，从ERIS & EVERALD公司的FD&C染料如FD&C蓝2号及FD&C红40号等。适当的香味剂的实例包括薄荷、木莓、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃及葡萄香味以及其组合。适当的pH调节剂的实例包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸以及马来酸。适当的甜味剂的实例包括阿司帕坦、乙酰舒泛K和奇甜蛋白。适当的味道掩蔽剂的实例包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包埋化合物、吸附剂和微胶囊化阿朴吗啡。

制剂通常含有中本发明的化合物或并用药物的量位约0.1-约50重量％，优选为约0.1-约30重量％，并且，优选地，在约1分-约60分的期间、优选约1分-约15分的期间、更优选约2分-约5分的期间，制剂(上述片剂、舌下片、含服剂)使本发明的化合物或并用药物的90％或90％以上溶解(于水中)，或者为进入口腔内，在1-60秒以内、优选在1-30秒以内、更优选在1-10秒以内分解的口腔内快速崩解剂。

上述赋形剂相对于制剂总重量的含量，为约10-约99重量％，优选约30-约90重量％。β-环糊精或β-环糊精衍生物相对于制剂总重量的含量为0-约30重量％。润滑剂相对于制剂总重量的含量为约0.01-约10重量％，优选约1-约5重量％。等渗剂相对于制剂总重量的含量为约0.1-约90重量％，优选约10-约70重量％。亲水性载体相对于制剂总重量的含量为约0.1-约50重量％，优选约10-约30重量％。水分散性聚合物相对于制剂总重量的含量为约0.1-约30重量％，优选约10-约25重量％。稳定剂相对于制剂总重量的含量为约0.1-约10重量％，优选约1-约5重量％。如果需要，上述制剂还可以进一步含有添加剂如着色剂、甜味剂、防腐剂等。

本发明组合制剂的剂量根据本发明的化合物的种类、年龄、体重、症状、剂型、给药途径、给药期间等而变化。

本发明的化合物的剂量可根据给药对象、靶向器官、症状、给药途径等而变化，并且在口服给药时，一般地，向癌症患者(以体重60kg计)给药化合物为约0.01-约100mg，优选约0.1-约50mg，更优选约0.1-20mg的日剂量。在肠胃外给药时，化合物的单个剂量可根据给药对象、靶向器官、症状、给药途径等而变化，并且在以注射剂型时，通常对于癌症患者(以体重60kg计)，以每日约0.001-约30mg，优选约0.01-约20mg，更优选约0.01-约10mg通过静脉注射给药为好。对于其它的动物，也可以按60kg换算的量给药相应的剂量。当然，由于上述的剂量根据如上述的各种条件而变化，也有使用比上述给药量少的量就足够的情况，另外，也有必须超过范围给药的情况。

并用药物可以在不引起副作用的范围内设定任意的量。并用药物的日剂量可根据症状的程度、给药对象的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药时期和间隔、药物制剂的性质、调剂、种类和活性成分等而不同，并且没有特别的限定。例如，在口服给药时，剂量为哺乳动物每1kg体重为约0.001-2000mg，优选约0.01-500mg，更优选约0.1-100mg的化合物；通常，将其分为每天1-4次给药。

当给药本发明的药物制剂时，它们可同时给药。或者，首先给药并用药物，然后给药本发明的化合物，或者先给药本发明的化合物，然后再给药并用药物。当以一定时间间隔给药时，该时间间隔根据给药的活性成分、剂型、给药途径而变化；例如，当先给药并用药物时，给药并用药物后1分钟-3日以内，优选10分钟-1天以内，更优选15分钟-1小时以内给予本发明的化合物。当先给药本发明的化合物时，给药本发明的化合物后1分钟-1天以内，优选10分钟-6小时以内，更优选15分钟-1小时以内给予并用药物。

作为优选的给药方法，例如，将制备成口服给药制剂的并用药物约0.001-200mg/kg口服给药，约15分钟后，将制备成肠胃外给药制剂形式的本发明的化合物约0.005-0.5mg/kg作为日剂量肠胃外给药。

作为肿瘤迁移抑制素，可以使用例如WO00/24890记载的人肿瘤迁移抑制素、WO01/75104号记载的小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素。

人肿瘤迁移抑制素的具体实例包括包含由序列号：1表示的氨基酸序列中的N末端第47-54个氨基酸序列且由8-54个的氨基酸残基组成的肽，等等。

“包含由序列号：1表示的氨基酸序列中的N末端第47-54个氨基酸序列且由8-54个氨基酸残基组成的肽”可以为任何的肽，只要其为包含由序列号：1表示的氨基酸序列中的N末端第47-54个氨基酸序列且由8-54个氨基酸残基组成的肽即可，但是意指具有基本上相同的生理活性(例如，受体结合活性、信号传导作用、增血糖作用、促胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用等)。具体地，可以使用(i)具有由序列号：1表示的氨基酸序列的肽、(ii)包含在C末端由序列号：1表示的氨基酸序列中的N末端第47-54个氨基酸序列且由8-15个氨基酸残基组成的肽等。

更具体地，人肿瘤迁移抑制素包括(i)由序列号：1表示的氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素54(1-54))，(ii)由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第40-54个的氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素15(40-54)；序列号：15)，(iii)由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第45-54个的氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素10(45-54)；序列号：16)，(iv)由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第46-54个的氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素9(46-54)；序列号：17)，(v)由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第47-54个的氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素8(47-54)；序列号：18)等。

使用的大鼠肿瘤迁移抑制素(A)，例如，(i)含有由序列号：3表示的氨基酸序列中的N末端第134-141个的氨基酸序列且由8-52个的氨基酸残基组成的肽。使用的大鼠肿瘤迁移抑制素(A)的具体实例包括(i)由序列号：3表示的氨基酸序列中的N末端第90-141个的氨基酸序列组成的肽，(ii)由序列号：3表示的氨基酸序列中的N末端第132-141个的氨基酸序列组成的肽，(iii)由序列号：3表示的氨基酸序列中的N末端第127-141个的氨基酸序列组成的肽，等等。

使用的大鼠肿瘤迁移抑制素(B)，例如，(i)含有由序列号：5表示的氨基酸序列中的N末端第138-145个的氨基酸序列且由8-52个的氨基酸残基组成的肽。使用的大鼠肿瘤迁移抑制素(B)具体实例包括由序列号：5表示的氨基酸序列中的N末端第94-145个的氨基酸序列组成的肽，等等。

使用的大鼠肿瘤迁移抑制素，例如，(i)含有由序列号：7表示的氨基酸序列中的N末端第112-119个的氨基酸序列且由8-52个的氨基酸残基组成的肽。使用的大鼠肿瘤迁移抑制素具体实例包括(i)由序列号：7表示的氨基酸序列中的N末端第68-119个的氨基酸序列组成的肽，(ii)由序列号：7表示的氨基酸序列中的N末端第110-119个的氨基酸序列组成的肽，(iii)由序列号：7表示的氨基酸序列中的N末端第105-119个的氨基酸序列组成的肽，等等。

在本说明书中的肿瘤迁移抑制素，是按照肽标记的惯例，左端为N末端(氨基末端)、右端为C末端(羧基末端)。在由序列号：1表示的肽中，C末端可以是羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、酰胺(-CONH₂)或酯(-COOR)的任意形式。此处，酯或烷基酰胺的R的实例包括C_1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C_3-8的环烷基如环戊基、环己基等；C_6-12芳基如苯基、α-萘基等；C_7-14芳烷基如苯基-C_1-2烷基，例如苄基、苯乙基、二苯甲基等，或者α-萘基-C_1-2烷基如α-萘基甲基等；三甲基乙酰氧基甲基，其作为口服酯而广泛使用，等等。

此外，肿瘤迁移抑制素包括：N末端的蛋氨酸残基的氨基被保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基等)保护的肽；N端在生物体内被切断所生成的谷氨酰基被焦谷氨酰化(pyroglutaminate)的肽；分子内氨基酸侧链上的取代基(例如，-OH、-SH、氨基、咪唑基、吲哚基、胍基等)被适当的保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基等等)保护的肽；或复合肽如与糖链结合的糖肽。

作为本发明的肿瘤迁移抑制素的盐，可以使用与生理学上可接受的碱(例如碱金属等)或酸(例如有机酸、无机酸)等形成的盐，尤其优选的为生理学上可接受的酸加成盐。此类盐的实例包括，例如，与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。

作为编码肿瘤迁移抑制素的DNA，可以使用例如WO00/24890中记载的编码人肿瘤迁移抑制素的DNA、WO01/75104中记载的编码小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素的DNA。

作为编码肿瘤迁移抑制素的DNA，可以是基因组DNA、基因组DNA库、来自上述细胞和组织的cDNA、来自上述细胞和组织的cDNA库、合成DNA的任意一种。在库中使用的载体可以是噬菌体、质粒、粘粒和噬菌粒中的任意一种。使用由上述的细胞和组织制备的总RNA或mRNA片段的物质，DNA可以直接通过逆转录酶聚合酶链式反应(Reverse TranscriptasePolymerase Chain Reaction)(以下，简称为RT-PCR法)扩大。

作为DNA编码人肿瘤迁移抑制素、小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)、小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)或大鼠肿瘤迁移抑制素前体的DNA，只要是分别含有以序列号：2、序列号：4、序列号：6或序列号：8表示的碱基序列的DNA、或与序列号：2、序列号：4、序列号：6或序列号：8表示的碱基序列在高严格条件下可杂交的碱基序列，并含有编码上述人肿瘤迁移抑制素、小鼠肿瘤迁移抑制素(A)、小鼠肿瘤迁移抑制素(B)或大鼠肿瘤迁移抑制素的DNA即可。

作为可以与序列号：2、序列号：4、序列号：6或序列号：8表示的碱基序列杂交的DNA，例如，可以使用含有与序列号：2、序列号：4、序列号：6或序列号：8表示的碱基序列具有至少约70％，优选至少约80％，更优选至少约90％，最优选至少约95％同源性的碱基序列的DNA。

碱基序列的同源性，可以使用同源性计算算法NCBI BLAST(National

Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的条件(期望值＝10；允许空位(gap)；滤波＝ON；匹配打分＝1；不匹配打分＝-3)下计算。

杂交技术可以按照原本已知的方法或基于其的方法，例如，按照在Molecular Cloning，第2版(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lar.Press，1989)中记载的方法进行。按照附上的说明书记载的方法，也可以使用市售的库。优选地，可以按照高严格条件进行杂交技术。

此处所使用的高严格条件，是表示例如，钠浓度约19-40mM，优选约19-20mM，温度约50-70℃，优选约60-65℃的条件。特别是钠浓度19mM、温度约65℃的杂交条件最为优选。

具体地，作为编码含有由序列号：1表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素的DNA，可以使用由序列号：2表示的碱基序列组成的DNA。因此，作为编码由上述各种氨基酸序列组成的人肿瘤迁移抑制素的碱基序列，与由序列号：1表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的碱基序列可以从由序列号：2表示的碱基序列中选择。

作为编码含有由序列号：3表示的氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)的DNA，可以使用由序列号：4表示的碱基序列组成的DNA。因此，作为编码由上述各种氨基酸序列组成的小鼠肿瘤迁移抑制素(A)的碱基序列，与由序列号：3表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的碱基序列可以从由序列号：4表示的碱基序列中选择。

作为编码含有由序列号：5表示的氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)的DNA，可以使用由序列号：6表示的碱基序列组成的DNA。因此，作为编码由上述各种氨基酸序列组成的小鼠肿瘤迁移抑制素(B)的碱基序列，与由序列号：5表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的碱基序列可以从由序列号：6表示的碱基序列中选择。

作为编码含有由序列号：7表示的氨基酸序列的大鼠肿瘤迁移抑制素的DNA，可以使用由序列号：8表示的碱基序列组成的DNA。因此，作为编码由上述各种氨基酸序列组成的大鼠肿瘤迁移抑制素的碱基序列，与由序列号：7表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的碱基序列，可以从由序列号：8表示的碱基序列中选择。

更加具体地，用于编码由序列号：1表示的氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素54(1-54))的DNA，可以使用例如，含有由序列号：2表示的碱基序列的DNA等。

作为编码由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第40-54个氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素15(40-54)；序列号：15)的DNA，可以使用例如，含有由序列号：19表示的碱基序列的DNA等。

作为编码由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第45-54个氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素10(45-54)；序列号：16)的DNA，可以使用例如，含有由序列号：20表示的碱基序列的DNA等。

作为编码由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第46-54个氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素9(46-54)；序列号：17)的DNA，可以使用例如，含有由序列号：21表示的碱基序列的DNA等。

作为编码由序列号：1表示的氨基酸序列的N末端第47-54个氨基酸序列组成的肽(人肿瘤迁移抑制素8(47-54)；序列号：18)的DNA，可以使用例如，含有由序列号：22表示的碱基序列的DNA等。

作为肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐，可以使用例如WO00/24890中记载的人肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐，WO01/75104中记载的小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐等。

具体地，作为肿瘤迁移抑制素受体，可以使用含有与序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列相同或基本上相同的氨基酸序列的蛋白等。

作为与序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列包括，例如，具有与序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列至少约70％，优选至少约80％，更优选至少约90％，最优选至少约95％同源性(homology)的氨基酸序列。

氨基酸序列的同源性，可以使用同源性计算算法NCBI BLAST(NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的条件(期望值＝10；允许空位(gap)；矩阵(matrix)＝BLOSUM62；滤波＝OFF)下计算。

作为含有与序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的蛋白质，优选具有与序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列，并且与含有序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列的蛋白质具有基本上相同性质活性的蛋白等。

作为基本上相同性质的活性，可以举出例如，配体结合活性、信号传导作用等。所说的“基本上相同的性质”是表示它们的活性在性质上是相同性质的。因此，活性如配体结合活性或信号传导作用等优选是同等的(例如，约0.01-100倍，优选约0.5-10倍，更优选约0.5-2倍)，但这些的活性程度或蛋白质的分子量等在量的要素方面也可以不同。

活性如配体结合活性或信号传导作用等的测定，可以按照原本已知的改良方法进行，可以按照WO00/24890或WO01/75104中记载的配体的决定方法或筛选方法测定。

使用的肿瘤迁移抑制素受体的实例包括含有下述氨基酸序列的蛋白质等：(i)由序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列，其中至少1个或2个(优选约1-约30个，更优选约1-约10个，且最优选数个(1或2个))的氨基酸缺失；(ii)由序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列，向其中添加至少1个或2个(优选约1-约30个，更优选约1-约10个，且最优选数个(1或2个))的氨基酸；(iii)由序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列，其中至少1个或2个(优选约1-约30个，更优选约1-约10个，且最优选数个(1或2个))的氨基酸被其它的氨基酸代替；或(iv)这些氨基酸序列的组合，等等。

在本说明书中，肿瘤迁移抑制素受体，按照肽标记的惯例，左端为N末端(氨基末端)，右端为C末端(羧基末端)。在含有由序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列的肿瘤迁移抑制素受体的肿瘤迁移抑制素受体中，C末端可以是羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、酰胺(-CONH₂)或酯(-COOR)中的任意一种。在此，酯的R的实例包括C_1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C_3-8环烷基如环戊基、环己基等；C_6-12芳基如，苯基、α-萘基等；C_7-14芳烷基如苯基-C_1-2烷基，例如，苄基、苯乙基等，或者α-萘基-C_1-2烷基如α-萘甲基等；三甲基乙酰氧基甲基，其作为口服酯广泛使用，等等。

当肿瘤迁移抑制素受体在不是C末端的位置含有羧基(或羧酸酯)时，该羧基可被酰胺化或酯化，并且该酰胺或酯也包含在本发明的受体蛋白中。在此情况下，使用的酯可以与如上述的C末端的酯相同。

另外，肿瘤迁移抑制素受体包括：N末端的蛋氨酸残基的氨基被保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基等)保护的肽；N端区在生物体内被切断所生成的谷氨酰基被焦谷氨酰化的肽；分子内的氨基酸侧链上的取代基(例如，-OH、-SH、氨基、咪唑基、吲哚基、胍基等)被适当的保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基等)保护的肽；或复合蛋白质如与糖链结合的糖肽。

肿瘤迁移抑制素受体的具体实例包括由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人肿瘤迁移抑制素受体、由序列号：11表示的氨基酸序列组成的大鼠肿瘤迁移抑制素受体、由序列号：13表示的氨基酸序列组成的小鼠肿瘤迁移抑制素受体等。

肿瘤迁移抑制素受体的部分肽(下文有时简称为部分肽)，只要是上述的肿瘤迁移抑制素受体的部分肽即可；可以使用肿瘤迁移抑制素受体的蛋白质分子，其是露出在细胞膜的外面的部位，具有配体结合活性。

具体地，由序列号：9、序列号：11或序列号：13表示的氨基酸序列组成的肿瘤迁移抑制素受体的部分肽，是含有在疏水性绘图分析中被分析为胞外域(亲水性(hydrophilic)部位)部分的肽。也可以同样地使用在一部分中含有疏水性部位(hydrophobic)的肽。另外，可以使用分别地含有各个域的肽，也可以是同时含有多个域的部分的肽。

在肿瘤迁移抑制素受体中，优选的部分肽为那些含有在上述的肿瘤迁移抑制素受体的构成氨基酸序列中的至少20个，优选至少50个，更优选至少100个的氨基酸的肽。

部分肽可以是缺失上述氨基酸序列中的至少1个或2个(优选约1-约10个，且更优选数个(1或2个))的氨基酸的肽，或向其氨基酸序列中添加至少1个或2个(优选约1-约10个，且更优选数个(1或2个))的氨基酸的肽，或者其氨基酸序列中至少1个或2个(优选约1-约10个，且更优选数个(1或2个))的氨基酸被其它的氨基酸代替的肽。

在部分肽中，如上述的肿瘤迁移抑制素受体，C末端可以是羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、酰胺(-CONH₂)或酯(-COOR)中的任意一种。

另外，与上述的肿瘤迁移抑制素受体同样，部分肽包括：N末端的蛋氨酸残基的氨基被保护基团保护的肽；N端区在生物体内被切断而生成的Gln被焦谷氨酰化的肽；分子内的氨基酸侧链上的取代基被适当的保护基团保护的肽；或复合蛋白质如与糖链结合的糖肽。

肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的盐，优选为与生理学上可接受的碱或酸形成的盐，特别优选在生理学上可接受的酸加成盐。此类盐的实例，例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的盐等。

作为编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA，可以使用WO00/24890中记载的编码例如人肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA、WO01/75104中记载的编码小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA等。

作为编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA，可以是基因组DNA、基因组DNA库、来自上述细胞和组织的cDNA、来自上述细胞和组织的cDNA库、合成DNA中的任意一种。在库中使用的载体，可以是噬菌体、质粒、粘粒、噬菌粒中的任意一种。使用由上述的细胞和组织制备的总RNA或mRNA片段的物质，DNA可以直接通过逆转录酶聚合酶链式反应(ReverseTranscriptase Polymerase Chain Reaction)(下文简称为RT-PCR)扩大。

具体地，作为编码人肿瘤迁移抑制素受体、小鼠肿瘤迁移抑制素受体或大鼠肿瘤迁移抑制素受体的DNA，只要包括由序列号：10、序列号：12或序列号：14表示的碱基序列的DNA，或包括与由序列号：10、序列号：12或序列号：14表示的碱基序列在高严格条件下可杂交的碱基序列，并编码下述受体的DNA即可，所述受体具有与由序列号：10、序列号：12或序列号：14表示的氨基酸序列组成的人肿瘤迁移抑制素受体、小鼠肿瘤迁移抑制素受体或大鼠肿瘤迁移抑制素受体基本上相同性质的活性(例如，配体结合活性、信号信息传导作用等)。

可以与由序列号：10、序列号：12或序列号：14表示的碱基序列杂交的DNA的实例包括含有具有与由序列号：10、序列号：12或序列号：14表示的碱基序列至少约70％，优选至少约80％，更优选至少约90％，且最优选至少约95％同源性的碱基序列的DNA。

碱基序列的同源性，可以使用同源性计算算法NCBI BLAST(NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的条件(期望值＝10；允许空位(gap)；滤波＝ON；匹配打分＝1；不匹配打分＝-3)下计算。

杂交技术可以按照原本已知的方法或基于其的方法，例如，在MolecularCloning第2版(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lar.Press，1989)中记载的方法等进行。按照附上的说明书记载的方法，可以使用市售的库。优选地，按照高严格条件进行杂交。

使用的的高严格条件，是表示例如，钠浓度约19-40mM，优选约19-20mM，温度约50-70℃，优选约60-65℃的条件。特别是钠浓度19mM、温度约65℃的杂交条件最为优选。

更加具体地，作为编码由序列号：9表示的氨基酸序列组成的人肿瘤迁移抑制素受体的DNA，可以使用由序列号：10表示的碱基序列组成的DNA。

作为编码由序列号：11表示的氨基酸序列组成的大鼠肿瘤迁移抑制素受体的DNA，可以使用由序列号：12表示的碱基序列的DNA。

作为编码由序列号：13表示的氨基酸序列组成的小鼠肿瘤迁移抑制素受体的DNA，可以使用由序列号：14表示的碱基序列组成的DNA。

肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐、以及编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA，可以用例如WO00/24890或WO01/75104中记载的方法得到或制备。

本发明通过以下的实施例、制剂实施例以及测试实施例对本发明进行更加详细地说明，并不是对本发明的限定，也可以在不脱离本发明的范围进行变化。

以下的实施例中的术语“室温”，通常表示约10℃-约35℃。对于收率，％表示mol/mol％、用于色谱分析的溶剂为体积％、其它为重量％。质子NMR谱图中，对OH或NH质子等表现为宽峰不能确认的部分没有记载在数据中。

其它的本文中使用的缩略号表示下面的意思。

缩略名意义

10Ψ，CSNH：表示10位C末端的-CONH₂被-CSNH₂代替。

1Ψ2，CH₂NH：表示1位和2位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键代替。

2Ψ3，CH₂NH：表示2位和3位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

3Ψ4，CH₂NH：表示3位和4位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

4Ψ5，CH₂NH：表示4位和5位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

6Ψ7，CSNH：表示6位和7位之间的CONH-键被-CSNH-键代替。

6Ψ7，NHCO：表示6位和7位之间的CONH-键被-NHCO-键代替。

6Ψ7，CH₂NH：表示6位和7位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

6Ψ7，CH₂O：表示6位和7位之间的CONH-键被-CH₂O-键代替。

7Ψ8，CH₂NH：表示7位和8位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

8Ψ9，CH₂NH：表示8位和9位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

9Ψ10，CH₂NH：表示9位和10位之间的CONH-键被-CH₂NH-键代替。

Abu：2-氨基丁酸

Abz(2)：2-氨基苯甲酸

Abz(3)：3-氨基苯甲酸

Ac：乙酰基

AcONB：N-乙酰氧基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺

Acp：6-氨基己酸

AcOEt：乙酸乙酯

AcOH：乙酸

Aib：α-氨基异丁酸

Ala(2-Qui)：2-喹啉基丙氨酸

Ala(3-Bzt)：3-苯并噻吩基丙氨酸

Ala(cPr)：环丙基丙氨酸

Ala(Pip)：(4-哌啶-1-基)丙氨酸

Alb：脲基丙氨酸2-氨基-3-脲基丙酸

Ambz(4)：4-氨基甲基苯甲酰基

Arg(Ac)：N^ω-乙酰基精氨酸

Arg(Boc₂，Me)：N^ω，ω′-二-叔丁氧基羰基-N^ω-甲基精氨酸

Arg(Et)：N^ω-乙基精氨酸

Arg(Me)：N^ω-甲基精氨酸

Arg(asyMe₂)或Arg(Me₂)asym：非对称-N^ω，ω-二甲基精氨酸

Arg(symMe₂)或Arg(Me₂)sym：对称-N^ω，ω′-二甲基精氨酸

Arg(NO₂)：N^ω-硝基精氨酸

Arg(Pbf)：N^ω-2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃磺酰基精氨酸

Arg(n-Pr)：N^ω-丙基精氨酸

Arg(Tos)：N^ω-甲基磺酰基精氨酸

Asp(NHMe)：N^ω-甲基天冬酰胺

Asp(NMe₂)：N^ω，ω-二甲基天冬酰胺

Asp(NHPen)：N^ω-戊基天冬酰胺

Asp(NHcPr)：N^ω-环丙基天冬酰胺

Asp(NHBzl)：N^ω-苄基天冬酰胺

AzaGly：氮杂甘氨酸(azaglycine)

AzaPhe：氮杂苯丙氨酸

Aze(2)：氮杂环丁烷-2-羧酸

Aze(3)：氮杂环丁烷-3-羧酸

β-Ala：β-丙氨酸

Boc：叔丁氧基羰基

Boc₂O：二-叔丁基焦碳酸酯

Br-Z：2-溴苄氧基羰基

Bu^t：叔丁基

Bzl：苄基

CDI：1，1′-羰基二咪唑

Cha：环己基丙氨酸

CIP：2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(borate)

Cit：瓜氨酸

Clt resin：2-氯三苯甲基树脂

Cl-Z：2-氯苄氧基羰基

cPr：环丙基

Dab：2，4-二氨基丁酸

Dap：2，3-二氨基丙酸

Dap(Ac)：N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸

Dap(For)：N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸

Dap(Gly)：N^β-甘氨酰基-β-二氨基丙酸

Dap(GnGly)：N^β-(N-胍基甘氨酰基)-β-二氨基丙酸

DCM：二氯甲烷

DEA：二乙胺

DIEA：N，N-二异丙基乙基胺

DIPCDI：1，3-二异丙基碳二亚胺

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EDT：1，2-乙二硫醇

Fmoc：9-芴基甲氧羰基

For：甲酰基

γ-Abu ：4-氨基丁酸

γ-MeLeu：γ-甲基亮氨酸

Gn：胍基

GuAmb：4-胍基甲基苯甲酰基

Har：高精氨酸

Har(Me)：N^ω-甲基高精氨酸

His(3Me)：3-甲基组氨酸π-甲基组氨酸

HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt：1-羟基苯并三唑

HONB：N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺

Hph：高苯丙氨酸

cisHyp：顺式-4-羟基脯氨酸

Hyp：反式-4-羟基脯氨酸

Hyp(Bzl)：O-苄基-反式-4-羟基脯氨酸

IndPr：3-(吲哚-3-基)丙酰基

Izc：咪唑烷-2-羧酸

Lys(Me₂)：N^ε，ε-二甲基赖氨酸

MBHA：对甲基二苯甲胺

MeOH：甲醇

Mtt：4-甲基三苯甲基

N((CH₂)₃Gn)Gly：N-(3-胍基丙基)甘氨酸

Nal(1)：1-萘基丙氨酸

Nal(2)：2-萘基丙氨酸

Nar：正精氨酸(norarginine)

Nar(Me)：N^ω-甲基正精氨酸

Nle：正亮氨酸

NMeAla：N^α-甲基丙氨酸

NMeArg：N^α-甲基精氨酸

NMeAsn：N^α-甲基天冬酰胺

NMeLeu：N^α-甲基亮氨酸

NMePhe：N^α-甲基苯丙氨酸

NMeSer：N^α-甲基丝氨酸

NMeTrp：N^α-甲基色氨酸

NMeTyr：N^α-甲基酪氨酸

Nva：正缬氨酸

OBu^t：叔丁氧基

Orn：鸟氨酸

Orn(Mtt)：N^δ-(4-甲基三苯甲基)鸟氨酸

PAL：5-(4-(9-芴基甲氧羰基)氨基甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸

Pbf：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基

pGlu：焦谷氨酸

Phe(2Cl)：2-氯苯丙氨酸

Phe(2F)：2-氟苯丙氨酸

Phe(2Me)：2-甲基苯丙氨酸

Phe(3，4Cl₂)：3，4-二氯苯丙氨酸

Phe(3，4F₂)：3，4-二氟苯丙氨酸

Phe(3CF₃)：3-三氟甲基苯丙氨酸

Phe(3Cl)：3-氯苯丙氨酸

Phe(3F)：3-氟苯丙氨酸

Phe(3Me)：3-甲基苯丙氨酸

Phe(4Cl)：4-氯苯丙氨酸

Phe(4CN)：4-氰基苯丙氨酸

Phe(4F)：4-氟苯丙氨酸

Phe(4Gn)：4-胍基苯丙氨酸

Phe(4NH₂)：4-氨基苯丙氨酸

Phe(4NO₂)：4-硝基苯丙氨酸

Phe(4CN)：4-氰基苯丙氨酸

Phe(4Me)：4-甲基苯丙氨酸

Phe(F₅)：五氟苯丙氨酸

αMePhe：α-甲基苯丙氨酸

PheΨ(CH₂O)Gly：在Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH₂O-键代替。

PheΨ(CSNH)-NH₂：苯丙酰胺C-末端被苯丙硫代酰胺代替。

Phg：苯基甘氨酸

PhOH：苯酚

PhSMe：苯甲硫醚

Pic(2)：2-哌啶酸

Pic(3)：3-哌啶羧酸

Pip(2)：2-氨基2-哌啶酸

Pro：脯氨酸

Pro(4F)：反式-4-氟脯氨酸

Pro(4NH₂)：顺式-4-氨基脯氨酸

Pya(2)：2-吡啶基丙氨酸

Pya(3)：3-吡啶基丙氨酸

Pya(4)：4-吡啶基丙氨酸

PyAOP：(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(phosphate)

PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐

PyBrop：溴-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐

Pzc(2)：哌嗪-2-羧酸

Sar：N-甲基甘氨酸

Ser(Ac)：O-乙酰基丝氨酸

Ser(Me)：O-甲基丝氨酸

Ser(3苯基)：3-苯基丝氨酸

Thi：2-噻吩基丙氨酸

Thz：硫代脯氨酸(thioproline)

Tic：1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸

TIS：三异丙基甲硅烷

Tle：叔亮氨酸

Tos：甲苯磺酰基

Trp(For)：Nⁱⁿ-甲酰基色氨酸

Trt：三苯甲基

Tyr(Me)：O-甲基酪氨酸

Tyr(PO₃H₂)：O-磷酸酪氨酸(O-phosphotyrosine)

TyrΨ(CH₂NH)Asn：在Tyr和Asn之间的-CONH-键被-CH₂NH-键代替。

TFA：三氟乙酸

TFE：三氟乙醇

Z：苄氧基羰基

在本说明书中，当碱基和氨基酸的符号由简写表示时，它们是按照IUPAC-IUB Commision on Biochemical Nomenclature的简略符号或基于本领域的惯用简略符号使用的，其例子显示于下。对于可具有光学异构体的氨基酸，如果没有特别明示，表示为L型的氨基酸。

DNA：脱氧核糖核酸

cDNA：互补脱氧核糖核酸

A：腺嘌呤

T：胸腺嘧啶

G：鸟嘌呤

C：胞嘧啶

Y：胸腺嘧啶或胞嘧啶

N：胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤

R：腺嘌呤或鸟嘌呤

M：胞嘧啶或腺嘌呤

W：胸腺嘧啶或腺嘌呤

S：胞嘧啶或鸟嘌呤

RNA：核糖核酸

mRNA：信使核糖核酸

dATP：脱氧腺苷三磷酸

dTTP：脱氧胸苷三磷酸

dGTP：脱氧鸟苷三磷酸

dCTP：脱氧胞苷三磷酸

ATP：三磷酸腺苷

EDTA：乙二胺四乙酸

SDS：十二烷基硫酸钠

TFA：三氟乙酸

EIA：酶免疫测定

Gly或G：甘氨酸

Ala或A：丙氨酸

Val或V：缬氨酸

Leu或L：亮氨酸

Ile或I：异亮氨酸

Ser或S：丝氨酸

Thr或T：苏氨酸

Cys或C：半胱氨酸

Met或M：甲硫氨酸

Glu或E：谷氨酸

Asp或D：天冬氨酸

Lys或K：赖氨酸

Arg或R：精氨酸

His或H：组氨酸

Phe或F：苯丙氨酸

Tyr或Y：酪氨酸

Trp或W：色氨酸

Pro或P：脯氨酸

Asn或N：天冬酰胺

Gln或Q：谷氨酰胺

pGlu：焦谷氨酸

列于本说明书的序列表的序列号分别表示以下的序列。

[序列号：1]

表示来自人肿瘤迁移抑制素(肿瘤迁移抑制素)的氨基酸序列。

[序列号：2]

表示编码人肿瘤迁移抑制素的DNA的碱基序列。

[序列号：3]

表示小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)的氨基酸序列。

[序列号：4]

表示编码小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)的DNA的碱基序列，其是在保持在转化体大肠杆菌(Escherichia coli)DH10B/pCMV-mKiSS-1中的质粒pCMV-mKiSS-1中的碱基序列。

[序列号：5]

表示小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)的氨基酸序列。

[序列号：6]

表示编码小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)的DNA的碱基序列，其是在保持在转化体大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A中的质粒pCR2.1-mKiSS-1.4A中的碱基序列。

[序列号：7]

表示来自大鼠肿瘤迁移抑制素前体的氨基酸序列。

[序列号：8]

表示编码大鼠肿瘤迁移抑制素前体的DNA的碱基序列。

[序列号：9]

表示人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的氨基酸序列。

[序列号：10]

表示编码人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的DNA的碱基序列。

[序列号：11]

表示大鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的氨基酸序列。

[序列号：12]

表示编码大鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的DNA的碱基序列。

[序列号：13]

表示小鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的氨基酸序列。

[序列号：14]

表示编码小鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的DNA的碱基序列。

[序列号：15]

表示人肿瘤迁移抑制素15(40-54)的氨基酸序列。

[序列号：16]

表示人肿瘤迁移抑制素10(45-54)(MS10)的氨基酸序列。

[序列号：17]

表示人肿瘤迁移抑制素9(46-54)的氨基酸序列。

[序列号：18]

表示人肿瘤迁移抑制素8(47-54)的氨基酸序列。

[序列号：19]

表示编码人肿瘤迁移抑制素15(40-54)的DNA的碱基序列。

[序列号：20]

表示编码人肿瘤迁移抑制素10(45-54)的DNA的碱基序列。

[序列号：21]

表示编码人肿瘤迁移抑制素9(46-54)的DNA的碱基序列。

[序列号：22]

表示编码人肿瘤迁移抑制素8(47-54)的DNA的碱基序列。

转染体(transformant)大肠杆菌(Escherichi coli)DH10B/pCMV-mKiSS-1已经在2000年1月24日在下列单位保藏：International Patent OrganismsDepository，National Institute of Advanced Industrial Science and Technology(the former Ministry of International Trade and Industry，Agency of IndustrialScience and Technology，National Institute of Bioscience and Human Technology(NIBH))，位于Central 6，1-1-1 Higashi，Tsukuba，Ibaraki(邮编305-8566)，Japan，保藏号为FERM BP-7003，以及在1999年12月16日在下列单位保藏：Institute for Fermentation(IFO)，位于2-17-85，Juso-Honmachi，Yodogawa-ku，Osaka-shi，大阪，日本保藏号为IFO 16348。

转染体(transformant)大肠杆菌(Escherichi coli)DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A已经于2000年3月6日在下列单位保藏：International Patent Organisms Depository，National Institute of AdvancedIndustrial Science and Technology(the former Ministry of International Tradeand Industry，Agency of Industrial Science and Technology，National Institute ofBioscience and Human Technology(NIBH))，位于Central 6，1-1-1 Higashi，Tsukuba，Ibaraki(邮编305-8566)，Japan，保藏号为FERM BP-7073，于2000年2月16日在下列单位保藏：Fermentation(IFO)，位于2-17-85Juso-Honmachi，Yodogawa-ku，Osaka-shi，大阪，日本，保藏号为IFO 16360。

实施例

(参考实施例1)

N-甲基-N，N′-二-Boc-1-脒基吡唑的制备

在氮气流下，将720mg的60％于油中的NaH溶于20mL无水DMF中，并在0℃下，向此溶液中加入5.59g的商购可得的N，N′-二-Boc-1-脒基吡唑于20mL无水DMF中的溶液，接着搅拌10分钟。向其中加入1.68mL碘甲烷后，将该混合物在室温下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于AcOEt中，溶液用1N HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，然后饱和NaCl水溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，并且浓缩物使用硅胶60(200mL)通过快速柱层析法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，得到5.35g(产率91.6％)的N-甲基-N，N′-二-Boc-1-脒基吡唑，为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(br s，1H)，7.69(br s，1H)，6.42(dd，1H，J＝2.7，1.5Hz)，3.25(s，3H)，1.53(s，9H)，1.30(s，9H)

元素分析 C₁₅H₂₄N₄O₄

计算值：C，55.54；H，7.46；N，17.27

实验值：C，55.36；H，7.48；N，17.06

Rf1：0.64，Rf2：0.79

TLC所用展开剂：

Rf1(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，Rf2(甲醇/氯仿＝2/98)

HPLC洗脱时间：26.7分钟。

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18HG(4.6×100mm)

线性浓度梯度洗脱洗脱液A/B＝100/0-20/80，洗脱液A为0.1％TFA的水溶液，洗脱液B为含有0.1％TFA的乙腈(40分钟)

流速：1.0ml/分钟。

(参考实施例2)

N-甲基-N，N′-二-Z-1-脒基吡唑的制备

在氩气氛中，将40mg的60％的于油中的NaH溶于5mL无水DMF中，并在0℃下，向此溶液中加入380mg商购可得的N，N′-二-Z-1-脒基吡唑于5mL无水DMF中的溶液，接着搅拌10分钟。向其中加入125μL碘甲烷后，将该混合物在室温下搅拌15小时。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于AcOEt中，溶液用1N HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，然后饱和NaCl水溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，得到393mg的粗产物。从粗产物中，将170mg使用硅胶60(75mL)通过快速柱层析法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，得到353mg(产率89.5％)的N-甲基-N，N′-二-Z-1-脒基吡唑，为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(br s，1H)，7.61(d，1H，J＝1.0Hz)，7.37-7.32(m，4H)，7.29-7.26(m，4H)，7.16-7.13(m，2H)，6.36(dd，1H，J＝2.8，1.6Hz)，5.18(s，2H)，5.04(s，2H)，3.22(s，3H)

元素分析 C₂₁H_2ON₄O₄

计算值：C，64.28；H，5.14；N，14.28

实验值：C，64.09；H，5.24；N，14.43

Rf1：0.50，Rf2：0.86

TLC所用展开剂：

Rf1(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)

Rf2(甲醇/氯仿＝2/98)

HPLC洗脱时间：28.9分钟。

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18HG(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例1)

(合成A)：脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Thr5，AzaGly7，D-Arg9，Trp10]MS10(化合物号708)的制备

将Trp(Boc)，D-Arg(Pbf)和Leu依次加至于ABI 433A肽合成仪上的178mg的Rink Amide MBHA Resin(0.56mmol/g)，以制备H-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。另外，将116.3mg(0.4mmol)的Fmoc-NHNH₂.HCl悬浮于1mL的DMF中，并在冰冷却下，向其中加入61.6mg(0.38mmol)的CDI于10ml的THF中的悬浮液。随后，向此混合物中加入139.4μl(0.8mmol)的DIEA，接着在室温下搅拌1小时。将得到的反应溶液加至上述的H-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂中，接着在室温下搅拌15小时。反应完成后，洗涤树脂，将Phe，Thr(Bu^t)和Asn(Trt)依次加至该得到的于ABI 433A上的Fmoc-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。将该树脂分为两半，其中一半取出，并且将剩下的一半再施加于ABI 433A上，向其中依次引入D-Trp(Boc)和D-Tyr(Bu^t)，得到H-D-Tyr(Bu^t)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。随后，产物用带有9.4μl(0.1mmol)的Ac₂O和17.4μl(0.1mmol)的DIEA的3ml DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化。洗涤树脂并干燥，得到202.2mg的Ac-D-Tyr(Bu^t)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。向此得到的树脂，加入1.5mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物搅拌90分钟。向此反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。将此步骤重复两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤萃取物以除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：70/30-60/40使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干，得到16.2mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1284.9(计算值1284.6)

HPLC洗脱时间：13.3分钟。

洗脱条件：

柱：YMC-AM301(4.6×100mm)

线性浓度梯度洗脱洗脱液A/B＝80/20-30/70，洗脱液A为0.1％TFA的水溶液，洗脱液B为含有0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例2)

Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂的制备

将5g(0.4mmol/g)商购可得的Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中，该树脂用50ml 20％的哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基团。得到的树脂用DMF洗涤，并用4.213g(8mmol)的Fmoc-Trp(Boc)-OH，1.272mL(8mmol)的DIPCDI和16mL(8mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。以类似的方式，将Orn(Mtt)引入，得到2mmol的Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。洗涤得到的树脂并将其溶胀于DCM后，向其中加入50mL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)，接着摇动10分钟，过滤除去溶液。重复此步骤直至当加入溶液时，由在TFA/TIS/DCM(1/5/94)溶液中的游离Mtt基团造成的黄色消失；由此除去Mtt基团。

将得到的Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂用5％-DIEA/DCM溶液中和。用DCM洗涤后，向该树脂加入25mL的DCM-TFE(4∶1)和1.946g(6mmol)的参考实施例1中得到的N-甲基-N，N′-二-Boc-1-脒基吡唑。向此混合物中加入DIEA，以调节得到的溶液的pH为10。将该溶液摇动15小时，得到6.195g的Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。以与上述相同的方式，将Fmoc-Leu引至该得到的树脂中。将树脂分为两半，并将Fmoc基团从由此而得的Fmoc-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂(1mmol)中除去，得到H-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂(1mmol)。

另外，将1.745g(6mmol)的Fmoc-NHNH₂HCl悬浮于20mL的DMF-THF(4∶1)中。在冰冷却下，向此悬浮液加入973mg(6mmol)的CDI和2.09mL(12mmol)的DIEA，接着在室温下搅拌1小时。将该的得到的反应溶液加至上述H-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂中，并将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，洗涤树脂，干燥，得到3.314g的Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。

(实施例3)

(合成B)：脱(1-3)-Ac-[Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号709)的制备

将5.455g(0.55mmol/g)的商购可得的Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中，该树脂用50ml 20％的哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基团。得到的树脂用DMF洗涤，然后用6.319g(12mmol)的Fmoc-Trp(Boc)-OH，1.908mL(12mmol)的DIPCDI和24mL(12mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-RinkAmide MBHA树脂。以类似的方式，将Orn(Mtt)引入，得到3mmol的Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。将得到的树脂用DCM洗涤并溶胀，然后向此树脂加入50mL的TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，接着摇动10分钟并过滤除去溶液。重复此步骤直至当加入溶液时，由在TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶液中的游离Mtt基团造成的黄色消失；由此除去Mtt基团。

将得到的Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂用5％-DIEA/DCM溶液中和。用DCM洗涤后，向此树脂加入20mL的DCM-TFE(4∶1)和2.919g(9mmol)的由参考实施例1得到的N-甲基-N，N′-二-Boc-1-脒基吡唑。向此混合物中加入DIEA，以调节得到的溶液的pH为10。将该溶液摇动15小时，得到Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。以与上述相同的方式，将Fmoc-Leu引至该得到的树脂中。然后从得到的Fmoc-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂(3mmol)除去Fmoc基团，得到H-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂(3mmol)。

另外，将3.489g(12mmol)的Fmoc-NHNH₂.HCl悬浮于20mL的DMF中。在冰冷却下，向此混合物中加入1.849g(11.4mmol)的CDI于20mL的THF中的悬浮液，然后加入4.181mL(24mmol)的DIEA，接着在室温下搅拌1小时。将得到的反应溶液加至上述的H-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-RinkAmide MBHA树脂中，接着在室温下搅拌15小时。反应完成后，洗涤树脂，干燥，得到Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。

将得到的树脂溶胀于DMF中，并且然后用30ml的20％哌啶/DMF溶液处理20分钟，以除去Fmoc基团。用DMF洗涤树脂后，将该树脂用5.419g(12mmol)的Trt-Phe-OH.0.5AcOEt，6.257g(12mmol)的PyAOP，24mL(12mmol)的0.5M HOAt/DMF和7.316mL(42mmol)的DIEA在室温下处理90分钟，得到Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。该得到的树脂用DCM洗涤并溶胀后，向此树脂加入50mL的TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)，接着摇动10分钟，过滤除去溶液。重复此步骤直至当加入溶液时，由在TFA/TIS/TFE/DCM(1/5/19/75)溶液中游离Trt基团造成的黄色消失；由此除去Trt基团。将得到的H-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂用5％-DIEA/DMF溶液中和，并用DMF洗涤。此后，该树脂用4.780g(12mmol)的Fmoc-Thr(Bu^t)-OH，1.908mL(12mmol)的DIPCDI和24mL(12mmol)的0.5M HOAt/DMF在室温下处理90分钟，引入Thr(Bu^t)。随后，通过用50ml的20％哌啶/DMF溶液处理20分钟进行Fmoc脱保护，并且如引入Thr(Bu^t)那样，通过DIPCDI/HOAt方法缩合引入Asn(Trt)。然后洗涤树脂，干燥，得到10.624g的Fmoc-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。将100mg(0.03mmol)的得到的树脂溶胀于DMF中，将该树脂用3ml的20％哌啶/DMF溶液处理20分钟，除去Fmoc基团。得到的树脂用DMF洗涤，并用1ml带有9.4μL(0.1mmol)的Ac₂O和17.4μL(0.1mmol)的DIEA的DMF在室温下处理30分钟，用于N-末端乙酰化。洗涤树脂，干燥，得到94.2mg的Ac-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。

向得到的树脂，加入0.75mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物搅拌90分钟。向此反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤萃取物以除去树脂。此后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：76/24-66/34使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC PackR&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干，得到2.8mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺949.8(计算值949.5)

HPLC洗脱时间：10.2分钟。

洗脱条件：

柱YMC-AM301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例4)

(合成C)：脱(1-2)-Ac-[Acp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号713)的制备

将100mg(0.03mmol)的Fmoc-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中，将该树脂用3ml的20％哌啶/DMF溶液处理20分钟，除去Fmoc基团。树脂用DMF洗涤，然后用1mL带有70.6mg(0.2mmol)的Fmoc-Acp-OH，104.2mg(0.2mmol)的PyAOP和52.4μL(0.2mmol)的DIEA的DMF在室温下处理90分钟，引入Acp；因此，得到Fmoc-Acp-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。得到的树脂用3ml的20％哌啶/DMF溶液处理，然后用DMF洗涤，除去Fmoc基团。随后，树脂用1mL带有9.4μL(0.1mmol)的Ac₂O和17.4μL(0.1mmol)的DIEA的DMF在室温下处理30分钟，使得N末端乙酰化。然后洗涤经处理的树脂，干燥，得到101.2mg的Ac-Acp-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。向此得到的树脂，加入0.75mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向该反应溶液中加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤萃取物以除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：77/23-67/33使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干，得到7.3mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1062.7(计算值1062.6)

HPLC洗脱时间：10.7分钟。

洗脱条件：

柱YMC-AM301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例5)

(合成D)：Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物号714)的制备

使用661mg(0.25mmol)的Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂，肽链在肽合成仪ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt)上扩展，得到H-D-Tyr(Bu^t)-D-Trp(Boc)-Asp(OBu^t)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向此树脂，加入5mL的DMF，111mg的AcONB和87μL的DIEA，接着摇动3小时。洗涤树脂，然后干燥，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-D-Trp(Boc)-Asp(OBu^t))-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向9/10量的该树脂，加入5mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物摇动2小时，加入乙醚用于沉淀。重复用乙醚洗涤步骤，然后干燥，得到218.4mg的Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂。向32.5mg产物，加入1mL的DMF，5.7μL的氨基戊烷，13.5mg的HOBt，26.0mg的PyBOP和26.1μL的DIEA，将该混合物搅拌24小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙醚用于沉淀。重复用乙醚洗涤步骤，干燥。将残余物溶于乙酸水溶液中。过滤除去不溶物质后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，洗脱液A/B：65/35-55/45使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC D-ODS-5-ST S-5 120A柱(20×150mm)。收集含有产物的级分，冻干，得到11.0mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1368.9(计算值1368.7)

HPLC洗脱时间：20.9分钟。

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18(4.6×100mm)

线性浓度梯度洗脱洗脱液A/B＝100/0-50/50，洗脱液A为0.1％TFA的水溶液，洗脱液B为含有0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例6)

(合成E)：

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，D-Trp3，Alb4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号717)的制备

使用132mg(0.05mmol)的Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂，肽链在肽合成仪ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt)上扩展，得到H-D-Tyr(Bu^t)-D-Trp(Boc)-Alb-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向此树脂，加入2mL的DMF，23mg的AcONB和17μL的DIEA，接着摇动3小时。洗涤树脂，然后干燥，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-D-Trp(Boc)-Alb-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向此树脂，加入1mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌2小时。像该反应溶液中加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去不溶物质。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，洗脱液A/B：69/31-59/41使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC D-ODS-5-ST S-5 120A柱(20×150mm)。收集含有产物的级分，冻干，得到4.8mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1313.9(计算值1313.7)

HPLC洗脱时间：18.3分钟。

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例7)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号723)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂800mg(0.3mmol)作为起始原料，将此起始原料在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，依次引入Phe，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)，因此得到H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。随后，将该树脂在含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF中处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到1.049g的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。再进行相同的步骤，得到1.035g的树脂。向各树脂，加入8mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。此后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：76/24-66/34使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末159.5mg溶于200mL水中，并向此溶液加入550μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8AcO^-型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，得到134.5mg的白色粉末，为乙酸盐(acetate)。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐(acetate))，加入6.725ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将20.175ml纯水加入以制备5mg/ml/25％的乙酸水溶液。将得到的5mg/ml溶液分散于6个小瓶中，每个4ml，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下1小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了6瓶每瓶20mg和1瓶12.34mg。

质谱(M+H)⁺1225.9(计算值1225.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.99(1)；Thr 0.96(1)；Leu 0.98(1)；Tyr 0.98(1)；Phe 1.00(1)

HPLC洗脱时间：11.4分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例8)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Gly3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号726)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂661mg(0.25mmol)作为起始原料，将该起始原料在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上进行反应，依次向其引入Phe，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Gly和D-Tyr(Bu^t)，因此得到H-D-Tyr(Bu^t)-Gly-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。随后，将该树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到866.6mg的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Gly-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入8mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：76/24-66/34使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC PackR&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末42.9mg溶于50mL水中，向此溶液加入153μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8 AcO^-型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，得到39.9mg的白色固体，为乙酸盐(acetate)。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐(acetate))，加入1.995ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将5.985ml纯水加入以制备5mg/ml/25％的乙酸水溶液。将得到的5mg/ml溶液分散于1个4ml的小瓶中，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下1小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了1瓶20mg和从剩余的溶液中得到的1瓶19.08mg。

质谱(M+H)⁺1169.7(计算值1169.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.98(1)；Thr 0.93(1)；Gly 0.97(1)；Leu 0.94(1)；Tyr 0.97(1)；Phe 1.00(1)

HPLC洗脱时间：11.3分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例9)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号727)的制备

使用Fmoc-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂1325mg(0.4mmol)作为起始原料，将该起始原料通过手动固相合成(Fmoc/DIPCDI/HOAt)反应，依次引入Aib和D-Tyr(Bu^t)。因此，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Aib-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。随后，加入5mL的DMF，265mg的AcONB和209μL的DIEA，并将该混合物摇动3小时，使得N-末端乙酰化，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-Aib-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入8mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：76/24-62/38使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC PackR&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末溶于50mL水中，向此溶液加入150μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8 AcO^-型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，得到41.9mg的白色粉末，为乙酸盐(acetate)。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐)，加入2.095ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将6.285ml纯水加入以制备5mg/ml/25％的乙酸水溶液。将得到的5mg/ml溶液分散于1个4ml的小瓶和1个3ml的小瓶中，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下1小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了1瓶20mg，1瓶15mg和从剩余的溶液中得到的1瓶4.8mg。

质谱(M+H)⁺1197.7(计算值1197.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.98(1)；Thr 0.94(1)；Leu 0.95(1)；Tyr 0.97(1)；Phe 1.00(1)

HPLC洗脱时间：13.0分钟。

洗脱条件：

柱YMC-AM301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例10)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号746)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂661mg(0.25mmol)作为起始原料，将该起始原料在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，依次向其引入Phe，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Glu(OBu^t)和D-Tyr(Bu^t)，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Glu(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。随后，树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到940.0mg的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Glu(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入6mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：76/24-66/34使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMCPack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末57.3mg溶于100mL水中，并向此溶液中加入192μL的离子交换树脂AG1×8 AcO^-型，其通过以常规方式将商购可得的BioRADAG1×8 Cl^-型转化为乙酸盐(acetate)型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。然后溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，并将树脂冻干，得到42.7mg的白色粉末。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐)，加入2.135ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将6.405ml的纯水加入以制备5mg/ml/25％乙酸水溶液。将得到的溶液分散于2个小瓶中，每个4ml，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下4小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了2瓶每瓶20mg和从剩余的溶液中得到的1瓶0.52mg。

质谱(M+H)⁺1241.8(计算值1241.4)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.99(1)；Thr 0.95(1)；Glu 0.96(1)；Leu 0.98(1)；Tyr 0.98(1)；Phe 1.00(1)

HPLC洗脱时间：11.4分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例11)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号756)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂661mg(0.25mmol)作为起始原料，并将该起始原料在ABI 433A肽合成仪(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，向其依次引入Phe(3F)，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Lys(Boc)和D-Tyr(Bu^t)，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amideMBHA树脂。随后，树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到881.7mg的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入6mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：77/23-67/33使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMCPack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末47.7mg溶于50mL水中，并向此溶液加入316μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8 AcO^-型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，得到42.2mg的白色粉末，为乙酸盐。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐)，加入2.11ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将6.33ml纯水加入以制备5mg/ml/25％乙酸水溶液。将得到的5mg/ml溶液分散于2个小瓶中，每个4ml，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下1小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了2瓶每瓶20mg和从剩余的溶液中得到的1瓶0.20mg。

质谱(M+H)⁺1258.8(计算值1258.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸(thioglycolic acid)，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.99(1)；Thr 0.95(1)；Leu 0.95(1)；Tyr 0.99(1)；Phe(3F)1.00(1)；Lys 0.97(1)

HPLC洗脱时间：10.8分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例12)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Phe(3F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号757)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂661mg(0.25mmol)作为起始原料，并将该起始原料在ABI 433A肽合成仪(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，向其依次引入Phe(3F)，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Glu(OBu^t)和D-Tyr(Bu^t)，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Glu(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。随后，树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到872.5mg的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Glu(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入8mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：74.5/25.5-64.5/35.5使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末60.0mg溶于100mL水中，并向此溶液中加入198μL的离子交换树脂AG1×8 AcO^-型，其通过常规方式将商购可得的BioRAD AG1×8 Cl^-型转化为乙酸盐(acetate)型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，得到45.2mg的白色粉末，为乙酸盐(acetate)。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐)，加入2.26ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将6.78ml纯水加入以制备5mg/ml/25％乙酸水溶液。将到的5mg/ml溶液分散于2个小瓶中，每个4ml，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下1小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了2瓶每瓶20mg和从剩余的溶液中得到的1瓶3.81mg。

质谱(M+H)⁺1259.9(计算值1259.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.99(1)；Thr 0.94(1)；Glu 0.99(1)；Leu 0.94(1)；Tyr 0.97(1)；Phe(3F)1.00(1)

HPLC洗脱时间：11.9分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例13)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(4F)6，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号787)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂661mg(0.25mmol)作为起始原料，并将该起始原料在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，向其中依次引入Phe(4F)，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂。随后，树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到832.8mg的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。再进行相同的步骤，得到823.9mg的树脂。向各树脂，加入6mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：74/26-64/36使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末117.7mg溶于200mL的水中，并向此溶液加入394μL的离子交换树脂AG1×8AcO^-型，其通过常规方式将商购可得的BioRAD AG1×8 Cl^-型转化为乙酸盐型。将溶液静置1小时，有时手动搅拌几下反应溶液。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，得到115.5mg的白色粉末，为乙酸盐。向此得到的经纯化的样品(乙酸盐)，加入5.775ml的冰乙酸，混合物超声5分钟。随后，将17.325ml纯水加入以制备5mg/ml/25％乙酸水溶液。将得到的5mg/ml溶液分散于5个小瓶中，每个4ml，并将剩余的溶液转移至小瓶中。将这些小瓶在-80℃下冷冻2小时，然后冻干，冻干法按下述进行：冷却在-40℃下4小时，-20℃2小时，0℃12小时，5℃8小时和20℃5小时。结果得到了5瓶每瓶20mg和从剩余的溶液中得到的1瓶11.95mg。

质谱(M+H)⁺1243.6(计算值1243.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 1.01(1)；Thr 0.96(1)；Leu 0.97(1)；Tyr1.02(1)；Phe(4F)1.00(1)

HPLC洗脱时间：12.0分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例14)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，AzaGly7，Trp10]MS10(化合物号797)的制备

使用Rink amide MBHA树脂357mg(0.25mmol)作为起始原料，并将该起始原料在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，向其依次引入Trp(Boc)，Arg(Pbf)和Leu，得到H-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。在另一个反应器中，称重290.75mg(1mmol)的Fmoc-NHNH₂.HCl，并将其溶于DMF中。在冰冷却下，加入156.9mg(0.95mmol)的CDI于THF中的悬浮液和339.7μl的DIEA，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物加至H-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂中，接着在室温下搅拌过夜。洗涤树脂后，再在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上依次引入Phe，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。随后，树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟，使得N-末端乙酰化，得到596.6mg的Ac-D-Tyr(But)-Hyp(Bu^t)-Asn(Tr^t)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入4mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：74/26-64/36使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMCPack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末146.3溶于100mL水中，并向此溶液中加入530μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8 AcO^-，接着搅拌1小时。利用棉花塞过滤通过石英棉除去树脂，再加入相同量的树脂，并将该混合物搅拌1小时。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，冻干，得到127.3mg的白色粉末，为乙酸盐(acetate)。

质谱(M+H)⁺1211.1(计算值1211.6)

氨基酸分析(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Asp 0.99(1)；Thr 0.96(1)；Leu 0.93(1)；Tyr 0.98(1)；Phe 1.00(1)；Arg 0.99(1)

HPLC洗脱时间：11.4分钟。

洗脱条件：

柱YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例15)

脱(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号800)的制备

使用Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂(0.378mmol/g)661mg(0.25mmol)作为起始原料，并将该起始原料在肽合成仪ABI 433A(根据Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，向其依次引入Phe，Thr(Bu^t)，Alb，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)，因此得到H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Alb-Thr(Bu^t)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。随后，树脂用含有94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA的DMF处理20分钟。使得N-末端乙酰化，得到1.173g的Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入7mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。此后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为8ml/分钟，洗脱液A/B：74/26-64/36使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用Daisopak-SP100-5-ODS-P(20×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末94.8mg溶于20mL的水中，并向此溶液中加入320μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8 AcO^-型。溶液通过膜过滤器过滤除去树脂，冻干，得到79.4mg的白色粉末，为乙酸盐。

质谱(M+H)⁺1240.4(计算值1240.6)

氨基酸(20％HCl含有4％巯基乙酸，110℃，水解24小时；括号中的数字为理论值)：Thr 1.02(1)；Leu 0.99(1)；Tyr 1.00(1)；Phe 1.00(1)

HPLC洗脱时间：12.3分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

(实施例16)

(合成F)：脱(1-5)-4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物号801)的制备

在反应器中，称重265mg(0.1mmol)的Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA树脂(0.378mmol/g)，洗涤，并溶胀于DMF中。然后树脂用5ml的20％哌啶/DMF溶液处理20分钟，进行Fmoc脱保护。树脂用155.0mg(0.4mmol)的Fmoc-Phe-OH，63.6μL(0.4mmol)的DIPCDI和0.8mL(0.4mmol)的0.5M HOAt/DMF在室温下处理90分钟，以引入Phe。随后，通过在5ml的20％哌啶/DMF溶液中处理20分钟进行Fmoc脱保护，利用如引入Phe的DIPCDI/HOAt方法缩合，向其引入Ambz(4)，得到Fmoc-Ambz(4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。Fmoc脱保护后，将得到的树脂在50μl的AcOH的存在下，用含有11.4μl(0.12mmol)的2-吡啶甲醛的DMF处理10分钟，向其加入41.1mg(0.4mmol)的NaBH₃CN，将该混合物搅拌1小时。在DMF中洗涤后，再重复相同的步骤。得到的树脂在DMF和MeOH中洗涤，干燥，得到281.4mg的4-[二-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。

向得到的树脂，加入2mL的TFA/PhSMe/间甲酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。向反应溶液加入乙醚，离心得到的沉淀，除去上清液。重复此步骤两次用于洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取，过滤除去树脂。然后，进行线性浓度梯度洗脱(60分钟)，流速为15ml/分钟，洗脱液A/B：76/24-66/34使用：洗脱液A：0.1％TFA的水溶液，洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上，使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分，冻干。将得到的白色粉末17.3mg溶于20mL的AcCN-水(9∶1)，并向此溶液加入210μL的离子交换树脂BioRAD AG1×8 AcO^-。将此溶液通过膜过滤器过滤以除去树脂，有时可手动搅拌该反应溶液，冻干，得到10.8mg的白色粉末，为乙酸盐。

质谱(M+H)⁺1007.3(计算值1007.5)

HPLC洗脱时间：10.7分钟。

洗脱条件：

柱：YMC ODS AM-301(4.6×100mm)

流速：1.0ml/分钟。

通过类似于实施例1-6中的合成方法合成的化合物或如在实施例1-16中合成的化合物的结构和这些化合物的物化性质显示在下面的表1A中。

在表中“合成方法”列的描述表示该化合物可以根据那处描述的合成方法合成或根据其合成。

更具体地，化合物号708的“合成方法”列中的“A”表示该化合物通过实施例1中描述的合成方法A合成。

化合物号709的“合成方法”列中的“B”表示该化合物通过实施例3中描述的合成方法B合成。

化合物号713的“合成方法”列中的“C”表示该化合物通过实施例4中描述的合成方法C合成。

化合物号714的“合成方法”列中的“D”表示该化合物通过实施例5中描述的合成方法D合成。

化合物号717的“合成方法”列中的“E”表示该化合物通过实施例6中描述的合成方法E合成。

实施例7-16中描述的每个化合物的“合成方法”列中的各描述表示该化合物可通过那处描述的各合成方法合成。

实施例1-16中没有描述的每个化合物的“合成方法”列中的各描述表示该化合物通过那处描述的各合成方法合成。

表中的“HPLC条件”列的描述表示各化合物通过各那处描述的“a”、“b”或“c”HPLC条件洗脱。

[表1A]

上面表1A中的化合物的结构显示于表1B中。

[表1B]

测试实施例1

使用FLIPR的细胞内Ca离子浓度增加活性的测定

按照JPA2000-312590中描述的方法，使用FLIPR进行细胞内Ca离子浓度增加活性的测定。

稳定表达细胞株hOT7T175是通过使用CellPhect转染试剂盒(AmershamPharmacia Biotecb，Inc.)向CHO/dhfr^-细胞中转染动物细胞表达用质粒pAK-rOT175而获得。首先，将240μL的Buffer A(附在CellPhect转染试剂盒中)加至溶解于240μL蒸馏水中的9.6μg的质粒DNA中，接着搅拌。静置10分钟后，向此混合物中添加480μL的Buffer B(附在CellPhect Transfection kit中)，其激烈搅拌，形成含有该DNA的脂质体。然后，将4×10⁵个的CHO/dhfr^-细胞(由ATCC得到)接种在60mm培养皿中。用补充有10％的胎牛血清(BIOWHITTAKER Inc.)的Ham’s F-12培养基(Nissui Seiyaku Co.，Ltd.)，于37℃、5％二氧化碳中培养2天后，将480ml该脂质体滴在培养皿的该细胞上。将其在37℃、5％二氧化碳中培养6小时后，细胞用不含血清的Ham’s F-12培养基洗涤2次，接着向培养皿的该细胞上添加3ml的15％甘油然后处理2分钟。细胞再次用不含血清的Ham’s F-12培养基洗涤2次后，用补充有10％的胎牛血清的Ham’s F-12培养基，于37℃、5％二氧化碳中培养15小时。将该细胞通过胰蛋白酶处理使之分散，从培养皿中回收。将该回收的细胞在6孔板中的每孔中各接种1.25×10⁴个，在含有10％透析过的胎牛血清(JRH BIOSCIENCES Inc.)的Dulbecco’s modified Eagle medium(DMEM)培养基(Nissui Seiyaku Co.，Ltd.)中，于37℃、5％二氧化碳中开始培养。由于质粒转染的CHO转化株在该培养基中繁殖，但非转染的细胞逐渐死亡，因此，在培养开始后第1天、以及第2天更换培养基，以除去死亡细胞。分离在培养后8-10天保持生长的CHO转化株的约20个集落。从这些集落的细胞中选出对作为配体肽的肿瘤迁移抑制素显示高反应性的细胞(以后，简称为hOT7T175/CHO)，用于以后的实验。

使用FLIPR(Molecular Devices，Inc.)，在hOT7T175/CHO中测定合成肽的细胞内Ca离子浓度增加活性。

将hOT7T175/CHO在补充有10％透析处理过的胎牛血清(以后简称为dFBS)的DMEM(以下称为10％dFBS/DMEM)中进行传代培养，并用于实验。以15×10⁴细胞/ml，将hOT7T175/CHO悬浮于10％dFBS-DMEM中。将该悬浮液在FILPR用96孔板(黑色板清底，Coster，Inc.)中以200μL/孔(3.0×10⁴细胞/200μL/孔)接种，接着将其于37℃、5％CO₂培养箱中培养过夜(以后简称为细胞板)。然后，混合21ml的HANKS/HBSS(HANKS 9.8g、碳酸氢钠0.35g、1M HEPES 20ml、用1N氢氧化钠调节pH为7.4后，过滤灭菌处理)、210μl的250mM Probenecid、210μl的胎牛血清(FBS)(HANKS/HBSS-Probenecid-FBS)。

另外，将2小玻璃瓶的Fluo3-AM(50μg/小玻璃瓶)溶解于21μL的二甲亚砜和21μL的20％Pluronic acid中。将得到的溶液加入到并同上述HANKS/HBSS-Probenecid-FBS 10ml混和。除去培养基后，将该混合物以100μL每孔分散在细胞板上，接着在37℃、5％CO₂培养箱中培养1小时(加载色素)。将肽溶于二甲亚砜中，使其浓度为1×10^-3M。将此肽溶液用含有2.5mM Probenecid、0.2％BSA和0.1％CHAPS的HANKS/HBSS稀释。然后将该稀释液转移到FLIPR用96孔板(V-底板，Coster，Inc.)(以后，称为样品板)。当细胞板加载色素完毕后，使用细胞板洗涤器将细胞版用洗涤缓冲液洗涤4次，该洗涤缓冲液通过向HANKS/HBSS中加入2.5mM Probenecid制备，以使得洗涤后剩下100μL的洗涤缓冲液。将此细胞板与样品板安装在FLIPR中，通过FLIPR装置，自动从样品板中将0.05ml的样品转移到细胞板中，以促进细胞应答。连续地测定180秒中细胞内钙离子浓度的变化。细胞内Ca离子浓度增加活性[以对肿瘤迁移抑制素(1-54)的比活性表示]显示在表2中。

[表2]

化合物号	比活性	化合物号	比活性	化合物号	比活性
						708	12.8	747	2.6	789	3.4
709	9.8	748	0.4	790	2.3
						710	7.2	749	0.5	791	2.9
712	8.9	750	1.0	794	2.3
						713	3.7	754	3.1	797	1.4
714	0.7	755	3.5	800	0.8
						715	1.6	756	2.4	801	11.1
716	3.6	757	2.7	809	1.0

717	1.0	758	1.8	810	1.5
						718	2.6	759	1.9	813	0.5
719	3.8	760	1.7	814	0.5
						720	0.8	763	6.4	815	0.5
721	1.1	764	1.5	816	1.1
						722	2.2	765	2.6	843	0.8
723	2.0	766	0.2	844	0.9
						724	1.4	767	1.5	845	1.0
725	2.7	768	0.6	846	0.9
						726	3.1	769	1.5	856	0.6
727	1.5	770	2.6	860	1.3
						728	3.2	771	1.9	861	1.4
730	4.1	772	1.3	862	0.7
						731	8.8	773	1.1	863	0.9
732	3.2	774	2.0	864	1.0
						734	2.3	775	1.3	868	1.4
735	3.4	776	1.5	870	0.6
						736	2.4	777	1.8	872	0.7
737	3.0	780	2.1	874	0.8
						738	1.4	781	1.0	877	1.0
739	1.6	782	1.8	882	0.8
						740	1.1	783	8.8	886	1.2
742	2.3	784	3.4	888	1.1
						743	3.4	785	3.2	896	0.6
744	2.4	786	3.3	897	0.7
						745	3.0	787	2.3	899	1.1
746	2.2	788	2.7

测试实施例2

使用成熟雄性大鼠的肿瘤迁移抑制素肽衍生物的血睾酮水平降低作用的评价

将肿瘤迁移抑制素肽衍生物(此后称为肽)溶于50％的DMSO水溶液中(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)，从而来制备浓度为0.03、0.01或0.003mM的肽溶液。将该肽溶液填充到5个ALZET渗透压泵(型号2001，体积0.2ml，释放速率：0.001ml/hr，DURECT Corporation)。在乙醚麻醉下，每只大鼠用一个泵，将填充有肽溶液的ALZET泵皮下植入在5只9周龄大的CD(SD)IGS雄性大鼠(Charles River Japan，Inc.)的背部。作为阴性对照，将50％的DMSO水溶液填充至5个ALZET渗透压泵，将其分别类似的植入在5只雄性CD(SD)IGS大鼠(Charles River Japan，Inc.)中。将这些植入泵的大鼠在正常的喂养情况下饲养6天。称重后，将动物断头以收集血。向血液中加入0.03ml/ml含有0.1g/ml EDTA.2Na的抑蛋白酶肽溶液(Trasylol，Bayer)的血，通过在1,800xg下离心25分钟分离并回收血浆。从得到的血浆中，使用0.05ml用于放射免疫分析法(DPC.总睾酮试剂盒，Diagnostic Products Corporation)，从而测定每只大鼠中的血浆睾酮水平。列于TABLE 3中的肽为那些在放射免疫分析法中，当在5只接受肽的大鼠中有3只或3只以上的大鼠显示睾酮水平低于测量限(0.04ng/ml血浆水平)时的肽。

[表3]

化合物号	化合物号
		720	763
721	765
		723	767
726	773
		727	775
732	776
		734	787
738	788
		739	797
742	814
		744	856
745	870
		746	872
750	874
		755	877
756	882
		757	888
758	896
		759	897