JP2017149743A - 高齢患者におけるワクチン接種 - Google Patents

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Abstract

【課題】高齢患者において良好な免疫応答をもたらし、且つ従来技術の有する問題を有さず、又は少なくともかなりの程度まで軽減され、更に、Ｔｈ１免疫応答の誘導を許容し、好ましくは投与後にＴｈ１免疫応答からＴｈ２免疫応答へのシフトを招かず、更にＤＮＡ由来ワクチンにより起こり得るＤＮＡのゲノムへの組込み、遺伝子の妨害、抗ＤＮＡ抗体の形成等の問題を有さないワクチンの提供。
【解決手段】少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡと、特定のオリゴペプチド、又は繰り返し単位として特定のオリゴペプチドを含むジスルフィド架橋したカチオン成分によって形成されるポリマー担体との複合体を含む高齢患者用ワクチン。
【選択図】なし

Description

本発明は、高齢患者、好ましくは少なくとも５０歳、より好ましくは少なくとも５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、又はそれ以上の年齢の患者における疾患の治療における使用のための少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを含むワクチンであって、前記治療が、患者にワクチンを接種して、前記患者における免疫応答を引き起こすワクチンに関する。本発明は、更に、そのようなワクチン及び／又はその成分を含むキット及び部品のキット、並びにそのようなワクチン又はキットを適用する方法を対象とする。
既に明らかである通り、過去数十年間に人類は非常に高齢化し、予想外の最高年齢に達している。しかし、これに伴って、老化に関連する多くの疾患の発生が明らかに増加している。Ｆｕｅｌｏｅｐ等によって広く調べられている通り（非特許文献１）、感染症、癌、及び慢性炎症性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化及び神経変性疾患）の発症率は年齢と共に上昇する。老化の正確な原因が何であるかについては未だ知られていないが、老化プロセス及び老化関連疾患の増加の両方において免疫系の変化が重要な役割を果たしていると認識することができる。
免疫系の主な役割は、病原体から生物を防御することであるが、老化に関連して免疫が変化することにより、高齢者は、感染性疾患だけでなく、癌及び自己免疫疾患にも罹患しやすくなる。明らかに、免疫系は、多くの様々な因子からなる複雑な相互作用型系である。しかし、これらの成分は、全てが同じ方法で変化する訳ではなく、老化に等しく寄与する訳でもない。恒常的に適応する系の調節不全として免疫老化を概念化することができるかも知れないが、これらをつなぐ経路は勿論のこと、その入出力についても未だ大まかにしか規定されていない。生物全体のレベルでは、グルコース代謝の制御に加えて、内分泌腺及び神経の機能、心血管、筋肉、及び骨格の健康における変化について多くの研究が報告されている。これら多様な生理学的変化は、免疫系にも影響を与えるが、特にヒトにおけるこれら問題に取り組んでいる研究者はほんの僅かであることに留意しなければならない。老化に関連する免疫変化（総称して「免疫老化」として知られている）に関して多くの研究が行われているが、種間差があることや、生理学的老化についての定義が存在しないことにより、数ある因子の中から一部の潜在的な疾患状態、栄養学的、遺伝学的、及び環境的な差を除外することが困難であることから、これらの正確な性質については未だ議論の余地がある。しかし、老化に伴う免疫応答低下の臨床的帰結は、かなり明らかになっていると思われる。前記臨床的帰結は、主に、感染症に加えて、癌及び自己免疫疾患の発症率及び重篤度の上昇である。多くの高齢被験者は、主治医によって判定された死因が全く異なる場合でさえも、実際には感染症により死に至っている。
これら変化の正確な性質については、未だ議論の余地があるが、根底にある疾患を除外するためのスクリーニング手順（例えば、ＳＥＮＩＥＵＲプロトコール等）の使用は、実際には病理ではなく生理学的老化に関連している変化をより深く特徴付けるのに役立っている（非特許文献１を参照されたい）。免疫老化の指標は、老化に伴うＴ細胞機能の大幅な低下である。この状況では、Ｔ細胞における大きな変化を反映する細胞免疫応答において最も顕著な変化が生じることが一般的に認められている。この多くは、胸腺退縮に加えて、抗原曝露によって生じるＴ細胞亜集団の比率の変化、及びＴ細胞活性化経路の変化に起因する。免疫系の他の部分にも変化が生じるが、これらは遥かに軽微であり、多くの場合、Ｔ細胞の変化に対して二次的に生じ得る（Ｔ細胞依存性Ｂ細胞だけではなく、Ｔ細胞フィードバック、特に抗原提示細胞に対して感受性である先天的な成分も）。かかる老化に関連する免疫応答の変化は、多因子的であるが、細胞外環境が非常に重要であると考えるのが合理的である。更に、身体データは、自然免疫と適応免疫との間の重要な架け橋を含む自然免疫応答、及び抗原提示能が、老化プロセスに対して十分に耐えられる訳ではないことを示している。これら全ての変化の結果、感染症に加えて、恐らく癌、自己免疫疾患、及び慢性炎症性疾患の発症率が増加する（非特許文献１を参照されたい）。
上述のＴ細胞における大きな変化は、特に、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞に関連している。老化したＣＤ４＋Ｔ細胞の機能は広く研究されており、明確な欠陥が特徴づけられているが、ＣＤ８＋Ｔ細胞の機能に対する老化の影響は、あまり理解されていない。ＣＤ８＋Ｔ細胞のエフェクター機能の明らかな劣化は、ＣＤ８＋Ｔ細胞のプールの組成が老化に関連して変化する結果である可能性が示唆されており、これは、老齢マウス由来のナイーブなＣＤ８＋Ｔ細胞が十分に機能するという報告と一致している。個体の新たに遭遇する感染症に対して有効なＴ細胞応答を生じさせる能力及びワクチン接種に応答する能力には、Ｔ細胞の多様なレパートリを維持することが必要である。したがって、老化に関連するＴ細胞レパートリの多様性の低下は、感染症及びワクチンに対する有効な免疫応答を開始させる老齢個体の能力を損なわせる要因であると考えられている。若齢マウスの脾臓におけるαβＴＣＲレパートリの機能的多様性は、約２×１０６クローン（１クローン当たり約１０細胞）であると推定されている。しかし、幾つかの老化に関連する変化は、ナイーブなＴ細胞のレパートリのサイズ及び多様性の両方を低下させると考えられる。胸腺で産生されるＴ細胞が少ないほど、末梢におけるナイーブなＴ細胞の数が減少する。また、ナイーブなＴ細胞のレパートリは、個体に抗原経験が蓄積された結果であると考えられるメモリー表現型を示す末梢Ｔ細胞の蓄積が進行するにつれて徐々に制限される。メモリーレパートリの多様性は、一部の老齢動物における総ＣＤ８＋Ｔ細胞画分の７０％〜８０％又はそれ以上を占め得る、老化に関連するＣＤ８＋Ｔ細胞のクローン増殖の発現によって更に損なわれる。まとめると、老化胸腺から発生するナイーブなＴ細胞の数及び多様性の低下、ナイーブなＴ細胞と比較して抗原経験のあるＴ細胞の比率の進行的増加、及び大きなクローン増殖の発現は、老齢マウスにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞の多様性を実質的に低下させる（非特許文献２を参照されたい）。
この状況において、非特許文献２は、十分に特性評価されているインフルエンザウイルスモデルを用いた研究において、抗ウイルスＣＤ８＋Ｔ細胞応答の多様性に対する老化の影響を示している。非特許文献２のデータは、ＣＤ８＋Ｔ細胞のレパートリの多様性が老化に関連して低下することは、新たな感染症に対する応答及びヘテロサブタイプ免疫の発現に大きな影響を与え得るという実験的証拠を提供する。重要なことに、前駆体の頻度が低く且つＴＣＲ多様性が限定されているインフルエンザウイルスエピトープに特異的なＴ細胞のレパートリが乱れると、典型的に免疫優性であるウイルスエピトープに対するレパートリが選択的に欠損する。Ｔ細胞のレパートリは、個々の細胞の網羅的な配列解析又はＴ細胞のバルク集団のスペクトル型解析のいずれかによって特性評価されることが多く、これら２つの技術によって異なる情報が得られる。
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の応答における変化に加えて、老化に伴うＴｈ１サイトカイン（ＩＦＮ−γを含む）からＴｈ２サイトカイン（ＩＬ−１０を含む）へのシフトが観察されており、インフルエンザウイルス曝露に対するＣＴＬ活性の低下及び防御の低下と関連付けられている。留意すべきことに、ウイルスに感染したホスト細胞を顆粒を介して殺すことにより、インフルエンザウイルスは、ＣＴＬによってクリアランスされる。このプロセスにおいて、グランザイムＢ（ＧｒＢ）は、重要な細胞溶解性メディエータ及びインフルエンザ感染に対するＣＴＬ応答の早期マーカーであるとみなされる。ウイルス特異的ＣＴＬは、特に、ＩＦＮ−γの産生に起因して、Ｔｈ１応答によってインフルエンザ感染肺に動員される。ＩＬ−１０を含むインフルエンザ特異的Ｔｈ２サイトカインは、インフルエンザ感染からの回復を促進するものではないが、これらサイトカインは、インフルエンザ感染部位において高レベルで発現し続ける。したがって、Ｔｈ１サイトカインとＴｈ２サイトカインとの間のバランスも、ウイルスのクリアランスにとって重要であると思われる（非特許文献３を参照されたい）。
Ｔ細胞応答における免疫老化だけではなく、Ｂ細胞応答における免疫老化も、高齢患者における免疫防御に対して重篤な影響を示すと考えられる。晩年におけるＢ細胞応答は、主に、その血清プロファイルによって特性評価される（非特許文献４を参照されたい）。非特許文献４に論じられている通り、ウイルス及び細菌感染からの回復に成功するには、感染後の特異的抗体のレベル上昇によって示される通り、良好な体液性免疫応答を必要とする。高齢になるまで生存するには、広範な潜在的病原体に対してうまく応答し、免疫記憶の莫大な「レザーバ」を作製することが必要である。血清抗体の測定可能な力価は、安定的であり、且つ長期間に亘って維持される能力を有する。帯状疱疹、麻疹、及び流行性耳下腺炎等のウイルスに対する抗体応答は、５０年間以上の半減期を有するが、破傷風及びジフテリア毒素等の非複製タンパク質抗原に対する抗体応答の半減期は、１０年間〜２０年間と短い。これは、マウスにおける研究によって示されている通り、抗原の持続性が抗体の連続産生に寄与することを示唆する。残念なことに、新たな潜在的病原体に対して応答する能力は、寿命全体を通して指数関数的速度では増加しない。実際、機構的に異なる理由であっても、高齢患者は新たな抗原に対して応答する能力を有しないことが見出され得る。老齢個体におけるこの証拠は、ワクチン接種後の特定の時点における特異的抗体レベルの変化を測定することから得られる。一例として、インフルエンザワクチンが保護を誘導する能力は、年齢に関連しており、６５歳未満では７０％〜９０％の有効性であるが、６５歳超では最高３０％〜４０％である。同様に、肺炎球菌多糖体及びＢ型肝炎ワクチンに対する応答は、加齢によって損なわれ、健常老人では、抗体応答の期間が短い（非特許文献４を参照されたい）。
疫学的研究では、更に、高齢個体の集団において、加齢と共に自己抗体の力価が増加することが示されている。これら自己抗体力価は、通常、自己免疫疾患とは関連しておらず、これは、恐らく、抗体の親和性が低いことによるものである。健常高齢個体のうちの半分以上が、非臓器特異的自己抗原（核タンパク質又はＩｇＧ等）に対する抗体を有し、これは、他の抗原に対する応答の副産物として前記抗体が産生されることによるものである可能性がある。実際、初期の研究では、破傷風トキソイドのワクチンを接種した直後に、ＩｇＭリウマチ因子の血漿濃度の増加に伴い、リウマチ因子を産生するＢ細胞の頻度が著しく増加したことが示されている。また、臓器特異的抗体（甲状腺抗体等）の保有率は年齢依存的に増加する。１００歳以上における臓器特異的自己抗体の保有率が５０歳未満の個体でみられるのと同程度であることを示した研究から分かるように、この増加は指数関数的ではないと考えられる。高齢個体における血清プロファイルの更なる変化は、免疫グロブリンに関連する電気泳動ゲルの領域内のゲルにおける単一スパイクの存在によって明らかになった。これらパラプロテインは、特定の単一特異性を有する血漿細胞のクローンによって産生される（良性モノクローナル免疫グロブリン異常症として知られている状態）。この状態の保有率は、年齢と共に増加し、５０歳超の個体のうちの３．２％、７０歳超の個体のうちの５．３％及び８５歳超の個体のうちの７．５％がこの疾患に罹患している。これら年齢群間の血清抗体プロファイルの差は、高齢個体間の血清免疫グロブリン量の増加、自己抗体の存在の増加、及び高齢者における低親和性抗体、及び一部の高齢個体における個々のＢ細胞クローン由来の抗体の特定のクラスの過提示の発生を含む（非特許文献４を参照されたい）。
Ｔ細胞応答に加えてＢ細胞応答における変化は、上述のように、病原体に対する免疫防御だけでなく、感染症と戦う場合の高齢患者におけるワクチン接種方法、場合によっては癌及び自己免疫疾患にも顕著な効果を示す。したがって、好ましくは当技術分野のワクチンを用いるとき、高齢癌患者の治療においても同様の観察結果が得られたのは驚くべきことではなかった。
ウイルス由来のインフルエンザワクチンに関連して命題となる不備を克服する１つの以前の取組みは、血球凝集素（ＨＡ）及び／又は核タンパク質（ＮＰ）インフルエンザウイルス遺伝子の投与に言及している（非特許文献５を参照されたい）。Ｒａｄｕ等は、老齢マウスに対する組み換えワクシニアワクチンによって大きな抗体媒介免疫応答及び細胞媒介免疫応答、並びに完全な防御が得られるにもかかわらず、かかるワクシニア由来ワクチンの毒性に関する問題により、ヒトワクチンとしての開発が妨げられているという知見に関して論じている。したがって、Ｒａｄｕ等は、インフルエンザ血球凝集素遺伝子を発現する組み換えワクシニアワクチンによる免疫によって老齢マウスの免疫応答における老化に関連する問題点を克服することができ、且つ老齢マウスにおいてインフルエンザ曝露により完全な防御が誘発され得ることを示唆している。Ｒａｄｕ等は、血球凝集素（ＨＡ）及び核タンパク質（ＮＰ）インフルエンザウイルス遺伝子を発現するＤＮＡ系プラスミドワクチンを提供し、かかるＤＮＡ系プラスミドワクチン（それぞれ、ｐＨＡ及びｐＮＰ）が、様々な動物種において安全であり且つインフルエンザに対する防御免疫を誘導するのに有効であることが示されていると主張している。Ｒａｄｕ等は、ｐＨＡをワクチン接種した老齢マウス及び成体マウスが、生存ＷＳＮインフルエンザウイルスの致死性曝露から同程度保護されたと結論付けた。Ｒａｄｕ等は、更に、ＤＮＡワクチン接種後の抗原の連続産生が、老齢マウス及び成体マウスにおけるＢ細胞及びＴ細胞を同程度刺激するが、老齢マウスにおける抗体応答の多様性は、成体マウスに比べて限定的であったと結論付けた。しかし、かかるストラテジーは、上記実験を実施する時点では有望であったが、ＤＮＡ系ベクターの投与を更に必要とし、これは、不所望にゲノムへ挿入されることから危険であると考えられている。かかるＤＮＡ系ベクターは、機能的遺伝子の中断や、癌又は抗ＤＮＡ抗体の形成を導く場合もあるので、今日では注目されていない。
高齢患者においてワクチンを用いて、例えば、感染性疾患と戦うための更なるより現実的なストラテジーは、アジュバントと共に現在のワクチン又は新規ワクチン候補を送達することに基づいている。しかし、ヒトへの使用が承認されたアジュバントはごく僅かである。ヒトへの使用が承認された１つの主要なアジュバントは、例えば、アルミニウム塩由来のアジュバントであるミョウバンである。しかしながら、ヒトへの使用は承認されたものの、アルミニウム塩等は、他のワクチン接種方法においても同様に期待され得る効果である、初期のヒト臨床試験における季節性インフルエンザワクチンの免疫反応の十分な増強を提供できていない。更なるライセンスを取得したアジュバントのインフルエンザワクチンとしては、サブユニットワクチン製剤との組合せでＭＦ５９を含むＦｌｕａｄ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｖａｃｃｉｎｅｓ）、ビロソームワクチンＩｎｆｌｅｘａｌ（登録商標）Ｖ（Ｂｅｒｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ａ Ｃｒｕｃｅｌｌ ｃｏｍｐａｎｙ）、及びＩｎｖｉｖａｃ（登録商標）（Ｓｏｌｖａｙ）が挙げられる。動物実験及びヒト臨床試験は、ＭＦ５９アジュバントのインフルエンザワクチンとともに増加した抗体反応として定義されるより高い免疫原性プロファイルを明らかにしたが、ＭＦ５９は、１型によって引き起こされる細胞性免疫応答の誘導の強力なアジュバントではない。Ｆｌｕａｄ（登録商標）とは異なり、ビロソームワクチンは、リン脂質二重層中に機能性インフルエンザ表面タンパク質であるヘマグルチニン及びノイラミニダーゼを含む再構成されたインフルエンザウイルスエンベロープを表す。ビロソーム由来のインフルエンザワクチンの免疫原性及び局所寛容性は、幾つかの研究で示されている。しかしながら、ビロソーム製剤の開発は非常に複雑であり、物品のコストが高い。
この状況において、Ｒｉｅｄｌら（非特許文献６を参照されたい）は、インフルエンザワクチンの改善に寄与する可能性があるという特徴を有する合成二成分アジュバントＩＣ３１（登録商標）の開発について報告している。ＩＣ３１（登録商標）は、デオキシ−イノシン／デオキシ−シトシン（ＯＤＮ１ａ）を含有する新規免疫賦活性オリゴデオキシヌクレオチドとペプチドＫＬＫＬ５ＫＬＫ（ＫＬＫ）との混合物である。ＫＬＫによって媒介される有効なワクチンデポー形成とは別に、ＩＣ３１（登録商標）は、異なる種類の抗原と合わせたときに、抗原提示細胞の活性化を誘導し、１型優性でＴ細胞応答及びＢ細胞応答の両方を強く刺激する。これら研究では、季節性サブユニットインフルエンザワクチンに対するＩＣ３１（登録商標）の免疫賦活性効果について調べられた。非特許文献６は、抗原用量節約、並びに老齢動物においてさえも長期間持続し且つ明らかである１型体液性及び細胞性応答の誘導に関する証拠を提供している。これら実験に示される通り、ＩＣ３１（登録商標）と組み合わせて少量のインフルエンザワクチンを老齢マウスに単回接種したときのＨＩ抗体を測定したところ、２１日目又は８０日目に免疫エンハンスメントはみられなかった。しかし、同量のＩＣ３１（登録商標）含有インフルエンザワクチンを用いて２１日目に追加免疫したところ、ワクチンを単独で投与したときと比べて、追加免疫の３週間後に３菌株全てに対するＨＩ力価が劇的に増加した。免疫応答は著しく増加したが、非特許文献６に概説されているストラテジーは、ＩＣ３１（登録商標）で改善されたインフルエンザワクチンの投与後に追加免疫投与を更に必要とする。更に、この効果は、治療を受ける患者が特定のインフルエンザ株に予め曝露されていることに少なくとも部分的に依存すると考えられ、したがって、完全に新規の病原体に対する免疫応答とは類似していない可能性がある。それは、例えば、癌又は自己免疫疾患の治療のようにワクチン接種ストラテジーの要件を反映している訳ではない。
また、癌ワクチンに関する研究も実施されている。Ｇｒａｖｅｋａｍｐ（非特許文献７を参照されたい）は、癌患者及び高齢者におけるＴ細胞の不応答、前臨床モデル及び臨床試験における癌ワクチン接種の結果、並びに前臨床モデルにおける高齢者に対する癌ワクチン接種の最近のデータに関する現在の知見を概説している。最後に、非特許文献７は、高齢者においてより効果的な癌ワクチンを提供するための実験的アプローチを提唱している。Ｇｒａｖｅｋａｍｐは、Ｍａｇｅ−ｂのＤＮＡワクチンを開発し、同系マウス腫瘍モデル４ＴＯ７ｃｇの若齢及び老齢のマウスにおいてこのワクチンを試験した。このマウス腫瘍モデルは、中程度に転移性であり（範囲：マウス１匹当たり２転移〜２０転移）、原発性腫瘍及び転移においてＭａｇｅ−ｂを過剰発現する（非特許文献８）。若齢及び老齢のマウスにｐｃＤＮＡ３．１−Ｍａｇｅ−ｂを予防接種したところ、若齢マウスのうちの９０％が転移から保護されたが、老齢マウスでは転移しなかったのは僅か６０％であった。インビトロ再刺激後の腫瘍保持マウスの脾臓細胞を分析したところ、若齢マウスでは高レベルのＩＬ−２及びＩＦＮ−γが示されたが、老齢マウスでは検出不可能なレベルであり、これは、老齢マウスにおける免疫応答が乏しいことを示唆する。また、非特許文献７は、同様にＭａｇｅ−ｂを過剰発現する、遥かにより侵襲性の高い転移モデル４Ｔ１（範囲：マウス１匹当たり５転移〜３００転移）でもこのワクチンの研究を繰り返し、ｐｃＤＮＡ３．１−Ｍａｇｅ−ｂ ＤＮＡワクチンとＧＭ−ＣＳＦを分泌するプラスミドＤＮＡと混合した。腹腔（ｐｃ）にＡＰＣをより効率的に動員するために、各ワクチン接種前にチオグリコレートをｐｃに注入した。若齢マウスにおける効果は老齢マウスよりも強かったが、若齢マウス及び老齢マウスの両方で転移頻度の著しい低下がみられた。しかし、腫瘍保持マウスの排出リンパ節を分析したところ、若齢マウスでは再刺激後も中レベルのＩＬ−２及びＩＦＮ−γが検出されたが、老齢マウスでは検出されなかった。また、再刺激後に若齢及び老齢のＭａｇｅ−ｂワクチン接種した腫瘍保持マウスの排出リンパ節をＦＡＣＳ分析したところ、若齢マウスはＣＤ４＋及びＣＤ８＋応答（細胞内ＩＬ−２及び／又はＩＦＮ−γ産生）を示したが、老齢マウスは示さなかった。老齢マウスでは、マクロファージ及びＮＫ細胞の活性がより高かった（ＩＦＮ−γの細胞内産生及びＩＬ−２受容体発現）。これは、自然免疫応答がマウスにおける抗腫瘍応答に寄与している可能性があることを示唆している。したがって、非特許文献７は、ワクチンを高齢者用に最適化したとしても、癌ワクチンは、通常高齢である癌患者においてそれ程有効ではない場合があることを示している。
上記を要約すると、高齢の患者のためにワクチンを最適化するための差し迫った必要性が存在する。より正確には、良好な免疫応答をもたらし、且つ従来技術に示される問題を有さず、又は少なくともかなりの程度までこれらの問題を軽減するワクチンが必要とされる。更に、高齢患者におけるＴｈ１免疫応答の誘導を許容し、好ましくは投与後にＴｈ１免疫応答からＴｈ２免疫応答へのシフトを招かないワクチンを提供することが大いに想定される。同様に、ＤＮＡ由来のワクチンの投与は、起こり得るＤＮＡのゲノムへの組込み、起こり得る遺伝子の妨害、及び抗ＤＮＡ抗体の形成の理由で避けられるべきである。
Ｆｕｅｌｏｅｐ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ，２００７：２（Ｉ），３３−５４） Ｙａｇｅｒ等，ＪＥＭ，Ｖｏｌ．２０５，Ｍａｒｃｈ １７，２００８ ＭｃＥｌｈａｎｅｙ等，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１７６：６３３３−６３３９ Ｃｌａｉｒｅ−Ａｎｎｅ Ｓｉｅｇｒｉｓｔ及びＲｉｃｈａｒｄ Ａｓｐｉｎａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ９，Ｍａｒｃｈ ２００９，ｐｐ．１８５−１９４ Ｒａｄｕ等，Ｖｉｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｕｍｂｅｒ ３，１９９９ Ｒｉｅｄｌ等，Ｖａｃｃｉｎｅ ２６（２００８），３４６１−３４６８） Ｃｌａｕｄｉａ Ｇｒａｖｅｋａｍｐ，Ｅｘｐ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２００７ Ｍａｙ；４２（５）：４４１−４５０） Ｓｙｐｎｉｅｗｓｋａ等，２００５
本発明の根底にある目的は、より好ましくは以下に概説されるように、添付の請求項の主題によって解決される。
第１の実施形態によれば、本発明の根底にある目的は、少なくとも５０歳、より好ましくは少なくとも５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、又はそれ以上の年齢を示す高齢患者における疾患の予防及び治療の少なくともいずれかにおける使用のための、少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを含むワクチンであって、前記治療が、前記患者のワクチン接種を含み、前記患者における免疫応答を誘発することを特徴とするワクチンによって解決される。
理論に縛られることなく、ＲＮＡワクチンは、的確にアジュバント性と抗原の発現とを統合し、これによってウイルス感染の関連する側面を模倣する。これは、高齢者における高度なアジュバントの使用を必要とする他の不活性化された（死んだ）ワクチンと比較してそれらの効率を向上させ、取扱い性及び生産を簡素化する。ＲＮＡは、トール様受容体３、トール様受容体７、トール様受容体８、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＰＫＲ及び相乗的に作用して抗原特異的な適応できるＢ細胞応答及びＴ細胞応答の誘導を高める働きをし得る他のものなどの専用の免疫学的パターン認識受容体の範囲に対処することができる。重要なことには、トランスフェクトされた宿主細胞における抗原の合成により、ｍＲＮＡワクチンは、宿主のＭＨＣハプロタイプとは無関係に、直接的に抗原を細胞性抗原処理及び提示経路に導入し、ＭＨＣ分子への接近を許可し、Ｔ細胞応答を誘発する。これは、Ｂ細胞を含む他の免疫応答と相乗的に作用し得るポリクローナルＴ細胞応答の誘導を可能にする。また、ＭＨＣ結合エピトープの完全なスペクトルの提示は、高齢者のＴ細胞レパートリにおける「欠落部分（ｈｏｌｅｓ）」による制限を回避し得る。また、抗原の内部生産は、積極的に免疫原性に影響を与える可能性がある正確な翻訳後修飾（例えば、タンパク質分解処理及びグリコシル化等）を確実にする。また、ＲＮＡワクチンは、それらを高齢者における使用に優れるようにする安全機能を示す。例えば、増加した弱毒化生ワクチンの反応源性は、一般的に、この関連性の高い標的集団（即ち、少なくとも５０歳の年齢を有するヒトのみならず、喘息又は重篤な疾患（例えば、癌など）などの慢性状態を有するヒト）における使用を妨げる。しかしながら、ワクチンベクターの数日中の短い持続性及び痕跡のない減衰を考慮すると、観察される良好な免疫原性は、予期せぬものであり、抗原の持続的発現への有効性に様々に関連したプラスミドＤＮＡワクチンの要求と対照をなす。
少なくとも１つの抗原をコードする本発明の第１の実施形態で定義する本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、好ましくは患者における抗原特異的な免疫応答を誘発するのに好適な、当業者に既知の任意の抗原から選択することができる。本発明によれば、「抗原」との用語は、免疫系によって認識され、例えば、適応免疫応答の一部としての抗体又は抗原特異的Ｔ細胞の形成により抗原特異的免疫応答を誘発することができる物質を指す。これに関連して、適応免疫応答の最初の工程は、ナイーブ抗原特異的Ｔ細胞、又は抗原提示細胞による抗原特異的免疫応答を誘導することができる異なる免疫細胞の活性化である。これは、ナイーブＴ細胞が継続的に通過するリンパ組織及び臓器で生じる。抗原提示細胞として機能することができる３種類の細胞は、樹状細胞、マクロファージ、及びＢ細胞である。これらの細胞の各々は、免疫応答を誘発する異なる機能を有する。組織の樹状細胞は、食作用及びマクロピノサイトーシスにより抗原を取り込み、例えば外来抗原との接触によって刺激されて局所リンパ組織へと移行し、成熟した樹状細胞に分化する。マクロファージは、細菌等の粒子状抗原を取り込み、感染因子又は他の適切な刺激によって誘導されてＭＨＣ分子を発現する。Ｂ細胞のそれらの受容体を介して可溶性タンパク質抗原と結合し吸収する特有の能力もまた、Ｔ細胞を誘導するために重要である。ＭＨＣ分子上の抗原を提示することは、Ｔ細胞の活性化をもたらし、これがそれらの増殖及びアームドエフェクターＴ細胞（ａｒｍｅｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ）への分化を誘導する。エフェクターＴ細胞の最も重要な機能は、協働して細胞により仲介される免疫を作り出す、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞により感染した細胞の致死及びＴＨ１細胞によるマクロファージの活性化、並びにＴＨ２細胞及びＴＨ１細胞の両方によりＢ細胞を活性化して異なるクラスの抗体を生成することであって、これによって体液性免疫応答を駆動することである。抗原を直接的に認識して結合するのではなく、その代わりに、他の細胞の表面上のＭＨＣ分子に結合している例えば病原体のタンパク質等の短いペプチド断片を認識するそれらのＴ細胞受容体によって、Ｔ細胞は抗原を認識する。
本発明に関連して、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原は、典型的には、上記の定義に該当する任意の抗原、より好ましくはタンパク質及びペプチドの抗原を含む。本発明によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原は、細胞外で生成される抗原、より典型的には、宿主生物（例えば、ヒト）自体に由来しない抗原（即ち、非自己抗原）、より正確に言えば、宿主生物の外部の宿主細胞に由来する抗原、例えば、病原性抗原、特にウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、原生生物抗原、動物抗原（好ましくは、本明細書に開示される動物又は生物から選択される）、及びアレルギー抗原等であってもよい。本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原は、更には、例えばタンパク質の分泌、分解、及び代謝等によって、細胞、組織又は身体内で生成される抗原であってもよい。そのような抗原としては、宿主生物由来（例えば、ヒト）自体に由来する抗原、例えば、腫瘍抗原、及び自己免疫自己抗原等の自己抗原（ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎ）又は自己抗原（ａｕｔｏ−ａｎｔｉｇｅｎ）等だけでなく、元々宿主生物外の宿主細胞に由来するものの、身体、組織又は細胞内で例えば（プロテアーゼ）分解及び代謝等により断片化又は分解される上記の（非自己）抗原が挙げられる。
病原性抗原としては特に、例えばインフルエンザ由来の抗原、好ましくは、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、インフルエンザＣ又はトゴトウイルス由来の抗原、好ましくは、インフルエンザ抗原のヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）の少なくともいずれか、好ましくは、ヘマグルチニンのサブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４又はＨ１５由来のインフルエンザ抗原及びノイラミニダーゼのサブタイプＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８又はＮ９由来のインフルエンザ抗原の少なくともいずれか、又は好ましくはインフルエンザＡのサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ２Ｎ３、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ３、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ７Ｎ７又はＨ９Ｎ２、或いは任意の更なる組合せから選択されるもの、或いはマトリックスタンパク質１（Ｍ１）、イオンチャネルタンパク質Ｍ２（Ｍ２）や核タンパク質（ＮＰ）等から選択されるもの、或いは例えばＦタンパク質やＧタンパク質等を含む呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原が挙げられる。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原の１つの更なるクラスとしては、アレルギー抗原が挙げられる。アレルギー抗原は、典型的にはヒトにおいてアレルギーを引き起こす、ヒト又は他の供給源に由来し得る抗原である。このようなアレルギー抗原は、例えば、動物、植物、菌類及び細菌等の異なる供給源に由来する抗原から選択され得る。これに関連するアレルゲンとしては、例えば、草、花粉、カビ、薬又は多数の環境要因等に由来する抗原も挙げられる。アレルギー抗原は、典型的には、タンパク質又はペプチド、及びそれらの断片、炭水化物、多糖類、糖類、脂質及びリン脂質等の化合物の異なるクラスに属する。本発明に関連して特に興味深いのは、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡにコードされている抗原、即ち、タンパク質抗原又はペプチド抗原及びそれらの断片又はエピトープ或いは核酸及びその断片、特にそのようなタンパク質抗原又はタンパク質抗原及びそれらの断片又はエピトープをコードする核酸及びそれらの断片である。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる特に好ましい動物由来の抗原としては、これらに限定されないが、ダニ（例えばイエダニ）、蚊、ハチ（例えばミツバチ、マルハナバチ）、ゴキブリ、マダニ、ガ（例えばカイコガ）、ミジ、バグ（ｂｕｇ）、ノミ、狩蜂、毛虫、ミバエ、トノサマバッタ、バッタ（ｇｒａｓｓｈｏｐｐｅｒ）、アリ及びアブラムシ等の昆虫由来、小エビ（ｓｈｒｉｍｐ）、カニ、オキアミ、ロブスター、クルマエビ（ｐｒａｗｎ）、ザリガニ及び大きいエビ（ｓｃａｍｐｉ）等の甲殻類由来、アヒル、ガチョウ、カモメ、七面鳥、ダチョウ及びニワトリ等の鳥類由来、ウナギ、ニシン、コイ、タイ、タラ、オヒョウ、ナマズ、ベルーガ、サケ、ヒラメ、サバ、コウイカ及びパーチ等の魚類由来、ホタテガイ、タコ、アワビ、カタツムリ、ウェルク、イカ、ハマグリ及びイガイ類等の軟体動物由来、クモ由来、雌ウシ、ウサギ、ヒツジ、ライオン、ジャガー、ヒョウ、ラット、ブタ、バッファロー、イヌ、ロリス、ハムスター、モルモット、ダマジカ、ウマ、ネコ、マウス、オセロット、サーバル等の哺乳動物由来、クモ又はシミ等の節足動物由来、線虫等の蠕虫類由来、旋毛虫種又は回虫由来、カエル等の両生類由来、或いはホヤ等由来の抗原を含み得る。動物由来の抗原はまた、動物製品に含まれる抗原、好ましくは例えば牛乳、卵及び肉等の上記で定義された動物由来の動物製品に含まれる抗原であるが、任意のこれらの動物由来の任意の種類の排泄物又は沈着物由来の抗原を含んでいてもよい。
最も好ましくは、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる特に好ましい動物由来の抗原としては、本明細書で定義する疾患、好ましくは本明細書で定義する感染性疾患又は自己免疫疾患、或いは本明細書で定義する任意の更なる疾患を引き起こすそのような動物由来の抗原を含んでいてもよい。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる植物由来の抗原としては、これらに限定されないが、キウイ、パイナップル、ジャックフルーツ、パパイヤ、レモン、オレンジ、マンダリン、メロン、柿、イチゴ、レイシ、リンゴ、チェリーパラダイスアップル（ｃｈｅｒｒｙ ｐａｒａｄｉｓｅ ａｐｐｌｅ）、マンゴー、パッションフルーツ、プラム、アプリコット、ネクタリン、西洋ナシ、パッションフルーツ、ラズベリー及びブドウ等の果物由来、ニンニク、タマネギ、リーキ、大豆、セロリ、カリフラワー、カブ、パプリカ、ヒヨコマメ、ウイキョウ、ズッキーニ、キュウリ、ニンジン、ヤム、マメ、エンドウ豆、オリーブ、トマト、ジャガイモ、レンズマメ、レタス、アボカド、パセリ、西洋わさび、チリモヤ、ビート、カボチャ及びホウレンソウ等の野菜由来、カラシナ、コリアンダー、サフラン、コショウ及びアニス等の香辛料由来、カラスムギ、ソバ、オオムギ、イネ、コムギ、トウモロコシ、アブラナ及びゴマ等の作物由来、カシュー、クルミ、バターナッツ、ピスタチオ、アーモンド、ハシバミの実、ピーナッツ、ブラジルナッツ、ペカン及びクリ等のナッツ類由来、ハンノキ、シデ、シーダー、カバノキ、ハシバミ、ブナ、トネリコ、イボタノキ、オーク、プラタナス、ヒノキ及びヤシ等の樹木由来、ブタクサ、カーネーション、レンギョウ、ヒマワリ、ルピナス、カモミール、ライラック及びトケイソウ等の花類由来、シバムギ、コモンベント、ブロムグラス、バミューダグラス、ハルガヤ、ホソムギ等の草類由来、又はケシ、ピレトリウム、オオバコ、タバコ、アスパラガス、ヨモギ及びコショウソウ等の他の植物由来等の抗原を含み得る。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる菌類由来の抗原としては、これらに限定されないが、例えば、アルテルニア属（Ａｌｔｅｒｎｉａ ｓｐ．）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、 ビューベリア属（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ ｓｐ．）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．）、クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐ．）、エンドチア属（Ｅｎｄｏｔｈｉａ ｓｐ．）、カルキュラリア属（Ｃｕｒｃｕｌａｒｉａ ｓｐ．）、エンベリシア属（Ｅｍｂｅｌｌｉｓｉａ ｓｐ．）、エピコッカム属（Ｅｐｉｃｏｃｃｕｍ ｓｐ．）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｐ．）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｕｍ ｓｐ．）、プレオスポラ属（Ｐｌｅｏｓｐｏｒａ ｓｐ．）及びサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）等に由来する抗原を含み得る。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる細菌由来の抗原としては、これらに限定されないが、例えば、バチルス・テタニ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｅｔａｎｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）等由来の抗原を含み得る。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原の１つの更なるクラスとしては、腫瘍抗原が挙げられる。「腫瘍抗原」は、好ましくは、（腫瘍）細胞の表面上に位置付けられる。腫瘍抗原はまた、通常の細胞と比較して腫瘍細胞において過剰発現されるタンパク質から選択されてもよい。更に、腫瘍抗原はまた、変性した細胞自体ではない（ではなかった）（又は元々それ自体ではない）が、想定される腫瘍と関連する細胞内で発現された抗原を含む。腫瘍供給血管又はその（再）形成と関連する抗原、特にそれらの新血管形成と関連した抗原、例えば、ＶＥＧＦ及びｂＦＧＦの等の成長因子もまた、本明細書に含まれる。腫瘍に関連する抗原は更に、細胞又は組織由来の抗原、特に腫瘍を埋め込む細胞又は組織由来の抗原を含む。更に、何らかの物質（通常は、タンパク質又はペプチド）が、癌疾患を患った（告知された、又は告知されていない）患者において発現され、前記患者の体液中でのそれらの物質の濃度増加が起こる。これらの物質もまた、「腫瘍抗原」として言及されるが、免疫応答誘導物質の厳格な意味における抗原ではない。腫瘍抗原のクラスは、更に腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）と腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）とに分けられる。ＴＳＡは、腫瘍細胞のみから提示され、通常の「健康な」細胞からは提示されない。それらは、典型的には腫瘍特異的な変異に由来する。より多く見られるＴＡＡは、通常は腫瘍細胞と健康な細胞との両方に提示される。これらの抗原は認識され、抗原提示細胞は細胞傷害性Ｔ細胞によって破壊され得る。加えて、腫瘍抗原はまた、例えば変異した受容体の形態で腫瘍の表面に発生し得る。この場合、それらは抗体によって認識され得る。本発明によれば、「癌疾患」及び「腫瘍疾患」との用語は本明細書中では同義的に使用される。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる腫瘍抗原の例としては、これらに限定されないが、例えば、５Ｔ４、７０７−ＡＰ（７０７アラニンプロリン）、９Ｄ７、ＡＦＰ（α−フェトプロテイン）、ＡｌｂＺＩＰ ＨＰＧ１、α５β１−インテグリン、α５β６−インテグリン、α−メチルアシル−コエンザイムＡラセマーゼ、ＡＲＴ−４（Ｔ細胞４により認識される腺がん抗原）、Ｂ７Ｈ４、ＢＡＧＥ−１（Ｂ抗原）、ＢＣＬ−２、ＢＩＮＧ−４、ＣＡ １５−３／ＣＡ ２７−２９、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡ１２５、カルレティキュリン、ＣＡＭＥＬ（メラノーマのＣＴＬ−認識抗原）、ＣＡＳＰ−８（カスパーゼ−８）、カテプシンＢ、カテプシンＬ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ８０、ＣＥＡ（がん胎児性抗原）、ＣＬＣＡ２（カルシウム活性化塩素チャネル−２）、ＣＭＬ２８、コアクトシン（ｃｏａｃｔｏｓｉｎ）様タンパク質、コラーゲンＸＸＩＩＩ、ＣＯＸ−２、ＣＴ−９／ＢＲＤ６（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）、Ｃｔｅｎ（Ｃ末端−テンシン様タンパク質）、サイクリンＢ１、サイクリンＤ１、ｃｙｐ−Ｂ（サイクロフィリンＢ）、ＣＹＰＢ１（シトクロムＰ４５０ １Ｂ１）、ＤＡＭ−１０／ＭＡＧＥ−Ｂ１（分化抗原メラノーマ１０）、ＤＡＭ−６／ＭＡＧＥ−Ｂ２（分化抗原メラノーマ６）、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ１、ＥＭＭＰＲＩＮ（腫瘍細胞結合型細胞外基質メタロプロテイナーゼ誘導因子／）、ＥｐＣａｍ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２（エフリンＡ型受容体２）、ＥｐｈＡ３（エフリンＡ型受容体３）、ＥｒｂＢ３、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＦＧＦ−５（線維芽細胞増殖因子−５）、ＦＮ（フィブロネクチン）、Ｆｒａ−１（Ｆｏｓ関連抗原−１）、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ（糖タンパク質２５０）、ＧＡＧＥ−１（Ｇ抗原１）、ＧＡＧＥ−２（Ｇ抗原２）、ＧＡＧＥ−３（Ｇ抗原３）、ＧＡＧＥ−４（Ｇ抗原４）、ＧＡＧＥ−５（Ｇ抗原５）、ＧＡＧＥ−６（Ｇ抗原６）、ＧＡＧＥ−７ｂ（Ｇ抗原７ｂ）、ＧＡＧＥ−８（Ｇ抗原８）、ＧＤＥＰ（前立腺に異なった形で発現する遺伝子）、ＧｎＴ−Ｖ（Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ）、ｇｐ１００（糖タンパク質１００ ｋＤａ）、ＧＰＣ３（グリピカン３）、ＨＡＧＥ（ヘリカーゼ抗原）、ＨＡＳＴ−２（ヒト印環腫瘍−２）、ヘプシン、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２（ヒト上皮受容体−２／神経学的）、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＮＥ（ヒト好中球エラスターゼ）、ホメオボックスＮＫＸ ３．１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＰＶ−Ｅ６、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＳＴ−２、ｈＴＥＲＴ（ヒトテロメラーゼ逆転写酵素）、ｉＣＥ （腸カルボキシルエステラーゼ）、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＬ−１３Ｒａ２（インターロイキン１３受容体α２鎖）、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−５、未熟ラミニン受容体、カリクレイン２、カリクレイン４、Ｋｉ６７、ＫＩＡＡ０２０５、ＫＫ−ＬＣ−１（北九州肺癌抗原１）、ＫＭ−ＨＮ−１、ＬＡＧＥ−１（Ｌ抗原）、リビン（ｌｉｖｉｎ）、ＭＡＧＥ−Ａ１（メラノーマ抗原−Ａ１）、ＭＡＧＥ−Ａ１０（メラノーマ抗原−Ａ１０）、ＭＡＧＥ−Ａ１２（メラノーマ抗原−Ａ１２）、ＭＡＧＥ−Ａ２（メラノーマ抗原−Ａ２）、ＭＡＧＥ−Ａ３（メラノーマ抗原−Ａ３）、ＭＡＧＥ−Ａ４（メラノーマ抗原−Ａ４）、ＭＡＧＥ−Ａ６（メラノーマ抗原−Ａ６）、ＭＡＧＥ−Ａ９（メラノーマ抗原−Ａ９）、ＭＡＧＥ−Ｂ１（メラノーマ抗原−Ｂ１）、ＭＡＧＥ−Ｂ１０（メラノーマ抗原−Ｂ１０）、ＭＡＧＥ−Ｂ１６（メラノーマ抗原−Ｂ１６）、ＭＡＧＥ−Ｂ１７（メラノーマ抗原−Ｂ１７）、ＭＡＧＥ−Ｂ２（メラノーマ抗原−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｂ３（メラノーマ抗原−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｂ４（メラノーマ抗原−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｂ５（メラノーマ抗原−Ｂ５）、ＭＡＧＥ−Ｂ６（メラノーマ抗原−Ｂ６）、ＭＡＧＥ−Ｃ１（メラノーマ抗原−Ｃ１）、ＭＡＧＥ−Ｃ２（メラノーマ抗原−Ｃ２）、ＭＡＧＥ−Ｃ３（メラノーマ抗原−Ｃ３）、ＭＡＧＥ−Ｄ１（メラノーマ抗原−Ｄ１）、ＭＡＧＥ−Ｄ２（メラノーマ抗原−Ｄ２）、ＭＡＧＥ−Ｄ４（メラノーマ抗原−Ｄ４）、ＭＡＧＥ−Ｅ１（メラノーマ抗原−Ｅ１）、ＭＡＧＥ−Ｅ２（メラノーマ抗原−Ｅ２）、ＭＡＧＥ−Ｆ１（メラノーマ抗原−Ｆ１）、ＭＡＧＥ−Ｈ１（メラノーマ抗原−Ｈ１）、ＭＡＧＥＬ２（ＭＡＧＥ−ｌｉｋｅ ２）、マンマグロビンＡ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞−１によって認識されるメラノーマ抗原／メラノーマ抗原Ａ）、ＭＡＲＴ−２（Ｔ細胞−２によって認識されるメラノーマ抗原）、基質タンパク質２２、ＭＣ１Ｒ（メラノコルチン１受容体）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子遺伝子）、メソテリン、ＭＧ５０／ＰＸＤＮ、ＭＭＰ １１（Ｍ期リンタンパク質１１）、ＭＮ／ＣＡ ＩＸ−抗原、ＭＲＰ−３（多剤耐性関連タンパク質３）、ＭＵＣ１（ムチン１）、ＭＵＣ２（ムチン２）、ＮＡ８８−Ａ（患者Ｍ８８のＮＡ ｃＤＮＡクローン）、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｖ、Ｎｅｏ−ＰＡＰ（Ｎｅｏ−ポリ（Ａ）ポリメラーゼ）、ＮＧＥＰ、ＮＭＰ２２、ＮＰＭ／ＡＬＫ（ヌクレオフォスミン／未分化リンパ腫キナーゼ融合タンパク質）、ＮＳＥ（ニューロン特異的エノラーゼ）、ＮＹ−ＥＳＯ−１（ニューヨーク食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅｏｕｓ）１）、ＮＹ−ＥＳＯ−Ｂ、ＯＡ１（眼白子症１型タンパク質）、ＯＦＡ−ｉＬＲＰ（腫瘍胎児抗原−未熟ラミニン受容体）、ＯＧＴ（Ｏ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ）、ＯＳ−９、オステオカルシン、オステオポンチン、ｐ１５（タンパク質１５）、ｐ１５、ｐ１９０マイナーｂｃｒ−ａｂｌ、ｐ５３、ＰＡＧＥ−４（前立腺ＧＡＧＥ−様タンパク質−４）、ＰＡＩ−１（プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１）、ＰＡＩ−２（プラスミノーゲン活性化因子阻害因子２）、ＰＡＰ（前立腺ａｃｉｃホスファターゼ）、ＰＡＲＴ−１、ＰＡＴＥ、ＰＤＥＦ、Ｐｉｍ−１−キナーゼ、Ｐｉｎ１（プロピルイソメラーゼ）、ＰＯＴＥ、ＰＲＡＭＥ（メラノーマの選択的に発現した抗原）、プロステイン、プロテイナーゼ−３、ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）、ＰＳＣＡ、ＰＳＧＲ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、ＲＡＧＥ−１（腎性抗原）、ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８（ヒアルロン酸仲介運動性のための受容体）、ＲＵ１（腎臓ユビキタス（ｒｅｎａｌ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ）１）、ＲＵ２（腎臓ユビキタス（ｒｅｎａｌ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ）１）、Ｓ−１００、ＳＡＧＥ（肉腫抗原）、ＳＡＲＴ−１（扁平上皮抗原拒絶腫瘍１）、ＳＡＲＴ−２（扁平上皮抗原拒絶腫瘍１）、ＳＡＲＴ−３（扁平上皮抗原拒絶腫瘍１）、ＳＣＣ（扁平上皮細胞癌抗原）、Ｓｐ１７（精子タンパク質１７）、ＳＳＸ−１（滑膜肉腫Ｘ切断点１）、ＳＳＸ−２／ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０（滑膜肉腫Ｘ切断点）、ＳＳＸ−４ （滑膜肉腫Ｘ切断点４）、ＳＴＡＭＰ−１、ＳＴＥＡＰ（前立腺の６膜貫通上皮抗原）、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ）、サバイビン−２Ｂ（イントロン２−保持サバイビン）、ＴＡ−９０、ＴＡＧ−７２、ＴＡＲＰ、ＴＧＦｂ（ＴＧＦβ）、ＴＧＦｂＲＩＩ（ＴＧＦβ受容体ＩＩ）、ＴＧＭ−４（前立腺特異的トランスグルタミナーゼ）、ＴＲＡＧ−３（タキソール耐性関連タンパク質３）、ＴＲＧ（テスティン（ｔｅｓｔｉｎ）関連遺伝子）、ＴＲＰ−１（チロシン関連タンパク質１）、ＴＲＰ−２／６ｂ（ＴＲＰ−２／新規エクソン６ｂ）、ＴＲＰ−２／ＩＮＴ２（ＴＲＰ−２／イントロン２）、Ｔｒｐ−ｐ８、チロシナーゼ、ＵＰＡ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＶＥＧＦＲ−２／ＦＬＫ−１（血管内皮成長因子受容体−２）、及びＷＴ１（ウィルムス（Ｗｉｌｍ’）腫瘍遺伝子）、を含む群から選択される抗原を含んでいてもよく、又は、例えば、これらに限定されないが、α−アクチニン−４／ｍ、ＡＲＴＣ１／ｍ、ｂｃｒ／ａｂｌ（切断点クラスター領域−エーベルソン融合タンパク質）、β−カテニン／ｍ（β−カテニン）、ＢＲＣＡ１／ｍ、ＢＲＣＡ２／ｍ、ＣＡＳＰ−５／ｍ、ＣＡＳＰ−８／ｍ、ＣＤＣ２７／ｍ（細胞分裂周期２７）、ＣＤＫ４／ｍ（サイクリン依存性キナーゼ４）、ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ、ＣＭＬ６６、ＣＯＡ−１／ｍ、ＤＥＫ−ＣＡＮ（融合タンパク質）、ＥＦＴＵＤ２／ｍ、ＥＬＦ２／ｍ（延長因子２）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１（Ｅｔｓ変異体遺伝子６／急性骨髄性白血病１遺伝子融合タンパク質）、ＦＮ１／ｍ（フィブロネクチン１）、ＧＰＮＭＢ／ｍ、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１−Ｒ１７０Ｉ（ＨＬＡ−Ａ２遺伝子のα２−ドメインのα−ヘリックスの残基１７０においてアルギニンがイソロイシンに置換されたもの）、ＨＬＡ−Ａ１１／ｍ、ＨＬＡ−Ａ２／ｍ、ＨＳＰ７０−２Ｍ（変異した熱ショックタンパク質７０−２）、ＫＩＡＡ０２０５／ｍ、Ｋ−Ｒａｓ／ｍ、ＬＤＬＲ−ＦＵＴ（ＬＤＲ−フコシルトランスフェラーゼ融合タンパク質）、ＭＡＲＴ２／ｍ、ＭＥ１／ｍ、ＭＵＭ−１／ｍ（メラノーマユビキタス変異１）、ＭＵＭ−２／ｍ（メラノーマユビキタス変異２）、ＭＵＭ−３／ｍ（メラノーマユビキタス変異３）、ミオシンクラスＩ／ｍ、ｎｅｏ−ＰＡＰ／ｍ、ＮＦＹＣ／ｍ、Ｎ−Ｒａｓ／ｍ、ＯＧＴ／ｍ、ＯＳ−９／ｍ、ｐ５３／ｍ、Ｐｍｌ／ＲＡＲａ（前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体α）、ＰＲＤＸ５／ｍ、ＰＴＰＲＫ／ｍ（受容体型タンパク質チロシンホスファターゼカッパ）、ＲＢＡＦ６００／ｍ、ＳＩＲＴ２／ｍ、ＳＹＴ−ＳＳＸ−１（シナプトタグミンＩ／滑膜肉腫Ｘ融合タンパク質）、ＳＹＴ−ＳＳＸ−２（シナプトタグミンＩ／滑膜肉腫Ｘ融合タンパク質）、ＴＥＬ−ＡＭＬ１（転座Ｅｔｓ−ファミリー白血病／急性骨髄性白血病１融合タンパク質）、ＴＧＦｂＲＩＩ（ＴＧＦβ受容体ＩＩ）、及びＴＰＩ／ｍ（トリオースリン酸イソメラーゼ）を含む群から選択される癌疾患において発現される変異抗原を含んでいてもよい。しかしながら、特定の態様によれば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ、サバイビン及びチロシナーゼの少なくともいずれかの抗原をコードするｍＲＮＡ、より好ましくは、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ、サバイビン、及びチロシナーゼの少なくともいずれかの抗原をコードするｍＲＮＡであって、プロタミンと複合体を形成するか又はプロタミンにより安定化するｍＲＮＡ（例えば、約８０μｇのｍＲＮＡ及び１２８μｇのプロタミンの割合）は、本願発明の範囲から除外され得る。好ましい態様において、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる腫瘍抗原は、５Ｔ４、７０７−ＡＰ、９Ｄ７、ＡＦＰ、ＡｌｂＺＩＰ ＨＰＧ１、α−５−β−１−インテグリン、α−５−β−６−インテグリン、α−アクチニン−４／ｍ、α−メチルアシル−コエンザイムＡラセマーゼ、ＡＲＴ−４、ＡＲＴＣ１／ｍ、Ｂ７Ｈ４、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬ−２、ｂｃｒ／ａｂｌ、β−カテニン／ｍ、ＢＩＮＧ−４、ＢＲＣＡ１／ｍ、ＢＲＣＡ２／ｍ、ＣＡ １５−３／ＣＡ ２７−２９、ＣＡ １９−９、ＣＡ７２−４、
ＣＡ１２５、カルレティキュリン、ＣＡＭＥＬ、ＣＡＳＰ−８／ｍ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤＥ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ８０、ＣＤＣ２７／ｍ、ＣＤＫ４／ｍ、ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ、ＣＥＡ、ＣＬＣＡ２、ＣＭＬ２８、ＣＭＬ６６、ＣＯＡ−１／ｍ、コアクトシン様タンパク質、コラーゲンＸＸＩＩＩ、ＣＯＸ−２、ＣＴ−９／ＢＲＤ６、Ｃｔｅｎ、サイクリンＢ１、サイクリンＤ１、ｃｙｐ−Ｂ、ＣＹＰＢ１、ＤＡＭ−１０、ＤＡＭ−６、ＤＥＫ−ＣＡＮ、ＥＦＴＵＤ２／ｍ、ＥＧＦＲ、ＥＬＦ２／ｍ、ＥＭＭＰＲＩＮ、ＥｐＣａｍ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｒｂＢ３、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１、ＥＺＨ２、ＦＧＦ−５、ＦＮ、Ｆｒａｕ−１、Ｇ２５０、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ７ｂ、ＧＡＧＥ−８、ＧＤＥＰ、ＧｎＴ−Ｖ、ｇｐ１００、ＧＰＣ３、ＧＰＮＭＢ／ｍ、ＨＡＧＥ、ＨＡＳＴ−２、ヘプシン、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１−Ｒ１７Ｉ、ＨＬＡ−Ａ１１／ｍ、ＨＬＡ−Ａ２／ｍ、ＨＮＥ、ホメオボックスＮＫＸ３．１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＰＶ−Ｅ６、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＴ−２、ｈＴＥＲＴ、ｉＣＥ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−５、未熟ラミニン受容体、カリクレイン−２、カリクレイン−４、Ｋｉ６７、ＫＩＡＡ０２０５、ＫＩＡＡ０２０５／ｍ、ＫＫ−ＬＣ−１、Ｋ−Ｒａｓ／ｍ、ＬＡＧＥ−Ａ１、ＬＤＬＲ−ＦＵＴ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｂ１、ＭＡＧＥ−Ｂ２、ＭＡＧＥ−Ｂ３、ＭＡＧＥ−Ｂ４、ＭＡＧＥ−Ｂ５、ＭＡＧＥ−Ｂ６、ＭＡＧＥ−Ｂ１０、ＭＡＧＥ−Ｂ１６、ＭＡＧＥ−Ｂ１７、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｄ１、ＭＡＧＥ−Ｄ２、ＭＡＧＥ−Ｄ４、ＭＡＧＥ−Ｅ１、ＭＡＧＥ−Ｅ２、ＭＡＧＥ−Ｆ１、ＭＡＧＥ−Ｈ１、ＭＡＧＥＬ２、マンマグロビンＡ、ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ、ＭＡＲＴ−２、ＭＡＲＴ−２／ｍ、基質タンパク質２２、ＭＣ１Ｒ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＥ１／ｍ、メソテリン、ＭＧ５０／ＰＸＤＮ、ＭＭＰ１１、ＭＮ／ＣＡ ＩＸ−抗原、ＭＲＰ−３、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＭ−１／ｍ、ＭＵＭ−２／ｍ、ＭＵＭ−３／ｍ、ミオシンクラスＩ／ｍ、ＮＡ８８−Ａ、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｖ、Ｎｅｏ−ＰＡＰ、Ｎｅｏ−ＰＡＰ／ｍ、ＮＦＹＣ／ｍ、ＮＧＥＰ、ＮＭＰ２２、ＮＰＭ／ＡＬＫ、Ｎ−Ｒａｓ／ｍ、ＮＳＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−Ｂ、ＯＡ１、ＯＦＡ−ｉＬＲＰ、ＯＧＴ、ＯＧＴ／ｍ、ＯＳ−９、ＯＳ−９／ｍ、オステオカルシン、オステオポンチン、ｐ１５、ｐ１９０マイナーｂｃｒ−ａｂｌ、ｐ５３、ｐ５３／ｍ、ＰＡＧＥ−４、ＰＡＩ−１、ＰＡＩ−２、ＰＡＲＴ−１、ＰＡＴＥ、ＰＤＥＦ、Ｐｉｍ−１−キナーゼ、Ｐｉｎ−１、Ｐｍｌ／ＰＡＲα、ＰＯＴＥ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５／ｍ、プロステイン、プロテイナーゼ−３、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＧＲ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ／ｍ、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００／ｍ、ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８、ＲＵ１、ＲＵ２、Ｓ−１００、ＳＡＧＥ、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＳＡＲＴ−３、ＳＣＣ、ＳＩＲＴ２／ｍ、Ｓｐ１７、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２／ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、ＳＳＸ−４、ＳＴＡＭＰ−１、ＳＴＥＡＰ、サバイビン、サバイビン−２Ｂ、ＳＹＴ−ＳＳＸ−１、ＳＹＴ−ＳＳＸ−２、ＴＡ−９０、ＴＡＧ−７２、ＴＡＲＰ、ＴＥＬ−ＡＭＬ１、ＴＧＦβ、ＴＧＦβＲＩＩ、ＴＧＭ−４、ＴＰＩ／ｍ、ＴＲＡＧ−３、ＴＲＧ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２／６ｂ、ＴＲＰ／ＩＮＴ２、ＴＲＰ−ｐ８、チロシナーゼ、ＵＰＡ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−２／ＦＬＫ−１、及びＷＴ１からなる群から選択される。
特に好ましい態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる腫瘍抗原は、ＭＡＧＥ−Ａ１（例えば、アクセッション番号Ｍ７７４８１のＭＡＧＥ−Ａ１）、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００５３６３のＭＡＧＥ−Ａ６）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、メラン−Ａ（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００５５１１のメラン−Ａ）、ＧＰ１００（例えば、アクセッション番号Ｍ７７３４８のＧＰ１００）、チロシナーゼ（例えば、例えば、アクセッション番号ＮＭ＿０００３７２のチロシナーゼ）、サバイビン（例えば、アクセッション番号ＡＦ０７７３５０のサバイビン）、ＣＥＡ（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００４３６３のＣＥＡ）、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ（例えば、アクセッション番号Ｍ１１７３０のＨｅｒ−２／ｎｅｕ）、ＷＴ１（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿０００３７８のＷＴ１）、ＰＲＡＭＥ（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００６１１５のＰＲＡＭＥ）、ＥＧＦＲＩ（上皮成長因子受容体１）（例えば、アクセッション番号ＡＦ２８８７３８のＥＧＦＲＩ（上皮成長因子受容体１））、ＭＵＣ１、ムチン−１（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００２４５６のムチン−１）、ＳＥＣ６１Ｇ（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿０１４３０２のＳＥＣ６１Ｇ）、ｈＴＥＲＴ（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿１９８２５３のｈＴＥＲＴ）、５Ｔ４（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００６６７０の５Ｔ４）、ＮＹ−Ｅｓｏ−１（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００１３２７のＮＹ−Ｅｓｏ１）、ＴＲＰ−２（例えば、アクセッション番号ＮＭ＿００１９２２のＴＲＰ−２）、ＳＴＥＡＰ、ＰＣＡ、ＰＳＡ、及びＰＳＭＡ等からなる群から選択される。
インフルエンザＡウイルス（ＨＡ抗原、ＮＡ抗原、ＮＰ抗原、Ｍ２抗原、Ｍ１抗原）、インフルエンザＢウイルス（ＨＡ抗原、ＮＡ抗原）、呼吸器合胞体ウイルス（Ｆ抗原、Ｇ抗原、Ｍ抗原、ＳＨ抗原）、パラインフルエンザウイルス（糖タンパク質抗原）、水痘帯状疱疹ウイルス／帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（Ｌ１、Ｌ２、Ｅ６、Ｅ７）、ヒト免疫不全ウイルス（ｇｐ１２０抗原、ｇａｇ抗原、ｅｎｖ抗原）、ＳＡＲＳ ＣｏＶ（スパイクタンパク質）、黄色ブドウ球菌（ＩｓｄＡ抗原、ＩｓｄＢ抗原、毒素抗原）、百日咳菌（毒素）、ポリオウイルス（ＶＰ１−４）、マラリア原虫（ＮＡＮＰ抗原、ＣＳＰタンパク質抗原、ｓｓｐ２抗原、ａｍａ１抗原、ｍｓｐ１４２抗原）、肺炎連鎖球菌（Ｐｈｔ抗原、ＰｃｓＢ抗原、ＳｔｋＰ抗原）、ジフテリア菌、破傷風菌、麻疹、おたふく風邪、風疹、狂犬病ウイルス（Ｇ抗原、Ｎ抗原）、黄色ブドウ球菌（毒素抗原）、クロストリジウム ディフィシレ（毒素抗原）、ヒト型結核菌（不活性抗原）、及びカンジダ アルビカンスに由来する抗原が特に好ましい。
本明細書で述べた本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原は、本明細書に述べたような抗原、特にタンパク質抗原又はペプチド抗原の断片を更に含んでいてもよい。本発明に関連したそのような抗原の断片は、好ましくは約６〜約２０の長さ、又はそれ以上の長さのアミノ酸を有する断片、例えば、好ましくは約８〜約１０、例えば８、９又は１０（又は、１１又は１２の長さのアミノ酸）の長さのアミノ酸を有するＭＨＣクラスＩ分子により処理され提示された断片、或いは、好ましくは約１３以上の長さのアミノ酸、例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０、又はそれ以上の長さのアミノ酸をを有するＭＨＣクラスＩＩ分子により処理され提示された断片を含んでいてもよく、これらの断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてもよい。それら断片は、典型的には、ペプチド断片及びＭＨＣ分子からなる複合体の形態でＴ細胞によって認識される。つまり、上記断片は、それらの生来の形態では認識されない。
本明細書で定義する抗原の断片はまた、それらの抗原のエピトープを含んでいてもよい。エピトープ（「抗原決定基」とも呼ばれる）は、典型的には、本明細書で定義する（生来の）タンパク質抗原又はペプチド抗原の該表面上に位置し、好ましくは５〜１５アミノ酸、より好ましくは５〜１２アミノ酸、更により好ましくは６〜９アミノ酸を有する、抗体によって（即ちそれらの生来の形態で）認識され得る断片である。
更に特に好ましい態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる腫瘍抗原は、抗原の混合物、例えば、好ましくは本明細書で定義する疾患又は障害の治療のための（適応）免疫応答を誘発するための、活性（免疫刺激性）組成物又は部品のキット（好ましくは、キットの一部に各抗原が含まれている）を形成してもよい。この目的のために、本発明のワクチンは、各ｍＲＮＡが本明細書に述べたような少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ又はそれを超える（好ましくは異なる）抗原をコードし得る、少なくとも１つのｍＲＮＡを含んでいてもよい。或いは、本発明のワクチンは、各ｍＲＮＡが本明細書に述べたような少なくとも１つの抗原をコードする、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超える（好ましくは異なる）ｍＲＮＡを含んでいてもよい。
そのような本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原の混合物は、例えば、例えば前立腺癌（ＰＣａ）の治療において、好ましくはネオアジュバント及びホルモン抵抗性前立腺癌の少なくともいずれか、及びそれらに関連する疾患又は障害の治療において使用されてもよい。この目的のために、本発明のワクチンは、各ｍＲＮＡが本明細書に述べたような少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ又はそれを超える（好ましくは異なる）抗原をコードし得る、少なくとも１つのｍＲＮＡを含んでいてもよい。或いは、本発明のワクチンは、各ｍＲＮＡが本明細書に述べたような少なくとも１つの抗原をコードする、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超える（好ましくは異なる）ｍＲＮＡを含んでいてもよい。好ましくは、抗原は、ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）＝ＫＬＫ３（カリクレイン−３）、ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原）、及びＳＴＥＡＰ（前立腺の６膜貫通上皮抗原）の少なくともいずれかから選択される。
更に、そのような本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡによってコードされる抗原の混合物は、例えば、好ましくは、肺扁平上皮癌、腺癌、及び大細胞肺癌の３種の主なサブタイプから選択される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又はそれらに関連する障害の治療に使用されてもよい。この目的のために、本発明のワクチンは、各ｍＲＮＡが本明細書に述べたような少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１又は１２の（好ましくは異なる）抗原をコードし得る、少なくとも１つのｍＲＮＡを含んでいてもよい。或いは、本発明のワクチンは、各ｍＲＮＡが本明細書に述べたような少なくとも１つの抗原をコードする、少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１又は１２の（好ましくは異なる）ｍＲＮＡを含んでいてもよい。好ましくは、そのような抗原は、ｈＴＥＲＴ、ＷＴ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、５Ｔ４、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＵＣ１、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＥＡ、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ｃ１、及びＭＡＧＥ−Ｃ２の少なくともいずれかから選択される。
上記態様においては、各々の上記で定義した抗原は、１つの（モノシストロン性）ｍＲＮＡによってコードされ得る。換言すれば、この場合、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、少なくとも２つ（３つ及び４つ等）の（モノシストロン性）ｍＲＮＡであって、ここで、これらの少なくとも２つ（３つ及び４つ等）の（モノシストロン性）ｍＲＮＡの各々が、例えば、ただ１つの（好ましくは異なる）抗原、好ましくは上記抗原の組合せの１つから選択されるｍＲＮＡを含み得る。
特に好ましい態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、（少なくとも）１つの２シストロン性又はマルチシストロン性のｍＲＮＡ、好ましくは、ｍＲＮＡ、即ち、例えば好ましくは上記の抗原の組合せの１つから選択される少なくとも２つの（好ましくは異なる）抗原の、２つ又はそれを超えるコード遺伝子を担持する（少なくとも）１つのｍＲＮＡを含んでいてもよい。例えば、（少なくとも）１つの２シストロン性又はマルチシストロン性のｍＲＮＡの少なくとも２つの（好ましくは異なる）抗原の、そのようなコード配列は、以下に定義するような少なくとも１つのＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）によって分離されていてもよい。よって、「少なくとも２つの（好ましくは異なる）抗原をコードする」との用語は、それに限定はされないが、（少なくとも）１つの（２シストロン性又はマルチシストロン性の）ｍＲＮＡが、例えば、上記の群の抗原の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１又は１２、或いはそれを超える（好ましくは異なる）抗原、又はそれらの断片、或いは変異体をコードし得ることを意味し得る。これに関連して、本明細書で定義する、所謂ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）配列は、単一のリボソーム結合部位として機能することができるが、それはまた、お互いに独立してリボソームによって翻訳される複数のタンパク質をコードする、本明細書で定義する２シストロン性又はマルチシストロン性のＲＮＡを提供する働きをし得る。本発明に従って使用することができるＩＲＥＳ配列の例としては、ピコルナウイルス（例えばＦＭＤＶ）、ペスチウイルス（ＣＦＦＶ）、ポリオウイルス（ＰＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、又はコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ）由来のものである、
更に特に好ましい態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、本明細書で定義する少なくとも１つのモノシストロン性ｍＲＮＡ、及び本明細書で定義する少なくとも１つの２シストロン性又はマルチシストロン性のＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの混合物を含んでいてもよい。少なくとも１つのモノシストロン性ＲＮＡ、及び少なくとも１つの２シストロン性又はマルチシストロン性のＲＮＡの少なくともいずれかは、好ましくは異なる抗原、又はそれらの断片、或いは変異体をコードしており、該抗原は、好ましくは上記抗原の１つから選択され、より好ましくは上記組合せの１つである。しかしながら、少なくとも１つのモノシストロン性ＲＮＡ、及び少なくとも１つの２シストロン性又はマルチシストロン性のＲＮＡはまた、好ましくは、上記抗原の１つから選択される、好ましくは上記の組合せでの（部分的に）同一の抗原をコードし得る（但し、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、全体として少なくとも２つの（好ましくは異なる）本明細書に定義する抗原を提供する）。そのような態様は、それを必要とする患者への、例えば交互の、例えば時間依存の、１つ又は幾つかの本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡの投与に有利となり得る。そのようなワクチンの成分は、組成物の部分の（異なる部分の）キットに含まれ得るか、又は、例えば本発明に係り定義する同一の本発明のワクチンの組成物として別々に投与され得る。
更に好ましい態様において、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）はまた、修飾された核酸の形態で生じ得る。
第１の態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）は、インビボでの分解（例えば、エキソヌクレアーゼ又はエンドヌクレアーゼ）に実質的に耐性がある「安定化された核酸」として提供されてもよい。
これに関連して、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）は、バックボーン修飾、糖修飾又は塩基修飾を含んでいてもよい。本発明に関連したバックボーン修飾は、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）に含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸塩が化学的に修飾された修飾である。本発明との関連した糖修飾は、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）のヌクレオチドの糖の化学的修飾である。更に、本発明に関連した塩基修飾は、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）のヌクレオチドの塩基部分の化学的修飾である。
更なる態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）は、脂質修飾を含むことができる。そのような脂質修飾核酸は、典型的には、本明細書で定義する核酸、例えばｍＲＮＡ又は任意の更なる核酸を含む。そのような本発明のワクチンの脂質修飾ｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる脂質修飾核酸）は、典型的には、更に核酸分子と共有結合した少なくとも１つのリンカー、及び各リンカーと共有結合した少なくとも１つの脂質を含む。或いは、本発明のワクチンの脂質修飾ｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる脂質修飾核酸）は、本明細書で定義する少なくとも１つの核酸分子、例えば、ｍＲＮＡ、又は任意の更なる核酸、及び核酸分子と（リンカーなしで）共有結合した少なくとも１つの（二官能性）脂質を含む。第３の代替例によれば、本発明のワクチンの脂質修飾ｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる脂質修飾核酸）は、本明細書で定義する核酸分子、例えば、ｍＲＮＡ、又は任意の更なる核酸、該核酸分子と共有結合した少なくとも１つのリンカー、及び該各リンカーと共有結合した少なくとも１つの脂質、そして更に該核酸分子と（リンカーなしで）共有結合した少なくとも１つの（二官能性）脂質を含む。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ（又は本明細書で定義する任意の更なる核酸）は、ｍＲＮＡ（又は任意の更なる核酸分子）の分解を防止するために、様々な手法により同様に安定化させてもよい。当技術分野において、一般的なＲＮＡの不安定性及び（高速）分解は、ＲＮＡ由来の組成物の適用に深刻な問題を示すことが知られている。このＲＮＡの不安定性は、典型的には、ＲＮＡ分解酵素「ＲＮＡａｓｅ」（リボヌクレアーゼ）によるものであり、そのようなリボヌクレアーゼとの組合せは、時として溶液中のＲＮＡを完全に分解する。従って、細胞の細胞質におけるＲＮＡの自然分解は、非常に精密に制御されており、ＲＮａｓｅの混入は、一般的に、前記組成物を使用する前に特別な処理、特にピロ炭酸ジエチル（ＤＥＰＣ）によって除去され得る。自然分解の多くのメカニズムが、これに関連して従来技術において知られており、同様に使用され得る。例えば、末端構造は、特にｍＲＮＡにおいては典型的に極めて重要である。一例として、天然のｍＲＮＡの５’末端には、通常所謂「キャップ構造」（修飾グアノシンヌクレオチド）があり、３’末端には、典型的には最大で２００のアデノシンヌクレオチド（所謂ポリＡテイル）の配列がある。
別の態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、修飾されていてもよく、従って、ｍＲＮＡ、好ましくはそのコード領域のＧ／Ｃ含有量を修飾することによって安定化される。
本発明の特に好ましい態様において、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡのコード領域のＧ／Ｃ含有量は、特定の野生型のコード配列、即ち未修飾ｍＲＮＡのコード領域のＧ／Ｃ含有量と比較して修飾されており、特に増加させられている。ｍＲＮＡのコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、特定の野生型ｍＲＮＡのコードされたアミノ酸配列と比較して修飾されていない。
本発明のワクチンのうちの少なくとも１つのｍＲＮＡのＧ／Ｃ含有量の修飾は、翻訳される任意のｍＲＮＡ領域の配列がそのｍＲＮＡの効率的な翻訳に重要であるという事実に基づいている。よって、組成物及び種々のヌクレオチドの配列が重要である。具体的には、増加したＧ（グアノシン）／Ｃ（シトシン）含有量を有する配列が、増加した（アデノシン）／Ｕ（ウラシル）含有量を有する配列よりも安定である。本発明によれば、コード配列又はｍＲＮＡのコドンは、それ故、翻訳されるアミノ酸配列は維持しながら、それらが増加したＧ／Ｃヌクレオチドの量を含むようにその野生型のコード配列又はｍＲＮＡと比較して変化させられる。幾つかのコドンが１つの同じアミノ酸をコードするという事実（所謂遺伝コードの縮重）に関して、安定性に最も有利なコドンを決定することができる（所謂代替コドンの使用）。
好ましくは、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡのコード領域のＧ／Ｃ含有量は、野生型ｍＲＮＡのコード領域のＧ／Ｃに比べて、少なくとも７％、より好ましくは少なくとも１５％、特に好ましくは少なくとも２０％増加している。特定の態様によれば、本明細書で定義するタンパク質又はペプチド又はそのフラグメント、或いはその変異体、又は野生型ｍＲＮＡ配列、又はコード配列をコードする領域における、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、より好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％、９５％、又は１００％の置換可能なコドンが置換され、これによって前記配列のＧ／Ｃ含有量が増加する。
これに関連して、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡの、特にタンパク質をコードする領域におけるＧ／Ｃ含有量を、野生型配列と比較して最大限（即ち、置換可能なコドンの１００％）に増加させることが特に好ましい。
本発明によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡの更に好ましい修飾は、特に核酸がｍＲＮＡであるか又はｍＲＮＡをコードするものの形態である場合には、翻訳効率は、細胞内のｔＲＮＡの出現の異なる頻度によっても決定されるという知見に基づいている。よって、所謂「希少コドン」が本発明のワクチンの少なくとも一つのｍＲＮＡにおいて増加した範囲に存在する場合、比較的「頻繁な」ｔＲＮＡをコードするコドンが存在する場合よりも、対応する修飾ｍＲＮＡは著しく乏しい程度にしか翻訳されない。
好ましくは、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡのコード領域は、細胞内において比較的希少なｔＲＮＡをコードする野生型配列の少なくとも１つのコドンが、細胞内において比較的頻繁であり前記比較的希少なｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持するｔＲＮＡをコードするコドンと交換されるように、野生型のｍＲＮＡ又はコード配列の対応する領域と比較して修飾されている。この修飾によって、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡの配列は、特に核酸がｍＲＮＡであるか又はｍＲＮＡをコードするものの形態である場合には、頻繁に発生するｔＲＮＡが得られるコドンが挿入されるように修飾されている。言い換えると、本発明によれば、この修飾によって、細胞内において比較的希少なｔＲＮＡをコードする野生型配列の全てのコドンは、いずれの場合も、細胞内において比較的頻繁なｔＲＮＡをコードするコドンと交換することができ、いずれの場合も、前記比較的希少なｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持する。
どのｔＲＮＡが細胞内において比較的頻繁に発生するか、及び対照的にどのｔＲＮＡが細胞内において比較的希少に発生するかは、当業者に既知である（例えば、Ａｋａｓｈｉ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． ２００１， １１（６）： ６６０−６６６を参照）。特定のアミノ酸に対して最も頻繁に発生するｔＲＮＡを使用するコドン、例えば、（ヒト）細胞において最も頻繁に発生するｔＲＮＡを使用するＧｌｙコドンが特に好ましい。
本発明によれば、本発明のワクチンの修飾された少なくとも１つのｍＲＮＡにおける、増加した、特に最大化した配列Ｇ／Ｃ含有量を、前記ｍＲＮＡのコード領域によりコードされるアミノ酸配列を修飾することなく、「頻繁な」コドンと接続することが特に好ましい。この好ましい態様は、本発明のワクチンの、特に効率的に翻訳されて安定化された（修飾された）少なくとも１つのｍＲＮＡの提供を許容する。
本発明の更に好ましい態様によれば、本明細書で定義する本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ、又は本明細書で定義する任意の更なる核酸分子は、好ましくは、５’及び３’の少なくともいずれかの安定化配列を有する。５’及び３’の少なくともいずれかの非翻訳領域におけるこれらの安定化配列は、細胞質ゾル中での核酸の半減期を増加させる効果を有する。これらの安定化配列は、ウイルス、細菌及び真核生物で天然に生じる配列と１００％の配列同一性を有することができるが、部分的に又は完全に合成することもできる。例えば、ホモサピエンス又はアフリカツメガエル由来の（α−）グロビン遺伝子の非翻訳配列（ＵＴＲ）が、本発明において核酸を安定化するために使用することができる安定化配列の例として挙げられ得る。安定化配列の他の例は、（α−）グロビン、（Ｉ）型コラーゲン、１５−リポキシゲナーゼ又はチロシンヒドロキシラーゼをコードする非常に安定なＲＮＡの３’ＵＴＲに含まれる（Ｈｏｌｃｉｋ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９７， ９４： ２４１０〜２４１４を参照）、一般式（Ｃ／Ｕ）ＣＣＡＮｘＣＣＣ（Ｕ／Ａ）ＰｙｘＵＣ（Ｃ／Ｕ）ＣＣ（配列番号：３８３）を有する。そのような安定化配列は、勿論、単独で、又はもう１つの安定化配列との組合せで、或いは当業者にとって既知の安定化配列との組合せでも使用することができる。
それにもかかわらず、本明細書で定義する本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ又は任意の更なる核酸分子を用いて、置換、付加又は削除が好ましくは行われ、特に核酸がｍＲＮＡの形態である場合には、周知の部位特異的な突然変異誘発又はオリゴヌクレオチドライゲーション法で核酸分子の製造のためのＤＮＡマトリックスを使用して行われる（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓ等， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ２００１を参照）。このような工程において、本明細書で定義する本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡの調製のために、対応するＤＮＡ分子がインビトロで転写されてもよい。このＤＮＡマトリックスは、好ましくは、調製される前記少なくとも１つのｍＲＮＡの所望の核酸配列が後に続くインビトロ転写のための好適なプロモーター、例えばＴ７プロモーター又はＳＰ６プロモーター、及びインビトロ転写のための終結シグナルを含む。関心の少なくとも１つのｍＲＮＡのマトリックスを形成するＤＮＡ分子は、発酵性の増殖、及びその後の細菌中で複製可能なプラスミドの一部としての単離によって調製されてもよい。本発明に好適であるとして挙げられるプラスミドは、例えば、プラスミドｐＴ７Ｔｓ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ２６４０４； Ｌａｉ等， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９５， １２１： ２３４９〜２３６０）、ｐＧＥＭ（商標登録）シリーズ、例えばｐＧＥＭ（商標登録）−１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ６５３００； Ｐｒｏｍｅｇａより）及びｐＳＰ６４（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ６５３２７）である（Ｇｒｉｆｆｉｎ及びＧｒｉｆｆｉｎ （ｅｄ．）， ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ， ２００１の中の、Ｍｅｚｅｉ及びＳｔｏｒｔｓ， Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＣＲ Ｐｒｏｄｕｃｔｓも参照）。
本発明に係り使用される、本明細書で定義する核酸分子、例えば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ、又は本明細書で定義する任意の更なる核酸分子は、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡに対して上記概説したように修飾されてもよい。
加えて、本発明に係り使用される、本明細書で定義する核酸分子、例えば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ、又は本明細書で定義する任意の更なる核酸分子は、例えば、固相合成だけでなく、インビトロ転写反応等のインビトロの方法等の合成方法を含む当技術分野で既知の任意の方法を使用して調製されてもよい。
本発明の１つの好ましい態様によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、少なくとも１つのｍＲＮＡのトランスフェクション効率を高めるための任意の更なる賦形剤、トランスフェクション剤、又は複合体形成剤と伴うことなく、裸で投与されてもよい。
本発明の更に好ましい態様において、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡは、少なくとも１つのｍＲＮＡのトランスフェクション効率を高めるための任意の更なる賦形剤、トランスフェクション剤、又は複合体形成剤を伴う。トランスフェクション効率を増大させるのに好適な、これに関連した特に好ましい薬剤は、プロタミン、ヌクレオリン（ｎｕｃｌｅｏｌｉｎｅ）、スペルミン又はスペルミジンを含むカチオン性又はポリカチオン性の化合物、或いは、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ポリアルギニン、塩基性ポリペプチド、ＨＩＶ結合ペプチド、ＨＩＶ−１ Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、ペネトラチン、ＶＰ２２由来又は類似のペプチド、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ又はタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、ＭＰＧペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディア由来ペプチド（特にショウジョウバエアンテナペディア由来）、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌ、ＦＧＦ、ラクトフェリン、トランスポータン、ブフォリン２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、又はヒストンを含む細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）等の他のカチオン性のペプチド又はタンパク質である。加えて、好ましいカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質又はペプチドは、以下の合計式を有する以下のタンパク質又はペプチドから選択されてもよい。
（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ
ここで、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、ｌ、ｍ、ｎ又はｏは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５から選択される任意の数であり（但し、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ及びＯｒｎがオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも５０％を表す）、Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ又はＯｒｎを除くネイティブの（＝天然に存在する）又は非ネイティブのアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってもよく、ｘは、０、１、２、３又は４から選択される任意の数であってもよい（但し、Ｘａａの総含有量がオリゴペプチドの全アミノ酸の５０％を超えない）。
これに関連して特に好ましいカチオン性ペプチドは、例えば、Ａｒｇ７、Ａｒｇ８、Ａｒｇ９、Ｈ３Ｒ９、Ｒ９Ｈ３、Ｈ３Ｒ９Ｈ３、ＹＳＳＲ９ＳＳＹ、（ＲＫＨ）４、及びＹ（ＲＫＨ）２Ｒ等である。トランスフェクション剤として使用することができる更に好ましいカチオン性又はポリカチオン性の化合物としては、例えばキトサン及びポリブレン等のカチオン性多糖類、例えばポリエチレンイミン（ＰＥＩ）等のカチオン性ポリマー、例えばＤＯＴＭＡ（［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド）、ＤＭＲＩＥ、ジＣ１４−アミジン、ＤＯＴＩＭ、ＳＡＩＮＴ、ＤＣ−Ｃｈｏｌ、ＢＧＴＣ、ＣＴＡＰ、ＤＯＰＣ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＰＥ（ジオレイルホスファチジルエタノールアミン）、ＤＯＳＰＡ、ＤＯＤＡＢ、ＤＯＩＣ、ＤＭＥＰＣ、ＤＯＧＳ（ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン）、ＤＩＭＲＩ（Ｄジミリスト−オキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド）、ＤＯＴＡＰ（ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン、ＤＣ−６−１４（Ｏ，Ｏ−ジテトラデカノイル−Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド）、ＣＬＩＰ１（ＲＡＣ−［（２，３−ジオクタデシルオキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）］−ジメチルアンモニウムクロリド）、ＣＬＩＰ６（ｒａｃ−［２（２，３−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシメチルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウム）、ＣＬＩＰ９（ｒａｃ−［２（２，３−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシスクシニルオキシ）エチル］−トリメチルアンモニウム及びオリゴフェクタミン等のカチオン性脂質、或いは、例えば、β−アミノ酸ポリマー又は逆向きポリアミド等の修飾ポリアミノ酸、ＰＶＰ（ポリ（Ｎ−エチル−４−ビニルピリジニウムブロミド））等の修飾ポリエチレン、ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート））等の修飾アクリレート、ｐＡＭＡＭ（ポリ（アミドアミン））等の修飾アミドアミン、ジアミン末端修飾１，４−ブタンジオールジアクリレート−ｃｏ−５−アミノ−１−ペンタノールポリマー等の修飾ポリβ−アミノエステル（ＰＢＡＥ）、ポリプロピルアミンデンドリマー又はｐＡＭＡＭ系デンドリマー等のデンドリマー、ＰＥＩ（ポリ（エチレンイミン））及びポリ（プロピレンイミン）等のポリイミン、ポリアリルアミン、シクロデキストリン系ポリマー、デキストラン系ポリマー及びキトサン等の糖骨格系ポリマー、ＰＭＯＸＡ−ＰＤＭＳ共重合体等のシラン骨格系ポリマー、１以上のカチオン性ブロック（例えば、上述のカチオン性ポリマーから選択される）の組合せからなるブロックポリマー、及び１以上の親水性ブロック又は疎水性ブロック（例えば、ポリエチレングリコール）の組合せからなるブロックポリマー等のカチオン性又はポリカチオン性のポリマー等が挙げられ得る。
少なくとも１つの抗原をコードする本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡはまた、ジスルフィド架橋したカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と複合体を形成してもよい。「カチオン性成分」との用語は、典型的には、約１〜９、好ましくは９以下の、８以下、７以下のｐＨ値、最も好ましくは例えば７．３〜７．４の生理学的ｐＨ値の正電荷を有する荷電分子（カチオン）を指す。従って、本発明に係るカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマーは、生理学的条件下、好ましくは特にインビボの細胞の生理食塩条件下で正電荷を有する。「カチオン性」の定義は、「ポリカチオン性」成分にも言及され得る。
これに関連して、ジスルフィド架橋によって本発明のワクチンのポリマー担体の基礎を形成するカチオン性成分は、典型的には、この目的のための任意の好適なカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、本発明に係り定義する核酸を複合体化可能であり、これによって好ましくは核酸を凝縮させる特定の任意のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマーから選択される。カチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマーは、好ましくは直鎖状分子であるが、分岐状のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマーを使用してもよい。
本発明の少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得る、ポリマー担体の各々のカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質、ペプチド又はポリマーは、少なくとも１つの−ＳＨ部分、最も好ましくは少なくとも１つのシステイン残基、又は本明細書で言及するポリマー担体のカチオン性成分としての少なくとも１つの更なるカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質、ペプチド又はポリマーとの縮合によってジスルフィド結合を形成可能な−ＳＨ部分を提示する任意の更なる化学基を含む。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために用いられ得る、各々のカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質、ペプチド又はポリマー、或いは任意の他のポリマー担体の成分は、好ましくはその隣接する成分（カチオン性のタンパク質、ペプチド、ポリマー又は他の成分）にジスルフィド架橋を介して連結される。好ましくは、ジスルフィド架橋は、少なくとも１つのカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質、ペプチド又はポリマーと、少なくとも１つの更なるカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質、ペプチド又はポリマー、或いはポリマー担体の他の成分との間の（可逆の）ジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）である。ジスルフィド架橋は、典型的には、特にカチオン性成分のポリマー担体の成分の−ＳＨ部分の縮合によって形成される。そのような−ＳＨ部分は、ジスルフィド架橋をする前のカチオン性又はポリカチオン性のタンパク質、ペプチド又はポリマー、或いは任意の他のポリマー担体の成分の構造の一部であってもよく、又はジスルフィド架橋の前に以下に定義する修飾によって追加されてもよい。これに関連して、ジスルフィド結合を提供するために必要なポリマー担体の１つの成分に隣接する硫黄は、成分そのものによって、例えば本明細書で定義する−ＳＨ部分によって提供されてもよく、又は成分を修飾して−ＳＨ部分を提示することによって提供されてもよい。これらの−ＳＨ基は、典型的には、例えば、システイン、又は−ＳＨ部分を担持する成分の任意の更なる（修飾された）アミノ酸を介して各々の成分によって提供される。カチオン性成分又はポリマー担体の任意の更なる成分がペプチド又はタンパク質である場合には、−ＳＨ部分は、少なくとも１つのシステイン残基によって提供されることが好ましい。或いは、各々のポリマー担体の成分が少なくとも１つのそのような−ＳＨ部分を担持するように、ポリマー担体の成分が、好ましくは−ＳＨ部分を担持する化合物との化学反応を介して−ＳＨ部分によって修飾されていてもよい。そのような−ＳＨ部分を担持する化合物は、例えば、（追加の）システイン、又は任意の更なる（修飾）アミノ酸又は−ＳＨ部分を担持するポリマー担体の成分の化合物であってもよい。そのような化合物はまた、本明細書で定義する成分に−ＳＨ部分を導入することを許容する任意の非アミノ化合物又は部分であってもよい。そのような非アミノ化合物は、例えば、３−チオプロピオン酸又は２−イミノチオラン（トラウト試薬）の結合により、アミド生成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミン等）により、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α，β−不飽和カルボニル等）により、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）により、アルケン／アルキンメタセシス（例えば、アルケン又はアルキン）、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分による化合物の化学反応又は結合を介して、本発明に係るポリマー担体の成分に連結されていてもよい。場合によっては、−ＳＨ部分は、成分への化学結合の間は保護基によって覆われていてもよい。そのような保護基は、当技術分野において既知であり、化学的結合の後に除去されてもよい。いずれの場合も、例えば、システイン、又は任意の更なる（修飾された）アミノ酸又は化合物の−ＳＨ部分は、ポリマー担体の成分の任意の位置において末端又は内部に存在していてもよい。本明細書で定義するように、ポリマー担体の各々の成分は、典型的には、少なくとも１つの−ＳＨ基を提示するが、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上の−ＳＨ部分を含んでいてもよい。カチオン性成分の結合に加え、−ＳＨ部分は、本明細書で定義する本発明のワクチンのポリマー担体の更なる成分、特にアミノ酸成分、例えば、抗原エピトープ、抗原、抗体、細胞透過性ペプチド（例えば、ＴＡＴ）、及びリガンド等を連結するのに使用されてもよい。
上記で定義するように、本発明のワクチンの複合少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するのに使用され得るポリマー担体は、ジスルフィド架橋したカチオン性（又はポリカチオン性）成分により形成されてもよい。
１つの第１の代替例によれば、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体の少なくとも１つのカチオン性（又はポリカチオン性）成分は、カチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質から選択され得る。そのようなカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、好ましくは、約３〜１００のアミノ酸長、好ましくは約３〜５０のアミノ酸長、より好ましくは約３〜２５、例えば、約３〜１０、５〜１５、１０〜２０、又は１５〜２５のアミノ酸長である。代替的に又は付加的に、そのようなカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を含む、約０．０１ｋＤａ〜１００ｋＤａの分子量を提示してもよい。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体のカチオン性成分が、カチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質を含む特定の場合には、ポリマー担体が完全にカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質からなる場合は、カチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質、或いは全てのポリマー担体のカチオン特性は、そのカチオン性アミノ酸の含有量により決定され得る。好ましくは、カチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質、及びポリマー担体の少なくともいずれか中のカチオン性アミノ酸の含有量は、少なくとも１０％、２０％又は３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％又は７０％であるが、少なくとも８０％、９０％、或いは更に９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％もまた好ましく、最も好ましくは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％であり、又は、約１０％〜９０％の範囲であってもよく、より好ましくは約１５％〜７５％の範囲、更により好ましくは２０％〜５０％の範囲、例えば、２０％、３０％、４０％又は５０％、又は、任意の２種の前述の値によって形成される範囲である（但し、カチオン性又はカチオン性のペプチド又はタンパク質中、或いは全てのポリマー担体中の、全アミノ酸、例えばカチオン性アミノ酸、親油性アミノ酸、親水性アミノ酸、芳香族性アミノ酸、及び更なるアミノ酸の含有量は、ポリマー担体がカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質である場合には、１００％とする）。
好ましくは、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むか、又は少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むように追加修飾された、ポリマー担体のそのようなカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、これらに限定はされないが、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミン又はスペルミジン、オリゴ−又はポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、塩基性ポリペプチド、オリゴ又はポリアルギニン等のカチオン性のペプチド又はタンパク質、トランスポータン又はＭＰＧペプチド等のキメラＣＰＰ、ＨＩＶ結合ペプチド、Ｔａｔ、ＨＩＶ−１ Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、例えばペネトラチン、アンテナペディア由来ペプチド（特にショウジョウバエアンテナペディア由来）、ｐＡｎｔｐ及びｐＩｓｌ等のペネトラチンファミリーのメンバー、並びに、例えばブフォリン２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＰｐＴＧ２０、ロリゴマー、ＦＧＦ、ラクトフェリン、ヒストン、ＶＰ２２由来又は類似のペプチド、ペストウイルスのＥｒｎｓ、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ又はタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、及びカルシトニンペプチド等の抗菌剤由来のＣＰＰから選択される。
代替的に又は付加的に、少なくとも１つの−ＳＨ基を含むか、又は少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むように追加修飾された、ポリマー担体のそのようなカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、これらに限定はされないが、以下の合計式（Ｉ）を有する以下のカチオン性ペプチドから選択される。
｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝
ここで、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝３〜１００であり、ｌ、ｍ、ｎ又はｏは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０、８１〜９０及び９１〜１００から選択される任意の数であり（但し、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）及びＯｒｎ（オルニチン）の総含有量がオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも１０％を占める）、Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ又はＯｒｎを除くネイティブの（天然の）又は非ネイティブのアミノ酸から選択され、ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０及び８１〜９０から選択される任意の数である（但し、Ｘａａの総含有量がオリゴペプチドの全アミノ酸の９０％を超えない）。Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ 及びＸａａのいずれのアミノ酸がペプチドのどの場所に配置されてもよい。これに関連して、７アミノ酸〜３０アミノ酸の範囲のカチオン性のペプチド又はタンパク質が特に好ましい。この式の更に好ましいペプチドは、例えば、Ａｒｇ７、Ａｒｇ８、Ａｒｇ９、Ａｒｇ１２、Ｈｉｓ３Ａｒｇ９、Ａｒｇ９Ｈｉｓ３、Ｈｉｓ３Ａｒｇ９Ｈｉｓ３、Ｈｉｓ６Ａｒｇ９Ｈｉｓ６、Ｈｉｓ３Ａｒｇ４Ｈｉｓ３、Ｈｉｓ６Ａｒｇ４Ｈｉｓ６、ＴｙｒＳｅｒ２Ａｒｇ９Ｓｅｒ２Ｔｙｒ、（ＡｒｇＬｙｓＨｉｓ）４及びＴｙｒ（ＡｒｇＬｙｓＨｉｓ）２Ａｒｇ等のオリゴアルギニンである。
特定の好ましい実施形態によれば、上記の実験的合計式（Ｉ）を有するポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、これらに限定はされないが、以下の式の下位群の少なくとも１つを含む。
Ａｒｇ７、Ａｒｇ８、Ａｒｇ９、Ａｒｇ１０、Ａｒｇ１１、Ａｒｇ１２、Ａｒｇ１３、Ａｒｇ１４、Ａｒｇ１５−３０、Ｌｙｓ７、Ｌｙｓ８、Ｌｙｓ９、Ｌｙｓ１０、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１２、Ｌｙｓ１３、Ｌｙｓ１４、Ｌｙｓ１５−３０、Ｈｉｓ７、Ｈｉｓ８、Ｈｉｓ９、Ｈｉｓ１０、Ｈｉｓ１１、Ｈｉｓ１２、Ｈｉｓ１３、Ｈｉｓ１４、Ｈｉｓ１５−３０、Ｏｒｎ７、Ｏｒｎ８、Ｏｒｎ９、Ｏｒｎ１０、Ｏｒｎ１１、Ｏｒｎ１２、Ｏｒｎ１３、Ｏｒｎ１４、Ｏｒｎ１５−３０
更なる特に好ましい実施形態では、上記の実験的合計式（Ｉ）を有し、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むか、又は少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むように追加修飾された、ポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、これらに限定はされないが、以下の式の下位群の少なくとも１つを含む。以下の式は（実験式（Ｉ）と同様に）、何らのアミノ酸順序を規定していないが、各々のペプチドの成分としてのアミノ酸（の数）を排他的に規定することによって、実験式を反映するように意図されている。従って、一例として、実験式Ａｒｇ（７−２９）Ｌｙｓ１は、この式に該当するペプチドが７〜１９のアルギニン残基、及び１つのＬｙｓ残基を如何なる順序あれ含むことを意味することを意図している。ペプチドが７つＡｒｇ残基と１つのＬｙｓ残基とを含む場合は、７つのＡｒｇ残基と１つのＬｙｓ残基とを有する全て変異型が包含される。Ｌｙｓ残基はそれ故、例えば７つのＡｒｇ及び１つのＬｙｓ残基からなる８アミノ酸長の配列のどこにでも配置することができる。下位群は、好ましくは以下を含む。
Ａｒｇ（４−２９）Ｌｙｓ１、Ａｒｇ（４−２９）Ｈｉｓ１、Ａｒｇ（４−２９Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ（４−２９）Ｈｉｓ１、Ｌｙｓ（４−２９）Ｏｒｎ１、Ｈｉｓ（４−２９）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（３−２８）Ｌｙｓ２、Ａｒｇ（３−２８）Ｈｉｓ２、Ａｒｇ（３−２８）Ｏｒｎ２、Ｌｙｓ（３−２８）Ｈｉｓ２、Ｌｙｓ（３−２８）Ｏｒｎ２、Ｈｉｓ（３−２８）Ｏｒｎ２、Ａｒｇ（２−２７）Ｌｙｓ３、Ａｒｇ（２−２７）Ｈｉｓ３、Ａｒｇ（２−２７）Ｏｒｎ３、Ｌｙｓ（２−２７）Ｈｉｓ３、Ｌｙｓ（２−２７）Ｏｒｎ３、Ｈｉｓ（２−２７）Ｏｒｎ３、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ４、Ａｒｇ（１−２６）Ｈｉｓ４、Ａｒｇ（１−２６）Ｏｒｎ４、Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ４、Ｌｙｓ（１−２６）Ｏｒｎ４、Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ４、
Ａｒｇ（３−２８）Ｌｙｓ１Ｈｉｓ１、Ａｒｇ（３−２８）Ｌｙｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（３−２８）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（３−２８）Ｈｉｓ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（３−２８）Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ（３−２８）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（３−２８）、Ａｒｇ１Ｈｉｓ（３−２８）Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（３−２８）Ｏｒｎ１、
Ａｒｇ（２−２７）Ｌｙｓ２Ｈｉｓ１、Ａｒｇ（２−２７）Ｌｙｓ１Ｈｉｓ２、Ａｒｇ（２−２７）Ｌｙｓ２Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（２−２７）Ｌｙｓ１Ｏｒｎ２、Ａｒｇ（２−２７）Ｈｉｓ２Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（２−２７）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ２、Ａｒｇ２Ｌｙｓ（２−２７）Ｈｉｓ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（２−２７）Ｈｉｓ２、Ａｒｇ２Ｌｙｓ（２−２７）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（２−２７）Ｏｒｎ２、Ｌｙｓ（２−２７）Ｈｉｓ２Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ（２−２７）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ２、Ａｒｇ２Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（２−２７）、Ａｒｇ１Ｌｙｓ２Ｈｉｓ（２−２７）、Ａｒｇ２Ｈｉｓ（２−２７）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｈｉｓ（２−２７）Ｏｒｎ２、Ｌｙｓ２Ｈｉｓ（２−２７）Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（２−２７）Ｏｒｎ２、
Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ３Ｈｉｓ１、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ２Ｈｉｓ２、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ１Ｈｉｓ３、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ３Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ２Ｏｒｎ２、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ１Ｏｒｎ３、Ａｒｇ（１−２６）Ｈｉｓ３Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（１−２６）Ｈｉｓ２Ｏｒｎ２、Ａｒｇ（１−２６）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ３、Ａｒｇ３Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ１、Ａｒｇ２Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ２、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ３、Ａｒｇ３Ｌｙｓ（１−２６）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ２Ｌｙｓ（１−２６）Ｏｒｎ２、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（１−２６）Ｏｒｎ３、Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ３Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ２Ｏｒｎ２、Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ３、Ａｒｇ３Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（１−２６）、Ａｒｇ２Ｌｙｓ２Ｈｉｓ（１−２６）、Ａｒｇ１Ｌｙｓ３Ｈｉｓ（１−２６）、Ａｒｇ３Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ２Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ２、Ａｒｇ１Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ３、Ｌｙｓ３Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ１、Ｌｙｓ２Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ２、Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ３、
Ａｒｇ（２−２７）Ｌｙｓ１Ｈｉｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（２−２７）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（２−２７）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ１Ｈｉｓ１Ｏｒｎ（２−２７） 、
Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ２Ｈｉｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ１Ｈｉｓ２Ｏｒｎ１、Ａｒｇ（１−２６）Ｌｙｓ１Ｈｉｓ１Ｏｒｎ２、Ａｒｇ２Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ２Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ（１−２６）Ｈｉｓ１Ｏｒｎ２、Ａｒｇ２Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ２Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ１、Ａｒｇ１Ｌｙｓ１Ｈｉｓ（１−２６）Ｏｒｎ２、Ａｒｇ２Ｌｙｓ１Ｈｉｓ１Ｏｒｎ（１−２６）、Ａｒｇ１Ｌｙｓ２Ｈｉｓ１Ｏｒｎ（１−２６）、Ａｒｇ１Ｌｙｓ１Ｈｉｓ２Ｏｒｎ（１−２６）
更なる特定の好ましい実施形態では、上記の実験的合計式（Ｉ）を有し、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むか、又は少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むように追加修飾された、ポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、これらに限定はされないが、一般式Ａｒｇ７（Ｒ７とも称する）、Ａｒｇ９（Ｒ９とも称する）、及びＡｒｇ１２（Ｒ１２とも称する）からなる下位群から選択される。
１つの更なる特定の好ましい実施形態では、ポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、上記の式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｉ））に従って定義され、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むか、又は少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むように追加修飾されている場合には、これらに限定はされないが、次の下位式（Ｉａ）から選択される。
｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ’）ｘ （Ｃｙｓ）ｙ｝ 式（Ｉａ）
ここで、（Ａｒｇ）ｌ、（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｈｉｓ）ｎ、（Ｏｒｎ）ｏ及びｘは、本明細書に定義するものであり、Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓを除くネイティブの（天然の）又は非ネイティブのアミノ酸から選択され、ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０及び８１〜９０から選択される任意の数である（但し、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）及びＯｒｎ（オルニチン）の総含有量がオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも１０％を占める）。
この実施形態は、例えば上記の実験式（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｉ））に従って定義する場合に、ポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質が、カチオン性成分としてのカチオン性又はポリカチオン性のペプチドがポリマー担体の他の成分とジスルフィド結合を形成可能な少なくとも１つのシステインを担持するように、上記の意味における−ＳＨ部分として、少なくとも１つのシステインを含むか、又は少なくとも１つのシステインで修飾されていることを特徴とする状況に適用され得る。
別の特定の好ましい実施形態では、ポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質は、上記の式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｉ））に従って定義する場合には、これらに限定はされないが、次の下位式（Ｉｂ）から選択される。
Ｃｙｓ１ ｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝ Ｃｙｓ２ 式（Ｉｂ）
ここで、実験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｉ））は、本明細書で定義するものであり、（半経験的な実験）式（Ｉ）に従ったアミノ酸配列の中核部を形成し、Ｃｙｓ１及びＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘの近位又は末端にあるシステインである。例示的な実施例は、２つのＣｙｓが隣接して配置された上記のいずれかの配列、及び以下の配列を含むことができる。
ＣｙｓＡｒｇ７Ｃｙｓ Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：１）
ＣｙｓＡｒｇ８Ｃｙｓ Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：２）
ＣｙｓＡｒｇ９Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：３）
ＣｙｓＡｒｇ１０Ｃｙｓ Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：４）
ＣｙｓＡｒｇ１１Ｃｙｓ Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：５）
ＣｙｓＡｒｇ１２Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：６）
ＣｙｓＡｒｇ１３Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：７）
ＣｙｓＡｒｇ１４Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：８）
ＣｙｓＡｒｇ１５Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：９）
ＣｙｓＡｒｇ１６Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：１０）
ＣｙｓＡｒｇ１７Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：１１）
ＣｙｓＡｒｇ１８Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：１２）
ＣｙｓＡｒｇ１９Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ （配列番号：１３）
ＣｙｓＡｒｇ２０Ｃｙｓ： Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ Ｃｙｓ （配列番号：１４）
この実施形態は、例えば上記の実験式（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｉ））に従って定義する場合に、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質が、本発明のポリマー担体のカチオン性又はポリカチオン性のペプチドがポリマー担体の他の成分とジスルフィド結合を形成可能な少なくとも２つの（末端の）システインを担持するように、上記の意味における−ＳＨ部分としての少なくとも２つのシステインで修飾されていることを特徴とする状況に適用され得る。
第２の代替例によれば、ポリマー担体の少なくとも１つのカチオン性（又はポリカチオン性）成分は、例えば、これに関連して好適な任意の（非ペプチド性の）カチオン性又はポリカチオン性のポリマーから選択され得る（但し、この（非ペプチド性の）カチオン性又はポリカチオン性のポリマーは、カチオン性又はポリカチオン性のポリマーと本明細書に定義するポリマー担体の他の成分とのジスルフィド結合を提供する、少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示するか、又はそれを提示するように修飾されている）。従って、同様に本明細書で定義するように、ポリマー担体は、同一又は異なるカチオン性又はポリカチオン性のポリマーを含んでいてもよい。
ポリマー担体のカチオン性成分が（非ペプチド性の）カチオン性又はポリカチオン性のポリマーを含む特定の場合には、（非ペプチド性の）カチオン性又はポリカチオン性のポリマーのカチオン特性は、カチオン性ポリマーの成分の全体の電荷と比較した場合のカチオン性の電荷量により決定され得る。好ましくは、（生理学的）ｐＨでのカチオン性ポリマーにおけるカチオン性の電荷量は、少なくとも１０％、２０％又は３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％又は７０％であるが、少なくとも８０％、９０％、或いは更に９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％もまた好ましく、最も好ましくは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％であり、又は、約１０％〜９０％の範囲であってもよく、より好ましくは約３０％〜１００％の範囲、更に好ましくは５０％〜１００％の範囲、例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％、又は、任意の２種の前述の値によって形成される範囲である（但し、全ての電荷量、例えば、全体のカチオン性ポリマーにおける本明細書で定義する（生理学的）ｐＨでの正及び負の電荷を１００％とする）。
好ましくは、ポリマー担体の（非ペプチド性）カチオン性成分は、典型的には０．１ｋＤａ又は０．５ｋＤａの分子量、好ましくは約１ｋＤａ〜約７５ｋＤａ、より好ましくは約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量、又は、約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約１０ｋＤａ〜約０ｋＤａの分子量を示すカチオン性又はポリカチオン性のポリマーを表す。加えて、（非ペプチド性）のカチオン性又はポリカチオン性のポリマーは、典型的には、本明細書に定義するポリマー担体の他のカチオン性成分又は他の成分との縮合によってジスルフィド結合を形成可能な少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示する。
上記に関連して、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体の（非ペプチド性の）カチオン性成分は、アクリレート、ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート））等の修飾アクリレート、キトサン、アジリジン、又は２−エチル−２−オキサゾリン（オリゴエチレンイミン又は修飾オリゴエチレンイミンを形成する）、ビスアクリレートとオリゴβアミノエステル又はポリアミドアミンを形成するアミンとの反応により得られるポリマー、或いは、ポリエステル及びポリカーボネート等の他のポリマーから選択され得る。これらの（非ペプチド性の）カチオン性又はポリカチオン性のポリマーの各分子は、典型的には、少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示してもよく、ここで、これらの少なくとも−ＳＨは、例えば、イミノチオラン、３−チオプロピオン酸、或いは、システイン又は任意の更なる（修飾）アミノ酸等の−ＳＨ部分含有アミノ酸の導入等の化学修飾によって、前記（非ペプチド性の）カチオン性又はポリカチオン性のポリマーに導入されてもよい。そのような−ＳＨ部分は、好ましくは上記で既に定義したものである。
ポリマー担体に関連して、ジスルフィド架橋により本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体の基礎を形成するカチオン性成分は、互いに同一であっても異なっていてもよい。本発明のポリマー担体が、カチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマーと、任意に、本明細書に記載するようにジスルフィド結合によって架橋された本明細書で定義するような更なる成分との混合物を含むことも特に好ましい。
これに関連して、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得る本発明のポリマー担体は、異なる（短い）カチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、或いは他の成分の所望の特性を組み合わせることを許容する。ポリマー担体は、例えば、アジュバント治療のための核酸の効率的なトランスフェクションの目的のため、遺伝子ノックダウンのための遺伝子治療の目的のため、又は他の方法のために、特にインビトロにおける異なる細胞株への核酸の効率的なトランスフェクションのみならず、特にインビボにおけるトランスフェクションを示すために、活性を失うことなく、核酸を効率的に凝縮することを許容する。ポリマー担体は、更に細胞への毒性がなく、その核酸カーゴ（ｃａｒｇｏ）の効率的な放出を提供し、凍結乾燥の間安定であり、免疫刺激剤又はアジュバントとして適用可能である。これに関連して、本発明のポリマー担体の成分は、誘導されたサイトカインパターンを決定することができるような方法で変化させることができる。
具体的には、ジスルフィド結合したカチオン性成分によって形成されたポリマー担体は、例えば、ポリマー担体に、同一又は異なるカチオン性のペプチド又はポリマーをカチオン性成分として導入し、及び任意に他の成分を追加することによって、そのペプチド又はポリマー含有量を大幅に変化させ、これによってその生物物理学的／生化学的特性、特に、ポリマー担体のカチオン特性を、極めて簡単かつ迅速に調節することを許容する。非常に小さい非毒性のモノマー単位からなるにもかかわらず、ポリマー担体は、核酸カーゴ及び複合体の安定性として、ｍＲＮＡの強い縮合を提供する長いカチオン性結合配列を形成する。細胞質ゾルの還元条件下（例えば細胞質ＧＳＨ）では、複合体は、急速にその（カチオン性）成分へと分解され、これは更に分解される（例えばオリゴペプチド）。これは、細胞質ゾル中の核酸カーゴの熟議を支持する。より高分子のオリゴペプチド又はポリマー、例えば高分子ポリアルギニンで知られているように、細胞質ゾルにおける小さなオリゴペプチド又はポリマーへの分解に起因する毒性は観察されない。
従って、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体は、任意に本明細書で定義する更なる成分とともに、上記のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又は（非ペプチド性の）ポリマーから選択される異なる（短い）カチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマーを含んでいてもよい。
加えて、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体、より好ましくは、ジスルフィド架橋を介してポリマー担体の基礎を形成する少なくとも１つの異なる（短い）カチオン性又はポリカチオン性のペプチド又は（非ペプチド性の）ポリマーは、好ましくは、ジスルフィド架橋の前に少なくとも１つの更なる成分によって修飾されていてもよい。或いは、そのようなポリマー担体は、少なくとも１つの更なる成分によって修飾されていてもよい。それはまた、典型的には、ジスルフィド架橋を介して上記で定義した他の（短い）カチオン性又はポリカチオン性のペプチドとともにポリマー担体のジスルフィドを形成する、少なくとも１つの更なる成分を任意的に含んでいてもよい。
上記で定義するカチオン性又はポリカチオン性のペプチド或いは（非ペプチド性の）ポリマーの修飾を許容するために、ポリマー担体の各成分はまた、（好ましくは既にジスルフィド架橋の前に）少なくとも１つの更なる官能基を含んでいてもよく、これは本明細書で定義するような更なる成分の連結を許容する。そのような官能基は、例えば、アミド生成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミン等）により、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α，β−不飽和カルボニル等）により、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）により、アルケン／アルキンメタセシス（例えば、アルケン又はアルキン）、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分により、例えば本明細書で定義する官能基等の更なる成分の連結を許容する官能基から選択され得る。
特に好ましい実施形態では、ポリマー担体に含まれ得る、及び本発明のワクチンの少なくとも１つのワクチンを複合体化するために使用され得るか又は異なる（短い）カチオン性又はポリカチオン性のペプチド又は（非ペプチド性の）ポリマーを修飾するために使用され得る、ポリマー担体の基礎又は本明細書で定義するポリマー担体の生物物理学的／生化学的特性を形成する更なる成分は、アミノ酸成分（ＡＡ）である。本発明によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、好ましくは、約１〜１００の範囲、好ましくは約１〜５０の範囲、より好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５〜２０を含む数から選択される数のアミノ酸を含むか、又は、任意の２種の前述の値によって形成される範囲から選択され得る。これに関連して、アミノ酸成分（ＡＡ）のアミノ酸は、互いに独立して選択することができる。例えば、ポリマー担体中に２つ以上の（ＡＡ）成分が存在する場合、それらは互いに同一であってもよく、又は互いに異なっていてもよい。
アミノ酸成分（ＡＡ）は、ジスルフィド結合を介してこの成分（ＡＡ）を本明細書で定義するポリマー担体に導入することを許容する、−ＳＨ含有部分を含んでいてもよく、又は−ＳＨ含有部分が（例えば、末端に）隣接して配置されていてもよい。−ＳＨ含有部分がシステインを表す場合には、アミノ酸成分（ＡＡ）はまた、−Ｃｙｓ−（ＡＡ）−Ｃｙｓ−として解されてもよく、ここで、Ｃｙｓはシステインを表し、ジスルフィド結合のために必要な−ＳＨ部分を提供する。−ＳＨ含有部分はまた、上記のようなカチオン性成分又はいずれかのその成分のためのいずれかの修飾又は反応を使用して、アミノ酸成分（ＡＡ）に導入してもよい。
更に、例えば、アミノ酸成分（ＡＡ）が２つの更なる成分の間のリンカーとして（例えば、２つのカチオン性ポリマーのリンカーとして）使用される場合には、アミノ酸成分（ＡＡ）は、ジスルフィド結合を介して２つの官能基を結合することを許容するために、例えば、式ＨＳ−（ＡＡ）−ＳＨで表される形態で２つの−ＳＨ基（又はそれ以上）によって提供されてもよい。この場合、１つの−ＳＨ部分は、好ましくは最初の工程において当技術分野で既知の保護基を用いて保護され、式ＨＳ−（ＡＡ）−Ｓ−保護基のアミノ酸成分（ＡＡ）を導く。次いで、アミノ酸成分（ＡＡ）は、保護されていない−ＳＨ部分を介して第１のジスルフィド結合を形成するために、ポリマー担体の更なる成分に結合されてもよい。保護された−ＳＨ部分が、次いで、典型的に脱保護され、ポリマー担体の更なる成分の更なる遊離−ＳＨ部分に結合されて第２のジスルフィド結合を形成する。
或いは、アミノ酸成分（ＡＡ）は、ポリマー担体の他の成分について既に上述した他の官能基に備えられていてもよく、これは、ポリマー担体の任意の成分へのアミノ酸成分（ＡＡ）の結合を許容する。
よって、本発明によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、ジスルフィド結合を用いて又は用いずに本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体の更なる成分に結合されてもよい。ジスルフィド結合を用いることのない結合は、上記のいずれかの反応によって、好ましくはアミノ酸成分（ＡＡ）を本明細書で定義するアミド化学を使用してポリマー担体の他の成分へと結合することによって行われてもよい。要望又は必要に応じて、アミノ酸成分（ＡＡ）の他方の末端、例えばＮ末端又はＣ末端は、他の成分、例えばリガンドＬを連結するために使用されてもよい。この目的のために、アミノ酸成分（ＡＡ）の他の末端は、好ましくは、例えばクリック化学を介して他の成分を付加するために使用され得る例えばアルキン種（上記参照）等の更なる官能基を含むか又はそれを含むように修飾されている。リガンドが酸に不安定な結合を介して結合されている場合、該結合は好ましくはエンドソーム内で切断され、ポリマー担体がその表面にアミノ酸成分（ＡＡ）を提示する。
アミノ酸成分（ＡＡ）は、例えば、全てが好ましくは本明細書で定義するカチオン性成分の間のリンカーとして、例えば、１つのカチオン性ペプチドと更なるカチオン性ペプチドとの間のリンカーとして、１つのカチオン性ポリマーと更なるカチオン性ポリマーとの間のリンカーとして、上記で定義する本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体の更なる成分として存在してもよく、又は、例えば、アミノ酸成分（ＡＡ）をポリマー担体又はその成分に例えば側鎖やＳＨ部分を介して、又は本明細書で定義する更なる部分を介して結合することによる、ポリマー担体の追加の成分として存在してもよく、ここで、アミノ酸成分（ＡＡ）は、好ましくはそれに応じて修飾されている。
更なる特に好ましい代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、ポリマー担体、特に上記で定義するポリマー担体中のカチオン性成分の含有量を修飾するために使用されてもよい。
これに関連して、好ましくは、ポリマー担体中のカチオン性成分の含有量は、少なくとも１０％、２０％又は３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％又は７０％であるが、少なくとも８０％、９０％、或いは更に９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％もまた好ましく、最も好ましくは、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％であり、又は、約３０％〜１００％の範囲であってもよく、より好ましくは約５０％〜１００％の範囲、更により好ましくは７０％〜１００％の範囲、例えば、７０％、８０％、９０％又は１００％、又は、任意の２種の前述の値によって形成される範囲である（但し、全アミノ酸の含有量を１００％とする）。
本発明に関連して、アミノ酸成分（ＡＡ）は、次の選択肢から選択され得る。
第１の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、芳香族アミノ酸成分（ＡＡ）であってもよい。芳香族アミノ酸、又はアミノ酸の芳香族酸成分（ＡＡ）としての配列の、本発明のポリマー担体への組込みは、ポリマー担体分子のカチオン性帯電配列によるそのリン酸骨格への結合とは対照的に、芳香族アミノ酸の核酸カーゴの塩基との相互作用による、ポリマー担体の核酸への異なる（第２の）結合を可能にする。この相互作用は、例えば、インターカレーションにより、又は副溝（ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ）結合又は主溝（ｍａｊｏｒ ｇｒｏｏｖｅ）結合により生じ得る。この種の相互作用は、インビボの細胞外マトリックスにおいて主に見られるアニオン性複合体化パートナー（例えば、ヘパリン、ヒアルロン酸）によって脱圧密化する傾向はなく、また塩の影響も受けにくい。
この目的のために、芳香族アミノ酸成分（ＡＡ）中のアミノ酸は、例えばＴｒｐ、Ｔｙｒ、又はＰｈｅから選択される同一又は異なる芳香族アミノ酸から選択され得る。或いは、アミノ酸（又は全芳香族アミノ酸成分（ＡＡ））は、以下のペプチドの組合せＴｒｐ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、又はＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ等（配列番号：１５〜４２）から選択され得る。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、芳香族アミノ酸成分（ＡＡ）は、−ＳＨ含有部分を含んでもよく、又は−ＳＨ含有部分が隣接して配置されてもよく、これが、ジスルフィド結合を介して、この成分を上記で定義するポリマー担体の更なる部分、例えばリンカーとして導入するこを許容する。そのような−ＳＨ含有部分は、本明細書で定義する１つの成分を本明細書で定義する更なる成分に連結するのに好適な、本明細書で定義する任意の部分であってもよい。一例として、そのような−ＳＨ含有部分は、システインであってもよい。そして、例えば、芳香族アミノ酸成分（ＡＡ）は、例えばペプチドの組合せＣｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、又はＣｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ等から選択され得る。上記の各Ｃｙｓはまた、本明細書で定義する遊離−ＳＨ部分を担持する任意の修飾されたペプチド又は化合物によって置き換えられてもよい（配列番号：４３〜７５）。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、芳香族アミノ酸成分（ＡＡ）は、芳香族アミノ酸成分（ＡＡ）中のＴｒｐ、Ｔｙｒ及びＰｈｅの長い配列の構造ブレーカーとして機能し得る、少なくとも１つのプロリン、好ましくは２つ、３つ又はそれを超えるプロリンを含むか、又は表してもよい。
第２の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸成分（ＡＡ）であってもよい。親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸、又はアミノ親水性（及び好ましくは非荷電極性）酸成分（ＡＡ）としての配列の、本発明のポリマー担体への組込みは、核酸カーゴへのより柔軟性のある結合を可能にする。これは、核酸カーゴのより効果的な圧密化をもたらし、よってヌクレアーゼ及び望まれない脱圧密化に対するより良好な保護をもたらす。それはまた、要望又は必要に応じて、全担体を通して減少したカチオン電荷を示する（長い）ポリマー担体の提供を許容し、これに関連して調節された結合特性を向上させる。
この目的のために、親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸成分（ＡＡ）中のアミノ酸は、例えばＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ又はＧｌｎから選択される同一又は異なる親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸から選択され得る。或いは、アミノ酸（又は全親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸（ＡＡ））は、以下のペプチドの組合せＳｅｒ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、Ｇｌｎ−Ａｓｎ、Ａｓｎ−Ｇｌｎ、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ、Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ、Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｓｅｒ−Ａｓｎ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＡｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ等（配列番号：７６〜１１１）から選択され得る。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸成分（ＡＡ）は、−ＳＨ含有部分を含んでもよく、又は−ＳＨ含有部分が隣接して配置されてもよく、これが、ジスルフィド結合を介して、この成分を上記で定義するポリマー担体の更なる部分、例えばリンカーとして導入するこを許容する。そのような−ＳＨ含有部分は、本明細書で定義する１つの成分を本明細書で定義する更なる成分に連結するのに好適な、本明細書で定義する任意の部分であってもよい。一例として、そのような−ＳＨ含有部分は、システインであってもよい。そして、例えば、親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸成分（ＡＡ）は、例えばペプチドの組合せＣｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ、又はＣｙｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ等から選択され得る。上記の各Ｃｙｓはまた、本明細書で定義する遊離−ＳＨ部分を担持する任意の修飾されたペプチド又は化合物によって置き換えられてもよい。（配列番号：１１２〜１５３）そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸成分（ＡＡ）は、親水性（及び好ましくは非荷電極性）アミノ酸成分（ＡＡ）中のＳｅｒ、Ｔｈｒ及びＡｓｎの長い配列の構造ブレーカーとして機能し得る、少なくとも１つのプロリン、好ましくは２つ、３つ又はそれを超えるプロリンを含んでもよい。
第３の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、親油性アミノ酸成分（ＡＡ）であってもよい。親油性アミノ酸、又はアミノ親油性酸成分（ＡＡ）としての配列の、本発明のポリマー担体への組込みは、複合体を形成する際の核酸カーゴ及びポリマー担体の少なくともいずれか、及びその核酸カーゴのより強い圧密化を可能にする。これは、特にポリマー担体の１以上のポリマー鎖、特に親油性アミノ酸成分（ＡＡ）及び核酸カーゴの親油性部分の相互作用に起因する。この相互作用は、好ましくは、ポリマー担体とその核酸カーゴとの間の複合体に付加的な安定性を追加する。この安定化は、異なるポリマー鎖の間の一種の非共有結合とは何等かの形で比較され得る。特に水性環境では、この相互作用は典型的に強く、顕著な効果を提供する。
この目的のために、親油性アミノ酸成分（ＡＡ）中のアミノ酸は、例えばＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、及びＭｅｔから選択される同一又は異なる親油性アミノ酸から選択され得る。或いは、アミノ酸（又は全親油性アミノ酸成分（ＡＡ））は、以下のペプチドの組合せＬｅｕ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｉｌｅ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｉｌｅ、Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ、Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ、Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ、Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、又はＭｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ等（配列番号：１５４〜１８８）から選択され得る。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、親油性アミノ酸成分（ＡＡ）は、−ＳＨ含有部分を含んでもよく、又は−ＳＨ含有部分が隣接して配置されてもよく、これが、ジスルフィド結合を介して、この成分を上記で定義するポリマー担体の更なる部分、例えばリンカーとして導入するこを許容する。そのような−ＳＨ含有部分は、本明細書で定義する１つの成分を本明細書で定義する更なる成分に連結するのに好適な、本明細書で定義する任意の部分であってもよい。一例として、そのような−ＳＨ含有部分は、システインであってもよい。そして、例えば、親油性アミノ酸成分（ＡＡ）は、例えばペプチドの組合せＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ、又はＣｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ、又はＣｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ等から選択され得る。上記の各Ｃｙｓはまた、本明細書で定義する遊離−ＳＨ部分を担持する任意の修飾されたペプチド又は化合物によって置き換えられてもよい（配列番号：１８９〜２２９）。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、親油性アミノ酸成分（ＡＡ）は、親油性アミノ酸成分（ＡＡ）中のＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｌａ及びＭｅｔの長い配列の構造ブレーカーとして機能し得る、少なくとも１つのプロリン、好ましくは２つ、３つ又はそれを超えるプロリンを含んでもよい。
最後に、第４の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）であってもよい。弱塩基性アミノ酸、又は弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）としての配列の、本発明のポリマー担体への組込みは、プロトンスポンジとして機能し、エンドソームエスケープ（エンドソーム放出とも呼ばれる）を促進し得る（プロトンスポンジ効果）。そのような弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）の取込みは、好ましくはトランスフェクション効率を向上させる。
この目的のために、弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）中のアミノ酸は、例えばヒスチジン又はアスパラギン酸塩（アスパラギン酸）から選択される同一又は異なる弱いアミノ酸から選択され得る。或いは、弱塩基性アミノ酸（又は全弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ））は、以下のペプチドの組合せＡｓｐ−Ｈｉｓ、Ｈｉｓ−Ａｓｐ、Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ、Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ、Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、又はＨｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ等（配列番号：２３０〜２４１）から選択され得る。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）は、−ＳＨ含有部分を含んでもよく、又は−ＳＨ含有部分が隣接して配置されてもよく、これが、ジスルフィド結合を介して、この成分を上記で定義するポリマー担体の更なる部分、例えばリンカーとして導入するこを許容する。そのような−ＳＨ含有部分は、本明細書で定義する１つの成分を本明細書で定義する更なる成分に連結するのに好適な、本明細書で定義する任意の部分であってもよい。一例として、そのような−ＳＨ含有部分は、システインであってもよい。そして、例えば、弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）は、例えばペプチドの組合せＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、又はＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ等から選択され得る。上記の各Ｃｙｓはまた、本明細書で定義する遊離−ＳＨ部分を担持する任意の修飾されたペプチド又は化合物によって置き換えられてもよい（配列番号：２４２〜２５５）。そのようなペプチドの組合せは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５又はそれ以上の回数繰り返してもよい。これらのペプチドの組合せはまた、適切に互いに組み合わせてもよい。
加えて、弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）は、弱塩基性アミノ酸成分（ＡＡ）中のヒスチジン又はアスパラギン酸塩（アスパラギン酸）の長い配列の構造ブレーカーとして機能し得る、少なくとも１つのプロリン、好ましくは２つ、３つ又はそれを超えるプロリンを含んでいてもよい。
第５の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核局在化シグナル又は核局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞透過性ペプチド（例えば、ＴＡＴ）等であってもよい。好ましくは、そのようなアミノ酸成分（ＡＡ）は、ポリマー担体又はポリマー担体の別の成分に（可逆の）ジスルフィド結合を介して結合している。これに関連して、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核局在化シグナル又は核局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞透過性ペプチド（例えば、ＴＡＴ）等は、加えて少なくとも１つの−ＳＨ部分を含む。これに関連して、シグナルペプチド、局在化シグナル又は局在化配列、又は核局在シグナル又は核局在化配列（ＮＬＳ）は、本発明のポリマー担体カーゴ複合体を特定の標的細胞（例えば、幹細胞又は抗原提示細胞）へと導くために使用され得る、好ましくは、特定の標的への、例えば細胞への、核への、エンドソーム区画へのポリマー担体の輸送局在化を許容する、ミトコンドリアのマトリックスへの配列、細胞膜への局在化配列、ゴルジ装置、核、細胞質及び細胞骨格等への局在化配列である。そのようなシグナルペプチド、局在化シグナル又は局在化配列、又は核局在化シグナルは、任意の本明細書で定義する核酸、好ましくはＲＮＡ又はＤＮＡ、より好ましくはｓｈＲＮＡ又はｐＤＮＡの例えば核への輸送のために使用され得る。これらに限定されないが、そのようなシグナルペプチド、局在化シグナル又は局在化配列、又は核局在化シグナルは、例えば、小胞体への局在化配列を含み得る。特定の局在化シグナル又は局在化配列、又は核酸局在化シグナルとしては、例えば、ＫＤＥＬ（配列番号：２５６）、ＤＤＥＬ（配列番号：２５７）、ＤＥＥＬ（配列番号：２５８）、ＱＥＤＬ（配列番号：２５９）、ＲＤＥＬ（配列番号：２６０）及びＧＱＮＬＳＴＳＮ（配列番号：２６１）、ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号：２６２）、ＰＱＫＫＩＫＳ（配列番号：２６３）、ＱＰＫＫＰ（配列番号：２６４）、ＲＫＫＲ（配列番号：２６５）、ＲＫＫＲＲＱＲＲＲＡＨＱ（配列番号：２６６）、ＲＱＡＲＲＮＲＲＲＲＷＲＥＲＱＲ（配列番号：２６７）、ＭＰＬＴＲＲＲＰＡＡＳＱＡＬＡＰＰＴＰ（配列番号：２６８）、ＧＡＡＬＴＩＬＶ（配列番号：２６９）及びＧＡＡＬＴＬＬＧ（配列番号：２７０）を含む核局在化配列、ＭＤＤＱＲＤＬＩＳＮＮＥＱＬＰ（配列番号：２７１）を含むエンドソーム区画への局在化配列、ＭＬＦＮＬＲＸＸＬＮＮＡＡＦＲＨＧＨＮＦＭＶＲＮＦＲＣＧＱＰＬＸ（配列番号：２７２）を含むミトコンドリアのマトリックスへの局在化配列、ＧＣＶＣＳＳＮＰ（配列番号：２７３）、ＧＱＴＶＴＴＰＬ（配列番号：２７４）、ＧＱＥＬＳＱＨＥ（配列番号：２７５）、ＧＮＳＰＳＹＮＰ（配列番号：２７６）、ＧＶＳＧＳＫＧＱ（配列番号：２７７）、ＧＱＴＩＴＴＰＬ（配列番号：２７８）、ＧＱＴＬＴＴＰＬ（配列番号：２７９）、ＧＱＩＦＳＲＳＡ（配列番号：２８０）、ＧＱＩＨＧＬＳＰ（配列番号：２８１）、ＧＡＲＡＳＶＬＳ（配列番号：２８２）及びＧＣＴＬＳＡＥＥ（配列番号：２８３）等の細胞膜への局在化配列、ＧＡＱＶＳＳＱＫ（配列番号：２８４）及びＧＡＱＬＳＲＮＴ（配列番号：２８５）を含む小胞体及び核への局在化配列、ＧＮＡＡＡＡＫＫ（配列番号：２８６）を含むゴルジ装置、核、細胞質及び細胞骨格への局在化配列、ＧＮＥＡＳＹＰＬ（配列番号：２８７）を含む細胞質及び細胞骨格への局在化配列、及びＧＳＳＫＳＫＰＫ（配列番号：２８８）を含む細胞膜及び細胞骨格への局在化配列等が挙げられ得る。本明細書で定義する分泌シグナルペプチド配列の例としては、これらに限定はされないが、古典ＭＨＣ分子又は非古典ＭＨＣ分子（例えば、ＭＨＣ Ｉ分子及びＭＨＣ ＩＩ分子のシグナル配列、例えばＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列）、本明細書で定義するサイトカイン又は免疫グロブリンのシグナル配列、本明細書で定義する免疫グロブリン又は抗体の不変鎖のシグナル配列、Ｌａｍｐ１、タパシン（Ｔａｐａｓｉｎ）、Ｅｒｐ５７、カルレティキュリン、カルネキシン、及び更なる膜結合タンパク質のシグナル配列、又は小胞体（ＥＲ）又はエンドソーム−リソソーム区画に関連するタンパク質のシグナル配列が挙げられる。特に好ましくは、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列が本発明に係り使用され得る。そのような付加的な成分は、例えば、本明細書で定義するカチオン性ポリマー又はポリマー担体の任意の他の成分に結合されてもよい。好ましくは、このシグナルペプチド、局在化シグナル又は局在化配列、又は核局在シグナル又は核局在化配列（ＮＬＳ）は、ポリマー担体又はポリマー担体の他の成分に（可逆の）ジスルフィド結合を介して結合される。この目的のために、（ＡＡ）成分は、本明細書で定義する少なくとも１つの−ＳＨ部分を付加的に含む。ポリマー担体のいずれかの成分への結合はまた、酸に不安定な結合を用いて、好ましくは、低いｐＨ値、例えば本明細書で定義する生理学的ｐＨ値において付加的な成分の切断又は放出を許容するポリマー担体の成分の任意の側鎖を介して行われてもよい。
加えて、別の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、それに応じてポリマー担体の機能を調節し得る機能性ペプチド又は機能性タンパク質であってもよい。アミノ酸成分（ＡＡ）としてのそのような機能性ペプチド又は機能性タンパク質は、好ましくは、例えば治療効果のあるタンパク質として以下で定義するような本明細書で定義する任意のペプチド又はタンパク質を含んでいてもよい。１つの代替例によれば、そのような更なる機能性ペプチド又は機能性タンパク質は、輸送のための所謂細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又はカチオン性ペプチドを含んでいてもよい。特に好ましいのは、エンドソーム内のｐＨ介在の構造変化を誘導し、リポソームの脂質層に挿入することによりエンドソームからポリマー担体（核酸との複合体）の改善された放出をもたらすＣＰＰである。輸送のためのこれらの細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又はカチオン性ペプチドとしては、これらに限定はされないが、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミン又はスペルミジン、オリゴ−又はポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、塩基性ポリペプチド、オリゴ又はポリアルギニン、トランスポータン又はＭＰＧペプチド等のキメラＣＰＰ、ＨＩＶ結合ペプチド、Ｔａｔ、ＨＩＶ−１ Ｔａｔ （ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、例えばペネトラチン、アンテナペディア由来ペプチド（特にショウジョウバエアンテナペディア由来）、ｐＡｎｔｐ及びｐＩｓｌ等のペネトラチンファミリーのメンバー、並びに、例えばブフォリン２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＰｐＴＧ２０、ロリゴマー、ＦＧＦ、ラクトフェリン、ヒストン、ＶＰ２２由来又は類似のペプチド、ペストウイルスのＥｒｎｓ、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ又はタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、及びカルシトニンペプチド等の抗菌剤由来のＣＰＰが挙げられ得る。そのようなアミノ酸成分（ＡＡ）はまた、本明細書で定義する任意のポリマー担体に結合していてもよい。好ましくは、それは、（可逆の）ジスルフィド結合を介してポリマー担体又はポリマー担体の別の成分に結合している。上記の目的のために、アミノ酸成分（ＡＡ）は、好ましくは少なくとも１つの本明細書で定義する−ＳＨ部分を含む。ポリマー担体のいずれかの成分への結合はまた、ＳＨ部分又は酸に不安定な結合を用いて、好ましくは、低いｐＨ値、例えば本明細書で定義する生理学的ｐＨ値において付加的な成分を切断又は放出することを許容するポリマー担体の成分の任意の側鎖を介して行われてもよい。
最後の代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）は、細胞内の任意の有益な機能を実行することが可能な任意のペプチド又はタンパク質からなっていてもよい。特に好ましいものは、例えば、腫瘍抗原、病原性抗原（動物抗原、ウイルス抗原、原生動物抗原、細菌抗原、アレルギー性抗原）、自己免疫抗原、又はアレルゲン由来、抗体由来、免疫刺激性のタンパク質又はペプチド由来、抗原特異的Ｔ細胞受容体由来、又はコードする核酸のための以下に定義する特定の（治療）用途に適した任意の他のタンパク質又はペプチド由来の更なる抗原等の抗原由来の治療効果のあるタンパク質又はペプチドから選択されるペプチド又はタンパク質である。特に好ましいのは、本明細書で定義する抗原由来のペプチドエピトープである。
本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得るポリマー担体は、上述のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、又は例えば（ＡＡ）等の更なる成分の少なくとも１つを含んでいてもよく、ここで、上記のいずれの代替物は、互いに組み合わせてもよく、またそれらの−ＳＨ部分を介した縮重合反応でそれらを重合することによって形成されてもよい。
別の態様では、本発明のワクチン又はその単一成分の少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得る、例えば、上述のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又は更なる成分、例えば（ＡＡ）のポリマー担体は、更に、リガンド、好ましくは炭水化物、より好ましくは糖、更により好ましくはマンノースで修飾されていてもよい。好ましくは、このリガンドは、（可逆の）ジスルフィド結合を介して、又はマイケル付加を介して、ポリマー担体又はポリマー担体の成分に結合している。リガンドがジスルフィド結合によって結合されている場合には、リガンドは、更に少なくとも１つの−ＳＨ−部分を含む。これらのリガンドは、本発明のポリマー担体カーゴ複合体を特定の標的細胞（例えば、肝細胞又は抗原提示細胞）へと導くために使用され得る。これに関連して、樹状細胞が特にワクチン接種又はアジュバント目的の標的である場合には、マンノースが特にリガンドとして好ましい。
１つの特定の態様によれば、本発明のポリマー担体全体は、第１段階における、（少なくとも１つの）上述のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、或いは更なる成分、例えば（ＡＡ）の、それらの−ＳＨ部分を介した縮重合、及び第２段階での核酸のそのようなポリマー担体への複合体化によって形成される。ポリマー担体は、このように、多数の少なくとも１つ又はそれ以上の同一又は異なる上記で定義するカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、或いは更なる成分、例えば（ＡＡ）を含んでいてもよく、その数は、好ましくは上記の範囲に決定される。
１つの代替的な特定の態様では、本発明のワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用され得る本発明のポリマー担体は、それらの−ＳＨ部分を介して少なくとも１つの上述のカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、或いは更なる成分、例えば（ＡＡ）を縮重合させ、同時に少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを（その場で作製された）ポリマー担体に複合体化させることによって形成される。同様に、ポリマー担体は、このようにして、ここで少なくとも１つ又はそれ以上の同一又は異なる上記で定義するカチオン性又はポリカチオン性のペプチド、タンパク質又はポリマー、或いは更なる成分、例えば（ＡＡ）を含んでいてもよく、その数は、好ましくは上記の範囲に決定される。
更なる代替的な態様によれば、本発明のポリマー担体は、以下一般式（ＶＩ）のポリマー担体分子から選択されてもよい。
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ 式（ＶＩ）
ここで、Ｐ１及びＰ３は、互いに異なるか又は同一であり、直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖を表し、各々のＰ１及びＰ３は、成分Ｐ２との縮合により、或いは、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ又は［（ＡＡ）ｘ］ｚ（そのような成分がＰ１及びＰ２又はＰ３及びＰ２の間のリンカーとして使用される場合）、及び更なる成分（例えば、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚ又はＬ）の少なくともいずれかとの縮合によりジスルフィド結合を形成可能な、少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示し、前記直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖は、互いに独立して、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキルＬ−アスパラギン）、ポリ（２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）、ヒドロキシエチルデンプン、又はポリ（ヒドロキシアルキルＬ−グルタミン）から選択され、ここで、前記親水性ポリマー鎖は、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは約２ｋＤａ〜約２５ｋＤａ、より好ましくは約２ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、例えば約５ｋＤａ〜約２５ｋＤａ又は５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの分子量を示し、
Ｐ２は、例えば本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質、であり、好ましくは約３〜１００アミノ酸長を有し、より好ましくは約３〜約５０アミノ酸長を有し、更により好ましくは約３〜約２５アミノ酸長、例えば約３〜１０アミノ酸長、５〜１５アミノ酸長、１０〜２０アミノ酸長又は１５〜２５アミノ酸長、より好ましくは約５〜２０アミノ酸長、及び更により好ましくは約１０〜約２０アミノ酸長を有するか、又は、
Ｐ２は、典型的には、約１ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、更に好ましくは約１．５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの分子量を含む約０．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を有するか、又は、約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更に好ましくは約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの分子量を含む約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａの分子量を有する、例えば本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性のポリマーであり、各Ｐ２は、更なる成分Ｐ２、又は成分Ｐ１及び成分Ｐ３の少なくともいずれかと、或いは代替的に更なる成分（例えば、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、又は［（ＡＡ）ｘ］ｚ）との縮合によりジスルフィド結合を形成可能な少なくとも２つの−ＳＨ部分を提示し、
−Ｓ−Ｓ−は、（可逆の）ジスルフィド結合（読み易くするために括弧は省略されている）であり、ここで、Ｓは、好ましくは、硫黄、又は（可逆の）ジスルフィド結合を形成した−ＳＨ担持部分を表す。前記（可逆の）ジスルフィド結合は、好ましくは、成分Ｐ１及びＰ２、Ｐ２及びＰ２、又はＰ２及びＰ３、或いは任意的に本明細書で定義する更なる成分（例えば、Ｌ、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚ等）のいずれかの−ＳＨ部分の縮合により形成され、前記−ＳＨ部分は、これらの成分の構造の一部であるか、又は以下で定義する修飾によって付加されてもよく、
Ｌは、存在してもしなくてもよい任意的なリガンドであり、互いに独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核酸局在化シグナル又は核酸局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞透過性ペプチド（例えば、ＴＡＴ、又はＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えば、サイトカイン、ホルモン、成長因子等）、小分子（例えば、マンノース、ガラクトース、又は合成リガンド等の炭水化物）、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤又はアンタゴニスト（例えば、ＲＧＤペプチド模倣薬類似体）、又は本明細書中に定義する任意の更なるタンパク質から選択され、
ｎは、典型的には、例えば、約４〜９、４〜１０、３〜２０、４〜２０、５〜２０又は１０〜２０の範囲、約３〜１５、４〜１５又は１０〜１５の範囲、或いは約６〜１１又は７〜１０の範囲をを含む、約１〜５０の範囲、好ましくは約１、２又は３〜３０の範囲、より好ましくは約１、２、３、４又は５〜２５の範囲、約１、２、３、４又は５〜２０の範囲、約１、２、３、４又は５〜１５の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜１０の範囲から選択される整数である。最も好ましくは、ｎは、約１、２、３、４又は５〜１０の範囲、より好ましくは約１、２、３又は４〜９の範囲、約１、２、３又は４〜８の範囲、又は約１、２又は３〜７の範囲である。
上記で定義するように、リガンド（Ｌ）は、一般式（ＶＩ）の本発明のポリマー担体分子において、例えば、本発明の担体ポリマー及びその全ての「カーゴ」（本発明のアジュバント成分及び抗原の少なくともいずれか、又はワクチン組成物）の特定の細胞への方向付けのために任意的に使用されてもよい。それらは、互いに独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核酸局在化シグナル又は核酸局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）（例えば、ＴＡＴ、ＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えば、サイトカイン、ホルモン、成長因子等）、小分子（例えば、マンノース、ガラクトース、又は合成リガンド等の炭水化物）、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤又はアンタゴニスト（例えば、ＲＧＤペプチド模倣薬類似体）、又は以下に更に定義するような分子等から選択され得る。特に好ましいのは、エンドソーム内のｐＨ介在の構造変化を誘導し、リポソームの脂質層に挿入することによりエンドソームから本発明のポリマー担体（核酸との複合体）の改善された放出をもたらす細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）である。輸送のための所謂ＣＰＰ又はカチオン性ペプチドとしては、これらに限定はされないが、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミン又はスペルミジン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、塩基性ポリペプチド、ポリアルギニン、トランスポータン又はＭＰＧペプチド等のキメラＣＰＰ、ＨＩＶ結合ペプチド、Ｔａｔ、ＨＩＶ−１ Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、オリゴアルギニン、例えばペネトラチン、アンテナペディア由来ペプチド（特にショウジョウバエアンテナペディア由来）、ｐＡｎｔｐ及びｐＩｓｌ等のペネトラチンファミリーのメンバー、並びに、例えばブフォリン２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＰｐＴＧ２０、プロリンに富むペプチド、ロリゴマー、アルギニンに富むペプチド、カルシトニンペプチド、ＦＧＦ、ラクトフェリン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ヒストン、ＶＰ２２由来又は類似のペプチド、ペストウイルスのＥｒｎｓ、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ又はタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、及びカルシトニンペプチド等の抗菌剤由来のＣＰＰが挙げられ得る。これに関連して特に好ましいのは、マンノース受容体をそれらの細胞膜上に担持する抗原提示細胞を標的とする、リガンドとしてのマンノースである。本発明の第１の実施形態の更なる好ましい態様では、肝細胞を標的とするために任意のリガンドとしてのガラクトースを使用することができる。そのようなリガンドは、以下に定義するような可逆のジスルフィド結合により、又は他の可能な化学的付加、例えばアミド形成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミン等）より、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α，β不飽和カルボニル等）により、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）により、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分により、成分Ｐ１及び成分Ｐ３の少なくともいずれかに取り付けられてもよい。
本発明の式（ＶＩ）に関連して、Ｐ１及びＰ３は、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含む直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖を表し、各々のＰ１及びＰ３は、互いに独立して、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキルＬ−アスパラギン）、又はポリ（ヒドロキシアルキルＬ−グルタミン）から選択される。Ｐ１及びＰ３は、互いに同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ２は、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは約１ｋＤａ〜約７５ｋＤａ、より好ましくは約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、更により好ましくは約５ｋＤａ〜約２５ｋＤａの分子量を示す。加えて、各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ３は、典型的には、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含み、ここで、任意的に例えばＬ、及び（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘの少なくともいずれか等の更なる成分とともに、以下に定義するようなＰ１及びＰ２、又はＰ３及びＰ２の間のリンカーとして使用される場合には、例えば、２つ以上の−ＳＨ部分が含まれている場合には、前記少なくとも１つの−ＳＨ部分は、成分Ｐ２、又は成分（ＡＡ）又は成分（ＡＡ）ｘとの反応によってジスルフィド結合を形成可能である。Ｓ、Ｐ１及びＰ３のいずれかは本明細書で定義するものである、上記一般式（ＶＩ）中の以下の下位式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」及び「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」（読み易くするために括弧は省略されている）は、典型的には、親水性ポリマーＰ１及びＰ３の１つの−ＳＨ部分が、上記一般式（ＶＩ）の成分Ｐ２の１つの−ＳＨ部分と縮合し、両方の−ＳＨ部分の硫黄が式（ＶＩ）中に定義するジスルフィド結合−Ｓ−Ｓ−を形成する場合を表している。これらの−ＳＨ部分は、典型的には、例えば、内部システイン、又は−ＳＨ部分を担持する任意の更なる（修飾）アミノ酸又はアミノ化合物を介して、各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ２によって提供される。従って、下位式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」及び「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」はまた、−ＳＨ部分がシステインによって提供される場合には、「Ｐ１−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ２」及び「Ｐ２−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ３」として記載されてもよく、ここで、Ｃｙｓ−Ｃｙｓの表現は、ペプチド結合ではなくジスルフィド結合を介して連結された２つのシステインを表す。この場合、これらの式における「−Ｓ−Ｓ−」の表現はまた、「−Ｓ−Ｃｙｓ」、「−Ｃｙｓ−Ｓ」又は「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」として記載されてもよい。これに関連して、「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」の表現は、ペプチド結合ではなく、それらの−ＳＨ部分を介してジスルフィド結合を形成する２つのシステインの結合を表す。従って、「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」の表現はまた、一般的に「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−（Ｓ−Ｃｙｓ）−」として理解されてもよく、ここで、特定の場合には、Ｓはシステインの−ＳＨ部分の硫黄を指す。同様に、「−Ｓ−Ｃｙｓ」及び「−Ｃｙｓ−Ｓ」の表現は、−ＳＨ含有部分とシステインとの間のジスルフィド結合を指し、これらは、「−Ｓ−（Ｓ−Ｃｙｓ）」及び「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−Ｓ」として記載されてもよい。或いは、親水性ポリマーＰ１及びＰ３は、各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ３が少なくとも１つのそのような−ＳＨ部分を担持するように、好ましくは、−ＳＨ部分を担持する化合物との化学反応を介して、−ＳＨ部分で修飾されていてもよい。そのような−ＳＨ部分を担持する化合物は、例えば、（付加的な）システイン、又は−ＳＨ部分を担持する任意の更なる（修飾）アミノ酸であってもよい。そのような化合物はまた、本明細書で定義する親水性ポリマーＰ１及びＰ３への−ＳＨ部分を含む、またはその導入を許容する非アミノ化合物又は非アミノ部分であってもよい。そのような非アミノ化合物は、例えば、３−チオプロピオン酸又はチオイモラン（ｔｈｉｏｉｍｏｌａｎｅ）の結合により、アミド生成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミン等）により、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α，β−不飽和カルボニル等）により、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）により、アルケン／アルキンメタセシス（例えば、アルケン又はアルキン）、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、錯体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分による化合物の化学反応又は結合を介して、本発明に係るポリマー担体の式（ＶＩ）の親水性ポリマーＰ１及びＰ３に連結されていてもよい。これに関連して特に好ましいＰＥＧ誘導体は、α−メトキシ−ω−メルカプトポリ（エチレングリコール）である。それぞれの場合において、例えばシステイン又は任意の更なる（修飾）アミノ酸又は化合物のＳＨ部分は、親水性ポリマーＰ１及びＰ３の任意の位置の末端又は内部に存在していてもよい。本明細書で定義するように、各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ３は、典型的には、好ましくは１つの末端における少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示するが、２つ又はそれ以上の−ＳＨ部分を含んでいてもよく、これらは、本明細書で定義する更なる成分、好ましくは、更なる機能性ペプチド又はタンパク質、例えばリガンド、アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘ、抗体、細胞透過性ペプチド又はエンハンサーペプチド（例えば、ＴＡＴ、ＫＡＬＡ）等を追加で付加するために使用されてもよい。
１つの好ましい代替例によれば、そのような更なる機能性ペプチド又は機能性タンパク質は、輸送のための所謂細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又はカチオン性ペプチドを含んでいてもよい。特に好ましいのは、エンドソーム内のｐＨ介在の構造変化を誘導し、リポソームの脂質層に挿入することによりエンドソームから本発明のポリマー担体（核酸との複合体）の改善された放出をもたらすＣＰＰである。輸送のための所謂細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又はカチオン性ペプチドとしては、これらに限定はされないが、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミン又はスペルミジン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、塩基性ポリペプチド、ポリアルギニン、トランスポータン又はＭＰＧペプチド等のキメラＣＰＰ、ＨＩＶ結合ペプチド、Ｔａｔ、ＨＩＶ−１ Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、オリゴアルギニン、例えばペネトラチン、アンテナペディア由来ペプチド（特にショウジョウバエアンテナペディア由来）、ｐＡｎｔｐ及びｐＩｓｌ等のペネトラチンファミリーのメンバー、並びに、例えばブフォリン２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＰｐＴＧ２０、プロリンに富むペプチド、ロリゴマー、アルギニンに富むペプチド、カルシトニンペプチド、ＦＧＦ、ラクトフェリン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ヒストン、ＶＰ２２由来又は類似のペプチド、ペストウイルスのＥｒｎｓ、ＨＳＶ、ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ又はタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンに富むペプチド、アルギニンに富むペプチド、リジンに富むペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、及びカルシトニンペプチド等の抗菌剤由来のＣＰＰが挙げられ得る。
本発明の第１の実施形態の更に好ましい態様によれば、本発明に係り使用されるポリマー担体の式（ＶＩ）の各々の親水性ポリマーＰ１及びＰ３は、例えば、本明細書で定義する更なる成分の連結を許容する少なくとも１つの更なる官能基、例えば、例えばアミド形成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミン等）より、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α，β不飽和カルボニル等）により、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）により、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分により更なる成分の連結を許容する上記で定義するリガンド又は官能基を含んでいてもよい。更なる機能性部分は、本明細書で定義するアミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘを含んでいてもよく、ここで、（ＡＡ）は好ましくは上記で定義するアミノ酸成分である。上記に関連して、ｘは、好ましくは、約１〜１００の範囲、好ましくは約１〜５０の範囲、より好ましくは１〜３０、更により好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５〜３０を含む数から、例えば約１〜３０の範囲から、約１〜１５の範囲から、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５を含む数から選択されるか、又は、任意の２種の前述の値によって形成される範囲から選択され得る。より好ましくは、ｘは１である。そのようなアミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、上記式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体のあらゆる部分に含まれていてもよく、従って、式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体の全ての成分に連結されていてもよい。アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、リガンド、又は本発明のポリマー担体の式（ＶＩ）中の反復成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎの一部として存在することが特に好ましい。
本発明のポリマー担体の全体の式（ＶＩ）に関連して、好ましくは以下のように定義することができる。
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｃｙｓ−Ｐ２−Ｃｙｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ 式（ＶＩ）
ここで、Ｌ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びｎは、本明細書に定義するものであり、Ｓは、硫黄であり、それぞれのＣｙｓは、ジスルフィド結合のための−ＳＨ部分を提供する。
特定の態様によれば、上記で定義した式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体は、上記で定義した少なくとも１つのアミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘを含んでいてもよい。そのようなアミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、上記式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体の全ての部分に含まれていてもよく、それ故、式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体の全ての成分に連結されていてもよい。アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、リガンド、又は本発明のポリマー担体の式（ＶＩ）中の反復成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎの一部として存在することが特に好ましい。アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、好ましくは、ジスルフィド結合を介してこの成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘを本明細書で定義する式（ＶＩ）に係るポリマー担体に導入することを許容する、少なくとも１つの−ＳＨ含有部分を含んでいるか、又は−ＳＨ含有部分が（例えば、末端に）隣接して配置されている。そのような−ＳＨ含有部分は、任意の−ＳＨ含有部分（又は、言うまでもなくジスルフィド結合の１つの硫黄である）は、例えばシステイン残基である。−ＳＨ含有部分がシステインを表している特定の場合においては、アミノ酸成分（ＡＡ）ｘはまた、−Ｃｙｓ−（ＡＡ）ｘ−又は−Ｃｙｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｃｙｓ−であり、ここで、Ｃｙｓは、システインを表しており、ジスルフィド結合のために必要な−ＳＨ部分を提供する。−ＳＨ含有部分はまた、成分Ｐ１、Ｐ２又はＰ３のための上記で示したような修正又は反応のいずれかを使用して、アミノ酸成分（ＡＡ）ｘに導入されてもよい。アミノ酸成分（ＡＡ）ｘが式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体の２つの成分に連結されている特定の場合には、（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘが、好ましくはその末端において、少なくとも２つの−ＳＨ部分、例えば少なくとも２つのシステインを含んでいることが好ましい。（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘがそれぞれの成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎの一部であることが特に好ましい。或いは、（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘが、任意の可能な化学的付加反応によって本明細書で定義する式（ＶＩ）に係る本発明のポリマー担体に導入されている。従って、アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、それを本明細書で定義する更なる成分、例えば、成分Ｐ１又はＰ３、Ｐ２、Ｌ、又は更なるアミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘ等に取り付けることを許容する、少なくとも１つの更なる官能基を含む。そのような官能基は、例えば、アミド形成（例えば、カルボン酸、スルホン酸、アミン等）より、マイケル付加（例えば、マレインイミド部分、α，β不飽和カルボニル等）により、クリック化学（例えば、アジド又はアルキン）により、イミン又はヒドラゾン形成（アルデヒド又はケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、プロテインＧ）、又はＳｎ型置換反応を許容する化合物（例えば、ハロゲン化アルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）又は更なる成分の連結に利用できる他の化学的部分により、例えば本明細書で定義する官能基等の更なる成分の連結を許容する官能基から選択され得る。
式（ＶＩ）のポリマー担体中のアミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘはまた、混合された反復アミノ酸成分［（ＡＡ）ｘ］ｚとして存在してもよく、ここで、アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘの数は、更に整数ｚで定義する。これに関連して、ｚは、約１〜３０の範囲から、好ましくは約１〜１５の範囲、より好ましくは１〜１０又は１〜５の範囲から選択されてもよく、更により好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５から選択される数から選択されるか、又は、任意の２種の前述の値によって形成される範囲から選択され得る。
特定の特に好ましい代替例によれば、アミノ酸成分（ＡＡ）又は（ＡＡ）ｘは、好ましくはＳ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ又は［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］と記載され、成分Ｐ２、特に上記式（ＶＩ）のポリマー担体の反復成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ中の成分Ｓ−Ｐ２−Ｓの内容物を修飾するのに使用され得る。式（ＶＩ）に係る全体のポリマー担体に関連して、これは例えば次式（ＶＩａ）で表され得る。
Ｌ−Ｐ１−Ｓ−｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝−Ｓ−Ｐ３−Ｌ 式（ＶＩａ）
ここで、ｘ、Ｓ、Ｌ、ＡＡ、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は、好ましくは本明細書で定義するものである。上記式（ＶＩａ）において、単一成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］及び［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］のいずれが、下位式｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝においてどのような順番で存在してもよい。下位式｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝における単一成分［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］及び［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］の数は、整数ａ及びｂにより決定され、ここで、ａ＋ｂ＝ｎである。ｎは、整数であり、式（ＶＩ）に対して上記のように定義する。
ａは、整数であり、典型的には、整数ｂとは独立に、約１〜５０の範囲から、好ましくは約１、２又は３〜３０の範囲から、より好ましくは約１、２、３、４又は５〜２５の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜２０の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜１５の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜１０の範囲から選択され、例えば、約３〜２０、４〜２０、５〜２０又は１０〜２０の範囲、又は、約３〜１５、４〜１５、５〜１５又は１０〜１５の範囲、又は約６〜１１又は７〜１０の範囲を含む。最も好ましくは、ａは、約１、２、３、４又は５〜１０の範囲、より好ましくは約１、２、３又は４〜９の範囲、約１、２、３又は４〜８の範囲、又は約１、２又は３〜７の範囲である。
ｂは、整数であり、典型的には、整数ａとは独立に、約０〜５０又は１〜５０の範囲から、好ましくは約１、２又は３〜３０の範囲から、より好ましくは約１、２、３、４又は５〜２５の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜２０の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜１５の範囲、又は約１、２、３、４又は５〜１０の範囲から選択され、例えば、約３〜２０、４〜２０、５〜２０又は１０〜２０の範囲、又は、約３〜１５、４〜１５、５〜１５又は１０〜１５の範囲、又は約６〜１１又は７〜１０の範囲を含む。最も好ましくは、ｂは、約１、２、３、４又は５〜１０の範囲、より好ましくは約１、２、３又は４〜９の範囲、約１、２、３又は４〜８の範囲、又は約１、２又は３〜７の範囲である。
好ましい一態様によれば、上記で定義する少なくとも１つの抗原をコードする本発明のワクチンのｍＲＮＡは、好ましくは本明細書で定義する、カチオン性又はポリカチオン性の化合物、及びポリマー担体の少なくともいずれかとともに製剤化されてもよい。
更に好ましい態様によれば、上記で定義する少なくとも１つの抗原をコードする本発明のワクチンのｍＲＮＡは、（アジュバント）成分とともに製剤化されてもよい。特に好ましい態様によれば、上記で定義する少なくとも１つの抗原をコードする本発明のワクチンのｍＲＮＡは、ａ）本明細書で定義する、カチオン性又はポリカチオン性の化合物、及びポリマー担体の少なくともいずれかと複合体を形成した、少なくとも１つの免疫刺激性核酸を含む、又はこれらからなる（アジュバント）成分と、ｂ）好ましくは本発明のワクチンに対して本明細書で定義する抗原をコードする、少なくとも１つの遊離ｍＲＮＡとを含むように製剤化される。
上記に関連して、アジュバント成分における少なくとも１つの免疫刺激性核酸を複合体化するために使用される、カチオン性又はポリカチオン性の化合物、及びポリマー担体の少なくともいずれかは、上記のカチオン性又はポリカチオン性の化合物、及びポリマー担体の少なくともいずれかから選択されてもよい。
更に、アジュバント成分ための上記で定義する免疫刺激性核酸は、好ましくは、少なくとも１つの抗原をコードする、本発明のワクチンに対して本明細書で定義するｍＲＮＡから選択され得る。或いは、そのような免疫刺激性核酸は、本明細書で定義する免疫刺激性核酸、好ましくは本明細書で定義する免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）から選択され得る。
これに関連して、本明細書中で使用される免疫刺激性核酸は、好ましくは、ＴＬＲ受容体に結合することが知られている免疫刺激性核酸から選択される。そのような免疫刺激性核酸は、好ましくは自然免疫応答を誘導する（免疫刺激性）ＣｐＧ核酸、特に、ＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡの形態とすることができる。本願発明に係り使用されるＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡは、一本鎖のＣｐＧ−ＤＮＡ（ｓｓＣｐＧ−ＤＮＡ）、二本鎖のＣｐＧ−ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖のＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓＣｐＧ−ＲＮＡ）、又は二本鎖のＣｐＧ−ＲＮＡ（ｄｓＣｐＧ−ＲＮＡ）とすることができる。本発明に係り使用されるＣｐＧ核酸は、好ましくはＣｐＧ−ＲＮＡの形態であり、より好ましくは一本鎖のＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓＣｐＧ−ＲＮＡ）の形態である。また好ましくは、そのようなＣｐＧ核酸は、上述の長さを有する。好ましくは、ＣｐＧモチーフはメチル化されていない。
更に、本明細書中で使用される免疫刺激性核酸は、好ましくは免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）から選択され、これが好ましくは自然免疫応答を引き起こす。好ましくは、免疫刺激性ＲＮＡは、一本鎖、二本鎖、又は部分的に二本鎖のＲＮＡであり、より好ましくは一本鎖のＲＮＡ及び環状又は直鎖状ＲＮＡの少なくともいずれかであり、より好ましくは直鎖状ＲＮＡである。より好ましくは、免疫刺激性ＲＮＡは、（直鎖状）一本鎖ＲＮＡであってもよい。更により好ましくは、免疫刺激性ＲＮＡは、（長い）（直鎖状）（一本鎖）非コードＲＮＡであってもよい。これに関連して、ｉｓＲＮＡが、インビボで転写されたＲＮＡの場合はその５’末端に三リン酸塩を担持することが特に好ましい。免疫刺激性ＲＮＡは、本明細書で定義する短いＲＮＡオリゴヌクレオチドとして存在してもよい。本明細書で使用する免疫刺激性ＲＮＡは、更に、自然に見られる、又は合成的に作製される任意のクラスのＲＮＡ分子から選択されてもよく、これが自然免疫応答を誘導することができ、抗原によって誘導される適応免疫応答を支援し得る。これに関連して、免疫応答は様々な方法で起こり得る。適切な（適応）免疫反応のための実質的な要因は、異なるＴ細胞亜集団の刺激である。Ｔリンパ球は、典型的には、免疫系が細胞内（Ｔｈ１）病原体及び細胞外（Ｔｈ２）病原体（例えば、抗原）を破壊することができる、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）細胞及びＴヘルパー２（Ｔｈ２）細胞の２つの亜集団に分けられる。２つのＴｈ細胞集団は、それらによって生産されるエフェクタータンパク質（サイトカイン）のパターンが異なっている。よって、Ｔｈ細胞は、マクロファージ及び細胞傷害性Ｔ細胞の活性化による細胞免疫応答を支援する。Ｔｈ２細胞は、一方で、Ｂ細胞の形質細胞への転換の刺激、及び（例えば、抗原に対する）抗体の形成によって、体液性免疫応答を促進する。Ｔｈ１／Ｔｈ２比は、それ故、適応免疫応答の誘導及び維持において非常に重要である。本発明に関連して、（適応）免疫応答のＴｈ１／Ｔｈ２比は、好ましくは、細胞応答（Ｔｈ１応答）に向いた方向に変えられ、細胞免疫応答がこれによって誘導される。一例によれば、適応免疫応答を支援し得る自然免疫系は、トール様受容体（ＴＬＲ）のリガンドによって活性化され得る。ＴＬＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識し、哺乳類における自然免疫において重要な役割を果たす、高度に保存されたパターン認識受容体（ＰＲＲ）ポリペプチドのファミリーである。現在、ＴＬＲ１〜ＴＬ１３として指定された少なくとも１３のファミリーメンバー（トール様受容体：ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２又はＴＬＲ１３）が同定されている。更に、多数の特定のＴＬＲリガンドが同定されている。例えば、非メチル化細菌ＤＮＡ及びその合成類似体（ＣｐＧ ＤＮＡ）が、ＴＬＲ９のリガンドであることが見出されている（Ｈｅｍｍｉ Ｈ等（２０００）Ｎａｔｕｒｅ ４０８：７４０−５；Ｂａｕｅｒ Ｓ等（２００１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８，９２３７−４２）。更に、特定のＴＬＲのためのリガンドは特定の核酸分子を含み、特定の種類のＲＮＡは配列非依存的又は配列依存的に免疫刺激性であることが報告されており、ここで、これらの様々な免疫刺激性ＲＮＡは、例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８、或いはＲＩＧ−Ｉ及びＭＤＡ−５等の細胞内受容体を刺激し得る。
好ましくは、免疫刺激性核酸、好ましくは本明細書中で使用する免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）は、免疫刺激性であることが知られている、これらに限定はされないが、好ましくはヒトのファミリーのメンバーＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０、又はマウスのファミリーのメンバーＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０から選択され、より好ましくは（ヒトの）ファミリーのメンバーＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０から、更により好ましくはＴＬＲ７及びＴＬＲ８から選択されるＴＬＲのリガンド、ＲＮＡのための細胞内受容体（ＲＩＧ−Ｉ又はＭＤＡ−５等）のためのリガンドを表す、又はコードする、或いはその両方を行うＲＮＡ配列を含む、任意のＲＮＡ（例えば、Ｍｅｙｌａｎ，Ｅ．，Ｔｓｃｈｏｐｐ，Ｊ．（２００６）トール様受容体及びＲＮＡヘリカーゼ：抗ウイルス応答を引き起こす２つの平行な方法 Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２２，５６１−５６９を参照）、又は任意の他の免疫刺激性ＲＮＡ配列を含み得る。更に、本発明のワクチンの更なる化合物として使用される免疫刺激性ＲＮＡ分子（のクラス）は、免疫応答を誘発することができる任意の他のＲＮＡを含んでいてもよい。これらに限定はされないが、そのような免疫刺激性ＲＮＡは、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）を含み得る。そのような免疫刺激性ＲＮＡは、１０００〜５０００、５００〜５０００、５〜５０００、又は５〜１０００、５〜５００、５〜２５０、５〜１００、５〜５０、又は５〜３０のアミノ酸長を含んでいてもよい。
特に好ましい態様では、免疫刺激性核酸配列、特に本明細書中で使用するｉｓＲＮＡは、次の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のアミノ酸からなるか、又はそれを含み得る。
ＧｌＸｍＧｎ 式（Ｉ）
ここで、Ｇは、グアノシン、ウラシル、又はグアノシンの類似体若しくはウラシルの類似体であり、Ｘは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、又は上記ヌクレオチドの類似体であり、ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１である場合、Ｇは、グアノシン又はその類似体であり、
ｌ＞１である場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアノシン又はその類似体であり、
ここで、
ｍ＝３である場合、 Ｘは、ウラシル又はその類似体であり、
ｍ＞３である場合、少なくとも３連続のウラシル又はウラシルの類似体が生じ、
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１である場合、Ｇは、グアノシン又はその類似体であり、
ｎ＞１である場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアノシン又はその類似体である。
ＣｌＸｍＣｎ 式（ＩＩ）
ここで、
Ｃは、シトシン、ウラシル、又はシトシンの類似体若しくはウラシルの類似体であり、Ｘは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン又は上記ヌクレオチドの類似体であり、ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１である場合、Ｃは、シトシン又はその類似体であり、
ｌ＞１である場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシン又はその類似体であり、
ｍは、整数であり、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３である場合、Ｘは、ウラシル又はその類似体であり、
ｍ＞３である場合、少なくとも３連続のウラシル又はウラシルの類似体が生じ、
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１である場合、Ｃは、シトシン又はその類似体であり、
ｎ＞１である場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシン又はその類似体である。
免疫刺激性核酸配列として用いることができる式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の核酸、特にｉｓＲＮＡは、約５〜１００（但し、特定の実施形態では、例えば２００ヌクレオチド等、１００ヌクレオチドより長くてもよい）、５ヌクレオチド〜９０ヌクレオチド、又は５ヌクレオチド〜８０ヌクレオチドの典型的な長さ、好ましくは約５ヌクレオチド〜７０ヌクレオチドの長さ、より好ましくは約８ヌクレオチド〜６０ヌクレオチドの長さ、より好ましくは約１５ヌクレオチド〜６０ヌクレオチド、より好ましくは２０ヌクレオチド〜６０ヌクレオチド、最も好ましくは３０ヌクレオチド〜６０ヌクレオチドの長さの比較的短い核酸分子であってもよい。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の核酸が、例えば１００ヌクレオチドの最大長を有する場合、ｍは、典型的には９８以下となる。式（Ｉ）の核酸におけるヌクレオチドの数Ｇは、ｌ又はｎによって定義する。ｌ又はｎは、互いに独立して、それぞれ、１〜４０の整数であり、ここで、ｌ又はｎが１である場合、Ｇは、グアノシン又はその類似体であり、ｌ又はｎが１より大きい場合、少なくとも５０％のヌクレオチドがグアノシン又はその類似体である。例えば、何らの限定を意味しないが、ｌ又はｎが４である場合、Ｇｌ又はＧｎは、例えば、ＧＵＧＵ、ＧＧＵＵ、ＵＧＵＧ、ＵＵＧＧ、ＧＵＵＧ、ＧＧＧＵ、ＧＧＵＧ、ＧＵＧＧ、ＵＧＧＧ、又はＧＧＧＧ等とすることができ、ｌ又はｎが５である場合、Ｇｌ又はＧｎは、例えば、ＧＧＧＵＵ、ＧＧＵＧＵ、ＧＵＧＧＵ、ＵＧＧＧＵ、ＵＧＧＵＧ、ＵＧＵＧＧ、ＵＵＧＧＧ、ＧＵＧＵＧ、ＧＧＧＧＵ、ＧＧＧＵＧ、ＧＧＵＧＧ、ＧＵＧＧＧ、ＵＧＧＧＧ、又はＧＧＧＧＧ等とすることができる。本発明に係る式（Ｉ）の核酸中のＸｍに隣接するヌクレオチドは、好ましくはウラシルではない。同様に、本発明に係る式（ＩＩ）の核酸におけるヌクレオチドの数Ｃは、ｌ又はｎによって定義する。ｌ及びｎは、互いに独立して、それぞれ、１〜４０の整数であり、ここで、ｌ又はｎが１である場合、Ｃは、シトシン又はその類似体であり、ｌ又はｎが１より大きい場合、少なくとも５０％のヌクレオチドがシトシン又はその類似体である。例えば、何らの限定を意味しないが、ｌ又はｎが４である場合、Ｃｌ又はＣｎは、例えば、ＣＵＣＵ、ＣＣＵＵ、ＵＣＵＣ、ＵＵＣＣ、ＣＵＵＣ、ＣＣＣＵ、ＣＣＵＣ、ＣＵＣＣ、ＵＣＣＣ又はＣＣＣＣ等とすることができ、ｌ又はｎが５である場合、Ｃｌ又はＣｎは、例えば、ＣＣＣＵＵ、ＣＣＵＣＵ、ＣＵＣＣＵ、ＵＣＣＣＵ、ＵＣＣＵＣ、ＵＣＵＣＣ、ＵＵＣＣＣ、ＣＵＣＵＣ、ＣＣＣＣＵ、ＣＣＣＵＣ、ＣＣＵＣＣ、ＣＵＣＣＣ、ＵＣＣＣＣ、又はＣＣＣＣＣ等とすることができる。本発明に係る式（ＩＩ）の核酸中のＸｍに隣接するヌクレオチドは、好ましくはウラシルではない。好ましくは、式（Ｉ）について、ｌ又はｎが１より大きい場合、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は更に１００％のヌクレオチドが、上記で定義するグアノシン又はその類似体である。フランキング配列Ｇ１及びＧｎの少なくともいずれかにおける１００％までの残りのヌクレオチド（グアノシンがヌクレオチドの１００％未満を構成する場合）は、本明細書で定義するウラシル又はその類似体である。また好ましくは、ｌ及びｎは、互いに独立して、それぞれ、２〜３０の整数、より好ましくは、２〜２０の整数、更により好ましくは２〜１５の整数である。ｌ又はｎの下限は、必要に応じて変化させることができ、少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、４、５、６、７、８、９又は１０である。この定義は、式（ＩＩ）にも同様に適用される。
特に好ましい実施形態では、免疫刺激性核酸配列、特にｉｓＲＮＡとして用いられ得る、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいずれかに記載の核酸は、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：２８９）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：２９０）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：２９１）、
ＧＵＧＵＧＵＧＵＧＵＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＵＧＵＧＵＧＵＧＵＧＵ（配列番号：２９２）、
ＧＧＵＵＧＧＵＵＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＵＵＧＧＵＵＧＧＵＵ（配列番号：２９３）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：２９４）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：２９５）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：２９６）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧ（配列番号：２９７）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧ（配列番号：２９８）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：２９９）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３００）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３０１）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３０２）、
ＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３０３）、
ＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３０４）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３０５）、
ＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧ（配列番号：３０６）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３０７）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３０８）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３０９）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３１０）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３１１）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３１２）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：３１３）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：３１４）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３１５）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３１６）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３１７）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３１８）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３１９）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２０）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２１）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２２）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２３）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２４）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２５）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２６）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３２７）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：３２８）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：３２９）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３３０）、
ＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３３１）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３３２）、
ＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧ（配列番号：３３３）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３３４）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３３５）、
ＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３３６）、
ＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧ（配列番号：３３７）、
ＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧ（配列番号：３３８）、
ＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３３９）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３４０）、
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号：３４１）、
ＧＧＵＵＵＧＧ（配列番号：３４２）、
ＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４３）、
ＧＧＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４４）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４５）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４６）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４７）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４８）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３４９）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３５０）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３５１）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３５２）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３５３）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧ（配列番号：３５４）、
ＧＧＧＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３５５）、
ＧＧＧＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３５６）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３５７）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３５８）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３５９）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６０）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６１）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６２）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６３）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６４）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６５）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６６）、
ＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＧＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６７）、
ＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧＵＵＵＧＧＧ（配列番号：３６８）、
ＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧ（短くＧＵに富む、配列番号：３６９）、又は、
ＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣ（配列番号：３７０）、
ＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣＵＵＵＣＣＣ（配列番号：３７１）、
ＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣ（配列番号：３７２）、
の配列のいずれかからなる、又はこれら配列のいずれかを含む配列から選択されてもよく、
或いは、これらの配列のいずれかと、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は更に９５％の配列同一性を有する配列から選択されてもよい。
更なる特に好ましい実施形態では、免疫刺激性核酸配列、特に本明細書中で使用されるｉｓＲＮＡは、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の核酸からなっていてもよく、又は式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の核酸を含んでいてもよい。
（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ 式（ＩＩＩ）
ここで、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、又はグアノシン（グアニン）の類似体若しくはウリジン（ウラシル）の類似体、好ましくはグアノシン（グアニン）又はその類似体であり、
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、又はこれらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似体、好ましくはウリジン（ウラシル）又はその類似体であり、
Ｎは、約４〜５０、好ましくは約４〜４０核酸、より好ましくは約４〜３０核酸又は４〜２０核酸の長さを有する核酸配列であり、それぞれのＮは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、又はこれらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似体から選択され、
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり、
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１である場合、Ｇは、グアノシン（グアニン）又はその類似体であり、
ｌ＞１である場合、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％がグアノシン（グアニン）又はその類似体であり、
ｍは、整数であり、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３である場合、Ｘは、ウリジン（ウラシル）又はその類似体であり、
ｍ＞３である場合、少なくとも３連続のウリジン（ウラシル）又はウリジン（ウラシル）の類似体が存在し、
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１である場合、Ｇは、グアノシン（グアニン）又はその類似体であり、
ｎ＞１である場合、こられのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％がグアノシン（グアニン）又はその類似体であり、
ｕ及びｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ここで、ｕ＝０かつｖ≧１である場合、又はｖ＝０かつｕ≧１である場合であり、
ここで、式（ＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０ヌクレオチド、好ましくは少なくとも１００ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１５０ヌクレオチド、更により好ましくは２００ヌクレオチド、及び最も好ましくは少なくとも２５０ヌクレオチドの長さを有する。
（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａ 式（ＩＶ）
ここで、
Ｃは、シチジン（シトシン）、ウリジン（ウラシル）、又はシチジン（シトシン）の類似体若しくはウリジン（ウラシル）の類似体、好ましくはシチジン（シトシン）又はその類似体であり、
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、又は上述のヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似体、好ましくはウリジン（ウラシル）又はその類似体であり、
Ｎは、それぞれ、互いに独立して、約４〜５０、好ましくは約４〜４０核酸、より好ましくは約４〜３０核酸又は４〜２０核酸の長さを有する核酸配列であり、それぞれのＮは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、又はこれらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似体から選択され、
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり、
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１である場合、Ｃは、シチジン（シトシン）又はその類似体であり、
ｌ＞１である場合、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％がシチジン（シトシン）又はその類似体であり、
ｍは、整数であり、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３である場合、Ｘは、ウリジン（ウラシル）又はその類似体であり、
ｍ＞３である場合、少なくとも３連続のウリジン（ウラシル）又はウリジン（ウラシル）の類似体が存在し、
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１である場合、Ｃは、シチジン（シトシン）又はその類似体であり、
ｎ＞１である場合、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％がシチジン（シトシン）又はその類似体であり、
ｕ及びｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ここで、ｕ＝０かつｖ≧１である場合、又はｖ＝０かつｕ≧１である場合であり、
ここで、本発明の係る式（ＩＶ）の核酸分子は、少なくとも５０ヌクレオチド、好ましくは少なくとも１００ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１５０ヌクレオチド、更により好ましくは２００ヌクレオチド、及び最も好ましくは少なくとも２５０ヌクレオチドの長さを有する。
いずれの式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中の上記の定義、例えば、要素Ｎ（即ち、Ｎｕ及びＮｖ）及びＸ（Ｘｍ）、特に、上記で定義するコア構造だけでなく、整数ａ、ｌ、ｍ、ｎ、ｕ及びｖについての定義は、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の要素についても同様に対応して適用される。式（ＩＶ）中の隣接する要素Ｎｕ及びＮｖの定義は、式（ＩＶ）中のＮｕ及びＮｖに対する上記の定義と同じである。
極めて特に好ましい実施形態によれば、免疫刺激性核酸配列、特にｉｓＲＮＡとして用いられ得る式（ＩＶ）に係る本発明の核酸分子は、例えば、以下の配列のいずれかから選択されてもよい。
ＵＡＧＣＧＡＡＧＣＵＣＵＵＧＧＡＣＣＵＡＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＵＧＣＧＵＵＣＣＵＡＧＡＡＧＵＡＣＡＣＧ（配列番号：３７３）
ＵＡＧＣＧＡＡＧＣＵＣＵＵＧＧＡＣＣＵＡＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＧＵＧＣＧＵＵＣＣＵＡＧＡＡＧＵＡＣＡＣＧ ＡＵＣＧＣＵＵＣＧＡ ＧＡＡＣＣＵＧＧＡＵＣＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＣＣＣＡＣＧＣＡＡＧＧＡＵＣＵＵＣＡＵＧＵＧＣ（配列番号：３７４）
ＧＧＧＡＧＡＡＡＧＣＵＣＡＡＧＣＵＵＧＧＡＧＣＡＡＵＧＣＣＣＧＣＡＣＡＵＵＧＡＧＧＡＡＡＣＣＧＡＧＵＵＧＣＡＵＡＵＣＵＣＡＧＡＧＵＡＵＵＧＧＣＣＣＣＣＧＵＧＵＡＧＧＵＵＡＵＵＣＵＵＧＡＣＡＧＡＣＡＧＵＧＧＡＧＣＵＵＡＵＵＣＡＣＵＣＣＣＡＧＧＡＵＣＣＧＡＧＵＣＧＣＡＵＡＣＵＡＣＧＧＵＡＣＵＧＧＵＧＡＣＡＧＡＣＣＵＡＧＧＵＣＧＵＣＡＧＵＵＧＡＣＣＡＧＵＣＣＧＣＣＡＣＵＡＧＡＣＧＵＧＡＧＵＣＣＧＵＣＡＡＡＧＣＡＧＵＵＡＧＡＵＧＵＵＡＣＡＣＵＣＵＡＵＵＡＧＡＵＣ（配列番号：３７５）
ＧＧＧＡＧＡＡＡＧＣＵＣＡＡＧＣＵＵＧＧＡＧＣＡＡＵＧＣＣＣＧＣＡＣＡＵＵＧＡＧＧＡＡＡＣＣＧＡＧＵＵＧＣＡＵＡＵＣＵＣＡＧＡＧＵＡＵＵＧＧＣＣＣＣＣＧＵＧＵＡＧＧＵＵＡＵＵＣＵＵＧＡＣＡＧＡＣＡＧＵＧＧＡＧＣＵＵＡＵＵＣＡＣＵＣＣＣＡＧＧＡＵＣＣＧＡＧＵＣＧＣＡＵＡＣＵＡＣＧＧＵＡＣＵＧＧＵＧＡＣＡＧＡＣＣＵＡＧＧＵＣＧＵＣＡＧＵＵＧＡＣＣＡＧＵＣＣＧＣＣＡＣＵＡＧＡＣＧＵＧＡＧＵＣＣＧＵＣＡＡＡＧＣＡＧＵＵＡＧＡＵＧＵＵＡＣＡＣＵＣＵＡＵＵＡＧＡＵＣＵＣＧＧＡＵＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＵＡＧＵＧＵＵＣＵＵＧＣＵＣＵＡＡＧＵＡＣＣＧＡＧＵＧＵＧＣＣＣＡＡＵＡＣＣＣＧＡＵＣＡＧＣＵＵＡＵＵＡＡＣＧＡＡＣＧＧＣＵＣＣＵＣＣＵＣＵＵＡＧＡＣＵＧＣＡＧＣＧＵＡＡＧＵＧＣＧＧＡＡＵＣＵＧＧＧＧＡＵＣＡＡＡＵＵＡＣＵＧＡＣＵＧＣＣＵＧＧＡＵＵＡＣＣＣＵＣＧＧＡＣＡＵＡＵＡＡＣＣＵＵＧＵＡＧＣＡＣＧＣＵＧＵＵＧＣＵＧＵＡＵＡＧＧＵＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＣＡＣＵＣＧＡＧＵＡＧＡＣＣＡＧＣＵＣＵＣＵＵＡＧＵＣＣＧＧＡＣＡＡＵＧＡＵＡＧＧＡＧＧＣＧＣＧＧＵＣＡＡＵＣＵＡＣＵＵＣＵＧＧＣＵＡＧＵＵＡＡＧＡＡＵＡＧＧＣＵＧＣＡＣＣＧＡＣＣＵＣＵＡＵＡＡＧＵＡＧＣＧＵＧＵＣＣＵＣＵＡＧ（配列番号：３７６）
ＧＧＧＡＧＡＡＡＧＣＵＣＡＡＧＣＵＵＧＧＡＧＣＡＡＵＧＣＣＣＧＣＡＣＡＵＵＧＡＧＧＡＡＡＣＣＧＡＧＵＵＧＣＡＵＡＵＣＵＣＡＧＡＧＵＡＵＵＧＧＣＣＣＣＣＧＵＧＵＡＧＧＵＵＡＵＵＣＵＵＧＡＣＡＧＡＣＡＧＵＧＧＡＧＣＵＵＡＵＵＣＡＣＵＣＣＣＡＧＧＡＵＣＣＧＡＧＵＣＧＣＡＵＡＣＵＡＣＧＧＵＡＣＵＧＧＵＧＡＣＡＧＡＣＣＵＡＧＧＵＣＧＵＣＡＧＵＵＧＡＣＣＡＧＵＣＣＧＣＣＡＣＵＡＧＡＣＧＵＧＡＧＵＣＣＧＵＣＡＡＡＧＣＡＧＵＵＡＧＡＵＧＵＵＡＣＡＣＵＣＵＡＵＵＡＧＡＵＣＵＣＧＧＡＵＵＡＣＡＧＣＵＧＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＧＡＧＵＡＧＵＧＵＵＣＵＵＧＣＵＣＵＡＡＧＵＡＣＣＧＡＧＵＧＵＧＣＣＣＡＡＵＡＣＣＣＧＡＵＣＡＧＣＵＵＡＵＵＡＡＣＧＡＡＣＧＧＣＵＣＣＵＣＣＵＣＵＵＡＧＡＣＵＧＣＡＧＣＧＵＡＡＧＵＧＣＧＧＡＡＵＣＵＧＧＧＧＡＵＣＡＡＡＵＵＡＣＵＧＡＣＵＧＣＣＵＧＧＡＵＵＡＣＣＣＵＣＧＧＡＣＡＵＡＵＡＡＣＣＵＵＧＵＡＧＣＡＣＧＣＵＧＵＵＧＣＵＧＵＡＵＡＧＧＵＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＣＡＣＵＣＧＡＧＵＡＧＡＣＣＡＧＣＵＣＵＣＵＵＡＧＵＣＣＧＧＡＣＡＡＵＧＡＵＡＧＧＡＧＧＣＧＣＧＧＵＣＡＡＵＣＵＡＣＵＵＣＵＧＧＣＵＡＧＵＵＡＡＧＡＡＵＡＧＧＣＵＧＣＡＣＣＧＡＣＣＵＣＵＡＵＡＡＧＵＡＧＣＧＵＧＵＣＣＵＣＵＡＧＡＧＣＵＡＣＧＣＡＧＧＵＵＣＧＣＡＡＵＡＡＡＡＧＣＧＵＵＧＡＵＵＡＧＵＧＵＧＣＡＵＡＧＡＡＣＡＧＡＣＣＵＣＵＵＡＵＵＣＧＧＵＧＡＡＡＣＧＣＣＡＧＡＡＵＧＣＵＡＡＡＵＵＣＣＡＡＵＡＡＣＵＣＵＵＣＣＣＡＡＡＡＣＧＣＧＵＡＣＧＧＣＣＧＡＡＧＡＣＧＣＧＣＧＣＵＵＡＵＣＵＵＧＵＧＵＡＣＧＵＵＣＵＣＧＣＡＣＡＵＧＧＡＡＧＡＡＵＣＡＧＣＧＧＧＣＡＵＧＧＵＧＧＵＡＧＧＧＣＡＡＵＡＧＧＧＧＡＧＣＵＧＧＧＵＡＧＣＡＧＣＧＡＡＡＡＡＧＧＧＣＣＣＣＵＧＣＧＣＡＣＧＵＡＧＣＵＵＣＧＣＵＧＵＵＣＧＵＣＵＧＡＡＡＣＡＡＣＣＣＧＧＣＡＵＣＣＧＵＵＧＵＡＧＣＧＡＵＣＣＣＧＵＵＡＵＣＡＧＵＧＵＵＡＵＵＣＵＵＧＵＧＣＧＣＡＣＵＡＡＧＡＵＵＣＡＵＧＧＵＧＵＡＧＵＣＧＡＣＡＡＵＡＡＣＡＧＣＧＵＣＵＵＧＧＣＡＧＡＵＵＣＵＧＧＵＣＡＣＧＵＧＣＣＣＵＡＵＧＣＣＣＧＧＧＣＵＵＧＵＧＣＣＵＣＵＣＡＧＧＵＧＣＡＣＡＧＣＧＡＵＡＣＵＵＡＡＡＧＣＣＵＵＣＡＡＧＧＵＡＣＵＣＧＡＣＧＵＧＧＧＵＡＣＣＧＡＵＵＣＧＵＧＡＣＡＣＵＵＣＣＵＡＡＧＡＵＵＡＵＵＣＣＡＣＵＧＵＧＵＵＡＧＣＣＣＣＧＣＡＣＣＧＣＣＧＡＣＣＵＡＡＡＣＵＧＧＵＣＣＡＡＵＧＵＡＵＡＣＧＣＡＵＵＣＧＣＵＧＡＧＣＧＧＡＵＣＧＡＵＡＡＵＡＡＡＡＧＣＵＵＧＡＡＵＵ（配列番号：３７７）
ＧＧＧＡＧＡＡＡＧＣＵＣＡＡＧＣＵＵＡＵＣＣＡＡＧＵＡＧＧＣＵＧＧＵＣＡＣＣＵＧＵＡＣＡＡＣＧＵＡＧＣＣＧＧＵＡＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＡＣＣＧＵＣＵＣＡＡＧＧＵＣＣＡＡＧＵＵＡＧＵＣＵＧＣＣＵＡＵＡＡＡＧＧＵＧＣＧＧＡＵＣＣＡＣＡＧＣＵＧＡＵＧＡＡＡＧＡＣＵＵＧＵＧＣＧＧＵＡＣＧＧＵＵＡＡＵＣＵＣＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＡＧＵＡＡＡＵＧＣＧＵＣＵＡＣＵＧＡＡＵＣＣＡＧＣＧＡＵＧＡＵＧＣＵＧＧＣＣＣＡＧＡＵＣ（配列番号：３７８）
ＧＧＧＡＧＡＡＡＧＣＵＣＡＡＧＣＵＵＡＵＣＣＡＡＧＵＡＧＧＣＵＧＧＵＣＡＣＣＵＧＵＡＣＡＡＣＧＵＡＧＣＣＧＧＵＡＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＡＣＣＧＵＣＵＣＡＡＧＧＵＣＣＡＡＧＵＵＡＧＵＣＵＧＣＣＵＡＵＡＡＡＧＧＵＧＣＧＧＡＵＣＣＡＣＡＧＣＵＧＡＵＧＡＡＡＧＡＣＵＵＧＵＧＣＧＧＵＡＣＧＧＵＵＡＡＵＣＵＣＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＡＧＵＡＡＡＵＧＣＧＵＣＵＡＣＵＧＡＡＵＣＣＡＧＣＧＡＵＧＡＵＧＣＵＧＧＣＣＣＡＧＡＵＣＵＵＣＧＡＣＣＡＣＡＡＧＵＧＣＡＵＡＵＡＧＵＡＧＵＣＡＵＣＧＡＧＧＧＵＣＧＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＣＣＣＡＧＵＵＣＵＧＡＧＡＣＵＵＣＧＣＵＡＧＡＧＡＣＵＡＣＡＧＵＵＡＣＡＧＣＵＧＣＡＧＵＡＧＵＡＡＣＣＡＣＵＧＣＧＧＣＵＡＵＵＧＣＡＧＧＡＡＡＵＣＣＣＧＵＵＣＡＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＧＣＵＣＡＣＵＡＵＧＡＵＵＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＵＧＧＡＧＵＧＵＣＡＣＵＧＣＵＣＵＣＧＡＧＧＵＣＵＣＡＣＧＡＧＡＧＣＧＣＵＣＧＡＵＡＣＡＧＵＣＣＵＵＧＧＡＡＧＡＡＵＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＵＧＣＧＡＣＧＡＵＣＡＣＡＧＡＧＡＡＣＵＵＣＵＡＵＵＣＡＵＧＣＡＧＧＵＣＵＧＣＵＣＵＡ（Ｒ ７２２配列番号：３７９）
ＧＧＧＡＧＡＡＡＧＣＵＣＡＡＧＣＵＵＡＵＣＣＡＡＧＵＡＧＧＣＵＧＧＵＣＡＣＣＵＧＵＡＣＡＡＣＧＵＡＧＣＣＧＧＵＡＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＡＣＣＧＵＣＵＣＡＡＧＧＵＣＣＡＡＧＵＵＡＧＵＣＵＧＣＣＵＡＵＡＡＡＧＧＵＧＣＧＧＡＵＣＣＡＣＡＧＣＵＧＡＵＧＡＡＡＧＡＣＵＵＧＵＧＣＧＧＵＡＣＧＧＵＵＡＡＵＣＵＣＣＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＡＧＵＡＡＡＵＧＣＧＵＣＵＡＣＵＧＡＡＵＣＣＡＧＣＧＡＵＧＡＵＧＣＵＧＧＣＣＣＡＧＡＵＣＵＵＣＧＡＣＣＡＣＡＡＧＵＧＣＡＵＡＵＡＧＵＡＧＵＣＡＵＣＧＡＧＧＧＵＣＧＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＧＣＣＣＡＧＵＵＣＵＧＡＧＡＣＵＵＣＧＣＵＡＧＡＧＡＣＵＡＣＡＧＵＵＡＣＡＧＣＵＧＣＡＧＵＡＧＵＡＡＣＣＡＣＵＧＣＧＧＣＵＡＵＵＧＣＡＧＧＡＡＡＵＣＣＣＧＵＵＣＡＧＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＧＣＵＣＡＣＵＡＵＧＡＵＵＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＵＧＧＡＧＵＧＵＣＡＣＵＧＣＵＣＵＣＧＡＧＧＵＣＵＣＡＣＧＡＧＡＧＣＧＣＵＣＧＡＵＡＣＡＧＵＣＣＵＵＧＧＡＡＧＡＡＵＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＵＧＣＧＡＣＧＡＵＣＡＣＡＧＡＧＡＡＣＵＵＣＵＡＵＵＣＡＵＧＣＡＧＧＵＣＵＧＣＵＣＵＡＧＡＡＣＧＡＡＣＵＧＡＣＣＵＧＡＣＧＣＣＵＧＡＡＣＵＵＡＵＧＡＧＣＧＵＧＣＧＵＡＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＵＣＣＣＡＡＣＡＡＡＵＧＵＣＧＡＵＣＡＡＵＡＧＣＵＧＧＧＣＵＧＵＵＧＧＡＧＡＣＧＣＧＵＣＡＧＣＡＡＡＵＧＣＣＧＵＧＧＣＵＣＣＡＵＡＧＧＡＣＧＵＧＵＡＧＡＣＵＵＣＵＡＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣＧＧＧＡＣＣＡＣＡＡＡＵＡＡＵＡＵＵＣＵＵＧＣＵＵＧＧＵＵＧＧＧＣＧＣＡＡＧＧＧＣＣＣＣＧＵＡＵＣＡＧＧＵＣＡＵＡＡＡＣＧＧＧＵＡＣＡＵＧＵＵＧＣＡＣＡＧＧＣＵＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＧＣＵＧＡＧＵＵＡＵＵＣＣＧＧＵＣＵＣＡＡＡＡＧＡＣＧＧＣＡＧＡＣＧＵＣＡＧＵＣＧＡＣＡＡＣＡＣＧＧＵＣＵＡＡＡＧＣＡＧＵＧＣＵＡＣＡＡＵＣＵＧＣＣＧＵＧＵＵＣＧＵＧＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＧＵＧＡＡＣＣＵＡＣＡＣＧＧＣＧＵＧＣＡＣＵＧＵＡＧＵＵＣＧＣＡＡＵＵＣＡＵＡＧＧＧＵＡＣＣＧＧＣＵＣＡＧＡＧＵＵＡＵＧＣＣＵＵＧＧＵＵＧＡＡＡＡＣＵＧＣＣＣＡＧＣＡＵＡＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＡＵＡＵＵＣＣＣＡＵＧＣＵＡＡＧＣＡＡＧＧＧＡＵＧＣＣＧＣＧＡＧＵＣＡＵＧＵＵＡＡＧＣＵＵＧＡＡＵＵ（配列番号：３８０）
別の極めて特に好ましい実施形態によれば、式（Ｖ）に係る核酸分子は、例えば、以下の配列のいずれかから選択されてもよい。
ＵＡＧＣＧＡＡＧＣＵＣＵＵＧＧＡＣＣＵＡＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣＵＧＣＧＵＵＣＣＵＡＧＡＡＧＵＡＣＡＣＧ（配列番号：３８１）、又は
ＵＡＧＣＧＡＡＧＣＵＣＵＵＧＧＡＣＣＵＡＣＣＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＵＣＣＣＵＧＣＧＵＵＣＣＵＡ ＧＡＡＧＵＡＣＡＣＧＡＵＣＧＣＵＵＣＧＡＧＡＡＣＣＵＧＧＡＵＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＧＧＡＣＧＣＡＡＧＧＡＵＣＵＵＣＡＵＧＵＧＣ（配列番号：３８２）
或いは、これらの配列のいずれかと、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、又は更に９５％の配列同一性を有する配列から選択されてもよい。
最後に、本発明のワクチンにおけるｍＲＮＡと共に使用され得る、所謂「（アジュバント）成分」は、好ましくは、（アジュバント）成分の少なくとも一つの（ｍ）ＲＮＡを、好ましくは本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物、及びポリマー担体の少なくともいずれかと特定の比で複合体化して安定な複合体を形成することによって、最初のステップにより調製される。これに関連して、（ｍ）ＲＮＡを複合体化した後の（アジュバント）成分中に、遊離のカチオン性又はポリカチオン性の化合物又はポリマー担体は、全く残存していないか、又は無視できる程に少ない量で残存することが、非常に好ましい。従って、（アジュバント）成分中の（ｍ）ＲＮＡと、カチオン性又はポリカチオン性の化合物及びポリマー担体の少なくともいずれかとの比は、典型的には、（ｍ）ＲＮＡが完全に複合体化されて組成物中に遊離のカチオン性又はポリカチオン性の化合物又はポリマー担体が全く残存していないか、又は無視できる程に少ない量で残存する範囲に選択される。好ましくは、（アジュバント）成分の比、即ち、（ｍ）ＲＮＡの、好ましくは本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物及びポリマー担体の少なくともいずれかに対する比は、約６：１（ｗ／ｗ）〜約０．２５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、又は約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）の比である。或いは、（アジュバント）成分中の、（ｍ）ＲＮＡの、好ましくは本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物及びポリマー担体の少なくともいずれかに対する比はまた、（アジュバント）成分の複合体全体の窒素／リン酸比（Ｎ／Ｐ比）に基づき算出され得る。本発明に関連して、好ましくは、複合体中のカチオン性又はポリカチオン性の化合物は、カチオン性又はポリカチオン性であるか、又は、カチオン性又はポリカチオン性のタンパク質又はペプチド、及びポリマー担体の少なくともいずれかが、上記で定義するものである場合は、Ｎ／Ｐ比は、（ｍ）ＲＮＡに対する、複合体中の好ましくは本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物及びポリマー担体の少なくともいずれかの比（（ｍ）ＲＮＡ：複合体中の好ましくは本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物及びポリマー担体の少なくともいずれか）に関して、好ましくは、約０．１〜１０の範囲、好ましくは約０．３−４の範囲、最も好ましくは約０．５〜２又は０．７〜２の範囲であり、最も好ましくは、約０．７〜１．５程度の範囲である。そのような比、特に重量比及びＮ／Ｐ比の少なくともいずれかは、本明細書で定義する少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡの、該少なくとも１つのｍＲＮＡを複合体化するために使用される、本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性のポリマー又はポリマー担体に対する比にも適用され得る。
更に好ましい態様によれば、上記で定義する少なくとも１つの抗原をコードする本発明のワクチンのｍＲＮＡは、上記で定義する（アジュバント）成分と共に製剤化されてもよく、ここで、本発明のワクチンは、ａ）好ましくは本明細書で定義する、カチオン性又はポリカチオン性の化合物、及びポリマー担体の少なくともいずれかと複合体を形成する少なくとも１つの（ｍ）ＲＮＡ、及びｂ）好ましくは本明細書で定義する、抗原をコードする少なくとも１つの遊離ｍＲＮＡを含んでいてもよい。この製剤は、好ましくは上記で定義する。更に、ａ）及びｂ）の全体の製剤は、加えて、（アジュバント）成分及び抗原の結合されたパッケージングを許容するために担体分子と共にパッケージ化されていてもよい。そのような担体分子は、ａ）及びｂ）の全体の製剤の、パッケージ化、及び好ましくは本明細書で定義する患者の細胞や組織等への輸送に好適な任意のポリマーから選択されてもよく、例えば、本明細書で定義するカチオン性又はポリカチオン性のポリマーから、又はこの目的のために好適な任意の更なるポリマー、例えば上記のポリマー担体から選択されてもよい。
上記で定義された、本発明のワクチン組成物全体の全ての成分、好ましくはカチオン性又はポリカチオン性の化合物、少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ、及び担体分子の少なくともいずれかと複合体化され、本発明のワクチンに製剤化された、少なくとも１つの免疫刺激性核酸配列を含むか、又はこれらからなるアジュバントの比は、これら成分全ての窒素／リン酸比（Ｎ／Ｐ比）に基づき算出され得る。本発明に関連して、Ｎ／Ｐ比は、核酸の、本発明のワクチンに含まれるカチオン性又はポリカチオン性のペプチドに対する比（核酸：本発明のワクチンに含まれるカチオン性又はポリカチオン性のペプチド）に関して、好ましくは約０．０１〜４、０．０１〜２、０．１〜２又は０．１〜１．５の範囲であり、最も好ましくは約０．１〜１の範囲である。そのようなＮ／Ｐ比は、好ましくは、インビボでの良好なトランスフェクション特性を提供し、細胞膜へと輸送され通過するように設計されている。好ましくは、この目的のために、本明細書で使用されるカチオン性又はポリカチオン性の化合物及びポリマー担体の少なくともいずれかは、ペプチド配列に基づいている。
本発明の更に好ましい態様において、本発明のワクチンは、薬学的に許容される担体及び賦形剤の少なくともいずれかを含んでいてもよい。本発明に関連して、薬学的に許容される担体は、典型的には、本発明のワクチンの成分を含む組成物の液体又は非液体の基礎を含む。組成物が液体形態で提供される場合、担体は、典型的には発熱物質を含まない水、等張食塩水、又は緩衝（水性）溶液、例えば、リン酸塩やクエン酸塩等で緩衝化した溶液である。注射緩衝液は、特定の基準媒体を基準にして高張、等張、又は低張であってもよく、例えば、該緩衝液は、基準媒体を基準にしてより高い、同一の又はより低い塩の含有量を有していてもよく、ここで、好ましくは、前述の塩のそのような濃度が使用されてもよく、これは浸透性又は他の濃度効果に起因する細胞の損傷には繋がらない。基準媒体は、例えば、血液、リンパ液、細胞質液、又は他の体液等の、「インビボ」の方法において生じる液体、又は、例えば、一般的な緩衝液又は液体等の「インビトロ」の方法における基準媒体として使用され得る液体である。そのような一般的な緩衝液又は液体は、当業者に知られている。乳酸リンゲル液は、液体基礎として特に好適である。
但し、１つ以上の相溶性のある固体又は液体のフィラー又は希釈剤、又は治療される患者への投与に好適なカプセル化化合物を、本発明のワクチンに同様に使用してもよい。本明細書で用いられる「相溶性のある（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」との用語は、典型的な使用条件において本発明のワクチンの薬剤有効性を実質的に減少させる相互作用が実質的に生じないように、本発明のワクチンのこれらの構成成分が、本発明のワクチンの構成要素と混合可能であることを意味している。
特定の態様によれば、本発明のワクチンは、アジュバントを含んでいてもよい。これに関連して、アジュバントは、自然免疫系の免疫応答、即ち非特異的免疫応答を開始又は増大させるのに好適な任意の化合物として理解されてもよい。言い換えれば、投与された場合、ワクチンは、好ましくは任意的にその中に含まれるアジュバントに起因する自然免疫応答を誘発する。好ましくは、そのようなアジュバントは、当業者に公知であり、本発明の場合に好適な、即ち、哺乳類における自然免疫応答の誘導を支援するアジュバント、例えば、上記で定義するアジュバントタンパク質又は以下に定義するアジュバントから選択され得る。
一態様によれば、そのようなアジュバントは、上記で定義する（アジュバント）成分から選択され得る。
１つの更なる態様によれば、そのようなアジュバントは、当業者に公知であり、本発明の場合に好適な、即ち、哺乳類における自然免疫応答の誘導を支援するアジュバント、及び本発明のワクチンの構成要素の貯蔵及び搬送に好適なアジュバントの少なくともいずれかから選択され得る。アジュバントとして貯蔵及び搬送の適切なものは、上記で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物である。同様に、アジュバントは、これらに限定はされないが、上記で定義するカチオン性又はポリカチオン性の化合物、キトサン、ＴＤＭ、ＭＤＰ、ムラミルジペプチド、プルロニック、ミョウバン溶液、水酸化アルミニウム、ＡＤＪＵＭＥＲ（登録商標）（ポリホスファゼン）、リン酸アルミニウムゲル、藻類由来のグルカン、アルガミュリン（ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）、水酸化アルミニウムゲル（ミョウバン）、高タンパク質吸着性水酸化アルミニウムゲル、低粘度水酸化アルミニウムゲル、ＡＦ又はＳＰＴ（スクアレン（５％）、Ｔｗｅｅｎ８０（０．２％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１２１（１．２５％）、及びｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水のエマルジョン）、ＡＶＲＩＤＩＮＥ（登録商標）（プロパンジアミン）、ＢＡＹ Ｒ１００５（登録商標）（（Ｎ−（２−デオキシ−２−Ｌ−ロイシルアミノ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ−オクタデシルドデカノイルアミドヒドロアセテート）、ＣＡＬＣＩＴＲＩＯＬ（登録商標）（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）、リン酸カルシウムゲル、ＣＡＰ（登録商標）（リン酸カルシウムナノ粒子）、コレラホロトキシン、コレラ毒素Ａ１−プロテインＡ−Ｄ断片融合タンパク質、コレラ毒素のＢサブユニット、ＣＲＬ １００５（ブロックコポリマーＰ１２０５）、サイトカイン含有リポソーム、ＤＤＡ（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド）、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン）、ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＤＯＣ／ミョウバン複合体（デオキシコール酸ナトリウム塩）、フロイントの完全アジュバント、フロイントの不完全アジュバント、ガンマイヌリン、Ｇｅｒｂｕアジュバント（以下の混合物：ｉ）Ｎ−アセチルグルコサミニル−（Ｐｌ−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ３５ グルタミン（ＧＭＤＰ）、ｉｉ）ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）、ｉｉｉ）亜鉛Ｌ−プロリン塩複合体（ＺｎＰｒｏ−８））、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭＤＰ（Ｎ−アセチルグルコサミニル−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ４７ アラニル−Ｄ−イソグルタミン）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（１−（２−メチプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）、ＩｍｍＴｈｅｒ（登録商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート）、ＤＲＶ類（脱水−再水和小胞から調製した免疫リポソーム）、インターフェロン−γ、インターロイキン−１β、インターロイキン−２、インターロイキン−７、インターロイキン−１２、ＩＳＣＯＭＳ（登録商標）、ＩＳＣＯＰＲＥＰ ７．０．３．（登録商標）、リポソーム、ＬＯＸＯＲＩＢＩＮＥ（登録商標）（７−アリル−８−オキソグアノシン）、ＬＴ５ 経口アジュバント（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）不安定内毒素プロトキシン）、任意の組成物の微小球体及び微小粒子、ＭＦ５９（商標登録）、（スクアレン水エマルジョン）、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１（登録商標）（精製不完全フロイントアジュバント）、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ７２０（登録商標）（代謝可能油アジュバント）、ＭＰＬ（登録商標）（３−Ｑ−デスアシル−４’−モノホスホリル脂質Ａ）、ＭＴＰ−ＰＥ及びＭＴＰ−ＰＥリポソーム（（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ヒドロキシホスホリルオキシ））−エチルアミド、一ナトリウム塩）、ＭＵＲＡＭＥＴＩＤＥ（登録商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３）、ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（登録商標）及びＤＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（登録商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｄ−イソＧｌｎ−ｓｎ−グリセロールジパルミトイル）、ＮＡＧＯ（ノイラミニダーゼ−ガラクトースオキシダーゼ）、任意の組成物のナノスフェア又はナノ粒子、ＮＩＳＶ類（非イオン性界面活性剤小胞）、ＰＬＥＵＲＡＮ（登録商標）（β−グルカン）、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ及びＰＬＡ（乳酸及びグリコール酸のホモポリマー及びコポリマー、ミクロスフェア／ナノスフェア）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ１２１（登録商標）、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、ＰＯＤＤＳ（登録商標）（プロテイノイドミクロスフェア）、ポリエチレンカルバメート誘導体、ポリｒＡ：ポリｒＵ（ポリアデニル酸−ポリウリジル酸複合体）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）、渦巻き型タンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｃｈｌｅａｔｅｓ）（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ， Ｉｎｃ．、アラバマ州アラバスター）、ＳＴＩＭＵＬＯＮ（登録商標）（ＱＳ−２１）、Ｑｕｉｌ−Ａ（Ｑｕｉｌ−Ａ サポニン）、Ｓ−２８４６３（４−アミノ−オテック−ジメチル−２−エトキシメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）、ＳＡＦ−１（登録商標）（Ｓｙｎｔｅｘ アジュバント配合物）、センダイプロテオリポソーム及びセンダイ含有脂質マトリックス、Ｓｐａｎ−８５（トリオレイン酸ソルビタン）、Ｓｐｅｃｏｌ（Ｍａｒｃｏｌ ５２、Ｓｐａｎ ８５及びＴｗｅｅｎ ８５のエマルジョン）、スクアレン又はＲｏｂａｎｅ（登録商標）（２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサン及び２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，６，１０，１４，１８，２２テトラコサヘキサン）、ステアリルチロシン（オクタデシルチロシンヒドロクロリド）、Ｔｈｅｒａｍｉｄ（登録商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド）、スレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（登録商標）又は［ｔｈｒ１］−ＭＤＰ、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン）、Ｔｙ粒子（Ｔｙ−ＶＬＰ又はウイルス様粒子）、Ｐａｍ３Ｃｙｓを含むＷａｌｔｅｒ−Ｒｅｅｄリポソーム（水酸化アルミニウムに吸着させた脂質Ａを含有するリポソーム）、特に、Ａｄｊｕ−ｐｈｏｓ、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ及びＲｅｈｙｄｒａｇｅｌ等のアルミニウム塩、ＣＦＡ、ＳＡＦ、ＩＦＡ、ＭＦ５９、Ｐｒｏｖａｘ、ＴｉｔｅｒＭａｘ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ及びＶａｘｆｅｃｔｉｎを含むエマルジョン、Ｏｐｔｉｖａｘ（ＣＲＬ１００５）、Ｌ１２１及びＰｏｌｏａｘｍｅｒ４０１０を含むコポリマー、Ｓｔｅａｌｔｈを含むリポソーム、ＢＩＯＲＡＬを含む渦巻き型のもの、ＱＳ２１、Ｑｕｉｌ Ａ、Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘ及びＩＳＣＯＭを含む植物由来のアジュバント、Ｔｏｍａｔｉｎｅを含む同時刺激に好適なアジュバント、ＰＬＧ、ＰＭＭ及びＩｎｕｌｉｎを含むバイオポリマー、Ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ、ＤＥＴＯＸ、ＭＰＬ、ＣＷＳ、マンノース、ＣｐＧ核酸配列、ＣｐＧ７９０９、ヒトＴＬＲ１−１０のリガンド、マウスＴＬＲ１−１３のリガンド、ＩＳＳ−１０１８、３５ ＩＣ３１、イミダゾキノリン類、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、Ｒｉｂｉ５２９、ＩＭＯｘｉｎｅ、ＩＲＩＶ類、ＶＬＰ類、コレラ毒素、易熱性毒素、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ、ＧＰＩアンカー、ＬＮＦＰＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ Ｘ、抗菌ペプチド、ＵＣ−１Ｖ１５０、ＲＳＶ融合タンパク質及びｃｄｉＧＭＰを含む微生物由来のペプチド、並びにＣＧＲＰ神経ペプチドを含むアンタゴニストとして好適なアジュバントからなる群から選択されてもよい。
特に好ましくは、アジュバントは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＦＮｇ、本明細書で定義する任意のＲＮＡ、好ましくは、免疫刺激性ＲＮＡ、及びＣｐＧ ＤＮＡ等の、ナイーブＴ細胞のＴｈ１型免疫応答又は成熟の誘導を支援するアジュバントから選択されてもよい。
本発明のワクチンは、更に、免疫グロブリン、好ましくは、ＩｇＧ、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、ポリクローナル血清又は血清等から選択される更なる免疫療法薬を含有してもよい。好ましくは、そのような更なる免疫療法薬は、ペプチド／タンパク質として提供され得るか、又は、核酸、好ましくはＤＮＡ又はＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡによってコードされ得る。そのような免疫刺激剤は、本発明の組成物又はワクチン組成物のｍＲＮＡコード化された抗原によって引き起こされる活性ワクチン接種に加えて不活性ワクチンの提供を許容する。
本発明のワクチンは、更に、必要に応じて、その免疫原性又は免疫刺激能を高めるために、一つ以上の補助物質を含むことができる。本発明のワクチン、及びワクチン中に任意的に含まれるか又は阻害剤を用いて製剤化され得る補助物質の相互作用は、好ましくはそれによって達成される。補助物質の様々な種類に応じて、この点において様々な機構を考慮することができる。例えば、樹状細胞（ＤＣ）の成熟を許容する化合物、例えば、リポ多糖、ＴＮＦ−α、又はＣＤ４０リガンドが、好適な補助物質の第１のクラスを形成する。一般的に、「危険信号」（ＬＰＳ、ＧＰ９６等）又はＧＭ−ＣＦＳ等のサイトカインの形で免疫系に影響を与える任意の薬剤を補助物質として使用することが可能であり、これが、標的化した形で免疫応答が増進及び影響を受けることを許容する。特に好ましい補助物質は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−β又はＴＮＦ−α等の、自然免疫応答を更に促進する、モノカイン、リンホカイン、インターロイキン又はケモカイン等のサイトカイン、及びｈＧＨ等の成長因子である。
発明のワクチンはまた、ヒトのトール様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０への（リガンドとしての）結合親和性に起因するか、又はマウスのトール様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２又はＴＬＲ１３への（リガンドとしての）結合親和性に起因して免疫刺激性であることが知られている任意の更なる化合物、ＮＯＤ様受容体のリガンド、又はＲＩＧ−Ｉ様受容体のリガンドを更に含むことができる。
これに関連して、本発明のワクチンはまた、免疫刺激性核酸、好ましくは上記で定義する免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）を更に含んでいてもよい。
本発明の第１の実施形態に係り定義する本発明のワクチンは、更に、更なる添加剤又は追加の化合物を含んでいてもよい。本発明のワクチンに含まれ得る更なる添加剤は、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）等の乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤、着色剤、医薬担体、味覚付与剤、医薬担体、タブレット形成剤、安定剤、酸化防止剤、及び防腐剤である。
本発明のワクチンに含まれ得る１つの更なる添加剤は、抗菌剤であってもよい。これに関連して、当業者に公知の任意の抗菌剤を、本明細書で定義する本発明のワクチンの成分と組み合わせて使用してもよい。非限定的な抗菌剤の例としては、アミカシン、アモキシシリン、アモキシシリン−クラブラン酸、アンフォテリシンＢ、アンピシリン、アンピシリン−スルバクタム、アプラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バシトラシン、ベンジルペニシリン、カスポファンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフィキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン、セフォペラゾン−スルバクタム、セフォタキシム、セフォキシチン、セフビロム（Ｃｅｆｂｉｒｏｍｅ）、セフポドキシム、セフポドキシム−クラブラン酸、セフポドキシム−スルバクタム、セフブロジル（Ｃｅｆｂｒｏｚｉｌ）、セフキノム、セフタジジム、セフチブチン、セフチオフル、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール（トリメトプリム／スルファメトキサゾール）、ダルババンシン、ダルホプリスチン／キノプリスチン、ダプトマイシン、ジベカシン、ジクロキサシリン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エンロフロキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、フルコナゾール、フルシトシン、ホスホマイシン、フシジン酸、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ジェミフロキサシン（Ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ゲンタマイシン、イミペネム、イトラコナゾール、カナマイシン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロラカルベフ、メシリナム（Ｍｅｃｉｌｌｎａｍ）（アムジノシリン）、メロペネム、メトロニダゾール、メジオシリン、メズロシリン−スルバクタム、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナリジクス酸、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペフロキサシン、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピペラシリン−スルバクタム、ピペラシリン−タゾバクタム、リファンピシン、ロキシスロマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チカルシリン−クラブラン酸、チゲサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、タイロシン、バンコマイシン、バージニアマイシン、及びボリコナゾールが挙げられる。
本発明のワクチンに含まれ得る別の添加剤は、抗ウイルス剤であってもよいが、好ましくは、これらに限定はされないが、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、及びリバビリン）、ホスカーネット、アマンタジン、ペラミビル、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、α−インターフェロン及び他のインターフェロン、ＡＺＴ、ｔ−７０５、ザナミビル（リレンザ（登録商標））、及びオセルタミビル（タミフル（登録商標））である。他の抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルスワクチン、例えば、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）（グラクソスミスクライン）、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標）（Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ）、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｆｌｕｌａｖａｌ（登録商標）（グラクソスミスクライン）、Ａｆｌｕｒｉａ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ Ｉｎｃ．）、Ａｇｒｉｆｌｕ（登録商標）（ノバルティス）又はＦｌｕｚｏｎｅ（登録商標）（アベンティス・パスツール）が挙げられる。
本発明のワクチンは、典型的には、「安全かつ有効な量」の、本明細書で定義する本発明のワクチンの成分を含む。本明細書で使用するように、「安全かつ有効な量」は、好ましくは、本明細書で定義する疾患又は障害の前向きな変化（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を著しく誘導するのに十分な成分、好ましくは少なくとも１つのｍＲＮＡの量を意味する。但し、同時に、「安全かつ有効な量」は、重大な副作用を回避し、利点とリスクとの合理的な関係を許容するのに十分に小さい。これらの限界の決定は、典型的には合理的な医学的判断の範囲内である。
第１の実施形態に係り定義するように、少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１のｍＲＮＡを含む本発明のワクチンは、少なくとも５０歳、より好ましくは少なくとも５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、又はそれ以上の年齢を示す高齢患者における疾患の予防及び治療に用いてもよい。ここで、高齢患者は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましく、ヒト成人であることが更により好ましく、同様に、少なくとも５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、又はそれ以上の年齢を示す高齢（成人）ヒト患者であることがより好ましい。高齢患者は、男性であっても女性であってもよい。
本発明の第１の実施形態において更に定義したように、治療は、患者のワクチン接種を含み、前記患者において免疫応答を誘発する。これに関連して、ワクチン接種は、典型的には本発明のワクチンの投与を介して行われる。投与は、非経口で、経口で、経鼻で、経肺で、吸入（例えば、エアロゾル又はスプレー経由）によって、局所的に、経直腸的に、口腔的に、経膣的に、又は埋込み型容器を介して行われてもよい。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、頭蓋内、経皮、皮内、肺内、腹腔内、心臓内、動脈内、及び舌下注射又は注入技術を含む。好ましくは、本発明のワクチンは、真皮内のＡＰＣに到達させるために皮内投与されてもよい。同様に好ましくは、本明細書で定義する本発明のワクチンは、これらに限定はされないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。同様に好ましくは、治療の標的が、例えば皮膚又は他の接近可能な上皮組織の疾患を含む、局所適用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合は特に、本発明のワクチンは、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤は、各々のこれらの領域又は器官に対して容易に用意される。局所適用のために、本発明のワクチンは、本発明のワクチン、及び任意的に１つ以上の担体中に懸濁又は溶解された本明細書で定義する更なる成分を含む、好適な軟膏中に調合されてもよい。経肺投与もまた、例えば、吸入器又は噴霧器の使用、及びスプレーとして使用するためのエアロゾル化剤を用いた調合により、採用することができる。
本発明のワクチンは、他の治療法、好ましくは本明細書で定義する疾患のための治療法、又は他の治療法と組み合わせて使用されてもよい。本明細書で定義する、「組み合わせて」の用語は、本明細書で定義する高齢患者への２種以上の治療法の施行に関連して、１種を超える治療法、好ましくは２種又はそれ以上の治療法の使用を指す。「組み合わせて」の用語の使用は、治療法が本明細書で定義する高齢患者に施される順序を制限するものではない。例えば、第１の治療法（例えば、第１の予防剤又は治療剤）は、第２の治療法の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、１６時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、又は１２週間前）に、第２の治療法と同時に、又は第２の治療法の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後）で、本明細書で定義する高齢患者に対していつでも施すことができる。幾つかの態様では、１種以上の他の治療法は、従来の腫瘍治療、手術、化学療法、免疫療法、遺伝子療法、疼痛治療、抗発熱薬治療、呼吸を緩和又は補助する治療法、他の（能動的又は受動的な）ワクチン接種／免疫付与、抗ウイルス治療、抗菌治療、抗真菌治療、抗寄生虫治療、及び抗アレルギー治療等のための予防使用を含む。
特定の態様においては、治療は、５分間未満離して、３０分間未満離して、１時間離して、約１時間離して、約１時間〜約２時間離して、約２時間〜約３時間離して、約３時間〜約４時間離して、約４時間〜約５時間離して、約５時間〜約６時間離して、約６時間〜約７時間離して、約７時間〜約８時間離して、約８時間〜約９時間離して、約９時間〜約１０時間離して、約１０時間〜約１１時間離して、約１１時間〜約１２時間離して、約１２時間〜１８時間離して、１８時間〜２４時間離して、２４時間〜３６時間離して、３６時間〜４８時間離して、４８時間〜５２時間離して、５２時間〜６０時間離して、６０時間〜７２時間離して、７２時間〜８４時間離して、８４時間〜９６時間離して、９６時間〜１２０時間離して施されてもよい。特定の態様では、２種以上の治療法は、患者の同じ訪問の間に投与される。
本明細書で定義する少なくとも１つの抗原をコードするｍＲＮＡの典型的な用量は、これらに限定はされないが、患者当たり、約１０ｎｇ〜１ｇ、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、１μｇ〜１０μｇ、又は３０μｇ〜３００μｇのｍＲＮＡの範囲としてもよい。好ましくは、本発明のワクチンは、１回投与、２回投与、３回投与又は更に多くの投与を含むように、それに応じて処方される。
特定の態様によれば、本発明のワクチンは、単回用量として、高齢患者に投与してもよい。特定の態様において、本発明のワクチンは、第２の投与、任意的に更には第３、第４の（又はそれを超える）投与が後に続く単回用量として、高齢患者に投与してもよい。この態様によれば、本発明のワクチンの追加免疫接種は、第２（又は第３、第４等）の接種の後に、好ましくは以下に定義する特定の時間間隔で、高齢患者に投与してもよい。特定の態様においては、そのような本発明のワクチンの追加免疫接種は、本明細書で定義する本発明のワクチンに対して定義された追加の化合物又は成分を利用してもよい。幾つかの態様においては、同じ本発明のワクチンの投与及び追加免疫投与の少なくともいずれかを繰り返してもよく、そのような投与は、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、１０日間、１５日間、３０日間、４５日間、２ヶ月間、７５日間、例えば、１日間〜５日間、１日間〜１０日間、５日間〜１５日間、１０日間〜２０日間、１５日間〜２５日間、２０日間〜３０日間、２５日間〜３５日間、３０日間〜５０日間、４０日間〜６０日間、５０日間〜７０日間、１日間〜７５日間、又は１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、又は少なくとも６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３０ヶ月間、３６ヶ月間、１年間、２年間、３年間、５年間、１０年間、１５年間、２０年間、３０年間、４０年間、５０年間、６０年間、又はそれ以上離れてもよい。特定の態様においては、本発明のワクチンは、１年間に１回の単回用量として対象に投与してもよい。
特定の態様においては、本発明のワクチンは、秋又は冬において、即ち、各半球のインフルエンザの季節の前又はその間に、高齢患者に対して投与してもよい。一態様では、高齢患者は、第２の投与（必要な場合）をインフルエンザの季節のピークの前に付与することができるように、季節の序盤、例えば９月下旬又は１０月上旬において彼／彼女の第１の投与を施される。
特定の態様において、本発明のワクチンは、好ましくは、本明細書で定義する疾患の治療の少なくとも１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、１０日前、１５日前、３０日前、４５日前、２ヶ月前、７５日前、例えば、１日〜５日前、１日〜１０日前、５日〜１５日前、１０日〜２０日前、１５日〜２５日前、２０日〜３０日前、の２５日〜３５日前、３０日〜５０日前、４０日〜６０日前、５０日〜７０日前、１日〜７５日前、又は１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月前、４ヶ月前、５ヶ月前、又は少なくとも６ヶ月前、７ヶ月前、８ヶ月前、９ヶ月前、１０ヶ月前、１１ヶ月前、又は１２ヶ月前に、本明細書で定義する疾患の治療に先立って、高齢患者に対して少なくとも１回、好ましくは２回以上投与されてもよい。第２の又は更なる用量は、次いで、治療の前に、治療と同時に、又は治療の後に直接投与されてもよい。
更に、本発明の第１の実施形態に係り定義する疾患は、感染症、好ましくは（ウイルス性、細菌性又は原虫性）感染症、自己免疫疾患、アレルギー、アレルギー性疾患、又は癌又は腫瘍疾患から選択される任意の疾患である。
そのような疾患は、癌又は腫瘍疾患を含み、好ましくは、黒色腫、悪性黒色腫、結腸癌、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、腎癌、胃腸腫瘍、神経膠腫、前立腺腫瘍、膀胱癌、直腸腫瘍、胃癌、食道癌、膵臓癌、肝癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（＝乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ））、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝癌、様々なウイルス誘導腫瘍、例えば、パピローマウイルス誘発癌（例えば、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）＝子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ））、腺癌、ヘルペスウイルス誘発腫瘍（例えば、バーキットリンパ腫、ＥＢＶ誘発Ｂ細胞リンパ腫）、Ｂ型肝炎誘発腫瘍（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ−１誘発リンパ腫及びＨＴＬＶ−２誘発リンパ腫、聴神経腫、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（＝肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）＝気管支癌）、小細胞肺癌、咽頭癌、肛門癌、グリア芽腫、直腸癌、星状細胞腫、脳腫瘍、網膜芽細胞腫、基底細胞腫、脳転移、髄芽腫、膣癌、膵臓癌、精巣癌、ホジキン症候群、髄膜腫、シュネーベルガー疾患、脳下垂体腫瘍、菌状息肉腫、カルチノイド、神経線維腫症、棘細胞癌、バーキットリンパ腫、喉頭癌、腎癌、胸腺腫、子宮体部癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、尿道癌、ＣＵＰ症候群、頭部／頸部腫瘍、乏突起膠腫、外陰部癌、腸癌、結腸癌、食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（＝食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ））、疣病変、小腸の腫瘍、頭蓋咽頭腫、卵巣癌、生殖器腫瘍、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）（＝卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（＝膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ））、子宮内膜癌、肝臓転移、陰茎癌、舌癌、胆嚢癌、白血病、形質細胞腫、眼瞼腫瘍、及び前立腺癌（＝前立腺腫瘍）等から選択される。
一つの更なる特定の態様によれば、本明細書で定義する疾患は、感染症、好ましくは（ウイルス性、細菌性又は原虫性）感染症を含む。そのような感染症、好ましくはウイルス性、細菌性又は原虫性感染症は、典型的には、インフルエンザ、好ましくはＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、Ｃ型インフルエンザ又はトゴトウイルス、より好ましくは例えばヘマグルチニンサブタイプＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４又はＨ１５、及びノイラミニダーゼサブタイプＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８又はＮ９の少なくともいずれか、又は好ましくはインフルエンザＡサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ２Ｎ３、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ３、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ７Ｎ７又はＨ９Ｎ２等、又はそれ以上の組合せ、マラリア、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、黄熱病、エイズ、ライムボレリア症、リーシュマニア症、炭疽病、髄膜炎、尖圭コンジローム、中空疣贅、デング熱、三日熱、エボラウイルス、風邪、初夏髄膜脳炎（ＦＳＭＥ）、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、肝炎、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペスＩＩ型、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、ヘルペスウィルス８（ＨＨＶ−８；カポジ肉腫ヘルペスウィルス（ＫＳＨＶ））；ヒトパピローマウィルス感染症、日本脳炎、アレナウイルス関連疾患（ラッサ熱感染）、マールブルグウイルス、麻疹、口蹄疫、伝染性単核球症、（パイファー腺熱）、流行性耳下腺炎、ノーウォークウイルス感染症、天然痘、ポリオ（小児跛行）、仮性クループ、伝染性紅斑（第五病）、狂犬病、疣贅、西ナイル熱、水痘、及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）等のウイルス感染症、流産（前立腺炎）、炭疽病、虫垂炎、ボレリア症、ボツリヌス中毒症、カンピロバクター、クラミジア・トラコマチス（尿道の炎症、結膜炎）、コレラ、ジフテリア、鼠径肉芽腫（ｄｏｎａｖａｎｏｓｉｓ）、喉頭蓋炎、発疹チフス、ガス壊疽、淋病、野兎病、ヘリコバクターピロリ、百日咳、気候性横痃、骨髄炎、レジオネラ病、ハンセン病、リステリア症、肺炎、髄膜炎、細菌性髄膜炎、炭疽病、中耳炎、マイコプラズマ・ホミニス、新生児敗血症（絨毛羊膜炎）、ノマ病、パラチフス、ペスト、ライター症候群、ロッキー山紅斑熱、サルモネラパラチフス、サルモネラチフス、猩紅熱、梅毒、破傷風、トリッペル、ツツガムシ病、結核、チフス、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）（膣炎（ｃｏｌｐｉｔｉｓ））、及び軟性下疳等の細菌感染症、並びに、アメーバ症、住血吸虫症、シャーガス病、エキノコックス、裂頭条虫、魚の中毒（シガテラ中毒）、キツネ条虫、水虫、イヌ条虫、カンジダ症、酵母菌斑、疥癬、皮膚リーシュマニア症、ランブル鞭毛虫症（ジアルジア）、シラミ、マラリア、顕微鏡（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、オンコセルカ症（河川盲目症）、真菌性疾患、ウシ条虫、住血吸虫症、ブタ条虫、トキソプラズマ症、トリコモナス症、トリパノソーマ症（睡眠病）、内臓リーシュマニア症、おむつ（ｎａｐｐｙ）／おむつ（ｄｉａｐｅｒ）皮膚炎又は小型条虫等の寄生虫、原虫又は菌類によって引き起こされる感染症から選択される。
別の特定の態様によれば、本明細書で定義する疾患は、以下に定義するような自己免疫疾患を含む。自己免疫疾患は、各疾患の主要な臨床病理学的特徴に応じて、全身性及び臓器特異的又は局所的な自己免疫疾患に大別することができる。自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ及び多発性筋炎を含む全身性症候群、又は内分泌学的（Ｉ型糖尿病（糖尿病１型）、橋本甲状腺炎、アジソン病等）、皮膚性（尋常性天疱瘡）、血液学的（自己免疫性溶血性貧血）及び神経系（多発性硬化症）であってもよいの局所性症候群のカテゴリに分けられてもよく、或いは、実質的に任意の体組織の限局性の塊を含むことができる。治療する自己免疫疾患は、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ、糖尿病、Ｉ型糖尿病（糖尿病の１型）、慢性多発性関節炎、バセドウ病、慢性肝炎、潰瘍性大腸炎、Ｉ型アレルギー疾患、ＩＩ型アレルギー疾患、ＩＩＩ型アレルギー疾患、ＩＶ型アレルギー疾患、線維筋痛、脱毛、ベヒテレフ病、クローン病、重症筋無力症、神経皮膚炎、リウマチ性多発筋痛、全身性進行性硬化症（ＰＳＳ）、ライター症候群、リウマチ性関節炎、乾癬及び血管炎等の自己免疫形、又はＩＩ型糖尿病等の、Ｉ型自己免疫疾患、ＩＩ型自己免疫疾患ＩＩＩ型自己免疫疾患、又はＩＶ型自己免疫疾患からなる群から選択され得る。免疫システムが自己抗原に対する免疫反応を誘発する理由に関する正確な様式はこれまで解明されていないが、病因に関しては幾つかの調査結果がある。従って、自己反応は、Ｔ細胞バイパスに起因し得る。正常な免疫系は、Ｔ細胞によるＢ細胞の活性化を、前者が大量の抗体を産生する前に必要とする。非特異的な方法でＴ細胞受容体のβ−サブユニットに直接結合することにより、Ｂ細胞、又は更にＴ細胞のポリクローナル活性化を開始することが可能な超抗原を産生する生物による感染等、Ｔ細胞のこの要件は、珍しい例では、バイパスされ得る。別の説明では、外来性抗原が特定の宿主抗原と構造的類似性を共有することがあり、従って、この抗原に対して生産される（自己抗原を模倣している）任意の抗体もまた、理論的には、ホスト抗原に結合して免疫応答を増幅するという、「分子模倣」からの自己免疫疾患を推定している。分子模倣に基づく自己免疫疾患は、種々のウイルス抗原及び細菌抗原に関わる当業者に知られている。分子擬態の最も際立った形は、グループＡのβ型溶血連鎖球菌において観察され、ヒトの心筋と抗原を共有し、リウマチ熱の心臓の原因となっている。
従って、１つの更なる特定の態様によれば、本明細書で定義する疾患は、アレルギー又はアレルギー性疾患、即ちアレルギーに関連する疾患を含む。アレルギーは、典型的には、本明細書で定義するアレルギー抗原等の特定の外来の抗原又はアレルゲンへの異常な獲得免疫過敏症を伴う状態である。そのようなアレルギー抗原又はアレルゲンは、例えば、動物、植物、菌類、細菌等の異なる供給源に由来する抗原である本明細書で定義するアレルギー抗原から選択されてもよい。これに関連するアレルゲンとしては、例えば、鱗屑、草、花粉、カビ、薬物、又は多数の環境要因等が挙げられる。アレルギーは、通常、これらの抗原又はアレルゲンに対する局所性又は全身性の炎症反応を引き起こし、これらのアレルゲンに対する体内の免疫力をもたらす。理論に縛られることなく、幾つかの異なる病気のメカニズムは、アレルギーの発症に関与すると考えられている。Ｐ． Ｇｅｌｌ及びＲ． Ｃｏｏｍｂｓによる分類体系によれば、単語「アレルギー」は、古典的ＩｇＥメカニズムによって引き起こされるＩ型の過敏症に制限される。Ｉ型過敏症は、鼻水としての良性の症状から生命を脅かすアナフィラキシーショック及び死の原因となる全身炎症反応の原因となるＩｇＥ抗体による肥満細胞及び好塩基球の過剰な活性化によって特徴付けられる。よく知られている種類のアレルギーとしては、これらに限定はされないが、喘息、アレルギー性喘息（鼻粘膜の腫れをもたらす）、アレルギー性結膜炎（結膜の発赤及び痒みをもたらす）、アレルギー性鼻炎（「花粉症」）、アナフィラキシー、血管性浮腫、アトピー、アトピー性皮膚炎（湿疹）、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんましん（ｈｉｖｅｓ））、好酸球増加、呼吸器のアレルギー、虫刺されに対するアレルギー、皮膚アレルギー（湿疹、じんましん（蕁麻疹）及び（接触性）皮膚炎等の様々な発疹をもたらす、又は含む）、食品アレルギー、及び薬に対するアレルギー等が挙げられる。そのようなアレルギー性の障害又は疾患の治療は、好ましくは特異的免疫応答を引き起こす免疫反応を脱感作することにより、発生し得る。そのような脱感作は、好ましくは、医薬組成物として処方される場合に、有効量の本明細書で定義する核酸によってコードされるアレルゲン又はアレルギー抗原を投与して僅かな免疫反応を誘導することにより行うことができる。アレルゲン又はアレルギー抗原の量は、治療する患者の免疫系が特定の量のアレルゲン又はアレルギー抗原を許容するまで、後続の投与で段階的に上昇させてもよい。
本発明に関連する疾患はまた、例えば、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、胎児赤芽球症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、及び重症筋無力症等を含むＩＩ型過敏反応（細胞傷害性、抗体依存性）；例えば、血清病、アルサス反応、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等を含むＩＩＩ型過敏反応（免疫複合体病）；例えば、接触皮膚炎、ツベルクリン反応、慢性移植片拒絶反応、及び多発性硬化症等を含むＩＶ型過敏反応（遅延型過敏症（ＤＴＨ）、細胞性免疫記憶応答、抗体非依存）；並びに、例えば、グレーブス病、及び重症筋無力症等を含むＶ型過敏反応（受容体媒介性自己免疫疾患）を含む。
更に好ましい実施形態においては、本発明のワクチンは、キットとして、好ましくは部品のキットとして処方されてもよい。従って、本発明はまた、本発明のワクチンの成分を単独で、又は上記で定義する他の成分と組み合わせて、及び任意的に本発明のワクチンの投与及び用量に関する情報とともに技術的指示を含むキット、特に部品のキットを提供する。本発明のワクチンの成分は、単独で、又は上記で定義する更なる成分と組み合わせて、例えば、キットの一部における上記で定義する少なくとも１つの抗原をコードする各々の少なくとも１つのｍＲＮＡ、及び好ましくは、上記で定義する少なくとも１つの抗原をコードする各々の少なくとも１つのｍＲＮＡに混合されるか又はキットの更なる部分に分かれた更なる成分等、キットの一部又はキットの異なる部分としてキット中に含まれていてもよい。そのようなキット、好ましくは部品のキットは、例えば、上述の適用又は用途のいずれかに適用することができる。
本発明においては、特に明記していない場合、代替例及び実施形態の異なる特徴は、好適な場合は互いに組み合わせてもよい。更に、具体的に言及されていない場合は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」との用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を意味するものとは解釈されない。しかしながら、本発明に関連して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」との用語は、好適な場合には、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」との用語で置換されてもよい。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願は、各々の個別の刊行物、又は特許出願が、具体的にかつ単独で参照することにより援用されるように、参照することにより本明細書中に援用される。前述の本発明は、明確な理解のために例示及び例としてある程度詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することのない特定の変更及び修正が行われ得ることが、本発明の教示に照らして当業者にとって容易に明らかであろう。
以下の図面は、本発明を更に説明することを意図している。これらは、本発明の主題をそれらに限定することを意図するものではない。
図１Ａは、１８月齢又は８週齢のマウスのワクチン接種の結果を示す図である。マウスは、ＰＲ８ Ｈ１ ＨＡ（インフルエンザウイルスＡ／プエルトリコ／８／１９３４のヘマグルチニン）をコードするｍＲＮＡ８０μｇ、又は対照群としてニワトリオボアルブミンをコードするｍＲＮＡ（対照群のｍＲＮＡ）で２回皮内接種した。注射は、７日間間隔で行った。最後のワクチン接種から５週間後、マウスを１０倍致死量のＰＲ８ウィルス（１０ ＬＤ５０）に曝露した。マウスの体重を２週間に渡って制御し、元の重量の２５％以上が失われたときにマウスを屠殺した。図１Ａは、マウスの全体的な生存率を示す。 図１Ｂは、１８月齢又は８週齢のマウスのワクチン接種の結果を示す図である。マウスは、ＰＲ８ Ｈ１ ＨＡ（インフルエンザウイルスＡ／プエルトリコ／８／１９３４のヘマグルチニン）をコードするｍＲＮＡ８０μｇ、又は対照群としてニワトリオボアルブミンをコードするｍＲＮＡ（対照群のｍＲＮＡ）で２回皮内接種した。注射は、７日間間隔で行った。最後のワクチン接種から５週間後、マウスを１０倍致死量のＰＲ８ウィルス（１０ ＬＤ５０）に曝露した。マウスの体重を２週間に渡って制御し、元の重量の２５％以上が失われたときにマウスを屠殺した。図１Ｂは、マウスの体重を示す。 図１Ｃは、１８月齢又は８週齢のマウスのワクチン接種（図１Ａ、Ｂを参照）に使用した、ＰＲ８ Ｈ１ ＨＡ（インフルエンザウイルスＡ／プエルトリコ／８／１９３４のヘマグルチニン）（配列番号：３８４）（図２Ｃ）をコードするｍＲＮＡのコード配列を示す図である。 図１Ｄは、１８月齢又は８週齢のマウスのワクチン接種（図１Ａ、Ｂを参照）に使用した、対照群としてニワトリオボアルブミン（対照群のｍＲＮＡ）（配列番号：３８５）（図２Ｄ）をコードするｍＲＮＡのコード配列を示す図である。 図２Ａは、５２歳〜７４歳の前立腺腺癌と組織学的に確認された診断を有する３２名の患者のワクチン接種の結果を示す図である。これらの患者は、腫瘍抗原ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、及びＳＴＥＡＰ−１をコードするｍＲＮＡを合計１，２８０μｇ（１回の処置当たり）５回皮内接種した。注射は、３回目、４回目、及び５回目のワクチン接種血液サンプルを患者から回収し、腫瘍抗原ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、及びＳＴＥＡＰ−１に対する抗原特異的免疫応答の有無について分析した後、１週、３週、７週、１５週、及び２３．２週に行った。図から分かるように、７０歳より高齢の患者は、抗原特異的免疫応答の発生について、７０歳未満の患者と少なくとも同程度の効率を示す。 図２Ｂは、ＥＬＩＳＰＯＴ、テトラマー染色、細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）又はＥＬＩＳＡで特異的免疫応答が検出された抗原を、本研究の患者それぞれについて示した図である。 図２Ｃは、５２歳〜７４歳の前立腺腺癌と組織学的に確認された診断を有する３２名の患者のワクチン接種（図２Ａ、Ｂ参照）に用いたｍＲＮＡのコード配列のうち、腫瘍抗原ＰＳＡ（配列番号３８６）をコードする配列を示す。 図２Ｄは、５２歳〜７４歳の前立腺腺癌と組織学的に確認された診断を有する３２名の患者のワクチン接種（図２Ａ、Ｂ参照）に用いたｍＲＮＡのコード配列のうち、腫瘍抗原ＰＳＭＡ（配列番号３８７）をコードする配列を示す。 図２Ｅは、５２歳〜７４歳の前立腺腺癌と組織学的に確認された診断を有する３２名の患者のワクチン接種（図２Ａ、Ｂ参照）に用いたｍＲＮＡのコード配列のうち、腫瘍抗原ＰＳＣＡ（配列番号３８８）をコードする配列を示す。 図２Ｆは、５２歳〜７４歳の前立腺腺癌と組織学的に確認された診断を有する３２名の患者のワクチン接種（図２Ａ、Ｂ参照）に用いたｍＲＮＡのコード配列のうち、腫瘍抗原ＳＴＥＡＰ−１（配列番号３８９）をコードする配列を示す。
以下実施例は、本発明を更に説明することを意図している。これらは、本発明の主題をそれらに限定することを意図するものではない。
実施例１−ｍＲＮＡ構築物の調製
本実施例のために、ＰＲ８ Ｈ１ ＨＡ（インフルエンザウイルスＡ／プエルトリコ／８／１９３４のヘマグルチニン）（配列番号：３８４）、及び対照群としてのニワトリオボアルブミン（対照群のｍＲＮＡ）（配列番号：３８５）をそれぞれコードするＤＮＡ配列を調製し、後続のインビボの転写反応に使用した。
第１の調製では、ＰＲ８ Ｈ１ ＨＡと称するＤＮＡ配列（インフルエンザウイルスＡ／プエルトリコ／８／１９３４のヘマグルチニン）（配列番号：３８４）（図１Ｃを参照）は、より良好なコドン使用及び安定化のためにＧＣ−最適化された配列を導入することによりＤＮＡ配列をコードする野生型のヘマグルチニンを修飾することによって調製した。配列番号：３８４（図１Ｃを参照）において、対応するｍＲＮＡの配列を示す。該配列を、更にｐＣＶ１９ベクターに導入し、α−グロビン−３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ（変異α−グロビン−３’−ＵＴＲ））由来の安定化配列、３’末端における一続きの７０×アデノシン（ポリＡテイル）、及び３’末端における一続きの３０×シトシン（ポリＣ−テイル）を含むように修飾した。最終的なＤＮＡ構築物の配列を、「ＰＲ８ ＨＡ Ｈ１」と称した。
第２の調製では、対照群としてのニワトリオボアルブミンと称するＤＮＡ配列（対照群のｍＲＮＡ）（配列番号：３８５）（図１Ｄを参照）は、より良好なコドン使用及び安定化のためにＧＣ−最適化された配列を導入することによりＤＮＡ配列をコードする野生型のニワトリオボアルブミンンを修飾することによって調製した。配列番号：３８５（図１Ｄを参照）において、対応するｍＲＮＡの配列を示す。該配列を、更にｐＣＶ１９ベクターに導入し、α−グロビン−３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ（変異α−グロビン−３’−ＵＴＲ））由来の安定化配列、３’末端における一続きの７０×アデノシン（ポリＡテイル）、及び３’末端における一続きの３０×シトシン（ポリＣ−テイル）を含むように修飾した。最終的なＤＮＡ構築物の配列を、「ニワトリオボアルブミン」と称した。
同様にして、腫瘍抗原ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、及びＳＴＥＡＰ−１をコードするＤＮＡプラスミドを調製した。配列番号３８６、３８７、３８８、及び３８９に対応するｍＲＮＡの配列を示す（図２Ｃ〜Ｆも参照されたい）。
更なる工程において、上記で調製した各ＤＮＡプラスミドを、Ｔ７−ポリメラーゼを用いてインビトロでｍＲＮＡに転写した。その後、得られたｍＲＮＡをＰｕｒｅＭｅｓｓｅｎｇｅｒ（登録商標）（ＣｕｒｅＶａｃ、テュービンゲン、ドイツ）を用いて精製した。
本明細書で使用する得られた全てのｍＲＮＡは更に、使用前にプロタミンと複合体を形成した。該ＲＮＡ複合体は、遊離ｍＲＮＡ５０％と、複合体をプロタミンと形成したｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ：プロタミン＝２：１（重量比））５０％との混合物からなる。まず、ｍＲＮＡは、プロタミン−乳酸リンゲル液をゆっくりとｍＲＮＡへ添加することにより、プロタミンと複合化した。複合体が安定して生成するとすぐに、遊離ｍＲＮＡを添加し、手短に撹拌し、乳酸リンゲル液でワクチンの最終濃度を調節した。
実施例２−１８月齢又は８週齢マウスのワクチン接種
この実験では、１８月齢又は８週齢のマウスを、ＰＲ８ Ｈ１ ＨＡ（インフルエンザウイルスＡ／プエルトリコ／８／１９３４のヘマグルチニン、図１Ｃ）をコードする８０μｇのｍＲＮＡか、又は対照群としてのニワトリオボアルブミン（対照群のｍＲＮＡ、図１Ｄ）コードするｍＲＮＡで二回皮内接種した。注射は、７日間間隔で行った。最後のワクチン接種の５週間後、マウスを１０倍致死量のＰＲ８ウィルス（１０ ＬＤ５０）に曝露した。マウスの体重を２週間に渡って制御し、元の重量の２５％以上が失われたときにマウスを屠殺した。その結果を、図１Ａ及び図１Ｂに示す。図１Ａは、マウスの全体的な生存率を示す。図１Ｂは、マウスの体重を示す。図１Ａから分かるように、ＰＲ８ Ｈ１ヘマグルチニンをコードするｍＲＮＡでワクチン接種を受けたマウスは、対照群ｍＲＮＡのみでのインフルエンザ曝露感染（全てのマウスが、ニワトリオボアルブミンをコードする対照群ｍＲＮＡを８週で接種した場合には、対照群ｍＲＮＡでのワクチン接種の後、約７日で死亡し、１８ヶ月でワクチン接種を行った場合は、対照群ｍＲＮＡでのワクチン接種の後、約９日で死亡した）に対して有意に優れた生存率を示した（全てのマウスが生存）。
実施例３−ヒト前立腺がん患者のワクチン接種
この実験においては、５２歳〜７４歳の前立腺腺癌と組織学的に確認された診断を有する３２名の患者を、腫瘍抗原ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、及びＳＴＥＡＰ−１をコードするｍＲＮＡを合計１，２８０μｇ（１回の処置当たり）５回皮内接種した。注射は、３回目、４回目、及び５回目のワクチン接種血液サンプルを患者から回収し、腫瘍抗原ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、及びＳＴＥＡＰ−１に対する抗原特異的免疫応答の有無について分析した後、１週、３週、７週、１５週、及び２３．２２週に行った。その結果を図２Ａ及び２Ｂに示す。図２Ａから分かるように、７０歳より高齢の患者は、抗原特異的免疫応答の発生について、７０歳未満の患者と少なくとも同程度の効率を示す。図２Ｂに、ＥＬＩＳＰＯＴ、テトラマー染色、細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）又はＥＬＩＳＡで特異的免疫応答が検出された抗原を、本研究の患者それぞれについて示す。

Claims (16)

  1. 少なくとも５０歳の年齢を示す高齢患者における疾患の予防及び治療の少なくともいずれかにおける使用のための、少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを含むワクチンであって、前記治療が、前記高齢患者のワクチン接種を含み、前記高齢患者における免疫応答を誘発することを特徴とするワクチン（ただし、前記疾患が腎細胞がんである場合を除く）。
  2. 高齢患者における免疫応答の誘発が、Ｔｈ１免疫応答を誘発することを含む請求項１に記載の使用のためのワクチン。
  3. 高齢患者が、１）男性又は女性である、又は、２）少なくとも５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、又はそれ以上の年齢を示す、或いは１）及び２）の両方である請求項１又は２に記載の使用のためのワクチン。
  4. 疾患が、感染症、ウイルス性感染症、細菌性感染症又は原虫性感染症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー性疾患、及び癌又は腫瘍疾患から選択される請求項１から３のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  5. 抗原が、タンパク質抗原及びペプチド抗原、腫瘍抗原、自己抗原（ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎ）又は自己抗原（ａｕｔｏ−ａｎｔｉｇｅｎ）、自己免疫自己抗原、病原性抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、原生生物抗原、動物抗原、並びにアレルギー抗原から選択される請求項１から４のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  6. ワクチンが、非経口で、経口で、経鼻で、経肺で、吸入で、局所的に、経直腸的に、口腔的に、経膣的に、又は埋込み型容器を介して投与される請求項１から５のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  7. 少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡが、そのネイキッドの形態で投与されるか、又はカチオン性又はポリカチオン性の化合物と伴うか又は複合体化される請求項１から６のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  8. 少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡが、以下の合計式（Ｉ）を有する以下のオリゴペプチドから選択されるか、繰り返し単位として以下の下位式（Ｉａ）を有するオリゴペプチドを含むジスルフィド架橋したカチオン成分から選択されるか、又は繰り返し単位として以下の下位式（Ｉｂ）を有するオリゴペプチドを含むジスルフィド架橋したカチオン成分から選択されるジスルフィド架橋したカチオン性成分によって形成されるポリマー担体と複合体を形成しており、
    ｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝ 式（Ｉ）
    ここで、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝３〜１００であり、ｌ、ｍ、ｎ又はｏは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０、８１〜９０及び９１〜１００から選択される任意の数であり（但し、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）及びＯｒｎ（オルニチン）の総含有量が式（Ｖ）のオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも１０％を占める）、Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ又はＯｒｎを除くネイティブの（天然の）又は非ネイティブのアミノ酸から選択され、ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０及び８１〜９０から選択される任意の数であり（但し、Ｘａａの総含有量が式（Ｉ）のオリゴペプチドの全アミノ酸の９０％を超えない）、
    ｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ’）ｘ；（Ｃｙｓ）ｙ｝ 式（Ｉａ）
    ここで、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；及びｘは、式（Ｉ）に対して上記で定義したものであり、Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓを除くネイティブの（天然の）又は非ネイティブのアミノ酸から選択され、ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０及び８１〜９０から選択される任意の数であり（但し、Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）及びＯｒｎ（オルニチン）の総含有量がオリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも１０％を占める）、
    Ｃｙｓ１｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝Ｃｙｓ２ 式（Ｉｂ）
    ここで、式（Ｉｂ）中の成分｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝（式（Ｉ））は、本明細書中で定義するものであり、下位式（Ｉｂ）の中核部を形成し、Ｃｙｓ１及びＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘの近位又は末端にあるシステインである、
    請求項１から６のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  9. 少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡが、一般式（ＶＩ）で表されるポリマー担体と複合体を形成しており、
    Ｌ−Ｐ１−Ｓ−［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ｎ−Ｓ−Ｐ３−Ｌ 一般式（ＶＩ）
    ここで、
    Ｐ１及びＰ３は、互いに異なるか又は同一であり、直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖を表し、各々のＰ１及びＰ３は、成分Ｐ２との縮合によりジスルフィド結合を形成可能な、少なくとも１つの−ＳＨ部分を提示し、前記直鎖状又は分枝状の親水性ポリマー鎖は、互いに独立して、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキルＬ−アスパラギン）、ポリ（２−（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン）、ヒドロキシエチルデンプン、又はポリ（ヒドロキシアルキルＬ−グルタミン）から選択され、ここで、前記親水性ポリマー鎖は、１ｋＤａ〜１００ｋＤａの分子量を示し、
    Ｐ２は、３〜１００アミノ酸長を有するカチオン性又はポリカチオン性のペプチド又はタンパク質であるか、又は、Ｐ２は、０．５ｋＤａ〜３０ｋＤａの分子量を有するカチオン性又はポリカチオン性のポリマーであり、各Ｐ２は、更なる成分Ｐ２、又は成分Ｐ１及び成分Ｐ３の少なくともいずれかとの縮合によりジスルフィド結合を形成可能な少なくとも２つの−ＳＨ部分を提示し、
    −Ｓ−Ｓ−は、（可逆の）ジスルフィド結合であり、
    Ｌは、存在してもしなくてもよい任意的なリガンドであり、互いに独立して、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核酸局在化シグナル又は核酸局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、ＴＡＴ、ＫＡＬＡ、受容体のリガンド、サイトカイン、ホルモン、成長因子、小分子、炭水化物、マンノース、ガラクトース、合成リガンド、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤又はアンタゴニスト、又はＲＧＤペプチド模倣薬類似体から選択され、
    ｎは、１〜５０の範囲から選択される整数である、
    請求項１から６のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  10. ｎが、１、２、３、４又は５〜１０の範囲から選択される整数である請求項９に記載の使用のためのワクチン。
  11. 少なくとも１つの抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡが、式（ＶＩａ）で表されるポリマー担体と複合体を形成しており、
    Ｌ−Ｐ１−Ｓ−｛［Ｓ−Ｐ２−Ｓ］ａ［Ｓ−（ＡＡ）ｘ−Ｓ］ｂ｝−Ｓ−Ｐ３−Ｌ 式（ＶＩａ）
    ここで、Ｓ、Ｌ、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は、式（ＶＩ）に対して上記で定義したものであり、
    ａ及びｂは、整数であり、ここで、ａ＋ｂ＝ｎであり、ｎは式（ＶＩ）に対して上記で定義したものであり、
    ｘは、約１〜１００の範囲から選択される整数であり、
    （ＡＡ）は、芳香族、親水性、親油性、又は弱塩基性のアミノ酸又はペプチドから選択されるか、シグナルペプチド又はシグナル配列、局在化シグナル又は局在化配列、核酸局在化シグナル又は核酸局在化配列（ＮＬＳ）、抗体、又は細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）であるか、抗原由来、腫瘍抗原由来、病原性抗原由来、動物抗原由来、ウイルス抗原由来、原生動物抗原由来、細菌抗原由来、アレルギー性抗原由来、自己免疫抗原由来、アレルゲン由来、抗体由来、免疫刺激性のタンパク質又はペプチド由来、又は抗原特異的Ｔ細胞受容体由来の治療効果のあるタンパク質又はペプチドから選択される、
    請求項９から１０のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  12. ワクチンが、ａ）カチオン性又はポリカチオン性の化合物、及び請求項７又は８のいずれかに従って定義するポリマー担体の少なくともいずれかと複合体を形成した少なくとも１つの（ｍ）ＲＮＡを含む、又はこれらからなるアジュバント成分と、ｂ）請求項１及び５のいずれかに従って定義する抗原をコードする少なくとも１つの遊離ｍＲＮＡと、を含むように製剤化される請求項１から１１のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  13. （ｍ）ＲＮＡが、請求項１から５のいずれかに従って定義するｍＲＮＡ、免疫刺激性核酸、ＣｐＧ核酸、ＣｐＧ−ＲＮＡ、ＣｐＧ−ＤＮＡ、又は免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）である請求項１２に記載の使用のためのワクチン。
  14. ワクチンが、薬学的に許容される担体及び賦形剤の少なくともいずれかを更に含む請求項１から１３のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  15. ワクチンが、リポ多糖、ＴＮＦ−α、ＣＤ４０リガンド、又は、サイトカイン、モノカイン、リンホカイン、インターロイキン又はケモカイン、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−β、ＴＮＦ−α、成長因子、及びｈＧＨ、ヒトのトール様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９又はＴＬＲ１０のリガンド、マウスのトール様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２又はＴＬＲ１３のリガンド、ＮＯＤ様受容体のリガンド、ＲＩＧ−Ｉ様受容体のリガンド、免疫刺激性核酸、免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、ＣｐＧ−ＤＮＡ、抗菌剤、又は抗ウイルス剤から選択される補助物質又はアジュバントの少なくとも１種を更に含む請求項１から１４のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
  16. 請求項１から１５のいずれかに従って定義するワクチンを含むキットであって、少なくとも１つの抗原をコードする各ｍＲＮＡが、キットの別の部分に設けられていることを特徴とするキット。
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