JP2017060535A - シンドビスウイルスエンベロープ糖タンパク質により偽型化したレンチウイルスベクター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】シンドビスウイルスE2糖タンパク質変異体と、関心の配列を含むレンチウイルスベクターゲノムとを含むレンチウイルスベクター粒子が提供される。レンチウイルスベクター粒子は、(a)シンドビスウイルスE2糖タンパク質変異体を含むエンベロープ、および(b)関心の配列を含むレンチウイルスベクターゲノムを含み、本E2糖タンパク質変異体は、レンチウイルスベクター粒子による樹状細胞の感染を促進し、本E2糖タンパク質変異体は、参照配列(HR株)と比較して、ヘパラン硫酸への結合が減少している。
【選択図】図2
Description
SVGmu偽型ウイルス粒子は、DC−SIGN抗原を発現する細胞を選択的に形質導入することができるが、このシステムのいくつかの点は、治療用途に適切でない。例えば、E3/E2融合タンパク質は、インフルエンザヘマグルチニンの抗原エピトープを示し、ウイルスゲノムは、宿主染色体に組み込まれ、有害な宿主遺伝子を活性化することができ、本発明者らは、ウイルスの力価が、VSV−Gエンベロープで偽型化した粒子の力価と比較して低いことを発見した。重要なことに、E2糖タンパク質からのE3の適切な処理を回避する変異(いわゆる「pE2変異体」)を有する、シンドビスウイルス株、例えば、SVGmuは、許容細胞株において成長不良であり、マウスの病原性を深刻に減衰させる。
(発明の概要)
本特許出願は、関心の配列を有するゲノムとアルボウイルスの糖タンパク質を含むエンベロープとを含む、偽型レンチウイルスベクターを対象とする。アルボウイルス糖タンパク質は、シンドビスウイルス、デングウイルス、およびベネズエラウマ脳炎ウイルスに由来し得る。特に、糖タンパク質がシンドビスウイルスからのE2タンパク質である場合、E2タンパク質は、配列番号1と比較して、残基160において少なくとも1つのアミノ酸変更を有する。アミノ酸変更は、欠失であるか、またはグルタミン酸以外のアミノ酸であることができる。E2糖タンパク質は、あるいは配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異タンパク質であり得、欠失またはグルタミン酸以外のアミノ酸のいずれかである、残基160の変更も有することができる。糖タンパク質は、樹状細胞の感染を促進する。すべての場合において、E2糖タンパク質は、シンドビスウイルスE3との融合タンパク質の一部ではない。一部の実施形態において、E2糖タンパク質または変異体は、DC−SIGNを結合する。レンチウイルスベクターは、関心の配列を含むレンチウイルスゲノムも含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(a)160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である配列番号1のシンドビスウイルスE2糖タンパク質、または樹状細胞に感染することができ、160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である、配列番号1に対して少なくとも80%の同一性を有するその配列番号1の変異体を含むエンベロープであって、E2は、シンドビスウイルスE3との融合タンパク質の一部ではない、エンベロープと、
(b)関心の配列を含む、レンチウイルスベクターゲノムと、
を含む、レンチウイルスベクター粒子。
(項目2)
前記E2糖タンパク質または変異体は、DC−SIGNに結合する、項目1に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目3)
前記160Xは、存在しないか、またはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、もしくはイソロイシンであり、例えば、グリシン、バリン、ロイシン、またはイソロイシンから選択される、項目1または項目2に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目4)
160Xは、グリシンである、項目1または項目2に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目5)
前記E2糖タンパク質変異体は、その正味正電荷を低減するように変更された少なくとも1つのアミノ酸を有する、項目1、2、3、または4に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目6)
前記変更されたアミノ酸は、配列番号1のリシン70、リシン76、またはリシン159から成る群から選択され、置換がグルタミン酸またはアスパラギン酸から随意に独立して選択される、項目5に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目7)
前記E2変異体配列は、配列番号2、3、または4であり(変異体1、2、および3)、1つ以上のさらなる置換、挿入、または欠失を随意に含む、項目1、2、3、4、5、または6に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目8)
配列番号1の残基71〜75の配列が未変化である変異体か、または前記変異体がDCに感染する能力に影響しないが、この領域内のアミノ酸の数を変更しない、1つもしくは2つの置換を有する変異体である、項目1、2、3、4、5、6、または7に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目9)
前記関心の配列は、腫瘍特異的抗原またはウイルス由来抗原、例えば、HIVもしくはSIV抗原をコードする、前記項目のいずれかに記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目10)
前記粒子は、少なくとも105/mLのIUを有する、前記項目のいずれかに記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目11)
シンドビスウイルスE2糖タンパク質変異体を含むエンベロープ内に偽型化されたレンチウイルスベクターゲノムであって、前記ゲノムは、関心の配列を含み、
前記E2糖タンパク質変異体は、前記レンチウイルスベクター粒子による樹状細胞の感染を促進し、前記E2糖タンパク質変異体は、上記項目1〜10のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を有する、レンチウイルスベクターゲノム。
(項目12)
偽型レンチウイルスベクター粒子を産生するためのレンチウイルスベクターパッケージ化システムであって、
(i)160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である配列番号1のシンドビスE2糖タンパク質、または配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有し、160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である、樹状細胞に感染することができるその変異体をコードする、第1の核酸分子と、
(ii)gagタンパク質およびpolタンパク質をコードする、第2の核酸分子と、
(iii)revをコードする、第3の核酸分子と、
(iv)関心の配列を含む、レンチウイルスベクターゲノムと、
を含む、パッケージ化システム。
(項目13)
前記E2糖タンパク質は、上記項目1〜9のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を有する、項目12に記載のパッケージ化システム。
(項目14)
前記polタンパク質は、非機能的インテグラーゼを有する、項目12または13に記載のパッケージ化システム。
(項目15)
前記非機能的インテグラーゼは、D64V変異を有する、項目14に記載のパッケージ化システム。
(項目16)
前記第4の核酸分子は、非組み込みレンチウイルスゲノムである、項目12、13、14、または15に記載のパッケージ化システム。
(項目17)
前記レンチウイルスベクター粒子は、少なくとも105IU/mLのタイターに産生される、項目12、13、14、15、または16に記載のパッケージ化システム。
(項目18)
項目12、13、14、15、16、または17のいずれか1項に記載の第1および第4の核酸分子でトランスフェクトされた細胞。
(項目19)
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10のいずれか1項に記載のタンパク質、または随意にシンドビスE3/E2/6K/E1ポリタンパク質の形態であるE3/E2糖タンパク質、または前記E3配列が、配列番号20の残基1〜65に対応する、E3/E2糖タンパク質、または配列番号20の残基1〜65に対して少なくとも80%の同一性を有するその変異体をコードする単離核酸分子であって、残基62〜65がRSKRであり(配列番号27)、前記変異体は、偽型ウイルスエンベロープに組み込まれることができ、随意にさらに、E2ポリタンパク質の残基1はSerである、単離核酸分子。
(項目20)
項目19に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
(項目21)
項目20に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
(項目22)
細胞において、
(i)160Xがグルタミン酸以外である配列番号1のシンドビスウイルスE2糖タンパク質、または配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有し、160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である、樹状細胞に感染することができるその変異体をコードする、第1の核酸分子と、
(ii)第2の核酸分子であって、転写されることができ、前記転写物が偽型レンチウイルスベクター粒子へと構築される、第2の核酸分子と、
を発現させることを含む、項目1〜11のいずれか1項に記載のレンチウイルスベクター粒子を作製する方法。
(項目23)
ヒトまたは動物被検体の治療方法において使用するための、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11のいずれか1項に記載のレンチウイルスベクター粒子。
(項目24)
レンチウイルスベクター粒子をインビトロで細胞に送達する方法であって、前記細胞を、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11のいずれか1項に記載のレンチウイルスベクター粒子と混合することを含む、方法。
(項目25)
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11のいずれか1項に記載のレンチウイルスベクター粒子、および薬学的に許容される賦形剤を含む、治療または予防ワクチン。
節足動物媒介性ウイルス(アルボウイルス)は、蚊等の感染した節足動物ベクターによって、ヒト、ウマ、またはトリ等の宿主に伝播するウイルスである。アルボウイルスは、正極性の一本鎖RNAゲノムと、糖タンパク質含有エンベロープとを有する、アルファウイルスおよびフラビウイルスを含む、ウイルスの亜科にさらに分割される。例えば、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、および西ナイルウイルスは、フラビウイルス科に属し、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、およびベネズエラウマ脳炎ウイルスは、アルファウイルス科の成員である(Wang et al.J.Virol.66,4992(1992))。シンドビスウイルスのエンベロープは、2つの膜貫通糖タンパク質を含み(Mukhopadhyay et al.Nature Rev.Microbio.3,13(2005))、E1は、融合に関与すると考えられ、E2は、細胞結合に関与すると考えられる。シンドビスウイルスエンベロープ糖タンパク質は、オンコレトロウイルスおよびレンチウイルスを含む、他のレトロウイルスを偽型化することが知られている。
Virol 74,11849,2000を参照)。残基160の欠失または残基160の置換等の変更は、ある変異体において認められる。特定の変異体では、非荷電アミノ酸がGluに置換され、他の変異体では、非酸性アミノ酸がGluに置換される。通常、Glu160は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、またはイソロイシンを含む、小アミノ酸または脂肪族アミノ酸の1つと置換される。
B.レンチウイルスベクターゲノム
ウイルスベクター粒子は、関心の配列を含むゲノムを含む。他の配列は、ゲノムがウイルス粒子にパッケージ化されるのを可能にする配列、および標的細胞の形質導入に続いて関心の配列の発現を促進する配列等を含んでもよい。ゲノムは、多量の適切な入手できるレンチウイルスゲノム系ベクターのいずれかに由来し得、ヒト遺伝子治療施用に対して識別されるもの、例えば、PfeiferおよびVermaによって説明されるものを含む(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Annu.Rev.Genomics
Hum.Genet.2:177−211,2001)。簡潔性の目的で、ゲノムは、「ウイルスベクターゲノム」または「ベクターゲノム」とも呼ばれる。
1.骨格
適切なレンチウイルスベクターゲノムは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1)、HIV−2、フェリン免疫不全ウイルス(FIV)、ウマ伝染性貧血ウイルス、サル免疫不全ウイルス(SIV)、およびマエディ/ビスナウイルスに基づくものを含む。レンチウイルスの望ましい特性は、それらが分裂および非分裂細胞の両方に感染することができることであり、標的細胞が分裂している(または標的細胞を刺激して分裂させる)必要はない。一般に、ゲノムおよびエンベロープ糖タンパク質は、得られるウイルスベクター粒子が偽型化されるように、異なるウイルスに基づく。望ましくは、ベクターゲノムの安全機能が組み込まれる。安全性機能は、自己不活性化LTRおよび非組み込みゲノムを含む。例示的ベクターは、実施例5および図5においてさらに論じられ、そのようなベクターは、関心の抗原の発現のために、本発明の実施形態において使用されてもよい。
2.調節要素
本明細書に論じられるように、ウイルスベクターゲノムは、標的細胞において発現することが望ましい、関心の配列を含む。通常、関心の配列は、5’LTRと3’LTR配列との間に位置付けられる。さらに、関心の配列は、好ましくは、他の遺伝要素、例えば、プロモーターまたはエンハンサーを含む、転写調節配列と機能的な関係にあり、特定の方法で関心の配列の発現を調節する。ある例において、有用な転写調節配列は、活性に関して、一時的かつ空間的に高度に調節されるものである。成分の発現を調節するために使用され得る発現制御要素は、本技術分野において知られており、これらに限定されないが、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、分泌シグナル、エンハンサー、および他の調節要素を含む。
3.関心の配列の種類
関心の配列は、いかなる方法においても限定されず、当業者が標的細胞に組み込み、転写、および発現させることを望む、あらゆる核酸を含む。産生物は、タンパク質または核酸であり得る。関心の配列は、タンパク質またはsiRNA、ミクロRNA、相補領域が約20リボヌクレオチド長よりも大きい自己相補二本鎖RNA、またはメッセージRNAに相補的なRNAを含む、核酸分子をコードすることができ、メッセージRNAに対するこの相補(アンチセンス)RNAの結合は、そのタンパク質に翻訳される能力を遮断する。一部の例において、関心の配列は、それに対する免疫反応が所望される抗原をコードすることができる。特に、腫瘍抗原およびHIV、HSV、HCV、HPV、マラリア、または結核等の病原体からの感染疾患抗原が望ましい。
4.ウイルス粒子の産生
本技術分野において既知の多様な方法のいずれかを使用して、そのゲノムがウイルスベクターゲノムのRNA複製を含む、感染性レンチウイルス粒子を産生してもよい。1つの方法において、ウイルスベクターゲノムは、ウイルスベクターゲノムから転写されるウイルスゲノムRNAをウイルス粒子にパッケージ化するために必要な成分のすべてを含有するパッケージ化細胞株に導入される。あるいは、ウイルスベクターゲノムは、1つ以上の関心の配列に加えて、ウイルス成分をコードする1つ以上の遺伝子含んでもよい。しかしながら、標的細胞におけるゲノムの複製を防ぐために、複製に必要な内因性ウイルス遺伝子は、通常、除去され、パッケージ化細胞株において別々に提供される。
C.ウイルスの送達
ウイルスは、ウイルスが、関心のポリヌクレオチドの送達が所望される、標的樹状細胞(DC)と接触するのを可能にする、あらゆる方法で、標的細胞に送達されてもよい。時によって、適切な量のウイルスが、例えば、身体への注入を通して、ヒトまたは他の動物に直接(インビボ)導入される。適切な動物には、限定されないが、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウサギ、ニワトリ、または他のトリが挙げられる。ウイルス粒子は、静脈内、皮内、皮下、結節内、腹腔内、または粘膜等の多数の経路によって注入されてもよい。ウイルスは、すべて参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,241,275号、第7,115,108号、第7,108,679号、第7,083,599号、第7,083,592号、第7,047,070号、第6,971,999号、第6,808,506号、第6,780,171号、第6,776,776号、第6,689,118号、第6,670,349号、第6,569,143号、第6,494,865号、第5,997,501号、第5,848,991号、第5,328,483号、第5,279,552号、第4,886,499号に開示されるデバイス等の皮下注入デバイスを使用して送達されてもよい。他の注入位置も適切であり、例えば、標的細胞を含む器官に直接注入される。例えば、リンパ節内注入、脾臓内注入、または骨髄内注入を使用して、ウイルスをリンパ節、脾臓、および骨髄にそれぞれ送達してもよい。特定の状況および標的細胞の性質に応じて、例えば、吸入、または上皮組織、例えば、眼、口、または皮膚の上皮組織との直接接触を含む、他の手段を通して導入を行うことができる。
D.治療的および予防的免疫付与
樹状細胞は、疾患または障害の予防または治療のための、本明細書に記載されるようなレンチウイルスベクター粒子、特に、患者における免疫反応の活性化が有益となるものに感染させてもよい。多くのそのような疾患は、よく知られている。例えば、本発明の方法による治療または予防の影響を受けやすい疾患または障害には、限定されないが、癌、自己免疫疾患、ならびにウイルス、細菌、真菌、および寄生感染を含む感染が挙げられる。他の方法において、疾患は、関心の配列を樹状細胞に送達するために、本明細書に記載されるウイルス粒子によって治療され、関心の配列の発現は、疾患特異的抗原を産生し、抗原特異的細胞免疫反応および体液性免疫反応の刺激をもたらす。一般に、関心の配列は、それに対して免疫反応が所望される抗原をコードするが、通常は、樹状細胞において発現されない。抗原は、樹状細胞によって発現および提示される。ウイルスベクターゲノムは、DC成熟因子をさらにコードしてもよい。
E1:A1はリン酸またはリン酸塩であり、A2は水素である。
E2:R1、R3、R5、およびR6は、C3−C21アルキルであり、R2およびR4は、C5−C23ヒドロカルビルである。
E3:R1、R3、R5、およびR6は、C5−C17アルキルであり、R2およびR4は、C7−C19ヒドロカルビルである。
E4:R1、R3、R5、およびR6は、C7−C15アルキルであり、R2およびR4は、C9−C17ヒドロカルビルである。
E5:R1、R3、R5、およびR6は、C9−C13アルキルであり、R2およびR4は、C11−C15ヒドロカルビルである。
E6:R1、R3、R5、およびR6は、C9−C15アルキルであり、R2およびR4は、C11−C17ヒドロカルビルである。
E7:R1、R3、R5、およびR6は、C7−C13アルキルであり、R2およびR4は、C9−C15ヒドロカルビルである。
E8:R1、R3、R5、およびR6は、C11−C20アルキルであり、R2およびR4は、C12−C20ヒドロカルビルである。
E9:R1、R3、R5、およびR6は、C11アルキルであり、R2およびR4は、C13ヒドロカルビルである。
E10:R1、R3、R5、およびR6は、ウンデシルであり、R2およびR4は、トリデシルである。
E.薬学的組成物およびキット
本明細書に提供されるウイルス、および1つ以上の成分を含有する、薬学的組成物およびキットもまた本明細書において考慮される。薬学的組成物は、本明細書に提供されるようなウイルスベクター粒子、および薬学的担体を含むことができる。キットには、本明細書に提供される薬学的組成物および/または組み合わせ、ならびに1つ以上の成分、例えば、使用に関する説明書、化合物を被検体に投与するためのデバイスを含むことができる。
シンドビスウイルスエンベロープ変異体の操作
シンドビスウイルス(SV)−アルファウイルス属およびトガウイルス科の成員−は、恐らくDC−SIGNを通して、DCに感染することができる(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Klimstra,W.B.,et al.2003.J.Virol.77:12022−12032)。しかしながら、SVの研究室株の正準ウイルス受容体は、細胞表面ヘパラン硫酸(HS)であり、多くの細胞型で認められる(それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Strauss,J.H.,et al.1994.Arch.Virol.9:473−484、Byrnes,A.P.,and D.E.Griffin.1998.J.Virol.72:7349−7356)。ヘパラン硫酸結合を減少させるために、変異体E2エンベロープ(SVGmuと呼ばれる)がWangらによって構築された(その全体が組み込まれる、米国特許第2008/0019998号)。それらの戦略の一部は、E3/E2前駆タンパク質結合において4つのアミノ酸を欠失すること、および2つのアミノ酸の欠失、ならびにヘマグルチニンからの10アミノ酸配列の後次の添加を伴う(図1Aおよび1Bを参照)。天然開裂配列が崩壊したため、得られるE2タンパク質は、E3およびE2(pE2としても知られる)の融合として発現され、外来エピトープ(ヘマグルチニン)も示す。以下に示されるように、SVGmuは、特に発現レベルが低いことが問題である。
シンドビスウイルスE2エンベロープ糖タンパク質変異体を含むウイルスベクター粒子の調製
シンドビスエンベロープ偽型ウイルスは、FUGWまたはその誘導体等のレンチウイルスベクター、gag、pol、およびrevをコードするパッケージ化プラスミド、および変異体シンドビスウイルスエンベロープ配列を用いる、293T細胞の標準リン酸カルシウム媒介の一時的トランスフェクションによって調製される。FUGWは、GFPレポーター遺伝子の発現を駆動するように、ヒトユビキチン−Cプロモーターを担持する自己不活性化レンチウイルスベクターである(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Lois,C,et al.2002.Science 295:868−872)。レンチウイルス移動ベクター(FUGWおよびその誘導体)は、第3代HIV系レンチウイルスベクターであり(一般に、Cockrell and Kafri Mol.Biotechnol.36:184,2007を参照)、3’LTRのU3領域の大部分が欠失し、自己不活性化3’−LTRをもたらす。
シンドビスウイルスエンベロープ糖タンパク質を含むレンチウイルスベクター粒子の産生
この例において、異なるシンドビスウイルスエンベロープにより偽型化したレンチウイルスベクターの力価が決定される。使用したE2糖タンパク質は、SIN−Var1(配列番号3)、SIN−Var2(配列番号4)、SIN−Var3(配列番号5)、SVGmu(配列番号2)、HR(配列番号18)であった。
以下の表に示されるように、E2変異体1およびE2変異体3はいずれも、hDC−SIGNを発現する、優先的に標的される細胞である(細胞に特異的である)。
シンドビスウイルスエンベロープ糖タンパク質を含むレンチウイルスベクター粒子の免疫原性
この実施例において、免疫原性は、異なるシンドビスウイルスエンベロープで偽型化したレンチウイルスベクターに関して評価される。より特異的に、抗原特異的CD8T細胞の量およびそれらのサイトカイン分泌プロファイルを決定した。使用したE2糖タンパク質は、SIN−Var1(配列番号3)、SIN−Var2(配列番号4)、SIN−Var3(配列番号5)、SVGmu(配列番号2)であった。
FITC、CD19 PerCP−Cy5.5、およびCD8 Pacific Blue(eBioscience)を用いて、4℃で染色した。BD LSR IIフローサイトメーター上でデータを収集し(50,000 CD8+事象)、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を用いて分析した。CD8T細胞を識別するためのゲート戦略は、以下のとおり、リンパ球(前方散乱lo−med、側方散乱lo)、単一細胞(側方散乱領域=側方散乱高)、肝臓細胞(L/D NIR−)、CD8T細胞(CD8+
CD19−)であった。CD8+ゲート内でIFN−γを発現する細胞のパーセンテージを決定し、図4Aおよび4Bに表した。水平線は、平均値を示す。非特異的IFN−γ染色は、媒体(HBSS)を注入したマウスの脾臓細胞において決定し、ここで細胞は、ペプチドによりインビトロで刺激した。IFN−γ染色は、ペプチドなしで培養されたすべての試料について、0.2%未満であった(図示せず)。IFN−γを産生するCD8T細胞の比率に加えて、TNFαおよび/またはIL−2も産生するIFN−γ+細胞の比率も、キーで示されるように表される。
H−2Kb/OVA257五量体+発現型を有する細胞のパーセンテージは、図4Bに表される。接続する線は平均値を表す。図4Bに示されるように、SinVar1偽型LVは、実質的に、SVGmuよりも優れた抗原特異的CD8T細胞の拡大を誘発した。さらに、SinVar1偽型レンチベクターは、SVGmuよりも優れた機能的CD8T細胞反応を誘発した(図4C)。非特異的IFN−γ染色は、ペプチドで再刺激されたHBSS注入(媒体)マウスにおいて決定した。IFN−γ染色は、ペプチドなしに培養されたすべての試料に対して、0.2%未満であった(図示せず)。
非組み込みレンチウイルスベクター(NILV)の構築
多様な非組み込みレンチウイルスベクターを構築した。例示的レンチウイルスベクターの概略は、図5Aに示される。上の図は、プロウイルス形態のベクターを示す。すべてのベクターは、スプライスドナー、パッケージ化シグナル(psi)、Rev応答配列(RRE)、スプライスドナー、スプライスアクセプター、中央ポリプリン路(cPPT)およびWPRE要素を含有する。さらに、すべてのベクター構造は、哺乳類細胞における発現のためのプロモーター、および例示的構造において「抗原」と標識される関心の配列を含有する。実施例において利用されるプロモーターは、ヒトユビキチンCプロモーター(UbiC)、サイトメガロウイルス前初期プロモーター(CMV)、およびラウス肉腫ウイルスプロモーター(RSV)を含む。
Therapy 16:1968,2008)。さらに、構造704は、3’PPTの欠失を含有し、ベクターの組み込みが減少する(その全体が組み込まれる、国際公開第WO2009/076524号)。すべての構造のU3領域の配列は、図5Bに示される。3’PPTは、3位において開始し、SIN欠失したベクターに対する拡大欠失が示される。
レンチウイルスベクター粒子による形質導入に続く樹状細胞における発現
この実施例は、拡大U3欠失を有するベクターから生成された樹状細胞におけるGFP(緑色蛍光タンパク質)発現レベルを示す。
U3において大規模な欠失を有するベクターは非組み込みである
この実施例は、293−DC−SIGN細胞の形質導入に続いて、異なるベクター欠失と不全型または野生型インテグラーゼとの組み合わせを含有する、SIN−Var1偽型ベクターの相対組み込み効率を証明する。
組み込みおよび非組み込みレンチウイルスベクターは、同等に免疫原性である
この実施例において、CD8T細胞反応は、組み込みまたは非組み込みウイルスによる免疫付与に続いて評価する。
DC−NILVによる免疫付与は、治療効果を提供する
この実施例において、腫瘍細胞を受容したマウスは、腫瘍抗原を発現するDC−NILVで免疫付与することによって治療される。
1. レトロウイルス、例えば、レンチウイルスベクター粒子であって、
(a) 160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である、配列番号1のシンドビスウイルスE2糖タンパク質、または配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する、樹状細胞に感染することができるその配列番号1の変異体を含む、エンベロープであって、前記E2糖タンパク質またはその変異体は、E3に融合されない、エンベロープと、
(b) 関心の配列を含む、レンチウイルスゲノムと、
を含む、レトロウイルスベクター粒子。
2. 前記E2糖タンパク質または変異体は、DC−SIGNに結合する、実施形態1に記載のレトロウイルスベクター粒子。
3. 前記160Xが存在しないか、またはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、もしくはイソロイシンであり、例えば、グリシン、バリン、ロイシン、またはイソロイシンから選択される、実施形態1または実施形態2に記載のレトロウイルスベクター粒子。
4. 160Xがグリシンである、実施形態1または実施形態2に記載のレトロウイルスベクター粒子。
5. 前記E2糖タンパク質変異体は、その正味正電荷を低減するように変更された少なくとも1つのアミノ酸を有する、実施形態1、2、3または4に記載のレトロウイルスベクター粒子。
6. 前記変更アミノ酸は、配列番号1のリシン70、76、または159から成る群から選択され、置換がグルタミン酸またはアスパラギン酸から随意に独立して選択される、実施形態5に記載のレトロウイルスベクター粒子。
7. E2変異体配列は、配列番号2、3、または4であり(変異体1、2、および3)、1つ以上のさらなる置換、挿入、または欠失を随意に含む、実施形態1、2、3、4、5、または6に記載のレトロウイルスベクター粒子。
8. 配列番号1の残基71〜75の配列が未変化である変異体か、または前記変異体がDCに感染する能力に影響しないが、この領域内のアミノ酸の数を変更しない、1つもしくは2つの置換を有する変異体である、実施形態1、2、3、4、5、6、または7に記載のレトロウイルスベクター粒子。
本発明のさらなる実施形態には、以下が含まれる。
9. 前記関心の配列は、腫瘍特異的抗原またはウイルス由来の抗原、例えば、HIVもしくはSIV抗原をコードする、上記実施形態のいずれかに記載のレトロウイルスベクター粒子。
10. シンドビスウイルスE2糖タンパク質変異体を含むエンベロープ内に偽型化されたレトロウイルス、例えば、レンチウイルス、ベクターゲノムであって、前記ゲノムは関心の配列を含み、
前記E2糖タンパク質変異体は、前記レトロウイルスベクター粒子による樹状細胞の感染を促進し、前記E2糖タンパク質変異体は、上記実施形態1〜9のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を有する、レトロウイルスベクターゲノム。
11. 偽型レトロウイルスベクター粒子を産生するためのレトロウイルスベクターパッケージ化システムであって、
(i)160Xが存在しないか、もしくはグルタミン酸以外のアミノ酸である、配列番号1のシンドビスウイルスE2糖タンパク質、または配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する、樹状細胞に感染することができるその変異体をコードする、第1の核酸分子と、
(ii)転写されることができ、前記転写物は、偽型レトロウイルスベクター粒子へと構築される、第2の核酸分子と、
を含む、パッケージ化システム。
12. 前記E2糖タンパク質は、上記実施形態1〜9のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を有する、実施形態11に記載のパッケージ化システム。
13. 前記第1の核酸分子は、随意にシンドビスウイルスE3/E2/6K/E1ポリタンパク質の形態である、E3/E2糖タンパク質をコードする、実施形態11または12に記載のパッケージ化システム。
14. 前記E3配列は、配列番号20の残基1〜65、または配列番号20の残基1〜65に対して少なくとも80%の配列同一性を有するその変異体に対応し、残基62〜65はRSKRであり(配列番号27)、前記変異体は偽型ウイルスエンベロープに組み込まれることができ、随意にさらに前記E2ポリタンパク質の残基1が随意にSerである、実施形態13に記載のパッケージ化システム。
15. gagおよびpolタンパク質をコードする第3の核酸分子をさらに含む、実施形態11、12、13、または14に記載のパッケージ化システム。
16. 第2の核酸分子は、関心の配列を含む、実施形態11〜15のいずれか1つに記載のパッケージ化システム。
17. 実施形態11〜16のいずれか1つに記載の前記第1および第2の核酸分子でトランスフェクトされた細胞。
18. 実施形態1〜9のいずれか1つに記載のタンパク質、または実施形態13もしくは14に定義されるE3/E2糖タンパク質をコードする、単離核酸分子。
19. 実施形態18の核酸分子を含む、発現ベクター。
20. 実施形態19の発現ベクターを含む、宿主細胞。
21. 実施形態1〜10のいずれか1つに記載のレトロウイルスベクター粒子を作製する方法であって、細胞において、
(i)160Xがグルタミン酸以外である配列番号1のシンドビスウイルスE2糖タンパク質、または配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する、樹状細胞に感染することができるその変異体をコードする、第1の核酸分子と、
(ii)転写されることができ、前記転写物は偽型レトロウイルスベクター粒子へと構築される、第2の核酸分子と、
を発現させることを含む、方法。
22. ヒトまたは動物被検体の治療方法において使用するための、実施形態1〜10のいずれか1つに従うレトロウイルスベクター粒子。
23. レトロウイルスベクター粒子をインビトロで細胞に送達する方法であって、前記細胞を、実施形態1〜10のいずれか1つに従うレトロウイルスベクター粒子と混合することを含む、方法。
24. 実施形態1〜10のいずれか1つに記載のレトロウイルスベクター粒子、および薬学的に許容される賦形剤を含む、治療ワクチン。
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